FI59993C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-2-imidazolidinylidenurinaemnen - Google Patents

Description

1--..--1 ral KUULUTUSJULKAISU _ Λ _ „ , (11) UTLÄQGNINOSSKRIFT 5 9 993 c (45) yj'ni:J 11 ‘ 1 ^ ^ ^ (51) Kv.ik.3/b*.ci.3 C 07 D 233/88 SUOMI — FINLAND (21) Fttenttltelumg.-fWunrfknlni 3065/7¾ (22) Hak*ml*p«lvt —AnvBknlnnd·* 18,10,7¾ ' * (23) Alkupilvi—Gllti|h«t*dtg 18,10,7¾

(41) Tullut Julkiseksi — Blivlt aff«ttlig oa oli 7S

Patentti· ja rekisterihallitut . . ., ’ _ ^ . (44) NlhUvtkilpenon jt kuuL|ulkslain pvm. —·

Patent- och registerstyralaan AmBkan utlsjd och utl.skrtfun publksrad 31,07.8l (32)(33)(31) Fjrydatty atuoikmii—8*|Srd priorkvt ^9^0.73 23.09.7¾ USA(US) U08022, 508795 Toteennäytetty—Styrkt (71) McNeil Laboratories, Incorporated, Camp Hill Road, Fort Washington,

Pennsylvania, USA(US) (72) Chris Royce Rasmussen, Ambler, Pennsylvania, USA(US) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien ^okso-2-imidatsolidinylideeni-virtsa-aineiden valmistamiseksi - Förfarande for framställning av tera-peutiskt användbara ¾-oxo-2-imidazolidinylidenurinämnen i Tämä keksintö koskee menetelmää uusien ^okso-2-imidatsolidinylideenivirtsa-aineiden valmistamiseksi, joiden kaava on R2

Uv^N\ 0 R —T \ " 3 N-C-NH-Ar (i) .

V

R1 jossa R1 on vety tai alempi alkyyli, edullisesti vety, R^ on vety tai alempi alkyy-li, edullisesti metyyli, R^ on vety tai fenyyli, edullisesti vety, R^ on vety, fenyyli tai bentsyyli, edullisesti vety, ja Ar on fenyyli, joka mahdollisesti on mono-, di- tai trisubstituoitu alempi-alkyylillä,alempi-alkoksilla, trifluori-metyylillä, halogeenilla, nitrolla tai di-alempi-alkyyliaminolla.

2 59993

Kaavan (i) mukaiset yhdisteet, joissa tai R^ (tai molemmat) ovat vetyjä, voivat kaavan (i) esittämän muodon lisäksi esiintyä useissa tautomeerisissa muodoissa. Nämä muodot on esitetty seuraavassa: \^/N. 0 R,.N 0 R3 \_NH-C-NH-Ar R3 | V_ NH-C-NH-Ar 0^ N N /

J

R1 (Ia) (Ib) missä R^, R^, R^» R^ ja Ar ovat samat kuin edellä.

Kaavan (I) mukaiset U-okso-2-imidatsolidinylideenivirtsa-aineet voidaan helposti valmistaa saattamalla sopiva 2-iminoimidatsolidin-U-oni (il) reaktioon sopivan aryyli-isosyanaatin kanssa (III). Jotta reaktio aryyli-isosyanaatin kanssa tapahtuisi täydellisesti, on hyvä käyttää edellistä reagenssia hieman yli stökiometrisen määrän. Reaktio on sopivinta suorittaa vedettömässä, polaarisessa, inertissä, aproottisessa, orgaanisessa liuottimessa, joita ovat mm. polyeetteröity liuotin kuten dioksaani, tetrahydrofuraani (THF), 1,2-dimetoksi-etaani, dietyleeniglykolin dimetyylieetteri tms., Ν,Ν-dimetyyliformamidi (DMF), dimetyylisulfoksidi (DMSO), heksametyylifosforihappotriamidi sekä muut samanlaiset orgaaniset liuottimet. 2-imino-1-R-imidatsolidin-^-onireagenssin ylimäärä suodatetaan pois sen jälkeen, kun reaktio on tapahtunut täydellisesti, ja haluttu tuote saadaan yleensä lisäämällä reaktioseokseen kylmää vettä. Epäpuhdas tuote voidaan sitten puhdistaa uudelleen kiteyttämällä tavalliseen tapaan sopivista orgaanisista liuottimista. Jos puhdistettu tuote saadaan suurina kiteinä, saattaa olla farmaseuttisesti edullista pienentää kiteiden kokoa tunnetuilla menetelmillä, so. jauhaa, uudelleen kiteyttää, jne. Näiden menetelmien tiedetään parantavan lääkkeen imeytymistä ja biologista hyväksyttävyyttä.

*2 »2 3 H VnH + OCN-Ar -> R3| V N-C-NH-Ar l k (II) (III) (I)

Kaavan (i) mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan hyödyllisiä, eritystä hillitsevää vaikutusta, joka voidaan todeta rotille tehdyllä akuutilla maha-avanne kokeella. Erityistä hillitsevää vaikutusta tutkitaan naaraspuolisilla Sprague-Dawley-rotilla sen jälkeen, kun niille on annettu tutkittavaa yhdistettä 3 59993 pohjukaissuolen sisäisesti annos, jonka suuruus vaihtelee välillä 2,5-40 mg/kg ruumiin painoa. Ennen koetta rotat pidetään paastolla 24 tuntia ja niiden annetaan juoda vettä mielin määrin erillisissä häkeissä. Koepäivänä rotat punnitaan ja erotellaan painon mukaan ryhmiin, niin että kussakin testissä rottien painovaihtelu on - 20 g.

Leikkaus tehdään kevyessä eetterinukutuksessa. Heti nukutuksen tapahduttua rotalta poistetaan hampaat pienillä puristuspihdeillä. Vatsaan tehdään noin 1 ,5 cm pituinen keskiviiva-aukaisu ja maha sekä pohjukaissuoli paljastetaan. Jos mahasta tässä vaiheessa löytyy ruokaa tai ulostetta, rotta hylätään.

Mahan pohjukkaan tehdään 4-0 "Mezsiline"-ompeleella (Johnson & Johnsonin tai Subsidiary Co:n tavaramerkki) kiristettävä ommel siten, ettei alueelta rikota yhtään verisuonia. Ompeleen keskelle tehdään mahaan pieni uurre, mahaan laitetaan liitosputki, joka koostuu pienestä vinyyliputkesta ja toisessa päässä olevasta kauluksesta, ja ommel kiristetään tiukasti kauluksen ympärille. Välittömästi tämän jälkeen rotalle annetaan testattavaa ainetta pohjukaissuolen-sisäisesti 0,5 ml/100 g rotan painoa. Jokaista lääkeannosta testataan yleensä kolmella rotalla. Kontrollirotille annetaan 0,5 %:sta metyyliselluloosan vesi-liuosta.

Sen jälkeen kun on annettu testattavaa yhdistettä, suljetaan mahalaukku ja iho samanaikaisesti 3~4:llä 18 millin tikillä, ja liitosputkeen sijoitetaan keräysputki. Jokainen rotta pannaan laatikkoon, johon on tehty sellainen pitkittäisrako, että liitosputki pääsee vapaasti riippumaan ja rotta voi vaivattomasti liikehtiä. Kun rotan on annettu stabiloitua 30 minuuttia, keräysputki poistetaan ja sen tilalle asetetaan puhdas putki, johon mahaneste kerätään. Nesteet kerätään tunnin välein. Kokeen loputtua liitosputki poistetaan ja rotta tapetaan.

Kerätyt mahanesteet kaadetaan sentrifugiputkeen ja sakka erotetaan sentri-fugoimalla. Tilavuudet mitataan ja sakan yllä olevasta nesteestä siirretään 1 ml dekantteriin, jossa on 10 ml tislattua vettä, ja titrataan 0,01 N NaOHrlla arvoon pH 7- Tuloksina annetaan tilavuus, titrattava happamuus ja kokonaishapontuotto, missä tilavuus = mahanesteen kokonaismäärä (ml) miinus sakka, titrattava happamuus (milliekvivalenttia/l) = hapon titraamisessa arvoon pH 7 tarvittu 0,01 N NaOH-määrä ja kokonaishapontuotto = titrattava happamuus x tilavuus. Erittymisen estyminen annetaan prosenteissa kontrolleihin verrattuna.

Tällä testillä voidaan todeta, että suurella osalla keksinnön mukaisista aineista on eritystä hillitsevää vaikutusta, ja vaikutus on hyvin selvää niillä kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä, joissa Ar ei ole trisubstituoitu fenyyli.

Edellisen lisäksi kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan hyödyllistä, keskushermostoa lamauttavaa vaikutusta, joka voidaan todetatekemällä laboratorioeläimelle yksi tai useampi seuraavista tätä aktiivisuutta -ilmaisevista kokeista.

,, 59993

Koe A: Ahdistuneisuutta torjuva koe, jonka I. Geiler on esittänyt julkaisussa Psychosomatic Medicine, toimittanut J.H. Nadine ja J.H. Moyer (Lea and Febiger, Phila.) s. 267 (1962), ja josta D.L. Margules ja L. Stein ovat esittäneet muunnoksen julkaisussa Psychopharmacologia (Berl.) 13, 7*+ - 80 (1968). Ahdistuneisuutta torjuvaa vaikutusta tutkitaan viiden päivän ajan rotilla siten, että annetaan yhdistettä vatsanontelonsisäisesti 5 - 25 mg/kg ruumiin painoa, ja tarkkaillaan eläinten tangonpainaraista, niiden saadessa, rohkaisua ruoan tavoittamisessa. Samalla tavalla tutkitaan yhdisteiden vaikutusta käyttämällä oraalista annostusta jonka suuruus on 5 ~ 25 mg/kg ruumiin painoa. Menetelmän ajatuksena on se, että määritetään testattavan yhdisteenvaikutus rankaisemattomassa ja rangaistussa reaktiossa. Nälkäisiä rottia rohkaistaan hankkimaan ruokaa painamalla tankoa; täysi kupillinen maitoa annetaan rotalle keskimäärin kerran kahdessa minuutissa (vaihtelevajaksoinen aikataulu - V.I. II). Kun tätä on jatkettu 12 minuuttia, seuraa 3 minuutin ajan menettely, jossa jokaista tangon painamista seuraa palkkio ja samanaikainen rangaistus (annetaan täysi kupillinen maitoa ja sähköisku, joka tulee ristikon lattiasta jokaisen painalluksen yhteydessä). Sähköisku kestää 0,2 millisekuntia ja sen vahvuus on 0,5 - 3,5 milliampeeria. Jokaiseen rottaan kohdisteta taan h - 6 vuorottelevaa paria, joista toinen on rankaisematon sisältäen vain maitoa ja toinen rangaistu sisältäen sekä maitoa että sähköiskun. Jokaiselle rotalle tehdään kontrolli antamalla suolaliuosta vatsaontelonsisäisesti viitenä päivänä. Jokainen rotta arvioidaan samaan aikaan päivästä samassa koehäkissä. Käyttäytymisreaktiot merkitään muistiin ja rohkaisu (maito) ja rangaistus (sähköisku) annetaan käyttämällä sopivaa automaattilaitteistoa.Testattavan yhdisteen vaikutus arvioidaan siten, että jokaisella rotalla verrataan toisiinsa tangonpainallusten määrää placebon antamisen jälkeen ja tangonpainallusten määrää yhdisteen antamisen jälkeen.

Koe B: Lihasjännityksen laukeaminen mitataan arvioimalla testattavan yhdisteen vaikutus strykniinillä indusoituun tartuntaan, jonka M.J. Orloff et ai. ovat esittäneet julkaisussa Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 70, 25^ (19^9), ja josta muunnelman ovat esittäneet G. Chen ja B. Bohner julkaisussa J. Pharmacol, and Exp. Therap. 117» 1^2 (1956). Strykniinin vastavaikutushavainnot tehdään hiirillä antamalla oraalisesti annos, jonka suuruus on 25 - 500 mg/kg ruumiin painoa, ja määrittämällä yhdisteen vaikutus strykniinillä indusoituun tartuntakynnykseen.

Koe C: Hiirten käyttaytyrnismittaus, jonka S. Irwin on esittänyt julkaisussa Gordon Research Conference on medicinal Chemistry, 1959j s. 133· Tässä mittauksessa tehdään havaintoja sellaisista oireista kuin haparointi, liikunnallisen aktiivisuuden heikkeneminen ja suoristumisrefleksin menetys sen jälkeen, kun hiirille on annettu vatsaontelonsisäisesti testattavaa yhdistettä annos, jonka suuruus on 10 - 300 mg/kg ruumiin painoa.

Edellä esitetyn valossa voidaan kaavan (I) mukaista yhdistettä sekoitet-runa farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen käyttää tehokkaina määrinä lämminverisillä eläimillä, ihminen mukaanluettuna, kun halutaan saad^aiikaan 59993 5 keskushermostoa lamauttava vaikutus. Käytettäessä näitä aineita tähän tarkoitukseen voi annoksen suuruus vaihdella välillä noin 15 - 500 mg ja sopivimmin noin 15 - 250 mg.

Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin tätä keksintöä. Ellei toisin ilmoiteta on kyseessä paino-osat.

Esimerkki 1 l-m-kloorifenyyli-3-(l~metyyli-U-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aine

Suspensioon, jossa on kreatiniinia (5 *66 g, 0,05 moolia) 150 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia (DMF), lisätään 7,68 g (0,05 moolia) m-kloorifenyyli-isosyanaat-tia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia ja kuumennetaan höyryhauteella 30 minuuttia.

Tänä aikana liuos muuttuu kirkkaaksi (keltainen). Liuos suodatetaan ja suodos jäähdytetään. Suodokseen lisätään jäätä ja jäävettä. Saadaan vaaleankeltainen sakka, joka suodatetaan. Kun uudelleenkiteytetään asetoni-metanoliseoksesta ja tetrahydrofuraanieetteri-seoksesta,saadaan l-m-kloorifenyyli-3-(1-metyyli-U-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-ainetta puhtaana, sp. l8o- l8o,5°C.

Analyysi: Laskettu C^H^CIN^O^: C U9,5U, H U,l6 /5 löydetty C U9,l+5, H U,19 %

Esimerkki 2 l-m-kloorifenyyli-3-(l-metyyli-U-oksP-2-imidatsolidinylideeni)virtsaraineen hydraatti

Noin 120 g puhdasta, esimerkin 1 mukaan valmistettua l-m-kloorifenyyli-3-(l-metyyli-U-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-ainetta liuotetaan UOO ml:aan dimetyyliformamidia, ja seos kaadetaan voimakkaasti sekoittaen noin 3»5 litraan vettä. Syntyneet hienot l-m-kloorifenyyli-3-(l-metyyli-h-okso-2-imidatsolidinyli-deeni)virtsa-ainehydraattikiteet kerätään talteen suodattamalla, pestään hyvin vedellä, kuivataan huoneen lämmössö U päivää ja kuivataan huoneen lämmössä 5»0 mm:n tyhjössä vielä 8 tuntia; saanto 120 g, sp. l8o,5 ~ l8l,5°C.

Analyysi: . H20 Laskettu: C U6,Ul, H U,60, N 19,68, H20 6,33 % Löydetty: C U6,U3, H k,62, N 19,83 H20 6,37, 6,59, 6,Ui %

Esimerkki 3 l-(2,6-dikloorifenyyli)-3-(l-metyyli-U-okso-2-imidatsolidinylideeni) virtsa-aine

Menettelemällä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä ekviva-lenttista määrää 2,6-dikloorifenyyli-isosyanaattia m-kloorifenyyli-isosyanaatin tilalla, saadaan l-(2,6-dikloorifenyyli)-3-(l-metyyli-U-okso-2-imidatsolidinylideeni ) virtsa-ainetta, sp. 211 - 212°C (hajoaa).

Analyysi Laskettu: C 1+3,87, H 3,35 % Löydetty: C 1+3,55, H 3,31 % I·.' ' 6 59993

Esimerkki 4 l-(l-metyyll-4-okso-2-imldat8olidlpylideeni)-5-p-aetokelfenyylivirtsa- aine

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn suspensioon, jossa on kreatinilnia (11,88 g, 0,103 moolia) 100 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain 13 minuutin aikana p-metoksifenyyli-isosyanaattia (14, 91 g, 0,100 moolia). Seosta sekoitetaan 8 tuntia, ja sen jälkeen se kaadetaan noin 300 ml:aan jäävettä ja saadaan kiteinen tuote, joka suodatetaan, pestään vedellä ja puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä kahdesti tetrahydrofuraani-metanoliseoksesta. Kiteinen tuote saatetaan pienenpään kokoon siten, että liuotetaan se mahdollisimman pieneen määrään dinetyyliformanidia, lisätään liuos noin 1,1 litraan voimakkaasti sekoitettua vettä, suodatetaan syntyneet kiteet talteen ja kuivataan niitä vakuuaissa, huoneen lämpötilassa 24 tuntia, sp. 193 - 195°C (hajoaa).

Esimerkki 3

Menettelemällä esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, mutta sijoittamalla tilalle ekvivalenttiset määrät vastaavaa imidatsolidin-4-onia ja vastaavaa aryyli-isosyanaattia, saadaan seuraavat tuotteet! l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-

O

virtsa-aineen hemihydraatti, sp· 199 - 202 C hajoaa l-(l-metyyli-4-okeo-2-imidateolidinylideeni)-3-m-netokeifenyylivirtsa-

O

aineen hydraatti, sp. 144 C, ja l-m-kloorifenyyli-3-(4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aine, sp.

225 - 227°C hajoaa.

Esimerkki 6 l-(l-netyyli-4-okso-2-imldatsolldlnylldeeni)-5-p-kloorifenyyllvirtsa- aine

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn suspensioon, jossa on kreatinilnia (11,88 g, 0,105 moolia) 100 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain p-kloorifenyyli-i80syanaattia (15,36 g, 0,100 moolia). Seosta sekoitetaan 16 tuntia, ja sitten se kaadetaan noin 500 mitään jäävättä, jolloin saadaan kiteinen tuote, joka suodatetaan talteen, pestään vedellä, uudelleenkitey-tetään kahdesti asetoni-metanoliseoksesta, kerran tetrahydrofuraanista ja vielä kerran dimetyyliformamidi-metanoliseoksesta. Saatua puhdasta 1—(1— metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3“P-kloorifenyylivirtsa-ainetta kuivataan 24 tuntia vakuumiesa, sp. 190 - 192°C hajoaa.

Esimerkki 7 l-(l-metyyll-4-okBo-2-lmldat8olldin.Ylideenl)-^-p-tolyyllvirtsa-alne Sekoitettuun ja jäähdytettyyn suspensioon, jossa on kreatlniinia (11,88 g, 0,105 moolia) 100 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 15 minuutin 7 59993 aikana tipoittain p-tolyyli-isosyanaattia (15,31 g, 0,100 moolia). Kun seosta sekoitetaan 3,5 tuntia, ja se kaadetaan noin 500 mitään jäävettä, saadaan tuotteeksi valkoisia kiteitä, jotka suodatetaan talteen ja pestään vedellä.

Kun uudelleenkiteytetään asetoni-metanoliseoksesta ja tetrahydxo furaani-meta-noliseoksesta, saadaan tuotteeksi l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinyli-deeni)-3-p-tolyylivirtsa-ainetta. Kiteiden kokoa pienennetään siten, että ne liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään dimetyyliformamidia, ja näin saatu liuos lisätään 1,1 litraan voimakkaasti sekoitettua vettä, suodatetaan ja saatuja hienoja kiteitä kuivataan vakuumissa 24 tuntia, sp. 198 - 200°C hajoaa.

Esimerkki 8 l-(l-metyyli-4-okso-2-iaidateolidinylideeni)-3-m-tolyylivirtsa-aine valmistetaan samoin kuin esimerkissä 7» mutta käytetään ekvivalenttia määrää m-tolyyli-isosyanaattia p-tolyyli-isosyanaatin tilalla} reaktioaika on kuusi tuntia} uudelleenkiteytetään kahdesti tetrahydrofuraanimetanoli-seoksesta} sp. 1Θ5 - 185°C hajoaa.

Esimerkki 9 l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-m-trifluorimetyyli-fenyylivirtsa-aine valmistetaan samoin kuin esimerkissä 7« mutta käytetään ekvivalenttia määrää m-trifluorifenyyli-isosyanaattia p-tolyyli-isosyanaatin tilalla} reaktioaika on kuusi tuntia; uudelleenkiteytetään asetoni-metanoliseoksesta; sp. 197 - 198°C hajoaa.

Esimerkki 10 1—(l-metyyll-4-okso-2-lmidatsolldlnylideenl)-3-(2,6-ksylyylj)ylrtsa-alne

Suspensiota, jossa on 5*66 g (0,05 moolia) kreatiniinia je 7,36 g (0,05 moolia) 2,6-keylyyli-ieoeyaaaattia 200 mltssa tetrahydrofuraania, refluksoidaan yön yli (noin 15 tuntia). Kun kuuma liuos suodatetaan ja suodos laimennetaan eetterillä noin 400 mliksl, saadaan epäpuhdas tuote.

Kun uudelleenkiteytetään metanelieta, saadaan puhdasta l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-(2,6-keylyyli)virtsa-ainetta, sp. 190°C hajoaa.

Analyysi: (260,30) C 59.98 H 6,20 £ Löydetty: C 60,17 H 6,24 #

Esimerkki 11 l-(l-metyyll-4-okso-2-teldatsolldlnylldeeni)-^-fenyyllvirtsa-alne

Menetellään samoin kuin esimerkissä 6, mutta käytetään ekvivalenttia määrää fenyyli-isosyanaattia p-metoksifenyyli-isosyanaatin tilalla, jolloin lopputuotteeksi saadaan l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-fenyylivirtsa-ainetta, sp. (185°) 187 - 189°C.

R 59993

EelMarkkl 12

Kun menetellään samoin kuin esimerkissä 6, mutta käytetään ekvivalenttia määrää vastaavaa 2-amino-l-alempialkyyli-imidatsolidin-4-onia ja vastaavaa aryyli-isosyanaattia, saadaan seuraavat tuotteet: l-(l-etyyli-4-okso-2-inidatsolidinylideeni)-3-fenyylivirtsa-aine; 3-n-bronifenyyli-l-(l-netyyli-4-okso-2-inidatsolidinylideeni)virtsa-aine, sp. 183 - 184°C hajoaa; 3-p-etoksifenyyli-l-(l-n-oktyyli-4-okso-2-imidat80lidinylideeni)virtsa-aine; 3-m-etyylifenyyli-l-(l-etyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aine; l-(3,4-dimetyylifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aine, sp. 219 - 221°C hajoaa; l-(p-trifluorinetyylifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okso-2-inidatsolidinylideeni)-virtsa-aine, sp. 197 ~ 200°C hajoaa; l“(p-tert.-butyylifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okeo-2-imidatsolidinylideeni)-virtsa-aine, ep. 188 - 189°C ja 1—(3-n-propyylifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aine, sp. 167 - 168°C.

Esimerkki 13 1—(3-kloorifenyyli)-3-(1.3-dlnetyyll-4-okso-2-inldatsolidinylideeni) virtsa-aine

Seosta, jossa on 6,35 g (0,050 moolia) l,3-dimetyyli-2-iminoimidatsoli-din-4-onia, 7,85 g (0,050 moolia) 3~kloorifenyyli-isosyanaattia ja 75 tai tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Liuos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Kun uudel-leenkiteytetään kahdesti asetonitriili-eetteriseoksesta, saadaan puhdasta l-(3-kloorifenyyli)-3-(l,3-dimetyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-ainetta, sp. 134 - 137°C.

KnimA-rlrlrl Ί4 1—(3-kloori-2.6-dlmetyyllfenyyli)-3-(l-metyyll-4-okso-2-lmidatsolidl-nylideenl)virtsa-aine

Sekoitettuun suspensioon, jossa om 7,92 g (0,07 moolia) kreatlniinia 50 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 9*08 g (0,05 moolia) 3-lcloori- 2,6-dimetyylifenyyli-isosyanaattia. Reaktioseosta sekoitetaan neljä tuntia, ja sen jälkeen siitä poistetaan reagoimaton kreatiniinl suodattamalla piimään läpi. Kun lisätään suuri ylimäärä jäävettä, syntyy kumimainen, puolikiinteä massa, joka vähitellen kiteytyy. Tuotteeseen puhalletaan kuivatusilmaa 18 tuntia, ja sen jälkeen se kiteytetään asetoni-eetteriseoksesta. Tuote liuotetaan lopuksi dikloorinetaaniin ja syntynyt liuos suodatetaan piinaan läpi. Kun konsentroidaan ja laimennetaan eetterillä, saadaan puhdasta 1—(3— 9 59993 kloori-2,6-dimetyylifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni) virtsa-ainetta, sp. 140 - 141,5 C.

Esiaerkkl 15 l-(2.6-dlmetyylifenyyli)-3-(5.5-dlfenyyli-4-okso-2-lfflidatBolldinyli- deeni)virtsa-alne

Suspensiota, jossa on 6,95 g (0,0306 aoolia) 5,5-difenyyli-2-aaino-2-imidatsolidin-4-onia 300 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsitellään 4,3 g:lla (0,0306 aoolia) 2,6-diaetyylifenyyli-isosyanaattia. Heaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia 40°Ctssa. Seos kaadetaan kylmään veteen ja syntynyt kiinteä aine suodatetaan talteen. Epäpuhtaaseen tuotteeseen lisätään ensin 30 ml vettä samalla lämmittäen, ja sitten läänitettyyn suspensioon lisätään asetonia (1,5 litraa) kunnes kaikki kiinteä aine on liuennut. Kun liuos haihdutetaan 300 mliksi, jäähdytetään ja syntynyt kiinteä aine suodatetaan talteen, saadaan puhdasta l-(2,6-dimetyylifenyyli)-3-(5»5-difenyyli-4-okso-2-imidat8olidinylideeni)virtsa-ainetta, ei sulamispistettä 350°C mennessä.

Analyysi: C24H22N4°2 Laskettu: C 72,32 H 5,56 $ Löydetty: C 72,00 H 5,68 io

Esimerkki 16 1-(1.3-dimetyyli-4-okso-2-imidatsolldlnylldeenl)-3-(2.6-dimetyyli- fenyyli)virtsa-aine

Seosta, jossa on 6,35 g (0,050 moolia) l,3-dimetyyli-2-iminoimidatsoli-din-4-onia ja 7,25 g (0,50 moolia) 2,6-diaetyylifenyyli-ieosyanaattia 75 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan ensin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja sen jälkeen refluksoidaan 50 minuuttia. Kun reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, saadaan kiinteätä ainetta, joka kiteytetään tetra-hydrofuraani-eetteriseoksesta. Kun kiteytetään vielä kahdesti samasta liuo-tineeoksesta, saadaan puhdasta l-(l,3-dimetyyli-4-okso-2-imldatsolidinyli-deeni)-3-(2,6-4imetyylifenyyli)virtsa-ainetta, sp. 115,5 - 118,5°C.

Esimerkki 17

Kun menetellään esimerkissä 16 kuvatulla tavalla, mutta sijoitetaan ekvivalentit määrät vastaavaa imidateolidin—4—onia ja vastaavaa aryyli-ieosyanaattia l,3-diaetyyli-2-iminoimidatsolidin-4-onin ja 2,6-dimetyylifenyyli-isoeyanaatin tilalle, saadaan seuraavat tuotteet: l-(3-kloorifenyyli)-3-(l-oktyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virt sa-aine, sp. 98 - 100°C| l-(l-oktyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-fenyylivirt8a-aine, sp.

109,5 - 110°C; 1-(5-kloorifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okso-5-bentsyyli-2-imidatsolidinylideeni)-virtsa-aine, βρ. I67 - 160°C ja 10 5 99 9 3 l-(l-metyyli-4“Okso-5“bentsyyli-2-imidatsolidinylideeni)-3-fenyylivirt8a-aine, sp. 158 - 160°C.

Esimerkki 18 l-(l-metyyli-4-okBO-2-inidat8olldinylldeenl)-3-n-nltrofenyylivlrtsa-aine Sekoitettuun suspensioon, jossa on 12,45 8 (0,11 moolia) kreatiniiniä 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 16,41 g (0,1 moolia) m-nitrofenyyli-isosyanaattia (kiteytetty bentseeni-pentaaniseoksesta). Yhdeksän tunnin kuluttua lisätään hitaasti jäävettä kunnes tapahtuu kiteytyminen. Suuri ylimäärä jäävettä saostaa tuotteen kumimaisiksi kiteiksi, jotka sitten kiteytyvät. Epäpuhtaan tuotteen annetaan kuivua ilmassa useita päiviä. Kun uudelleenkiteytetään ensin tetrahydrofuraani-vesiseoksesta ja sitten tetra-hydrofuraanista, saadaan puhdasta l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinyli-deeni)-3-m-nitrofenyylivirtsa-ainetta, sp. 182 - 188°C hajoaa.

Esimerkki 19

Kun menetellään esimerkissä 18 kuvatulla tavalla, mutta käytetään ekvivalentti määrä vastaavaa aryyli-isosyanaattia 2,6-dimetyylifenyyli-isosyanaatin tilalla, saadaan seuraavat tuotteet) l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-(p-nitrofenyyli)virtsa-aine, sp. 220 - 223°C ja l-(p-dimetyyliaminofenyyli)-5-(l-metyyli-4-okso-2-imidateolidinylideenl)-virtsa-aine, sp. 210 - 216 C hajoaa.

Esimerkki 20

Kun menetellään esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, mutta käytetään ekvivalenttia määrää.vastaavaa laidatsolidin-4-onia ja vastaavaa aryyli-isosyanaattia kreatiniinin ja 2,6-ksylyyli-ieosyanaatin tilalla, saadaan seuraavat tuotteet) 1-(3-kloorifenyyli)-3-(3-aetyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aine, sp. 169 - 171°C ja l-(3-kloorifenyyli)-3-(5,5-difenyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-virtea-aine, sp. 274 - 277°C.

Claims (1)

1. 59993 li Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävien l+-okso-2-imidatsolidinylideeni-virtsa-aineiden valmistamiseksi, joiden kaava on R3"| V N-C-NH-Ar (i) jossa R1 on vety tai alempi alkyyli, R^ on vety tai alempi alkyyli , R^ on vety tai fenyyli, R^ on vety, fenyyli tai bentsyyli ja Ar on fenyyli, joka mahdollisesti on mono-, di- tai trisubstituoitu alempi-alkyylillä, alempi-alkoksilla, trifluorimetyylillä, halogeenilla, nitrolla tai di-alempi-alkyyliaminolla, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on % 3Ί (II) 0^^ N ' R1 jossa R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on OCN-Ar (III) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä, aproottisessa, orgaanisessa liuottimessa.