FI64364B - Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt aktiva n-fenyl-n-(4-piperidinyl)-amidderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt aktiva n-fenyl-n-(4-piperidinyl)-amidderivat Download PDF

Info

Publication number
FI64364B
FI64364B FI781398A FI781398A FI64364B FI 64364 B FI64364 B FI 64364B FI 781398 A FI781398 A FI 781398A FI 781398 A FI781398 A FI 781398A FI 64364 B FI64364 B FI 64364B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
phenyl
parts
piperidinyl
group
Prior art date
Application number
FI781398A
Other languages
English (en)
Other versions
FI781398A (fi
FI64364C (fi
Inventor
Frans Eduard Janssens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI781398A publication Critical patent/FI781398A/fi
Publication of FI64364B publication Critical patent/FI64364B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64364C publication Critical patent/FI64364C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

____-.-1 Γο, KUULUTUSJULKAISU r λ -> s a Β (11) UTLÄGGN! NGSSKRIFT 64 3 64 2¾¾ C (45) ratani,'Λ cyönnctty 10 11 1933 ' (51) Kv.tk.')int.C!.3 c 07 D 401/06, 409/14, 211/58, 257/04 SU O M I —FI N LAND (21) P*t*nttlhak«mu* — P*t«nt»nseknlnj 781398 (22) Htkemiipllv* — Ar*»bknlnjtd»j 0-4.05.7 8 (23) Alkupftlvt·— GHtlgh«t*dag 0U.05.78 (41) Tullut |ulkl»«kil— Sllvlt offantilg Qg 11 78
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nlhtivlkslpanon ia kuuL|ulkil*ur> pvm. —
Patent- oeh registerityrelsen ' Anabkan utlagd och utl.skrlftan pubtlcerad 29.07.83 (32)(33)(31) Pyyd*«y etuoikeus —Begird prloHtet 05.05.77 13-03.73 USA(us) 79381U, 386188 (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootscbap, Turnhout sebaar 30,
Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Frans Eduard Janssens, Waver, Belgia-Belgien(BE) (7M Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä analgeettisesti aktiivisten IJ-fenyyIi-N-(U-piperidir±yyii )-amidijohdannaisten valmistamiseksi - Fcrfarande för framställning av analgetiskt aktiva N-fenyl-N-(U-piperiäinyi)amidderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä analgeettisesti aktiivisten, kaavan I mukaisten N-fenyyli-N-(4-piperidinyyli)amidi johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, A /"vr3° (i)
R-N TJ-CH-(CH.J -CH-N Λ. " _4 \ / 2 n , ^ \--/ N-C-R
N =. N R1 \ li jossa kaavassa R on vetyatomi tai alempi alkyyli-, sykloalkyyli-, aryyli- tai aryyli(alempi alkyyli)ryhmä, joissa aryyli on fenyv-li tai tienyyli; R1 on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai fenyyli- 2 64364 ryhmä; R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; on alempi alkyylioksikarbonyyli- tai alempi alkyylioksimetyyliryhmä; R^ on alempi alkyyli- tai syklopropyyliryhmä; ja n on kokonaisluku 0 tai 1.
"Alempi alkyyli" tarkoittaa tässä yhteydessä suoraketjui-sia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, 1-metyylietyyli-, 1,1-dimetyylietyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyyli- ja heksyyliryhmät. "Sykloalkyyli" viittaa sykloalkyyliryhmiin, joissa on 3-6 hiiliatomia, esim. syk-lopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryh-mät.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a)- (1) annetaan kaavan (ΙΙ-b) mukaisen yhdisteen 0 R-N IJ-CH- (CH0) -CH-Y (Il-b) \ / n 2 n „ ^ R1 R2 reagoida kaavan (Ill-a) mukaisen N-fenyyli-N-(4-piperidinyyli)-amidin kanssa ,—v R3 " 4 \_/ N-C-R4 .
| (III-a)
O
12 3 4 joissa R, R ,R ,R ,R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on reaktiivinen esterijäännös, kuten esimerkiksi halogeeni, erikoisesti kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, kuten esimerkiksi metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisulfonyyliok-si, jolloin reaktio suoritetaan sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa; tai
II
3 64 3 6 4 a) - (2) annetaan kaavan (II-a) mukaisen yhdisteen reagoida 0 !! /\
R-N N-H
ta*/ (H-a) kaavan (Ill-b) mukaisen N-fenyyli-N-(4-piperidinvyli)amidin kanssa , /-, R3 V-CH-(CH2)„-CH-» X ? R1 r2 N-' | (Ill-b) 12 3 4 joissa R, R , R , R , R n ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa; tai b) kaavan 0 3
/—V K
R-N N—CH- (CH-) -CH-n/ X
^=i ' x n \_Ah (VI)
R R L
ό mukainen yhdiste N-asyloidaan tavanomaisten N-asylointimenetelmien mukaan kaavan R3 ΙΙ-β> " 1 ό mukaisen yhdisteen valmistamiseksi; tai 4 64364 c) debentsyloidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa fenyylimetyyliryhmää, tunnetulla debentsylointimene-telmillä sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R tarkoittaa vetyatomia, ja haluttaessa valmistetaan vaiheiden a)- c) tuotteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan käyttäen alalla yleisesti tunnettuja N-alkylointimenetelmiä. Mainittu reaktio suoritetaan sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa (kuten aromaattinen hiilivety, esim. bentsee-ni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat; alempi al-kanoli, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli, 1-butanoli ja vastaavat; ketoni, esim. 4-metyvli-2-pentanoni ja. vastaavat; eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1’-oksobisetaani ja vastaavat; N,N-dime-tyyliformamidi; nitrobentseeni ja vastaavat).
Sopivaa emästä, kuten alkalimetallikarbonaattia tai -vety-karbonaattia, tai orgaanista emästä, kuten N,N-dietyylietaani-amiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia, lisätään reak-tioseokseen sitomaan happo, joka vapautuu reaktion kuluessa. Joissakin tapauksissa jodidisuolan lisäys, edullisesti alkalimetalli-jodidin, on edullista. Hiukan korotettuja lämpötiloja käytetään edullisesti reaktionopeuden edistämiseksi. Joissakin olosuhteissa, erikoisesti kun toinen substituenteista R ja R^ on metyylirykmä ja toinen vetyatomi, voi reaktion kuluessa tapahtua osittainen uudelleen järjestäytyminen, jolloin saadaan isomeeriseos, jossa , 1 2 toisessa isomeerissä R on metyyiiryhmä ja R on vetyatomi ja toisessa R·*" on vetyatomi ja R^ on metyyl i ryhmä. Tällaiset isomeerit voidaan helposti erottaa toisistaan tunnetuilla eristysmenetelmil-lä, kuten valikoiva kiteyttäminen sopivasta 1iuotinsysteemistä tai pylväskromtografia.
Kaavan (I-a) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa asy-loimalla sopiva kaavan (VI) mukainen 4-piperidi iniamiini.
Jk /“λ/3 1LT‘"’’“'Γν λ (vi) r ir
O
II
5 64364
Mainittu asylointireaktio suoritetaan edullisesti käyttäen tunnettuja N-asylointimenetelmiä, esimerkiksi saattamalla yhdiste (VI) reagoimaan sopivan asyylihalogenidin kanssa (R^ -CO-halogeeni).
3 R :n tarkoittaessa alempi alkyyli- tai sykloalkyyliryhmää, asy- 4 lointi voidaan myös suorittaa haposta R COOH johdetun anhydridin avulla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa vetyatomia, johdetaan edullisesti vastaavasta yhdisteestä (I), jossa R tarkoittaa fenyylimetyyliryhmää,debentsyloimalla jälkimmäinen tavallisella tavalla, esim. katalyyttisestä hydraamalla käyttäen sopivaa katalysaattoria, kuten palladiumia hiilellä.
Edellä mainituissa ja seuraavissa valmistuksissa reaktio-tuotteet eristetään reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistetaan edelleen käyttämällä yleisiä eristys- ja puhdistusmenetelmiä, jotka ovat alalla yleisesti tunnettuja.
Eräillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yksi tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeita rakenteessaan ja sen seurauksena ne esiintyvät erilaisina stereokemiallisina isomeerisinä muo-1 2 töinä. R :n tai R :n ollessa muu kuin vetyatomi hiiliatomit, joihin ne ovat kiinnittyneet, ovat asymmetrisiä, kun taas lisää asym- 3 4 metrisiä hiiliatomeita voi esiintyä R-, R - ja R -ryhmiin kuuluvissa alemmissa alkyyliryhmissä.
Raseemiset seokset voidaan yleensä erottaa stereokemi&lli-sesti puhtaiksi isomeerisiksi muodoikseen käyttämällä tunnettuja erotusmenetelmiä, esim. suolan muodostusta asymmetristen happojen optisten isomeerien kanssa ja näin saatujen suolojen valikoivaa kiteytystä.
Emäksisten ominaisuuksiensa ansiosta kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuolamuodoikseen käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten epäorgaanisella hapolla, esim. halogeenivetyhappo, esim. kloorivety-, bromivety- ja vastaavat hapot ja rikkihappo, typpihappo, fosforihappo ja vastaavat; tai orgaanisella hapolla, kuten etikka-, propaanikarboksyyli-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-karboksyyli-, 2-oksopropaanikarboksyyli-, propaanidikarboksyvli-, butaanidikarboksyyli-, (Z)-2-buteenidikarboksyyli-, (E)-2-buteeni- 6 64364 dikarboksyyli-, 2-hydroksibutaanedikarboksyyli-, 2,3-dihydroksi-butaanidikarboksyyli-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, bentsoe- , 3-fenyyli-2-propeenikarboksyyli- , £2'--hydroksibentseeni-etikka-, raetaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, c^-hydroksi-bentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe- ja vastaavat hapot. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa vapaaseen emäsmuotoon emäksellä käsittelemällä .
Kaavan (Il-a) mukaiset lähtöaineet voidaan helposti valmistaa antamalla sopivan kaavan (VII) mukaisen isosyanaatin tai kaavan (VII) mukaisen asyylikloridin reagoida natriumatsidin kanssa alumiinikloridin läsnäollessa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti eetterissä, kuten tetrahydrofuraani (THF).
R=N=C=0
,VII) A
tal NaNj/AlClj \H
-> \ /
yO THF NZN
R - Άΐ (II-a) (VII)
Reaktio suoritetaan mukavasti sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä liuottimessa usean tunnin ajan.
Kaavan (ΙΙ-b) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa vastaavista kaavan (II-a) mukaisista yhdisteistä.
Yleensä mainitut lähtöaineet (ΙΙ-b) voidaan valmistaa suorittamalla seuraavat reaktiovaiheet: i) sopiva yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen halogeenialkanolijohdannaisen kanssa:
halo-CH-(CH2)n-CH-OH
' ' (VIII)
RA R
7 64364 käyttäen yleisesti tunnettuja N-alkylointimenetelmiä, kuten edellä on kuvattu, kaavan (IX) mukaisen välituotteen saamiseksi: Λ R-N N-CH-(CH0) -CH-OH (IX) \ li 2 n , N = N n 2
R1 R
ja ii) seuraavaksi muutetaan hydroksiryhmä reaktiiviseksi es-teriryhmäksi käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä reaktiivisten estereiden valmistamiseksi vastaavista alkoholeista.
Λ ,TV, reaktiivisen esterin ^ R-N N-CH-(CH„) -CH-Y (Il-b) (IX) ---ϋ \ j '2' n muodostus \ ./ ', ' *=* R1 R2
Halogenidit saadaan mukavasti antamalla yhdisteen (IX) reagoida sopivan halogenoivan aineen kanssa (kuten sulfonyylikloridi, sulfuryylikloridi, fosforipentakloridi, fosforipentabromidi, fos-foryylikloridi ja vastaavat). Reaktiivisen esterin ollessa jodidi se saadaan edullisesti vastaavan kloridin tai bromidin johdannaisena korvaamalla tämä halogeeni jodidilla. Reaktiiviset sulfonaatti-esterit, kuten metaanisulfonaatit ja 4-metyylibentseenisulfonaatit valmistetaan mukavasti saattamalla alkoholi reagoimaan sopivan sul-fonyylihalogenidin, kuten metaanisulfonyylikloridin ja 4-metyyli— bentseenisulfonyylikloridin kanssa vastaavasti.
Kun Y yhdisteessä (II-b):ssä on kloori (Il-b-l), voidaan kloorialkyyliketjun liittäminen suorittaa myös antamalla sopivan yhdisteen (Il-a) reagoida sopivan kaavan (X) mukaisen bromi-kloo-rialkaanijohdannaisen kanssa seuraten tavallisia N-alkylointimenetelmiä vastaavan yhdisteen (II-b-1) saamiseksi.
8 64364
(II-a) + Br-CH-(CH0) -CH-C1 z n I
1 1 2
R R
(X) 0 il R-N N-CH-(CH0) -CH-C1 \__/ 1, 2 n I, N—N R1 R2 (II-b-1)
Vaihtoehtoisesti lähtöaineet (II-b-1), joissa R on muu kuin vetyatomi tai fenyyliryhmä, voidaan saada liittämällä R-substituent-ti kaavan (XI) mukaiseen edeltävään yhdisteeseen:
O
(CH0) -CH-C1 \ / I 2 n 1, N-N R1 r2 (XI)
Mainittu R:n liittäminen suoritetaan mukavasti antamalla yhdisteen (XI) reagoida sopivan reaktiivisen esterin RY kanssa, jossa R on kuten edellä määritelty, mutta muu kuin vetyatomi tai fenyyliryhmä, käyttäen tavallisia N-alkylointimenetolmiä, kuten edellä on kuvattu. On huomattava, että mainitun Y:n ollessa mainitussa RY:ssä jodi. (XI):n kloorisubstituentti voi korvautua reaktion kuluessa jodilla, erikoisesti käytettäessä ylimäärää alkyloivaa jodidia.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä menetelmiä, jotka on kuvattu julkaisussa Tetrahedron, 31, 765, (1975), jossa kaavan (XI) mukainen yhdiste, jossa R"1 ja R^ molemmat ovat vetyatomeita ja n on 1 , on yksityiskohtaisesti kuvattu.
9 64364
Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet, joissa X^ on vetyatomi, (Ill-a), voidaan valmistaa menetelmien mukaisesti, jotka on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 998 834, jossa joukko tällaisia lähtöaineita ja niiden valmistus on kuvattu.
Kaavan (Ill-b) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (Ill-a) mukainen piperidiinijohdannainen kaavan (XII) mukaisella halogeenialkanolilla tavallisella tavalla kaavan (XIII) mukaisen välituotteen saamiseksi ja sen jälkeen muuttamalla jälkimmäisen hydroksiryhmä reaktiiviseksi esteriryhmäksi, kuten edellä on kuvattu.
10 64364 /—\r3 HOCH-(CH-) -CH-halo + HN Y {? „ I. 2 n I, \_Λ-ϋ-κ4 -* ' Ö (XII) ^ (Ill-a) /_ R3 H0CH-(CHJ -CH-N )( 0 1- Ö (XIII) reaktiivisen esterin muodostus N/ /_v R3 Y-CH-(CH2)n“CH-N Y 0 I -i L--N-C-P.
* ' o (Ill-b)
Kaavan (XIII) mukaiset välituotteet, joissa n on 0, voidaan myös saada antamalla yhdisteen (III-a) reagoida sopivasti substitu-oidun kaavan (XIV) mukaisen oksiraanin kanssa.
(XIV, k1 k2 11 64364
On huomattava, että kun kaavassa (XIV) toinen radikaaleis-1 2 ta R ja R on metyyli, toisen ollessa vety, saadaan oleellisesti välituotetta (XIII), jossa metyylisubstituentti sijaitsee ^-asemassa piperidiinityppeen nähden. Kaavan (XIII) mukaisen välituotteet, joissa R^ on fenyyliryhmä ja n on 0, ja niiden valmistusmenetelmiä on myös kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 998 834.
(XIV) :n reaktio (Ill-a):n kanssa suoritetaan mukavasti sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä (esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat; ha-logenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaani ja trikloorimetaa-ni; tai alemmassa alkanolissa, esim. metanoli, etanoli, 2-propano-li ja vastaavat) ja edullisesti aromaattisen hiilivedyn ja alemman alkanolin seoksessa. Reaktiota voidaan edistää lisäämällä sopivaa emästä, kuten aikaiimetallikarbonaattia tai vetykarbonaattia.
Kaavan (Ill-b) mukaiset lähtöaineet, joissa Y on kloori, (III-b-1), voidaan myös valmistaa antamalla yhdisteen (Ill-a) reagoida kaavan (XV) mukaisen bromi-kloorialkaanin kanssa käyttäen samanlaisia menetelmiä kuin tässä lähtöaineiden (II-b-1) valmistuksessa (II-a):sta lähtien kuvatut menetelmät.
Cl-CH-(CH0) -CH-Br + (III-a) --- I * n i I 1 '2 R R^ (XV)
Cl-CH-, chA-h-{3(1r4
R R /V
(III-b-1) 12 Ä 64364
Kaavan (VI) raukaiset lähtöaineet voidaan yleensä valmistaa antamalla kaavan (II) (jossa R tarkoittaa kaavan (IV) mukaista radikaalia) mukaisen reaktiivisen esterin reagoida kaavan (XVI) mukaisen 4-piperidiiniamiinin kanssa: H\ZX™ (XVI) ö käyttäen samanlaisia menetelmiä, kuin tässä on kuvattu lähtöaineiden (I-a) valmistuksessa lähtien yhdisteistä (II) ja (III).
Kaavan (XVI) mukaiset 4-piperidiiniamiinit, joita tässä käytetään lähtöaineina, voidaan myös valmistaa käyttäen menetelmiä, jotka on kuvattu US-patenttijulkaisussa, jossa on yksityiskohtaisesti kuvattu joukko tällaisia yhdisteitä.
Jokaisen yllä kuvatun menetelmän lopulliset lähtöaineet ovat yleisesti tunnettuja ja ne voidaan kaikki valmistaa käyttäen alalla kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuolcilla on hyvin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat tehokkaita morfiinin tyyppisiä kipuja lievittäviä aineita ja sellaisina niitä voidaan käyttää kipujen lievittämiseen lämminverisissä eläimissä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditio-suolojen hyödylliset analgeettiset ominaisuudet on selvästi todettavissa terapeuttisilla testeillä (rotan hännän takaisin vetämis-koe, joka on kuvattu julkaisussa Arzneimittel-Forschung, .13, 502 (1963) ja 21, 862 (1971)). Tulokset seuraavassa taulukossa I ilmaisevat arvon LED, so. alimman 100 % tehokkaan annoksen mg/kg laskimonsisäisesti annettaessa, ja tämän vaikutuksen keston (minuuteissa lausuttuna) esitetyllä annoksella.
il 13 64 36 4 I--------—-,
I G
I **"* ε m o - o O O in r- cm co sr ·χ 0 CO <— <— >r t— CJ in 0"COt-r-r-T-r-
P
cn <1> O'
\ 10 JO O CO OcOCOvO
ö1 t— r-r-inmin ο <— o vo in - jd O O OJ* c\l OJ* O* O 0 0 0*0 0 04 _ 8 v - % J I Λ ! I —i-—————-; <-> s/=\ “ χ v\i s g o °cj
^ > - M j CM O CJ CJ CM CM OJ OJ CM O J?J X
J ’H XXXXXX X XX X \i ^2:/ "5 ocmoooc o co>cococo<- I ^ o\oooo Ο 0 0 x 0 0 0 ^ X OJ ! 0 o r- O CJ O O CJ ο ^ ο z z z ο t :S 0 C S 3 Ίμ __
X
0 Ύ X t— m in tn in m m tn in in m m m in it o — (¾ x xxxxxx x XXXXXXXi 1 1¾ CJ C\l W CJ OJ OJ OJ OJ C\J CJ OJ X OJ oi CJ CJ O CJ ο ο ο ο O CJ ο O CJ O ! <J !—^--1
04 ιΟ X CO CO CO X
cO co co co co co co coXXXXXX*: co XXXXXX X X O O O O O O i 04 CJ CJ CJ ο ο ο O CJ ο o c ο ο O ! OOOOOO O O OJ CM CJ OJ CM oj OOGQOO O O XX. X X X X1 OOOOOO o o ooooooj
____{_ I
x oJ' ^ ^ ro 0—04 n OI; I X X O j c o o i !
^ OJ CM OJ OJ OJ OJ OJ OJ CJ OJ OJ ' CJ
OJ XXXXXX X X XXXXXX' X OOOOOO Ο OOOOOO O : O ! I I I I I I I I ! I i ! I i
' OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ CM CJ CM
M I XXXXXX X xxxxxxx O X T- OOOOOO o o o o o o o o J* o—« X---— — 3 i
f“4 C\1 I
d rs i ^ i !
OJ I
r— O' CO c~ O O' ί x in x xxx _[ inxmm id co X co co < in Ρ'Λ I X I co X co x X z
X CMOOOO C'J O OJvöoJ
_ o o g -H » c 1=/ O O -H o o ...QJ
14 64364
Voimakkailla morfiinin kaltaisilla anlgeettisilla eineillä, joita tunnetaan mm. UE-patenttijulkaisuista 3 164 600 ja 3 998 834, on pitkäaikainen kipua poistava vaikutus ja sivuvaikutuksena pitkäaikainen lamaannuttava vaikutus hengityselimiin. Kun käytetään suuria annoksia tai kun näitä yhdisteitä käytetään suhteellisen lyhytaikaisissa leikkauksissa, potilaalla seuraa hengitysvaikeuksia leikkauksen jälkeen. Kun otetaan huomioon, että suurin osa kirurgisista operaatioista on kestoltaan lyhytaikaisia, tarvittaisiin kipeästi sellaista analgeettista ainetta, jolla on ainoastaan lyhytaikainen vaikutus. Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä erikoisen edulliseksi tässä mielessä on osoittautunut alfentanyyli (R = -C2H3, R1 = H, R2 = H, R3 = -CH2-0-CH3, R4 = -C^, n = 0) .
Eläinkokeissa alfentanyyli on osoittautunut vähemmän tehokkaaksi kuin US-patenttijulkaisusta 3 164 600 tunnettu fentanyyli ja US-patenttijulkaisusta 3 998 834 tunnetut sufentaniili, lofenta-niili ja karfentaniili. Alfentanyylillä on kuitenkin etuna se, että sen vaikutus alkaa huomattavasti nopeammin, jolloin maksimivaikutus ilmenee 2 minuutin kuluessa yhdisteen antamisesta. Lisäksi sen vaikutus on lyhyt, käytettäessä kaksinkertaista alhaisinta ED^q-annosta vaikutus kestää 10 minuuttia, kun taas esimerkiksi fenta-nyylillä samoissa olosuhteissa vaikutus kestää 30 minuuttia. Alfen-tanyylin lamaannuttava vaikutus hengityselimistöön kestää myös lyhyemmän ajan kuin esimerkiksi fentanyylillä.
Näiden ominaisuuksien ansiosta alfetanyyli soveltuu erikoisen hyvin lyhytaikaisiin kirurgisiin operaatioihin (alle 30 min.), kuten gynegologisiin, urologisiin, diagnostisiin ja hammaslääketieteellisiin operaatioihin. A.lfentanyylia voidaan käyttää myös pitempiaikaisiin kirurgisiin operaatioihin (30-120 min.), ilman että yhdistettä sanottavasti kerääntyy elimistöön. Alfentanvylia käytettäessä hengitys normalisoituu huomattavasti nopeammin leikkauksen jälkeen kuin fentanyyliä käytettäessä. Lisäksi leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita ja sivuvaikutuksia esiintyy alfentanyylilla vähemmän kuin fentanyylillä.
Il 64364
Kaavan I mukaisissa edullisissa yhdisteissä R on alempi alkyyli. Nämä edulliset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita kipuja lievittäviä aineita, joilla on lyhyt toiminta-aika. Analge-tikat, joilla on tällainen lyhyt toiminta-aika, ovat hyvin haluttuja olosuhteissa, joissa akuutti voimakas kipu on poistettava lyhyeksi ajaksi, esim. anestesiologiassa.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Ellei toisin ole ilmoitettu, ovat kaikki osat seuraavassa paino-osia.
Lähtöaineiden valmistus:
Valmistus I
14,2 osaa isosyanaattietaania, 29,2 osaa natriumatsidia ja 135 osaa kuivaa tetrahydrofuraania sisältävään sekoitettuun seokseen lisätään liuos, joka sisältää 39 osaa alumiinikloridia 225 osassa kuivaa tetrahydrofuraania. Sekoittamista jatketaan yli yön palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään ja tehdään happamaksi 6N kloorivetyhappoliuoksella. Seos haihdutetaan kuiviin ja tuote uutetaan neljä kertaa 2-propanonilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kuivataan yli yön, jolloin saadaan 18 osaa (65 %) 1-etyyli-l,4-dihydro-5H-tetratsol- 5-onia.
Valmistus II
Seuraamalla esimerkin I menettelyä ja käyttämällä ekvivalentti määrä vastaavasti isosyanaattisykloheksaania ja 2-isosya-naattipropaania lähtöaineena saadaan: 1-sykloheksyyli-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni; ja 1,4-dihydro-l-(1-metyylietyyli)-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä.
Valmistus III
990 osaan tetrahydrofuraania, jotka on jäähauteessa jäähdytetty, lisätään annoksittain 156 osaa alumiinikloridia ja seosta sekoitetaan voimakkaasti kunnes kaikki kiinteä aine on liuoksessa. Tämä liuos lisätään nopeasti 208 osaa natriumatsidia 225 osassa tetrahydrofuraania sisältävään sekoitettuun suspensioon ja sekoittamista jatketaan 1 tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun seos on jäähtynyt huoneen lämpötilaan, lisätään tipottain liuos, 16 64364 joka sisältää 54 osaa butanoyylikloridia 225 osassa tetrahydrofu-raania alle 30°C lämpötilassa. Seos kuumennetaan hitaasti palautus-jäähdytys lämpötilaan ja sekoittamista jatketaan yli yön palautus-jäähdy tyslämpötilassa . Jäähtyessään reaktioseos tehdään happamaksi 800 osalla 6N kloorivetyhappoa ja liuotin haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan natriumvetykarbonaattiliuokseen, trikloorimetaania lisätään ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi tehdään happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja liuotin haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan 2-propanoniin. Sakka suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 32 osaa 1,4-dihydro-l-propyyli-5H-tetratsol-5-onia jäännöksenä.
Valmistus IV
Seuraamalla esimerkin III menettelyä ja käyttämällä ekvivalentti määrä sopivaa asyylikloridia lähtöaineena saadaan seuraa-vat yhdisteet: 1-(1/1-dimetyylietyyli)-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä; 1.4- dihydro-l-pentyyli-5H-tetratsoi-5-oni; 1.4- dihydro-l-(2-fenyylietyyli)-5K-tetratsol-5-oni kiinteänä jäännöksenä ; 1.4- dihydro-l-(fenyylimetyyli)-5H-tetratsol-5-oni; sp. 152°C; ja 1-syklopropyyli-l,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni; sp. 128°C.
Valmistus V
Seosta, joka sisältää 22 osaa 1-etyyl.i-l, 4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia, 45 osaa l-bromi-2-kloorietaania, 26 osaa natriumkarbonaattia, 0,3 osaa kaliumjodidia ja 240 osaa 4-metyyli-2~ pentanonia, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen yli yön veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografises-ti silikageelillä käyttäen trikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 28,4 osaa (80 %) 1-(2-kloorietyyli)-4-etyyii-l,4-dihydro-5H-tetratsoi- 5-onia jäännöksenä.
Valmistus VI
Seuraamalla esimerkin V menettelyä ja käyttämällä ekvivalentti määrä vastaavasti sopivaa 1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia ja sopivaa bromiklooriaikaania lähtöaineina saadaan seuraavat
II
64364 17 1-(kloorialkyyli)-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-init ; 1-(2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-propyyli-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä ; 1- (2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-(1-metyylietyyli)-5H-tetratsol- 5-oni jäännöksenä; 1-(2-kloorietyyli)-4-(1,1-dimetyylietyyli)-1,4-dihydro-5H-tetrat-sol-5-oni jäännöksenä; 1-(2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-pent-yii-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä ; 1- (2-kloorietyyli)-4-sykloheksyyli-l,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä; 1-(2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-(2-fenyvlietyyli)-5H-tetratsol- 5-oni jäännöksenä; 1-(3-klooripropyyli)-4-etyyli-l,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä ; 1-(2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-(fenyylimetyyli)-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä; ja 1-(2-kloorietyyli)-4-syklopropyyli-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä.
Valmistus VII
Seosta, joka sisältää 49 osaa jodimetaania, 10,5 osaa 1- (2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia, 15 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 240 osaa 4-netyyli- 2- per. tanonia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön palautus jäähdyttäen veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytetään, 100 osaa vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskrornatografises-ti siiikageelillä käyttäen trikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 15 osaa (85 %) 1,4-dihydro-l-(2-jodietyyli)-4-metyyii-5H-tetratsoi-5-onia jäännöksenä .
Valmistus VIII
Seosta, joka sisältää 19,6 osaa /2- (2-tienyyli) etyv li/-4-metyylibentseenisulfonaattia, 10 osaa 1-(2-kloorietyyli)-1,4-di-hydro-5H-tetratsol-5-onia, 10 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, 100 osaa vettä lisätään ja tuote uutetaan kolme kertaa metyyiibentseeniliä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pyi- 18 64 3 6 4 väskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja petrolieetterin seosta (70:30 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 15 osaa (46,5 %) 1-(2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-/2-(2-tienyyli)etyyli/-5H-tetratsol-5-onia jäännöksenä.
Valmistus IX
4,5 osaa sulfinyylikloridia lisätään tipottain seos, joka sisältää 13 osaa Ν-/Ϊ-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-4-(metoksimetyy-li)-4-piperidinyyli/-N-fenyylipropamidihydrokloridia ja 260 osaa dikloorimetaania. Lisäyksen loputtua seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen muutaman tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 2-propanoniin. Seos suodatetaan ja suodos käsitellään aktiivihiilellä. Jälkimmäinen suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 9,2 osaa (61,7 %) N-,/1-(2-kloo-ri-2-fenyylietyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli/-N-fenyyli-propanamidimonohydrokloridia, sp. 145,3°C.
Valmistus X
Seosta, joka sisältää 35 osaa 2-metyylioksiraania, 83 osaa N-/f4- (metoksimetyyli) -4-piperidinyyliy-N-fenyylipropanamidia, 25 osaa natriumvetykarbonaattia, 450 osaa bentseeniä ja 80 osaa metanolia, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen.Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan pois ja kiteytetään 2,2'-oksibispropaanin ja 2-propanolin seoksesta, jolloin saadaan 41,5 osaa (37 %) N-/1-(2-hydroksipropyy-li)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli7~N-fenyylipropanamidimono-hydrokloridia.
14 osaa sulfinyylikloridia sekoitetaan ja siihen lisätään tipottain liuos, joka sisältää 37 osaa N-/1-(2-hycroksipropyyli)- 4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli/-N-fenyylipropanamidimonohydro-kloridia 360 osassa dikloorimetaania. Lisäyksen loputtua sekoittamista jatketaan yli yön palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös suspendoidaan 2-propanoniin. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 31,5 osaa (85 %) N-/l-(2-klooripropyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyvli/-N-fenyyli-propanamidimonohydrokloridia.
Il i9 64364
Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki I
Seosta, joka sisältää 1,8 osaa 1-(2-kioorietyyli)-4-etyyli- 1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia, 3,45 osaa N-/4-(metoksimetyyli)- 4-piperidinyyli/-N-fenyylipropanamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 240 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yli yön veden erottimella varustettuna. Reaktioseos kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodateta-an pois ja kiteytetään 2-propanonista, jolloin saadaan 1,5 osaa (33,3 %) N- -j 1-/2- (4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli) etyyli/- 4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli } -N-fenyy1ipropanamidimono-hydrokloridimonohydraattia; sp. 140,8°C.
Esimerkki II
Seuraamalla esimerkin I menettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita saadaan seuraavat yhdisteet happoadditiosuoloina, sen jälkeen kun vapaa emäsmuoto on käsitelty sopivalla hapolla: N- {1-/2- (4,5-dihydro-5~okso-4-propyyli-lH-tetratsol-l-yyli)etyy-li_/-4- (metoksimetyyli) -4-piperidinyyli j -N-f enyylipropanamidietani-dikarboksylaatti (1:2) monohydraatti; sp. 103,8°C.
N-/1- [2-/4,5-dihydro-(1-metyylietyyli)-5-okso-lH-tetratsol-1-yyli_/-etyyli \ -4- (metoksimetyyli)-4-piperidinyyli/-N-fenyylipropan-amidimononitraattimonohydraatti; sp. 104,5°C; metyyli-l-/2- ^4,5-dihydro-5-okso-4-/2- (2-tienyyli) etyyli_7-lH-tet-ratsol-l-yyli j· etyyli/-4-/'( 1-oksopropyyli) fenyyliamino/-4-piperi-diinikarboksylaattietaanidikarboksylaatti (1:1) sp. 162,9°C; N-f 1-/3-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetratso1-1-yyli)propyyli/ -4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli ^ -N-fenyylipropanamidihydro-kloridihemihydraatti, sp. 182°C; ja N-/1- { 2-/4,5-dihydro-5-okso-4-(fenyylimetyyli)-lH-tetratsol-1-yyli/-etyyli } -4- (metoksimetyyli) -4-piperidinyyli_/-N-fenyylipro-panamidietaanidikarboksylaatti (1:1), sp. 166,4°C.
20 6 4 3 6 4
Esimerkki III
Seosta, joka sisältää 3,6 osaa 1-(2-kloorietyyli)-4-etyyli- 1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia, 6,4 osaa metyyli-4-/N- (1-ckso-propyyli) -NT-fenyyliaminoy-4-piperidiinikarboksylaattihydrokloridia, 4 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 240 osaa 4- metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yli yön varustettuna veden erottimella. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pvlväskromatografi-sesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaan.idikarboksylaatti suolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 1,5 osaa (13 %) metyyH-1-/2-(4· ©tyyli-4,5-dihydro- 5- okso-lH-tetratsol-l-yy li) etyyli7-4-/~( 1-oksopropyy li) f enyy li amino/ -4-piperidiinikarboksylaattietaanidikarboksylaattia (2:3), sp.
158,9°C,
Esimerkki IV
Seuraamalla esimerkin III menettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita saadaan seuraavat etaanidi-karboksylaattisuolat: metyyli 1-/2- (4,5-dihydro-5-okso-4-propyyli-lH-tetratsol-l-yyli) etyy li7~ 4-/j( 1-oksopropyy li) f enyy liam.inq/-4-piperi diinikarboksv-laattietaanidikarboksy laatti (1:1), sp. 168,4°C·, metyyli 1- '^2-/4,5-dihydrc-4-( lpmetyy 1 ie tyyli) -5-okso-lH-tetratsol-l-yyli7-etyylij -4-/71-oksopropyyli)fenyyliaminc7-4-piperidiini-karboksylaattietaanikarbcksylaattietaanidikarboksylaatti (1:1), sp. 184,2°C; metyyli 1- { 2-/"4- (1,1-dimetyylietyyli) - 4,5-dihydro-5-okso- 1H-tetratsol-l-yyli/etyyli / -4-/(1-oksopropyy1i)fenyyliamino/-4-piperidiinikarboksylaattietaanidikarboksylaatti (1:1); sp. 168,1°C; metyyli 1-/2-(4,5-dihydro-5-okso-4-pentyyli-lH-tetratsol-l-yyli)-etyyli/-4-/(1-oksopropyyli)fenyyliaminq/-4-piperidiini karboksy-laattietaanidikarboksylaatti (1:1); sp. 153,5°C; 21 64364 metyyli 1-/2-(4-sykloheksyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli)etyyli/-4-/" (1-bksopropyyli)fenyyliamino/-4-piperidiinikarbok-sylaattietaanidikarboksylaatti (1:1), sp. 173°C; metyyli 1- -^2-/4,5-dihydro-5-okso-4- {2-f enyy lie tyyli) -lH-tetratsol-1-yyli/-etyyli V -4-/"(l-oksopropyyli) fenyyliaminq/-4-piperidiini-karboksylaattietaanidikarboksylaatti (2:3), sp. 162,2°C; metyyli 1- ^2-/4,5-dihydro-5-okso-4-(fenyylimetyyli)-lH-tetratsol-l-yyli/-etyyli } -4-/( 1-oksopropyyli) f enyyliamino_/-4-piperidiini-karboksylaattietaanidikarboksylaatti (1:1); sp. 191,7°C; metyyli 1-/2-{4-syklopropyyli)-4,5-dihydro~5-okso-lH-tetratsol-1 - y y 1 i) - e t y y 1 i / - 4 - / (1 - o k s o p r o p y y 1 i) f e n y y 1 i a m i n o_/ - 4 - ρ iy -- e r i d i i n i k a r -boksylaattietaanidikarboksylaatti (2:3) henihydraatti; sp. 155,9°Cj ja metyyli 1-/2-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli) etyyli/-4-(fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksylaattiotaanidikar-boksylaatti (2:3), sp. 172°C.
Esimerkki V
Seosta, joka sisältää 2,55 osaa 1,4-dihydro-l-(2-jodietyy-li)-4-metyyli-5H-tetratsol-5-onia, 3,45 osaa N-/4-(metoksimetyyli)- 4-piperidinyyli/-N-fenyvlipropanamidia, 2 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 160 osaa 4-metyyii-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yli yön varustettuna veden erottimella. Reaktioseos jäähdytetään, 100 osaa vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetctan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidikarboksylaattisuolaksi 2-propanonissa.
Suola suodatetaan pois ja kiteytetään 2-propanonista, jolloin saa- / daan 2,1 osaa (42 %) N- 1-/2-(4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-lH-tet-ratsol-l-yyli)etyyii/-4-(metoksimetyyii)-4-piperidinyyli j-N-fenyy-lipropanamidietaanidikarboksylaattia (1:1), sp. 155,9°C.
Esimerkki VI
Seuraamalla esimerkin V menettelyä valmistetaan 1-/2-(4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-l.H-tetratsol-l-yyli) etyy 14/-4-/(1-oksopropyy li) fenyyliamino/-4-piperidiinikarboksylaattietaanidikarboksy- 22 64 36 4 laatti (1:1), sp. 185,9UC; 1,4-dihydro-l-(2-jodietyyli)-4-metyyli-5H-tetratsol-5-onin reaktiossa metyyli-4-/(l-oksopropyyli)fenyyli-aminq7-4-piperidiinikarboksylaatin kanssa.
Esimerkki VII
Seosta, joka sisältää 3 osaa 1-etyyli-l,4-dihydro-5H-tetrat-sol-5-onia, 9,4 osaa N-/l-(2-klooripropyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli/-N-fenyylipropanamidia, 2,5 osaa natriumkarbonaattia, 2.5 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, 100 osaa vettä lisätään ja tuote uutetaan kolme kertaa metyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kahdesti pylväskromatografisesti silikageeliliä käyttäen ensin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) ja sitten etyyliasetaatin ja etanolin seosta (99:1 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hvdrokloridisuolaksi 2-propanonissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Suola suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 2,1 osaa (18 %) N- { 1-/2-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratso 1-1-yyli) -l-metyylietyyli_/-4- (metoksi-metyyli)-4-piperidinyyli J -N-fenyylipropanamidimonohydrokloridia; sp. 185,4°C.
Esimerkki VIII
Seosta, joka sisältää 1,2 osaa 1-etyyli-l,4-dihydro-5K-tetratsol-5-onia, 3,9 osaa N-/l-(2-klooripropyyli)-4-(metoksimetyy-li) -4-piperidinyyli/-NT-fenyylipropanamidimonohydrokloridia, 2 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään yli yön veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageeliliä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1 tilavuudesta) Eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan nitraattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan pois ja kiteytetään kahdesti: ensin 2,2'-oksibispropaanin ja 2-propanonin seoksesta ja sitten 2-propanonista, jolloin saadaan 1.5 osaa (30 %) N- / 1-/2-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-1-yyli)-l-metyylietyyliy-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli ) -n-fenyylipropanamidimononitraattia; sp. 146,6°C.
li 23 64364
Esimerkki IX
Seuraamalla esimerkin VIII menettelyä valmistetaan N- JL 1-./2-(4,5-dihydro-5-okso-4-fenyyli-lH-tetratsol-l-yyli)-1-metyyli-etyyli/-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli j -N-fenyylipropanamidi-mononitraatti; sp. 151,2°C; 1,4-dihydro-l-fenyyli-5H-tetratsol-5-onin reaktiossa N-/I-(2-klooripropyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperi-dinyyli/-N-fenyylipropanaminimonohydrokloridin kanssa.
Esimerkki X
Seosta, joka sisältää 3 osaa 1-etyyli-l,4-dihydro-5H-tet-ratsol-5-onia, 8 osaa N-/1-(2-kloori-2-fenyylietyyli)-4-(metoksimetyyli) -4-piperidinyyli/-N-fenyylipropanamidia, 0,2 osaa kalium-jodidia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja 135 osaa N,N-dimetyyliform-amidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja 150 osaa vettä lisätään. Tuote uutetaan kolme kertaa metyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorircetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään petro-lieetterin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 5,7 osaa (65 %) N- { 1-/2-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrat.sol-l-yyli) -2-fenyylietyyli7-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli } -N-fenyylipropanamidia; sp.
125,7°C.
Esimerkki XI
Seosta, joka sisältää 3 osaa 1-etyyli-l,4-dihydro-5H-tetrat-sol-5-onia, 9,4 osaa N-/1-(2-klooripropyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli7~N-fenyylietanamiinia, 2,5 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja 100 osaa vettä lisätään. Tuote uutetaan kolme kertaa metyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kahdesti pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen ensin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) ja sitten etyyliasetaatin ja etanolin (99:1 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hyd-rokloridisuolaksi 2-propanonissa ja 2,2 ’-oksobispropaanissa. Suola suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 3,9 osaa (33,4 %) 64364 24 N- ( 1-/2- (4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli) propyvli/7 -4-(metoksimetvyli)-4-piperidinyyli}-N-fenyyli-propanamidimono-hydrokloridia; sp. 192,7°C.
Esimerkki XII
Seosta, joka sisältää 5,7 osaa metyyli 1-/2-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli)etyyli/-4-(fenyyliamino)-4-pipe-ridiinikarboksylaattia, 1,9 osaa syklopropaanikarbonyylikloridia, 2,7 osaa N,N-dietyylietanamiinia ja 68 osaa metyylibentseeniä, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktioseos jäähdytetään, 100 osaa vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanclin seosta f 98:2 tilavuudesta) eluent-tina. Puhtaat fraktiot kerätään ja käsitellään 1 osalla etaanidi-karboksyylihappoa. Muodostunut etaanidikarboksylaattisuola suodatetaan pois ja kiteytetään 2-propancnin ja 2,2'-cksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,5 osaa (17,5 %) metyyli 4-/Tsvklo-propyylikarbonyyli)fenyy1iamino_7~l-/2-(4-etyyli-4,5-d ihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli)etyyli_7-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidikarboksylaattia (2:3); sp. 181,5°C.
Esimerkki XIII
Seosta, jossa on 5 osaa Ν-/Ϊ-/2-/4,5-dihvdro-5-ckso-4-f enyy lime tyyli- 1H- tetratsol-l-yyi i_7etyyli_7~4 -rnetoks imetvy li-4-piperidinyyli_7-N-fenyylipropaaniamicia ja 120 osaa nstanoiia, hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 2 osaa palladium/hiili-katalysaattcria (10-%). Kun laskettu määre vetyä on kulunut, katalysaattori suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikaaee-lilla käyttäen trikloorimetaani/metanoli-seosta (95:5 tilavuuden perusteella laskettuna) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisucläksi 2-propanolissa. Suoritetaan haihdutus, ja jäännös kiteytetään 2-propanonista. Tuote jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen suodatetaan erilleen sekä kiteytetään uudelleen 2-oropa-nonin, 2-propanolin ja metanolin seoksesta. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saadaan 2,1 osaa Η-/Ϊ-/2-(4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsoi-l-yyli)etyyli_7-4-me toks imetyy1i-4-piper id inyy1i_7-M-fenvylipropaaninmidi-monohydro-kloridia, sp. 235,6°C.

Claims (2)

25 64 3 64 Patenttivaatimus : Menetelmä analgeettisesti aktiivisten, kaavan I mukaisten N-fenyyli-N-(4-piperidinyyli)amidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 0 3 A o R-N ,Ν-CH- (CHO -CH-N .. 4 λ / » 2 n , V /''N-C-R4 {I) 101 R1 R2 jossa kaavassa R on vetyatomi tai alempi alkyyli-, sykloalkyvli-, aryyli- tai aryvli(alempi alkyyli)ryhmä, joissa aryyli on fenyy- Ί li tai tienyyli; R~ on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai fenyyli-ryhmä; on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; R^ on alempi al-kyylioksikarbonyyli- tai alempi alkyylioksimetyyliryhmä; R4 on alempi alkyyli- tai sykloprcpyyliryhmä; ja n on kokonaisluku O tai 1; tunnettu siitä, että a)- (1) annetaan kaavan (ΙΙ-b) mukaisen yhdisteen R-N YcH-!CHJ -CH-Y l II. 2 n i_ <IX-b> N-N K R reagoida kaavan (Ill-a) mukaisen N-fenyyli-N-(4-piperidinyyli)-amidin kanssa hOA 4 \_/ H-C-ir (III-a) 0 12 3 4 joissa R, R , R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on reaktiivinen esterijäännös, kuten esimerkiksi halogeeni, erikoisesti kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, 26 64364 kuten esimerkiksi metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyyli-sulfonyylioksi, jolloin reaktio suoritetaan sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa; tai a) - (2) annetaan kaavan (Il-a) mukaisen yhdisteen reagoida 0 R-rf^^N-H (Il-a) 'u=Js kaavan (Ill-b) mukaisen N-fenyyli-N-(4-piperidinyyli)amidin kanssa, /-\ R3 Y-CH-(CH.-,) CH-N Y 2 (IH-b) \ \_Λν-OR R R i Λ 12 3 4 joissa R, R , R , R , R , n ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa; tai b) kaavan 0. N =N Rl R J... [li mukainen yhdiste N-asyloidaan tavanomaisten N-asylointimenetel-mien mukaan kaavan R~S_ (CH2> (I'a) t li 64364 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi; tai c) debentsyloidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä,joissa R tarkoittaa fenyylimetyyliryhmää, tunnetuilla debentsylointime-netelmillä sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R tarkoittaa vetyatomia, ja haluttaessa valmistetaan vaiheiden a)- c) tuotteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. 28 Patentkrav: 64 364 Förfarande för framställning av analgetiskt aktiva N-fe-nyl-N-(4-piperidinyl)amidderivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, A. 0 R-^ N-CH-(CH2,n-CHV Y S 4 ^ R1 R2 X. O i vilken formel R är väteatom eller en lägre alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller aryl(lägre alkyl)grupp, väri aryl är fenyl eller tie- Ί 2 nyl; R är väteatom eller en lägre alkyl- eller fenylgrupp; R o är väteatom eller en lägre alkylgrupp; R är en lägre alkyloxi-karbonyl- eller lägre alkyloximetylgrupp;- är en lägre alkyl-eller cyklopropylgrupp; och n är ett heltal 0 eller 1, känne-t e c k n a t därav, att a)- (1) man omsätter en förening med formeln (Il-b) O R-N N-CH-(CH,) -CH-Y
1 I ! 2 n ! (tt_u) 1. a; R med en N-fenyl-N-(piperidinyl)amid med formeln (Ill-a) / \ R3 0 HN^_N-C-R4 (Ill-a) 12 3 4 väri R,R , R , R , R och n har samma betydelse som ovan och Y är en reaktiv esterrest, säsom till exempel halogen, speciellt klor, brom eller jod, eller en sulfonyloxigrupp, säsom tili exempel metylsulfonyloxi eller 4-metylfenylsulfonyloxi, varvid reaktionen utförs i ett lämpligt reaktionsinert organiskt lösningsmedel i II 29 64364 närvaro av en iäirvpiiq bas, företrädesvis vid en förhöjd tempera-tur; eller a) - (2) man omsätter en förening med formeln (Il-a) 0 R-N^N-H (II-a) l I N ==N med en N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid med formeln (Ill-b) /—\R3 Y-CH- (CH~) -CH-N X
2 ' S \ / N-C-R (Ill-b) 12 3 4 väri R, R , R , R , R , n och Y har samma betydelse soin ovan, i ett lämpligt organiskt lösningsmedel i närvaro av en iämplig bas, företrädesvis vid en förhöjd temperatur; eller b) en förening med formeln /--s R3 R-N 'fc-CH-iCH,) -CH-l/ Y > - « - n , \ / \ „1 02 '-' N1J (VI) R R Λ ϋ N-acyleras enligt sedvanliga N-acyleringsmefoder för framstall-ning av en förening med formeln JS r—\ R-Zs-CH- (CH~) -CH~N, Y*' 0 / * 2 n '2 \ Α-γ-r4 d-a) N X R1 IT % ' N"C R : I
FI781398A 1977-05-05 1978-05-04 Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt aktiva n-fenyl-n-(4-piperidinyl)amidderivat FI64364C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79381477A 1977-05-05 1977-05-05
US79381477 1977-05-05
US88618878A 1978-03-13 1978-03-13
US88618878 1978-03-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI781398A FI781398A (fi) 1978-11-06
FI64364B true FI64364B (fi) 1983-07-29
FI64364C FI64364C (fi) 1983-11-10

Family

ID=27121432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI781398A FI64364C (fi) 1977-05-05 1978-05-04 Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt aktiva n-fenyl-n-(4-piperidinyl)amidderivat

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS53149980A (fi)
AT (1) AT368994B (fi)
AU (1) AU514360B2 (fi)
CA (1) CA1105464A (fi)
CH (1) CH635585A5 (fi)
CY (1) CY1253A (fi)
DE (1) DE2819873A1 (fi)
DK (1) DK152211C (fi)
ES (1) ES469473A1 (fi)
FI (1) FI64364C (fi)
FR (1) FR2389622B1 (fi)
GB (1) GB1598872A (fi)
HK (1) HK72585A (fi)
HU (1) HU179204B (fi)
IE (1) IE46836B1 (fi)
IL (1) IL54639A (fi)
IT (1) IT1105288B (fi)
KE (1) KE3429A (fi)
LU (1) LU79575A1 (fi)
NL (1) NL186861C (fi)
NO (1) NO148747C (fi)
NZ (1) NZ187164A (fi)
PH (1) PH12831A (fi)
SE (1) SE437516B (fi)
SU (1) SU867304A3 (fi)
YU (1) YU40703B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6144294A (ja) * 1984-08-07 1986-03-03 Nippon Denso Co Ltd 熱交換器
USRE34201E (en) * 1989-04-20 1993-03-23 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5053411A (en) * 1989-04-20 1991-10-01 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPH08193074A (ja) * 1994-11-18 1996-07-30 Nippon Bayeragrochem Kk 除草性１−シクロプロピルテトラゾリノン類
JP2000327668A (ja) * 1999-05-21 2000-11-28 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd テトラゾリノン誘導体
WO2001040184A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Mallinckrodt Inc. Methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil
WO2006030931A1 (ja) * 2004-09-14 2006-03-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Ｎ－置換－ｎ－（４－ピペリジニル）アミド誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
IE780901L (en) 1978-11-05
CH635585A5 (en) 1983-04-15
IT7849203A0 (it) 1978-05-04
NL186861C (nl) 1991-03-18
SU867304A3 (ru) 1981-09-23
AU514360B2 (en) 1981-02-05
ES469473A1 (es) 1979-09-16
ATA322078A (de) 1982-04-15
JPS6324995B2 (fi) 1988-05-23
NZ187164A (en) 1981-03-16
DE2819873A1 (de) 1978-11-09
NO781559L (no) 1978-11-07
NO148747B (no) 1983-08-29
FI781398A (fi) 1978-11-06
LU79575A1 (fr) 1978-11-03
DK152211B (da) 1988-02-08
PH12831A (en) 1979-09-05
HU179204B (en) 1982-09-28
FR2389622A1 (fi) 1978-12-01
HK72585A (en) 1985-10-04
IE46836B1 (en) 1983-10-05
AU3552278A (en) 1979-11-01
IL54639A0 (en) 1978-07-31
NL7804844A (nl) 1978-11-07
AT368994B (de) 1982-11-25
YU40703B (en) 1986-04-30
GB1598872A (en) 1981-09-23
IL54639A (en) 1982-02-28
YU108578A (en) 1983-01-21
DK152211C (da) 1988-08-08
IT1105288B (it) 1985-10-28
NO148747C (no) 1983-12-07
SE437516B (sv) 1985-03-04
NL186861B (nl) 1990-10-16
FR2389622B1 (fi) 1982-05-21
DK193778A (da) 1978-11-06
FI64364C (fi) 1983-11-10
CA1105464A (en) 1981-07-21
DE2819873C2 (fi) 1989-05-03
CY1253A (en) 1984-08-31
KE3429A (en) 1984-08-10
JPS53149980A (en) 1978-12-27
SE7805110L (sv) 1978-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1076055B1 (en) 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
RU2582338C2 (ru) Соединения пиразола в качестве ингибиторов сигма рецепторов
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
US5731309A (en) Substituted heteroalkyleneamine neurokinin antagonists
EP0975623B1 (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
KR0124054B1 (ko) 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드
US6696468B2 (en) (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
US6852718B2 (en) Phenylsulphonylipiperazinyl derivatives as 5-HT receptor ligands
JP2000500481A (ja) 新規ニューロキニンアンタゴニストとしての３―（４―置換―ピペリジニル―１）―１―（３，４―ジクロロフェニル）プロピルカーバメートおよび尿素および誘導体
FI91634B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
NZ205472A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
FI64364B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt aktiva n-fenyl-n-(4-piperidinyl)-amidderivat
EP0680962B1 (en) Heterocyclic compounds
CZ342397A3 (cs) Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu
CZ287262B6 (en) Medicament, levorotatory enantiomer of dimethylbenzofuran or dimethylbenzopyran derivative, process and intermediates for its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
US4751228A (en) 1,6-naphthyridine derivatives
ES2219296T3 (es) Derivados de fenilsufonilo como ligandos del receptor 5-ht.
JP2001122784A (ja) １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
EP1954677B1 (en) Thiomorpholine compound and process for preparing the same
EP1072595A2 (en) 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
EP1641756B1 (en) 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor
US5118687A (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US6008223A (en) Therapeutic compounds
JP2513197B2 (ja) ピログルタミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.