FI66849C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(h)-pyridinonderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(h)-pyridinonderivat Download PDF

Info

Publication number
FI66849C
FI66849C FI762919A FI762919A FI66849C FI 66849 C FI66849 C FI 66849C FI 762919 A FI762919 A FI 762919A FI 762919 A FI762919 A FI 762919A FI 66849 C FI66849 C FI 66849C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyridinyl
formula
compound
amino
pyridinone
Prior art date
Application number
FI762919A
Other languages
English (en)
Other versions
FI66849B (fi
FI762919A (fi
Inventor
George Yohe Lesher
Jr Chester Joseph Opalka
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/621,763 external-priority patent/US4004012A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of FI762919A publication Critical patent/FI762919A/fi
Priority to FI823314A priority Critical patent/FI65061C/fi
Publication of FI66849B publication Critical patent/FI66849B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66849C publication Critical patent/FI66849C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

RSF^l M cmKUULUTUSJULKAISU ^Oig fflT| l J 1V UTLAGGNINGSSKRIPT O 00 4? C Patentti oyonnetty 10 12 192-4 ^ ^ (SI) KvJlL/lM.a.3 C 07 D 213/64 SUOMI—FINLAND (*> 762919 PZ)^-^ 13.10.76 v' (23) Atapfllvf—GNUglMttd* i3.IO.76 (41) T»M*HMmM— WMt Bondit 15.04.77
Patent- och regtefrc »tyr«l—1 ^ a-m»» *ά*ί 31.08.84 (^¢(31)(31) Pyydetty ewolfceei t«C*H prtortttt 14.10.75, 21.07.76 USA(US) 621763, 707235 (71) Sterling Drug Inc., 90 Park Avenue, New York, New York, USA(US) (72) George Yohe Lesher, Rensselaer, New York, Chester Joseph Opalka, Jr., Castleton, New York, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2(1 H)-pyridinonijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2(1 H)-pyridinonderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien 2(1H)-pyridinonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uusien yhdisteiden kaava on
R
jossa kaavassa PY on 4- tai 3- tai 2-pyridinyyliryhmä joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä, R on vety, alempi alkyyli tai alempi hydroksialkyyli ja Q on syano, vety, amino, alempi-alkyyliamino, di-(alempi alkyyli)amino, NHAc, jossa Ac on alempi alkanoyyli tai alempi karbalkoksi, tai -NHCH=C-(COOR4)^, jossa R^ on alempi alkyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeinä.
μ ______ " TT -=^- 66849 GB-patenttijulkaisusta 1 322 318 tunnetaan välituotteina 1,2-dihydro-2-okso-6-(4- tai 3-pyridinyyli)-nikotinonitriili, 6-(4- tai 3-pyridinyyli)-2-(1H)-pyridinoni ja 6-(4- tai 3-pyridinyyli)-2-pyri-diiniamiini. US-patenttijulkaisussa 3 838 156 esitetään välituotteina 1,2-dihydro-2-okso-6-Q'"-nikotiinihappoja, joissa Q"' on 4(tai 3)-pyridinyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alemmal-la alkyylillä. JP-patenttijulkaisussa 20 295/67 osoitetaan 1-(x'-ami-no-21-pyridinyyli)-2-pyridinoneilla olevan "kivuntunnetta poistava ja tulehduksenvastainen vaikutus". Erityisesti tämä on osoitettu 1 — (51 — amino-2'-pyridinyyli)-2-pyridinonille.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset 2(1H)-pyridinonijohdannaiset ja niiden happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeinä. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa Q on vety, on lisäksi keuhkoputkea laajentava vaikutus. Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Q on amino, R on vety ja PY on 4-pyridinyyli tai 3-pyridinyyli. Erittäin edullinen yhdiste on 3-amino-5-(4-pyridinyyli)- 2( 1H)-pyridinoni. Edullinen yhdiste, kun Q on -NHCH=C(COOR^)2> on dietyyli-N-/1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyridinyyli7ami-nometyleenimalonaatti.
Kaavan I mukaisia 2(1H)-pyridinonijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on
CHO CHO
PY-CH-; tai py-c: CHO ^ CHNR1R2 1
II
jossa R^ ja R2 tarkoittavat alempaa alkyyliä, saatetaan reagoimaan *-syano-asetamidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja Q on syano, minkä jälkeen haluttaessa a) saatu kaavan I mukainen yhdiste hydrolysoidaan osittain syanoryhmän korvaamiseksi karbamyyliryhmällä, joka muutetaan amino-ryhmäksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, tai haluttaessa b) saatu kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vesipitoisen mineraalihapon kanssa syanoryhmän korvaamiseksi karboksyyli-ryhmällä, ja (1) saatu yhdiste muutetaan kuumentamalla tai dekarboks- 66849 yloimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on vety, tai (2) saatua yhdistettä kuumennetaan väkevän rikkihapon ja väkevän typpihapon seoksen kanssa karboksyyliryhmän korvaamiseksi nitroryhmällä, joka pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste jossa Q on amino, ja haluttaessa c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on vety, halogenoidaan ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan alempi-alkyyliamiinin tai di-(alempi-alkyyli)amiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on alempi-alkyyliamiini tai di(alempi-alkyyli)-amiini, tai haluttaessa d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, saatetaan reagoimaan alkanoylointi- tai karbalkoksilointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on NHAc, tai haluttaessa e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, saatetaan reagoimaan formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on dimetyyliamino, tai haluttaessa f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^OC^C(COOR^)2, jossa R^ ja R4 tarkoittavat alempaa alkyyliä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on -NHCH=C(COOR^)2, ja/tai haluttaessa g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, alkyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on almepi-alkyyli tai alempi hydroksialkyyli, ja/tai haluttaessa h) kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Lopputuotteiden ja välituotteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavilla reaktiokaavioilla.
4 66849 Γ ^cho yCno py-ch; py-c.
^CHO ^CHNRiR2 11' '11 NC-cJ2CONH2 NC-CH2OONH2 P Y CN P Y 2
Tl f väk. H2S04 ΙΛο -> , LAo
I x R'-An 7) I
H \ R
N / III III la
aq. H2S04 R=R* Br2 + ÖH
n/ PY\^/^\r^C00H ΡΥ\γ^*^ν^'ΝΗ2 \Ao I i
R R
iv y\ Ib h2 / Väk. H2S04 / H2 Väk. HNO^ / V/ y' ΡΥχ^Ν02ΡΥχ^^Ν02
Ic, R=H
R'-An ^ ^ 0
I I
R R'
Ic Id 5 66849 PY COOH ρΥ
Pq. H2SO4 I
I r IV Ie Χ2 ΡΥ Ρ^γ/^Ϊ::Υ//Χ
j R]_R2NH
‘χν/^ο <
1 L
R R
ig If
A
MU PY - NHCH=C(COOR4)2 PY vxm2 \/\/
I R3OCH=C (OOOR4) |j I
XnX^o ? 1 k
R R
Ib ' V [I,Q= -NHCH= C(COOR4)2] _____ -· ΤΓ~ 6 66849
Termi "alempi alkyyli", esim. yhtenä ryhmän R merkityksenä tai PY:n substituenttina kaavassa I tai Q-substituentissa, kun se merkitsee alempaa alkyyliaminoa tai di-(alempi alkyyli)-aminoa, tarkoittaa alkyyliradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia ja jotka voivat olla joko suoraketjuisia tai haarautuneita (esim. metyyli, etyyli, n-prop-yyli, isopropyyli, n-butyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, isobutyyli, n-amyyli, n-heksyyli tms).
Termi "alempi hydroksialkyyli", esim. eräänä ryhmän R merkityksenä, tarkoittaa 2-6 hiiliatomia sisältäviä hydroksialkyyliradikaale-ja, joiden hydroksyyliryhmä ja vapaavalenssisidos (eli yhdistävä sidos) ovat eri hiiliatomeissa (esim. 2-hydroksietyyli, 2-hydroksiprop-yyli, 3-hydroksipropyyli, 2-hydroksi-2-metyylipropyyli, 2-hydroksi- 1,1-dimetyylietyyli, 4-hydroksibutyyli, 5-hydroksiamyyli, 6-hydroksi-heksyyli tms).
Esimerkkejä 4-, 3- tai 2-pyridinyyli-ryhmistä, jotka on substi-tuoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyylillä ovat seuraavat /huomaa, että tässä käytetty "pyridinyyli" on sama kuin "pyridyyli", sillä Chemical Abstracts asettaa nykyisin ensiksi mainitun etusijalle/: 2-metyyli-4-pyridinyyli, 2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli, 3-metyyli-4-pyridinyyli, 2-metyyli-3-pyridinyyli, 6-metyyyli-3-pyridinyyli (vaihtoehtoiselta nimeltään 2-metyyli-5-pyridinyyli), 4-metyyli-2-pyridin-yyli, 6-metyyli-2-pyridinyyli, 2,3-dimetyyli-4-pyridinyyli, 2,6-di-metyyli-4-pyridinyyli, 4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli, 2-etyyli-4-pyri-dinyyli, 2-isopropyyli-4-pyridinyyli, 2-n-butyyli-4-pyridinyyli, 2-n-heksyy 1 i-4-pyridinyyli, 2,6-dietyylt-4"pyridinyyli, 2,6-dietyyli-3-pyridinyyli, 2,6-di-isopropyyli-4-pyridinyyli, 2,6-di-n-heksyyli-4-pyridinyyli tms.
Termi "alempi alkanoyyli", esim. eräänä ryhmän Ac merkityksenä, tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkanoyyliradikaaleja, jotka voivat olla joko suora- tai haaraketjuisia (esim. formyyli, asetyyli, propionyyli (n-porpanoyyli), butyryyli (n-butanoyyli), isobutyryyli (2-metyyli-n-propanoyyli) ja kaproyyli (n-heksanoyyli)).
Termi " alempi karbalkoksi", esim. eräänä ryhmän Ac merkityksenä, tarkoittaa karbalkoksiradikaaleja, joiden alkoksiosa voi olla joko suora- tai haaraketjuinen ja sisältää 1-6 hiiliatomia (esim. karb-metoksi, karbetoksi, karbo-n-propoksi, karbisopropoksi, karbo-n-but-oksi, karbo-tert.-butoksi ja karbo-n-heksoksi).
66849
Sopivia happoadditiosuoloja ovat sulfaatti, fosfaatti, metaani-sulfonaatti tai laktaatti. Muita sopivia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat sellaiset, jotka on muodostettu epäorgaanisilla hapoilla, kuten suolahapolla tai sulfamidihapolla, tai orgaanisilla hapoilla, kuten etikkahapolla, sitruunahapolla, viinihapolla, etaani-sulfonihapolla, bentseenisulfonihapolla, p-tolueenisulfonihapolla sykloheksyylisulfamidihapolla, heksahydro-1,3-4,5-tetrahydroksibent-soe- tai hapolla.
Happoadditiosuolat valmistetaan joko liuottamalla vapaa emäs veteen tai vesi-alkoholiliuokseen tai johonkin muuhun sopivaan liuot-timeen, joka sisältää tarvittavaa happoa, ja eristämällä suola haihduttamalla liuotin tai saattamalla vapaa emäs ja happo reagoimaan keskenään orgaanisessa liuottimessa, jolloin suola erottuu välittömästi tai saadaan väkevöimällä liuos.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan lähemmin seuraavassa.
Lähtöaineina käytettävät kaavan II mukaiset od-PY- β-(R^R^N)-akroleiinit ovat yleisesti tunnettuja ja valmistettavissa tavanomaisilla menetelmillä. Yhdiste II voidaan valmistaa esim. saattamalla tf-PY-etikkahappo reagoimaan reaktiotuotteen kanssa, joka on saatu di-metyyliformamidin reagoidessa fosforioksihalogenidin, edullisesti ok-sikloridin tai oksibromidin kanssa. Dimetyyliformamidin ja fosforioksihalogenidin välinen reaktio on edullista suorittaa alle 10°C:ssa, ja kun näin saatu reaktiotuotetta kuumennetaan α-ΡΥ-etikkahapon kanssa noin 50-80°C:ssa, saadaan yhdiste II. od-PY-etikkahapot ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä. Ne voidaan helposti valmistaa esim. kuumentamalla vastaavaa asetyylipyridiiniä, jonka kaava on PY-COCH^, rikin ja morfo-liinin kanssa niin, että saadaan vastaava PY-tioasetomorfolinamidi, josta 12N suolahapon kanssa refluksoimalla saadaan ot-PY-etikkahappo, esim. oi-(3-etyyli-4-pyridinyyli)etikkahappo valmistetaan 4-asetyyli- 3-etyylipyridiinistä 3-etyyli-4-pyridinyylitioasetomorfolinamidin kautta /Jäin et. ai., Indian Journal of Chemistry 10, 455 (19 72 )_7 -Asetyylipyridiinit, so. PY-COCH^, ovat myös yleisesti tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. vastaavista syanopyridiineistä, so. PY-CN, /fceilly Tar & Chem. Corp., GB-patenttijulkaisu 920 303 julkaistu 1963-0,3-0,6; Case et ai., J.
Am. Chem. Soc. 78, 5842 (1956)_7· 8 66849 «*-ΡΥ- β - (R^R2N) akroleiinin (II) reaktio «-syanoasetamidin kanssa niin, että saadaan 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikontinonitriili (III), on edullista suorittaa sekoittamalla reagoivat aineet sopivassa liuottimessa emäksisen kondensointireagenssin läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa käyttämällä liuottimena alempaa alkanolia, edullisesti metanolia tai etanolia, ja emäksisenä kondensointireagens-sina alkali metalli-alempi-alkoksidia, edullisesti natriummetoksidia tai natriumetoksidia. Reaktio suoritetaan sopivasti metanolissa palautus jäähdyttäen käyttämällä natriummetoksidia. Muita emäksisiä kon-densointireagensseja ovat natriumhydridi, litiumdimetyyliamidi, li-tiumdi-isopropyyliamidi tms. aproottisessa liuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa, asetonitriilissä, eetterissä, bentseenissä, diok-saanissa. tms.
ot-PY-malonaldehydin (II1) reaktio oi-syanoasetamidin kanssa niin, että saadaan 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriili (III), suoritetaan kuumentamalla reagoivia aineita katalyyttisen kondensointireagenssin, edullisesti morfoliinin tai piperidiinin ja/tai näiden ase-taatin kanssa. Reaktio on edullista suorittaa refluksoimalla bentsee-niliuosta, joka sisältää reagoivat aineet, morfoliinin, piperidiinin, morfoliiniasetaatin, piperidiiniasetaatin tai näiden seoksen läsnäollessa, ja on edullista liittää reaktioastiaan vedenerottaja, johon reaktiossa syntynyt vesi kerääntyy.
1.2- dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriilin (III) osittainen hydrolyysi niin, että syntyy 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinamidi (Ia), suoritetaan kuumentamalla yhdistettä III väkevän rikkihapon kanssa. Vaikka reaktio on sopivinta ja edullisinta suorittaa höyry-hauteella, reaktio voidaan suorittaa noin 25-135°C:n lämpötila-alueella. Vaihtoehtoisesti yhdisteen III muuntaminen yhdsteeksi Ia voidaan suorittaa kuumentamalla yhdistettä III noin 1-5 tuntia polyfosfori-hapon kanssa noin 100-175°C:ssa.
1.2- dihydro-2-okso-5-okso-5-PY-nikotinamidin (Ia) muuttaminen 3-amino-5-PY-2(1H)-pyridinoniksi (Ib) suoritetaan saattamalla yhdiste Ia reagoimaan sellaisen reagenssin kanssa, joka kykenee muuttamaan karbamyylin aminoksi. Tämä reaktio on edullista suorittaa kuumentamalla vesiseosta, joka sisältää alkalimetallihypohalilttia, edullisesti hypobromiittia, joka saadaan esim. käyttämällä bromia ja alkalimetal-lihydroksidia, tai alkalimetallihypokloriittia ja yhdistettä Ia, ja sitten tekemällä reaktioseos happamaksi, edullisesti epäorgaanisen
II
66849 hapon, esim. suolahapon, vesiliuoksella. Reaktio voidaan suorittaa noin 25-100°C:n lämpötilassa, edullisesti noin 60-100°C:ssa.
1.2- dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriilin (III) hydrolysointi niin, että saadaan 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotiinihappoa (IV), on edullista suorittaa kuumentamalla yhdistettä III höyryhauteella epäorgaanisen hapon vesiliuoksen, edullisesti 50 % rikkihapon kanssa.
1.2- dihydro-2-okso-5-PY-nikotiinihapon (IV) muuttaminen 3-nit-ro-5-PY-2(1H)-pyridinoniksi (Ie) suoritetaan kuumentamalla yhdistettä IV väkevän rikkihapon ja väkevän typpihapon seoksen kanssa. Reagoivia aineita kuumennetaan noin 60-100°C:ssa, edullisesti noin 70-90°C:ssa. Vaikka voisi olettaa, että nikotiinihappo (IV) dekar-boksyloituu ensin niin, että syntyy vastaava 3-substituoimaton-5-PY-2(1H)-pyridinoni, joka sitten nitrautuu 3-asemastaan, on huomattava, kuten edellä osoitettiin, että vastaavan nikotinonitriilin (III) kuumentaminen pelkän väkevän rikkihapon kanssa johtaa osittaiseen hydro-lyysiin niin, että saadaan vastaava nikotinamidi (la).
Vaihtoehtoisesti 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriili (III) voidaan helposti asteittain muuttaa 3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinoniksi (Ie) siten, että ensin yhdistettä III kuumennetaan rikkihapon vesi-liuoksessa pidempään (supra) kuin on tarpeellista 1,2-dihydro-2-okso- 5-PY-nikotiinihapon (IV) muodostumiseksi, jolloin ensin syntyy yhdiste IV, joka sitten dekarboksyloituu kuumennusta jaktettaessa, ja saadaan 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-pyridiini, joka sitten nitrataan edellä selostetuissa olosuhteissa yhdisteen IV muuttamiseksi yhdisteeksi Ie, eli 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-pyridiiniä kuumennetaan väkevän rikkihapon ja väkevän typpihapon seoksen kanssa niin, että saadaan 3-nitro- 5-PY-2(1H)-pyridinoni (Ie).
3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinonin (Ie) reaktio alemman alkylointi-reagenssin kanssa niin, että saadaan 1-R'-3-nitro-5-PY-2(1 H)-pyridinoni (Id), suoritetaan yleensä siten, että saatetaan yhdiste Ie reagoimaan vahvan epäorgaanisen hapon tai orgaanisen sulfonihapon alemman alkyyli- tai alemman hydroksialkyyliesterin kanssa, mainitun esterin kaavan ollessa R'-An, jossa An vahvan epäorgaanisen hapon tai orgaanisen sulfonihapon anioni, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti tai para-tolueeni-sulfonaatti (eli tosylaatti), ja R' on alempi alkyyli tai alempi hydroksialkyyli. Tämä alkylointi on edullista suorittaa käyttämällä _ - Τ' _ 10 6684 9 pientä alkylointireagenssiylimäärää, vaikka ekvimolaariset määrät antavat myös tyydyttäviä tuloksia. Kloridi, bromidi, jodidi tai tosy-laatti ovat edullisia, koska tarvittavat alemplalkyylihalogenidit ja -tosylaatit ovat helposti saatavissa, ja reaktio on edullista suorittaa haponsitojan läsnäollessa. Haponsitoja on emäksinen aine ja edullisesti sellainen, joka muodostaa hyvin veteen liukenevia sivutuotteita, jotka voidaan helposti erottaa reaktiotuotteesta, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumalkoksidit, kaliumalkoksidit, natriumamidi tms. Haponsitoja sitoo halogeenivedyn tai tosylaatin (eli yhdisteen HAn), joka syntyy reaktion kuluessa. Reaktio on edullista suorittaa sopivassa, reaktiolle inertissä liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidis-sa, heksametyylifosforamidissa tai liuotinseoksessa kuten veden ja alemman alkanolin seoksessa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan (noin 20-25°C) ja 150°C välillä, edullisesti kuumentamalla höyryhauteessa dimetyyliformamidin ja vedettömän kaliumkarbonaatin seoksessa.
3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinonin tai 1-R1-3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridonin (Id) plekistys niin, että saadaan 1-R-3-amino-5-PY-2(1H)-pyridinoni (Ib), suoritetaan joko katalyyttisesti tai kemiallisesti pelkistämällä. Yhdisteen Ie tai Id hydraus yhdisteeksi Ib on edullista suorittaa sopivassa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, hydrauskatalyytin, esim. hiilen pinnalla olevan palladiumin, läsnäollessa huoneenlämpötilassa (noin 20-25°C) kunnes vedyn imeytyminen lakkaa. Muita sopivia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dioksaani, metanoli, etanoli, vesi (joka sisältää emästä, esim. natriumhydrok-sidia, kaliumhydroksidia, trietyyliamiinia jne.) tms. Muita sopivia hydrauskatalyyttejä ovat Raneynikkeli, platinaoksidi tms. Kemiallisia pelkistimiä, jotka soveltuvat yhdisteen Ie tai Id pelkistämiseen yhdisteeksi Ib, ovat mm. rauta etikkahapossa, sinkki suolahapossa tms.
1-R-3-amino-5-PY-2(1H)-pyridinonin (Ib) asylointi niin, että saadaan vastaava 1-R-3-Q'NH-5-PY-2(1 H)-pyridinoni (I) suoritetaan saattamalla yhdiste Ib reagoimaan alemman alkanoylointireagenssin tai alemman karbalkoksilointireagenssin, kuten alemman alkanoyyliha-logenidin, edullisesti kloridin, alemman alkaanihappoanhydridin, alemman alkyylihaloformaatin tms. kanssa edullisesti haponsitojan 66849 läsnäollessa kuten edellä kuvattiin suoritettaessa alempi alkylointi. Alempi-karbalkoksilointireaktio voidaan suorittaa vaiheittain siten, että ensin 1-R-3-amino-5-PY-2(1H)-pyridinoni (Ib) saatetaan reagoimaan 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa sopivan liuottimen kuten dimetyyliformamidin kanssa niin, että saadaan N-(1-R-1,2-dihydro-2-okso-5-PY-3-pyridinyyli)-imidatsoli-1-karboksiamidi, jota sitten kuumennetaan alemman alkanolin kanssa niin, että saadaan vastaava alempi-alkyyli-N-(1-R-1,2-dihydro-2-okso-5-PY-3-pyridinyyli)karbamaatti.
5-PY-2(1H)-pyridinonin (Ie) reaktio halogeenin kanssa niin, että saadaan 3-halogeeni-5-PY-2(1H)-pyridinoni (If) on edullista suorittaa sekoittamalla reagoivat aineet sopivassa, reaktiolle inertissä liuot-timessa, edullisesti etikkahapossa. Reaktio on sopiva suorittaa huoneenlämpötilassa tai korkeintaan 100°C:ssa. Edullisia halogeeneja ovat bromi ja kloori. Voidaan käyttää mitä tahansa inerttiä liuotinta, esim. dimetyyliformamidia, kloroformia, etanolia tms.
3-halogeeni-5-PY-2(1 H)-pyridinonin (If) reaktio alemman alkyy-liamiinin tai di-(alempi alkyyli)amiinin kanssa 3-(alempi-alkyyli-amino)-5-PY-2(1 H)-pyridinonin (Ig, jossa R^ on alempi alkyyli ja R2 on vety) tai 3-/di-(alempi alkyyli)amino7-5-PY-2-2(1H)-pyridinonin (Ig, jossa R.| ja R2 ovat kumpikin alempia alkyylejä) valmistamiseksi suoritetaan kuumentamalla reagoivia aineita autoklaavissa noin 100-180°C:ssa, edullisesti noin 125-160°C:ssa ja edullisesti käyttämällä sopivaa liuotinta kuten vettä, dimetyyliformamidia, dioksaania, 1,2-dimetoksietaania tms. tai näiden seosta.
Edullisessa 3-dimetyyliamino-5-PY-2(1H)-pyridinonin valmistusmenetelmässä 3-amino-5HPY-2 (1 H) -pyridinoni (Ib) saatetaan reagoimaan formaldehydin ja muurahaishapon seoksen kanssa niin, että tapahtuu primäärisen 3-aminoryhmän dimetyloituminen. Tämä reaktio on edullista suorittaa refluksoimalla 3-amino-5-PY-2(1H)-pyridinonia (Ib) form-aldehydiylimäärän, edullisesti sen vesiliuoksen, ja muurahaishappo-ylimäärän kanssa, edullisesti käyttämällä kaksinkertaista molaarista ylimäärää kumpaakin.
1-R-3-amino-5-PY-2(1H)-pyridinonin (Ib) muuttaminen di-(alempi alkyyli) -1 -R-N-/1, 2-dihydro-2-okso-5-PY-3-pyridinyyli7aminometyleeni-malonaatiksi (V) on edullista suorittaa siten, että reagoivia aineita, 1-R-3-amino-5-PY-2(1 H)-pyridinonia (Ib) ja di-(alempi alkyyli-«-(alempi alkoksimetyleeni)-malonaattia, jonka kaava on R3OCH=C(COOR4)2, edullisesti moolisuhteessa 1:1, sekoitetaan huoneen- --.1 ' ττ - 12 66849 lämpötilassa (noin 20-25°C) tai kuumentamalla korkeintaan noin 80-120°C:een edullisesti sopivan inertin liuottimen kuten alemman alkanolin, edullisesti metanolin tai etanolin, läsnäollessa. Muita käytettäviksi sopivia inerttejä liuottimia ovat esim. asetonitriili, isopropyylialkoholi, dimetyyliformamidi, bentseeni tms. Vaihtoehtoisesti tämä reaktio voidaan suorittaa valmistamalla reagoiva di-(alempi alkyyli)- oc-(alempi alkoksimetyleeni)malonaatti in situ ilman varsinaista eristämistä siten, että kuumennetaan seosta, jossa on ek-vimolaariset määrät 1-R-3-amino-5-PY-2(1H)-pyridinonia, tri-(alempi alkyyli)ortoformaattia, edullisesti trietyyliesteriä, ja di-(alempi alkyyli)malonaattia, käyttämällä samanlaisia reaktio-olosuhteita kuin edellä, vaikkakin tässä reagoivia aineita on edullista kuumentaa noin 60-90°C:ssa sopivassa inertissä liuottimessa, edullisesti alemmassa alkanolissa kuten etanolissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus sydänlääkkeinä on osoitettu farmakologisin standardikokein. Kokeet osoittavat esim. että yhdisteet vahvistavat merkittävästi kissan eristetyn eteisen ja nystylihaksen supistumisvoimaa ja että ne vahvistavat merkittävästi sydämen supistumisvoimaa nukutetulla koiralla aiheuttaen vain vähäistä tai tuskin huomattavaa muutosta sydämen lyöntitiheyteen ja verenpaineeseen.
Testimenetelmiä on selostettu seuraavassa.
X-1. Eristetyllä kissan eteisellä ja nystylihaksella tehty koe
Kissat, joiden ryhmässä on kummankin sukupuolen edustajia ja kukin yksilö painaa 1,5-3,5 kg, nukutetaan antamalla vatsaontelonsi-säisesti 30 mg/kg natriumpentobarbitaalia ja veri lasketaan pois.
Jokaisen kissan rinta avataan, sydän poistetaan, pestään fysiologisella suolaliuoksella ja molemmat eteiset sekä yksi tai useampia pieniä, ohuita oikean kammion nystylihaksia irrroitetaan. Kudokset siirretään Petri-maljaan, joka on täytetty muunnetuulla Tyroden liuoksella, johon annetaan kuplia happea. Kudosten vastakkaisiin päihin kiinnitetään hopealanka ja tonen langoista kiinnitetään lasielektrodiin. Sitten preparaatti siirretään välittömästi 40 ja 50 ml:n elinkylpyyn, jossa on muunnettua Tyroden liuosta 37°C:ssa. Toinen lanka kiinnitetään voimansiirtojärjestelmään, jonka jännitys on säädetty niin, että saadaan maksimaalinen supistusvoima (nystylihas 1,5-0,5 g, vasen eteinen 3,0-0,6 g, oikea eteinen 4,5-0,8 g). Siirtojärjestelmä kytketään Grass-polygrafiin ja supistusvoima ja -taajuus rekisteröidään 13 66849 jaktuvasti. Oikea eteinen lyö spontaanisti sino-atrial node'n läsnäolosta johtuen, mutta vasenta eteistä ja nystylihasta stimuloidaan sähköisesti taajuuteen 2 lyöntiä sekunnissa käyttämällä suurkynnys kanttiaaltopulssia, jonka kesto on 0,5 millisekuntia.
Kylvyssä käytetyn muunnetun Tyroden liuoksen koostumus on seu-raava (millimooleina): NaCl 136,87, KC1 5,36 Nafi^PO^ 0,41, CaCl2 1,8, MgCl2· 6H20 1,05, NaHCO^ 11,9, glukoosi 5,55 ja EDTA 0,04. Liuos tasapainotetaan kaasuseoksella, joka sisältää 95 %02 ja 5 %C02ja pH säädetään arvoon 7,4 laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella.
Preparaatin annetaan tasapainottua 1 tunti ennen kuin mitään yhdistettä annetaan ja kylpyneste vaihdetaan 3-4 kertaa tasapainotuksen aikana. Apuaineeseen (esim. Tyroden liuos tai testattavan yhdisteen happoadditiosuolan vesiliuos) liuotettu yhdiste tai pelkkä apuaine lisätään kudoskylpyyn ja täysi vaikutus rekisteröidään. Kudoksia pestään annosten välillä niin kauan, että saavutetaan ennen lääkitystä saadut taajuus- ja supistusvoima-arvot. Samalle preparaatille annetaan 4-6 annosta 4-6 tunnin aikana.
Edellä selostetun kissan eristetyn eteisen ja nystylihaksen avulla suoritetussa kokeessa kaavan I mukaisten yhdisteiden, havaittiin annosten ollessa 3-100 /ag/ml aiheuttavan merkittävää kasvua, so. yli 25 %, nystylihasvoimaan ja merkittävää kasvua, so. yli 25 % oikeaan eteisvoimaan samalla kun ne aiheuttivat vain vähäistä prosentuaalista kasvua (noin 1/3 tai vähemmän oikean eteisen tai nystylihaksen voiman prosentuaalisesta kasvusta) oikean eteisen lyöntitihey-teen.
X-2. Nukutetun koiran avulla tehty koe Tässä kokeessa käytetään Mongrel-koiria, joita on kumpaakin sukupuolta ja jotka painavat 9-15 kg. Koirat nukutetaan anatamalla laskimonsisäisesti 30 mg/kg natriumpentobarbitaalia. Tarvittaessa annetaan lisäannokset pentobarbitaalia. Henkitorveen sijoitetaan kanyyli ja tuuletus suoritetaan Harvardin vakiotilavuusahtopainepumpulla huoneilmaa käyttämällä. Oikeaan reisivaltimoon asennetaan kanyyli ja kanyyli liitetään Statham P23A-paineensiirtojärjestelmään valtimoveren-paineen mittaamiseksi. Oikeaan reisilaskimoon sijoitetaan kanyyli jota käytetään annettaessa testattavaa yhdistettä laskimonsisäisesti. Neu-laelektrodit kiinnitetään oikeaan eturaajaan, oikeaan takaraajaan ja vasempaan takaraajaan ja lyijy-II-elektrokardiogrammi monitoroidaan.
• i 14 66849
Kolmanteen kylkiluiden väliseen tilaan tehdään selänpuoleinen aukaisu, sydän otetaan esiin ja Walton-Brodie-jännityksenmittain ommellaan oikean kammion seinään niin, että voidaan mitata sydäntä supistava voima eli sydämen supistuskyky. Aortta- ja sepelveri mitataan elektromagneettisella pulssikenttävirtausmittarilla (Carolina Medical Electronics), joka on asennettu kyseisen verisuonen ympärille. Aortan verivirtaa pidetään sydämen ulostulon likimääräisenä indeksinä ja ääreinen kokonaisvastus lasketaan aorttavirrasta ja keskimääräisestä valtimopaineesta. Kaikki mitatut parametrit rekisteröidään samanaikaisesti Grass-monikanavapolygrafi in.
Tutkittavaa yhdistettä infusoidaan reisilaksimoon nopeudella 0,03-0,10 mg/kg/min. kunnes maksimaalinen lihasta supistava vaikutus saavutetaan. Yhdisteen infusointia jatketaan vielä 10 minuuttia, jotta maksimaalinen lihasta supistava vaikutus pysyy tasapainossa. Tasa-painotusajan loputtua infusointi lopetetaan ja sydämen supistumisvoiman pienenemistä tarkkaillaan. Vaihtoehtoisesti yhdistettä annetaan laksimonsisäisesti yhteänä 0,30 - 30 mg/kg lääkepulloruiskeena.
Tässä kokeessa, kaavan I mukaiset yhdisteet, kun näitä annettiin laskimonsisäisesti nopeudella noin 0,03-0,10 mg/kg/min. tai yhtenä 0,30-30 mg/kg lääkepulloruiskeena, aiheuttivat merkittävää nousua, so. yli25%,sydäntä supistavaan voimaan eli sydämen supistuskykyyn aiheuttaen samalla vain vähäisiä tai minimaalisia muutoksia (alle 25 %) sydämen lyöntinopeuteen ja verenpaineeseen.
Edullisia yhdisteitä testattiin vielä standardimenetelmillä.
Kun esimerkiksi 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, joka on erittäin edullinen yhdiste, annettiin suun kautta nukuttamattomalle koiralle 1,9, 3,8, 7,5 tai 10 mg/kg sen havaittiin lisäävän sydäntä supistavaa voimaa 39, 44, 47 ja 98 prosentilla vaikutuksen keston ollessa yli 3 tuntia. Näillä annoksilla ei havaittu olevan mitään merkittävää vaikutusta verenpaineeseen ja merkittävä kohoaminen sydämen lyöntinopeudessa havaittiin vain suurimmalla, 10 mg/kg po., annoksella.
Kliinisessä käytössä kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan tavallisesti oraalisesti tai parenteraalisesti ja useita erilaisia an-nosmuotoja voidaan käyttää.
Oraalisesti annettavia kiinteitä seoksia ovat mm. puristetut tabletit, pillerit, jauheet ja rakeet. Tällaisissa kiinteissä seok- 15 66849 sissa vähintään yksi vaikuttava aine on sekoitettuna vähintään yhteen inerttiin laimentimeen kuten tärkkelykseen, kalsiumkarbonaat-tiin, sakkaroosiin tai laktoosiin. Nämä seokset voivat inerttien lai-mentimien lisäksi sisältää myös muita lisäaineita esim. voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia, talkkia tms.
Oraalisesti annettavia nestemäisiä seoksia ovat mm. farmseutti-sesti hyväksyttävät emulsiot, liuokset, suspensiot, siirapit ja eliksiirit, jotka sisltävät alalla tavallisesti käytettyjä inerttejä lai-mentimia kuten vettä tai nestemäistä paraffiiniä. Inerttien laimen-timien lisäksi tällaiset seokset voivat sisältää apuaineita kuten kostutus- ja suspendointlaineita, makeutus-, maku-, haju- ja säilöntäaineita. Oraalisesti annettavat yhdisteet voivat myös olla absorboituvasta aineesta kuten gelatiinista tehdyissä kapseleissa, jotka mainitun vaikuttavan aineen lisäksi sisältävät laimentimia tai kantimia tai eivät niitä sisällä.
Parenteraalisesti annettavia valmisteita ovat mm. steriilit veteen, veden ja orgaanisen liuottimen seokseen tai orgaaniseen liuot-timeen tehdyt liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkejä orgaanisista liuottimista ja suspendointiaineista ovat porpyleeniglykoli, polytyleeniglykoli, kasviöljyt kuten oliiviöljy ja injektoitavat orgaaniset esterit kuten etyylioleaatti. Nämä seokset voivat lisäksi sisältää apuaineita kuten stabilointi-, säilöntä-, kostutus-, emul-gointi- ja dispergointiaineita.
Seokset voidaan sterilioda esim. suodattamalla bakteereita pidättävän suotimen läpi, sisällyttämällä seoksiin sterilointiaineita, säitelyttämällä tai kuumentamalla. Ne voidaan myös valmistaa steriilien kiinteiden seosten muotoon, jotka voidaan liuottaa steriiliin veteen tai johonkin muuhun steriiliin injektoitavaan väliaineeseen välittömästi ennen käyttöä.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
A. 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyyli)nikotinonitriilit A-1. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriili
Reaktioseosta, jossa on 35 g ot- (4-pyridinyyli) - /3-dimetyyli-aminoakroleiinia, 21,6 g natriummetoksidia, 500 ml metanolia ja 17 g *-syanoasetamidia, kuumennettiin refluksointilämpötilaan samalla sekoittaen, jolloin käynnistyi sellainen eksoterminen reaktio, joka riitti kiehuttamaan reaktioseosta ilman ulkopuolelta tuotua lämpöä.
_ " τ~ -- 16 66849
Sitten reaktioseosta sekoitettiin refluksointilämpötilassa vielä 30 minuuttia, jolloin noin viiden minuutin palautusjäähdytyksen jälkeen erottui kiinteätä ainetta. Reaktioseos jäähdytettiin ja sakka kerättiin talteen, pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin. Kun kiinteä tuote uudelleenkiteytettiin metanolista ja kuivattiin vakuumissa 80°C: ssa, saatiin 13 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitrii-liä natriumsuolanaan sp. >300°C. Kun emäliuosta vielä väkevöitiin, saatiin jakeina 10 g, 6,5 g ja 3 g tuotetta eli kaikkiaan saatiin 32,5 g mainittua natriumsuolaa, joka voidaan helposti esimerkin A-2 tavalla käsittelemällä muuntaa vastaavaksi N-H-yhdisteeksi eli 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriiliksi.
Vaihtoehtoisesti 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotino-nitriili voidaan valmistaa seuraavasti:
Seosta, jossa oli 15 g «-(4-pyridinyyli)malonaldehydiä, 9,3 g «-syanoasetamidia, 11 g morfoliinia, 13 g etikkahapooa ja 1 1 bentsee-niä, refluksoitiin noin 24 tuntia vedenerottajän kanssa ja sen jälkeen seoksen annettiin seisoa viikonlopun yli. Kun erottunut kiinteä aine erotettiin, uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja kuivattiin vakuumissa 90°C:ssa noin 15 tuntia, saatiin 5 g 1,2-dihydro- 2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriiliä, sp. >300°C.
A-2. 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)nikotinonitriili Seosta, jossa oli 93 g «-(3-pyridinyyli)-β -dimetyyliaminoakro-leiinia, 54 g ot-syanoasetamidia, 65 g natriummetoksidia ja 900 ml me-tanolia, sekoitettiin 2 tuntia refluksointilämpötilassa ja sen jälkeen sen annettiin seisoa yön yli huoneenlämpötilassa. Syntynyt puoli-kiinteä kakku jäähdytettiin, kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin ensin isopropyylialkoholilla ja sitten etyylieetterillä ja kuivattiin. Kiinteä aine (natriumsuola) liuotettiin veteen, vesiliuos neutraloitiin 6N suolahapolla ja jäähdytettiin. Kun erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin perättäisesti ensin isopropyylialkoholilla ja sitten eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 41 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)nikotinonitriiliä, sp. >300°C.
Edellä välituotteena käytetty et- (3-pyridinyyli) - /3-dimetyyli-aminoakroleiini valmistettiin seuraavasti: 740 ml:aan dimetyyliform-amidia, jonka lämpötila pidettiin alle 10°C:ssa, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 294 g fosforioksikloridia ja sekoitusta, jatkettiin vielä 15 minuuttia, ja sitten lisättiin 88 g oi- (3-pyridinyyli) - 66849 etikkahappoa ja näin saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen sitä sekoitettiin 70°C:ssa 2 tuntia ja jäähdytettiin. Sitten reaktioseoksesta poistettiin kaikki haihtuvat aineet vakuumissa haihduttamalla ja jäännös lisättiin hitaasti seokseen, jossa oli 1,24 litraa kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 500 ml bentseeniä, samalla jäähdyttäen. Seoksen annettiin seisoa yön yli ja sitten se uutettiin neljällä erällä bentseeni-etanoliseos-ta, 50/50 tilavuusosina. Kun yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja liuotin haihdutettiin, saatiin 136 g <*-(3-pyridinyyli)-/3-dimetyyliakroleiinia sisältävää tummaa öljymäistä ainetta.
A-3. 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli)nikontinonitriili
Seosta, jossa oli 51 g <*-(2-pyridinyyli)- β-dimetyyliaminoakro-leiinia, 24 g a-syanoasetamidia, 31 g natirummetoksidia ja 500 ml metanolia, sekoitettiin 4 tuntia refluksointilämpötilassa ja sitten sen annettiin seisoa yön yli huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin ja suodoksesta poistettiin haihtuvat aineet vakuumissa haihduttamalla. Jäännös laimennettiin vedellä ja jäännös neutraloitiin 6N suolahapolla. Kun erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin perättäisestä vedellä, etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 18 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli)nikotino-nitriiliä.
Edellä välituotteena käytetty <x-(2-pyridinyyli)- β-dimetyyli-aminoakroleiini valmistettiin esimerkissä A-2 kuvatulla tavalla käyttämällä 50 g oc-(2-pyridinyyli)-etikkahappohydrokloridia, 336 ml di-metyyliformamidia ja 80 ml fosforioksikloridia.
Esimerkin A-2 menettelyä noudattamalla mutta käyttämällä ex-(3-pyridinyyli)- β-dimetyyliaminoakroleiinin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa ot-ργ- β-dimetyyliaminoakroleiinia saadaan esimerkkien A-4 - A-7 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriilit. Esimerkeissä A-4 - A-7 välituotteina käytetyt <*-PY- β-dimetyyliamino-akroleiinit valmistetaan esimerkin A-2 toisessa kappaleessa kuvatulla menetelmällä, jolla valmistettiin oi-(3-pyridinyyli)- β-dimetyyliami-noakroleiini, mutta oi- (3-pyridinyyli) -etikkahapon paikalla käytetään molaariseti ekvivalenttia määrää vastaavaa «-ργ-etikkahappoa.
A-4. 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)nikotino-nitriili käyttämällä oi-(2-metyyli-3-pyridinyyli) - β -dimetyyliamino- 18 66849 akroleiinia, joka on valmistettu <*.- (2-metyyli-3-pyridinyyli) etikka-haposta.
A-5. 1,2-dihydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)nikotino-nitriili käyttämällä A-(5-metyyli-3-pyridinyyli)- β-dimetyyliamino-akroleiinia, joka on valmistettu Λ-(5-metyyli-3-pyridinyyli)etikka-haposta.
A-6. 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)nikotino-nitriili käyttämällä a-(3-etyyli-4-pyridinyyli)- β-dimetyyliamino-akroleiinia, joka on valmistettu ot-(3-etyyli-4-pyrldinyyli)etikka-haposta .
A-7. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)nikoti-nonitriili käyttämällä at— (4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli) - /3-dimetyyli-aminoakroleiinia, joka on valmistettu *-4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-etikkahaposta.
B. 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyyli)nikotiinihapot B-1. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiinihappo
Seosta, jossa oli 227 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä ja 2,6 litraa rikkihapon 5C % vesiliuosta, refluk-soitiin 5 tuntia ja sen jälkeen sen annettiin seisoa huoneenlämpötilassa yön yli (noin 15 tuntia). Sitten reaktioseos kaadettiin 1 litraan vettä ja seos jäähdytettiin. Kun sakka kerättiin talteen, pestiin perättäisesti vedellä, etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin yön yli vakuumiuunissa 80°C:ssa, saatiin 206 g epäpuhdasta tuotetta vaaleanpunaisena kiinteänä aineena. 40 g erä epäpuhdasta tuotetta sekoitettiin veteen ja seos neutraloitiin lisäämällä kaliumkarbonaattia. Kun kiinteä aine otettiin talteen, pestiin perättäisesti vedellä, me-tanolilla ja eetterillä, uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista ja pestiin vielä perättäisesti metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 27 g 1,2-dihydro-2~okso-5-(4-pyridinyyli) nikotiinihappoa valkoisena kiinteänä aineena, sp. >300°C.
B-2. 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)nikotiinihappo
Seos, jossa oli 41 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinnyli)-nikotinonitriiliä ja 410 ml rikkihapon 50 % vesiliuosta, kaadettiin 1,5 kg:aan jään ja veden seosta. Hapan seos neutraloitiin natriumhydrok-sidia 35 % vesiliuoksella ja seos jäähdytettiin. Kun erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 47 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)nikotiini-
II
19 66849 happoa, joka käytettiin välittömästi ilman puhdistusta seuraavassa vaiheessa, joka on selostettu myöhemmin esimerkissä 02.
B-3. 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli)nikotiinihappoa saatiin 14 g noudattamalla esimerkin B2 menettylä, mutta käyttämällä 18 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli)nikotinonitriiliä, 180 ml rikkihapon 50 % vesiliuosta ja 4 tunnin refluksointiaikaa.
Esimerkin B-2 menettelyä noudattamalla, mutta käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5- (3-py.ridinyyli) nikotinonitriilin tilalla molaarises-ti ekvivalenttia määrää 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriiliä, saadaan vastaavat esimerkkien B-4 - B-7 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotiinihapot.
B-4. 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)nikotiini-happo käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä.
B-5. 1,2-dihydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)nikotiini-happo käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä .
B-6. 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)nikotiinihap-po käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)nikotinonitriiliä.
B-7 . 1,2-dihydro-2-okso-5- (4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli) nikotiini-happo käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä.
C. 3-nitro-5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonit C-1. 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni
Sekoitettuun liuokseen, joka pidettiin 5-10°C:ssa ja joka sisälsi 154 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiinihappoa 450 ml:ssa väkevää rikkihappoa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 45 ml väkevää rikkihappoa ja 160 ml 90 % typpihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin varovasti 80°Csssa 3 tuntia ja sitten se kaadettiin 3,3 litraan jään ja veden seosta. Seos suodatettiin ja sakka pestiin vedellä. Yhdistetyt suodokset lisättiin hitaasti 1 litraan kaliumkarbonaatin 10 % vesiliuosta samalla sekoittaen. Liuos neutraloitiin lisäämällä kaliumkarbonaattia ja sitten se tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumkarbonaatin 5 % vesiliuosta. Kun saostunut tuote kerättiin talteen, pestiin perättäisesti pienellä määrällä kylmää vettä, iso-propyylialkoholilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, 66849 20 saatiin 89 g tuotetta. 30 g erä tuotetta uudelleenkiteytettiin dimet-yyliformamidista ja saatiin 20 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. >300°C.
Vaihtoehtoisesti 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni valmistetaan asteittain lähtemällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli) nikotinonitriilistä seuraavasti: Seosta, jossa on 197 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriiliä, 600 ml väkevää rikkihapooa 1a 150 litraa vettä refluksoidaan 24 tuntia, jäähdytetään ja kaadetaan 10 litraan jään ja veden seosta. Kun seos neutraloidaan ammoniumhydroksidilla ja erottunut sakka kerätään talteen, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan vakuumissa 80°C:ssa, saadaan 148 g 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 258-260°C. 80 g 5—(4— pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia lisättiin 288 ml:aan väkevää rikkihappoa ja seos kuumennettiin 70°C:een. Tähän sekoitettuun ja 70-80°C:ssa pidettyyn liuokseen lisättiin tipoittain seos, jossa oli 102 ml 90 % typpihappoa ja 29 ml väkevää rikkihappoa. Happoseoksen lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin noin 80°C:ssa 3 tuntia. Sitten reak-tioseos jäähdytettiin ja kaadettiin jään ja veden seokseen samalla sekoittaen. Sakka kerättiin talteen ja kuivattiin. Sakka suspendoi-tiin veteen ja neutraloitiin kaliumbikarbonaatin 10 % vesiliuoksella. Kun sakka kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 56 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(H)-pyridinonia.
Noudattamalla edellisessä kappaleessa kuvattua menettelyä mutta lähtemällä molaarisesti ekvivalentista määrästä vastaavaa 1,2-dihydro- 2-okso-5-PY-nikontinonitriiliä 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriilin sijasta saadaan ensin seuraavat 5-PY-2(1H)-pyridinoni t: 5-(3-pyridinyyli-2(1H)-pyridinoni, 5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, 5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, 5-(5-met-yyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, 5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni ja 5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni. Seuraavassa vaiheessa eli siinä, jossa 5-PY-2(1H)-pyridinoni käsitellään väkevällä rikkihapolla ja väkevällä typpihapolla, saadaan vastaavat 3-nitroyhdisteet.
C-2. 3-nitro-5-(3-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinoni, 14 g, sp.
>300°C, valmistettiin esimerkin C-1 menettelyä noudattamalla käyttämällä 25 g 1,2-dihydro-2-osko-5-(3-pyridinyyli)nikotiinihappoa, 76,4 ml väkevää rikkihappoa, 26,6 ml 90 % typpihappoa ja 7,6 ml väkevää rikkihappoa.
21 66849 c-3. 3-nitro-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, 10 g, sp.
300°C, valmistettiin esimerkin C-1 menettelyä noudattamalla käyttäen 14 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli)nlkotiinihappoa, 44 ml väkevää rikkihappoa, 15 ml 90 % typpihappoa ja 4,4 ml väkevää rikkihappoa.
C-4. 1-metyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni
Seosta, jossa oli 4,3 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)2-(1H)-pyri-dinonia, 2,8 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 40 ml kuivaa dimetyy-liformamidia sekoitettiin 30 minuuttia typpiatomsfäärissä höyryhau-teella. Näin saatu hienojakoinen suspensio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 3,7 g met-yylitosylaattia. Näin saatua seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa, 90 minuuttia höyryhauteen lämpötilassa, jäähdytettiin ja kaadettiin jäähän. Erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin 60°C:ssa kolmasosa ilmakehän paineessa 8 tuntia. Kun näin saatu jauhe (3,2 g) kiteytettiin etanolin 50 % vesiliuoksesta, saatiin hienoja neulasia, jotka pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin vakuumissa (10 mm) 100°C:ssa 3 tuntia ja saatiin 2,2 g 1- metyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 250-252°C. Sen todistamiseksi, että satu yhdiste oli N-metyyliyhdiste eikä 0-metyyliyhdiste, tehtiin seuraava koe: 300 mg tuotetta liuotettiin 10 ml:aan jääetikkaa, lisättiin 2 ml 48 % bromivetyä ja näin saatua kirkasta liuosta kuumennettiin höyryhauteella 75 minuuttia, jäähdytettiin ja liuottimet haihdutettiin alipaineessa. Kun jäljelle jäänyt keltainen kiinteä aine kierrettiin ammoniumhydroksidin laimeaan vesi-liuokseen, suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin 80°C: ssa kolmasosa atmosfäärin paineessa 24 tuntia, saatiin 0,30 g lähtöainetta, sp. 252-254°C. Jos tuote olisi ollut O-metyyliyhdiste eli 2- metoksi-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-pyridiini, olisi bromivedyn ja etikkahapon kanssa tapahtunut refluksointi tuottanut demetyloidun yhdisteen eli 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonin.
Suorittamalla edellä mainittu menettely toisen kerran saatiin 11,2 g 1-metyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinonia, sp. 151-152°C, käyttämällä 21,7 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 13,8 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 300 ml dimetyyliform-amidia, 18,6 g metyylitosylaattia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia yhdessä erässä lisättynä ja uudelleenkietyttämällä etanolin vesiliuoksesta.
22 66849 C-5. 1-etyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni
Seosta, jossa oli 21,7 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyri-dinonia, 13,8 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 400 ml diemtyyliform-amidia, sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa ja yksi tunti höyry-hauteella ja sitten sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Sekoitettuun keltaiseen suspensioon lisättiin liuos, joka sisälsi 20 g etyylitosylaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja näin saatua seosta sekoitettiin ensin yön yli (noin 15 tuntia) huoneenlämpötilassa ja sitten 90 minuuttia höyryhauteella. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin lähes kuiviin alipaineessa ja lisättiin 400 ml vettä. Kun keltainen kiinteä aine suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin 50°C:ssa vakuumissa 18 tuntia, saatiin 5,5 g vaaleankeltaisia neulasia, sp. 124-126°C (katso jäljempää uudelleen-kiteytystä ja identifiointia). Kun suodosta säilytettiin 0°C:ssa ja syntynyt keltainen kiteinen sakka kerättiin talteen ja kuivattiin 4 tuntia 100°C:ssa ja 10 mm paineessa, saatiin 8,0 g tuotetta eli 1-etyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 175-176°C.
Erä tästä tuotteesta uudelleenkiteytettiin 95 % etanolista niin, että saatiin keltainen kiteinen 1-etyyliyhdiste, sp. 175-176°C, jonka NMR-spektri (10 % CF^COODissä) on yhdenmukainen nimetyn N-etyylirakenteen kanssa. Kun erä edellä mainittuja vaaleankeltaisia neulasia, joiden sulamispiste oli 124-126°C, uudelleenkiteytettiin etanoli-vesiseokses-ta (3/1 tilavuusosina), saatiin valkoisia neulasia, sp. 126-127°C, jotka NMR-spektrinsä avulla identifioitiin (10 % CF3COOD:ssä) 2-etok-si-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)pyridiiniksi.
Noudattamalla esimerkin C-1 menettelyä mutta käyttämällä 1,2-di-hydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiinihapon tilalla molaarisesti ek-vivalenttista määrää vastaavaa 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotiinihap-poa saadaan esimerkkien C-6-C-9 vastaavat 3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridi-nonit.
C-6. 3-nitro-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)nikotiinihap-poa.
C-7. 3-nitro-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)nikotiinihappoa.
C-8. 3-nitro-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)nikotiinihappoa.
Il 23 66849 C-9. 3-nitro-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)—2(1H)-pyridinoni käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(4 ,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)niko-tiinihappoa.
Noudattamalla esimerkin C-5 menettelyä mutta käyttämällä etyy-litosylaatin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaava alempi alkyyli tosylaattia tai muuta alempaa alkylointi reagenssia saadaan vastaavat esimerkkien C-10-C-13 1-(alempi alkyyli)-3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinonit.
C-10. 3-nitro-1-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja n-propyy-litosylaattia.
C-11. 1-isobutyyli-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-3-nitro-2(1H) -pyridinoni käyttämällä 5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-3-nitro-2(1H)— pyridinonia ja isobutyylitosylaattia.
C-12. 1-n-heksyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja n-heksyy-litosylaattia.
C-1 3. 1 ?· (2-hydroksietyyli) -3-nitro-5- (4-pyridinyyli) -2 (1H) -pyridinoni käyttämällä 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja 2-hydroksietyylitosylaattia.
C-14. 3-nitro-1-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni
Suspensiota, jossa oli 62,5 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 41,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1 litra dimetyy-liformamidia, sekoitettiin 30 minuuttia höyryhauteella kuumentaen. Sitten reaktioseos jäähdytettiin noin 40°C:een ja 51,0 g n-propyyli-jodidia lisättiin yhdessä erässä ja näin saatua seosta sekoitettiin ensin 90 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten 4 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alipaineessa noin kolmasosaan alkuperäisestä tilavuudestaan. Kun näin saatu seos kaadettiin 1 litraan kylmää vettä, erottui punainen viskoosi öljy. Seos uutettiin kolmella 150 ml:n erällä kloroformia ja yhdistetyt uutteet pestiin perättäisesti kahdella 150 ml:n erällä vettä ja kahdella 150 ml:n erällä kyllästettyä suolaliuosta ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Kun suodoksesta poistettiin kloroformin alipaineessa tislaamalla, jäi jäljelle 66,5 g tummaa viskoosia öljyä. 60 g erä tätä tummaa viskoosia öljyä liuotettiin 200 ml:aan jääetikkaa, lisättiin 100 24 66849 ml 48 % bromivetyä ja liuosta sekoitettiin 6 tuntia höyryhauteella. Suurin osa liuottimista tislattiin pois alipaineessa, lisättiin 200 ml vettä ja 200 ml metyleenikloridia ja seos tehtiin emäksiseksi (pH noin 10) 2N kaliumhydroksidiliuoksella. Kerrokset erotettiin, ja vesikerros uutettiin kahdella 100 ml:n metyleenikloridierällä. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia ravisteltiin kyllästetyn suolaliuoksen kanssa ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun met-yleenikloridi tislattiin pois alipaineessa, saatiin 35,6 g vaaleankeltaista, viskoosia öljyä, joka kiteytyi täydellisesti huoneenlämpö-tilassa seisoessaan. Kun kiteinen tuote uudelleenkiteytettiin kiehuvasta vedestä ja kuivattiin 18 tuntia 80°C:ssa kolmasosa ilmakehän paineessa, saatiin ensimmäisenä saaliina 30,2 g 3-nitro-1-n-propyyli- 5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinonia, sp. 139-140°C. Toisena saaliina saatiin 3,8 g tuotetta, sp. 138-140°C.
D. 3-amino-5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonit (3-nitroyhdisteis- tä) D-1. 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni
Seosta, jossa oli 10 g 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 200 ml dimetyyliformamidia ja 1,5 g 10 % hiilen pinnalla olevaa palladiumia, hydrattiin paineessa (345 kPa) huoneenlämpötilassa kunnes vedyn imetytyminen lakkasi (noin 30 minuuttia). Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodoksesta poistettiin liuotin vakuumis-sa kuumentamalla. Kun jäljelle jäänyt aine kiteytettiin dimetyyliform-amidista, pestiin perättäisestä etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin 80°C:ssa vaikuumuunissa 8 tuntia, saatiin 6 g 3-amino-5-(4-pyridinyyli) -2(1 H)-pyridinonia, sp. 294-297°C (hajoaa).
Seuraavissa kappaleissa selostetaan 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonien happoadditiosuolojen valmistusta.
Metaanisulfonaatti 20 g erä 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia suspendoi-tiin 250 mitään lämmintä metanolia ja lisättiin metaanisulfonihappoa ohuena virtana kunnes seoksen pH saavutti arvon 2-3. Seos jäähdytettiin ja erottunut oranssi kiinteä aine kerättiin talteen. Kun kiteinen kiinteä aine uudelleenkiteytettiin kahdesti metanolin vesiliuoksesta, saatiin 14 g 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinonimetaanisul-fonaattia kullanvärisinä kiteinä, sp. 280-282°C (hajoaa), kun kuivataan vakuumissa 80°C:ssa.
Il 25 c„ ... 66849
Sulfaatti
Liuokseen, jossa oli 10 g 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyri-dinonia ja noin 250 ml metanolin vesiliuosta, lisättiin varovasti väkevää rikkihappoa kunnes pH saavutti arvon 3. Syntyi keltainen kiinteä aine ja seos jäähdytettiin. Kun erottunut kiinteä aine otettiin talteen, uudelleenkiteytettiin vedestä ja kuivattiin 80°C:ssa ja 0,11 mm paineessa, saatiin 16,0 g 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridi-nonisulfaattia, sp. 287-288°C (hajoaa).
Fosfaatti 10 g erä 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinonia liuotettiin metanoli-vesiseokseen ja liuos tehtiin happamaksi lisäämällä väkevää fosforihappoa niin, että pH läksi arvoon 2, ja sen jälkeen seosta sekoitettiin hyvin ja annettiin seistä viikonlopun yli. Kun seos jäähdytettiin, erottunut kiinteä aine kerättiin talteen ja pestiin perättäisesti etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 70°C: ssa, saatiin 4 g 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-3(1H)-pyridinonifosfaattia, sp. 270-272°C (hajoaa).
D-2. 2-amino-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni
Seosta, jossa oli 14 g 3-nitro-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 300 ml dimetyyliformamidia ja 1,75 g 10 % hiilen pinnalla olevaa palladiumia, hydrattiin paineessa (345 kPg) huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten suodatettiin. Liuosta tislattiin pois vakuumissa ja jäännös suspendoitiin isopropyylialkoholiin. Kiinteä aine suodatettiin talteen ja pestiin eetterillä ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotettiin laimeaan suolahapon vesiliuokseen, liuos käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Kun jäännös suspendoitiin isopropyylialkoholiin, kiinteä aine suodatettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin 80°C:ssa vakuumissa, saatiin 11 g 3-amino-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia dihydroklo-ridina, sp. 280-290°C (hajoaa).
D-3. 3-amino-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni
Seosta, jossa oli 10 g 3-nitro-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 150 ml dimetyyliformamidia ja 1,5 g 10 % hiilen pinnalla olevaa palladiumia, hydrattiin paineessa (345 kPa) huoneenlämpötilassa 1 tunti ja suodatettiin. Sakkakakku pestiin dimetyyliformamidilla. Suodos ja pesuliuos yhdistettiin, haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin suolahapon 6N vesiliuokseen. Kun hapan liuos haihdutet 66 8 4 9 tiin vakuumissa ja jäännös uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidis-ta, pestiin perättäisesti isopropyyliaikohoiilla ja eetterillä ja kuivattiin 80°C:ssa vakuumissa, saatiin 2 g 3-amino-5-(2-pyridinyy-li)-2(1H)-pyridinonia monohydrokloridina, sp. 259-262°C (hajoaa).
D-4. 3-amino-1-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni Seosta, jossa oli 10,7 g 1-metyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja 200 ml dimetyyliformamidia kuumennettiin nitro-pyridinonin liuottamiseksi ja liuos suodatettiin piimään läpi. Suo-dos kaadettiin 500 ml:n Parr-kolviin, jossa oli 1,2 g 10 % hiilen pinnalla olevaa palladiumia katalyyttinä, ja seosta ravisteltiin 276 kPa vetypaineessa huoneenlämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen vetyä ei enää imeytynyt. Kun reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin kuiviin alipaineessa (0,1 mm) vesihauteella 40°C:ssa, saatiin 10,1 g ruskeata kiteistä kiihteää ainetta. Kun kiinteä aine uudelleenkiteytettiin kolme kertaa bentseeni-etanoli-seoksessa käyttäen kolmannella kerralla aktiivihiiltä, saatiin 4,5 g 3-amino-1-metyyli-5-(4-pyridinyyli) -2 ( 1 H) -pyridinonia, sp. 175-176°C, kun kuivattiin huoneenlämpö-tilassa vakuumissa 20 tuntia.
D-5. 3-amino-1-etyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni Liuosta, jossa oli 8,3 g 1-etyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinonia, 200 ml etyyliasetaattia ja 50 ml 95 % etanolia, kaadettiin 500 ml:n Parr-kolviin, jossa oli 1,8 g 10 % hiilen pinnalla olevaa palladiumia ja seosta ravisteltiin 290 kPa vetypaineessa huoneenlämpötilassa 50 minuuttia, jonka jälkeen vetyä ei enää imeytynyt. Kun katalyytti suodatettiin pois ja liuos haihdutettiin vakuumissa, saatiin 7,5 g valkoista kiteistä kiinteätä ainetta. Kun kiinteä aine uudelleenkiteytettiin bentseenistä, saatiin 5,8 g 3-amino-1-etyyli-5(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia valkoisina neulasina, sp. 181-182°C, kun kuivattiin 50 tuntia huoneenlämpötilassa vakuumissa ja 5 tuntia 55°C:ssa 0,001 mm paineessa.
Esimerkin D-4 menettelyä noudattamalla mutta käyttämällä 1-met-yyli-3-nitro-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa 1-R-3-nitro-5-PY-2(1 H)-pyridinonia saadaan seuraavat esimerkkien D-6 - D-13 1-R-3-amino-5-PY-2(1H)-pyri-dinonit.
D-6. 3-amino-1-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)—2(1 H)-pyridinoni käyttämällä 1-n-propyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.
66849 D-7. 3-amino-1-isobutyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 1-isobutyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.
D-8. 3-amino-1-n-heksyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 1-n-heksyyli-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.
D-9. 3-amino-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 3-nitro-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.
D-10. 3-amino-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)—2(1H)-pyridinoni käyttämällä 3-nitro-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.
D—11. 3-amino-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 3-nitro-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.
D-12. 3-amino-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)—2(1H)-pyridinoni käyttämällä 3-nitro-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.
D-13. 3-amino-1-(2-hydroksietyyli)-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 1-(2-hydroksietyyli)-3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.
D-14. 3-amino-1-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
Liuos, jossa oli 15,1 g 3-nitro-1-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia 400 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, kaadettiin 800 ml:n Parr-kolviin, jossa oli 1,5 teelusikallista Raneynikkeliä ja seosta ravisteltiin 4485 kPa vetypaineessa huoneenlämpötilassa 4 tuntia, jona aikana reaktiolämpötila ei ylittänyt 50°C. Kun katalyytti suodatettiin pois, suodos käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, saatiin 12,7 g kiteistä kiinteätä ainetta. Kun kiinteä aine uudelleen kiteytettiin metanolista, saatiin 7,2 g kiteistä 3-amino-1-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 171-173°C, kun kuivattiin 6 tuntia 70°C:ssa 0,001 mm paineessa.
E. 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyyli)nikotinamidit E-1. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinamidi (vaihtoehtoiselta nimeltään 1,6-dihydro-6-okso^"3,4 ' -bipyridiri7-5-karboksi-amidi).
Seosta, jossa oli 10 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-ni-kotinonitriiliä ja 100 ml 90 % rikkihappoa, kuumennettiin 1 tunti höyryhauteella ja sitten se kaadettiin jäähän. Hapan liuos neutraloitiin natriumhydroksidin 35 % vesiliuoksella ja sitten se tehtiin emäksiseksi 10 % kaliumbikarbonaattiliuoksella. Kun erottunut tuote kerät- oo 66849 tiin talteen, pestiin, kuivattiin, uudelleenkiteytettlin dimetyyli-formamidista, pestiin perättäisestä etanolilla ja etyylieetterillä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 8,5 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinamidia, sp. >300°C.
Menetelmä toistettiin siten, että käytettiin 68 g 1,2-dihydro- 2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikontinonitriiliä ja 700 ml 90 % rikkihappoa ja kuumennettiin 2 tuntia höyryhauteella. Tuote eristettiin edellä kuvatulla tavalla ja uudelleen kiteytettiin dimetyyliformamidista sekä pestiin metanolilla ja eetterillä, minkä jälkeen se kuivattiin, jolloin saatiin kvantitatiivinen saanto, 80 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinamidia, sp. 300°C.
E-2. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinamldi
Reaktioseosta, joka sisälsi 17,6 g ot- (4-pyridinyyli)-/3-dimet-yyliaminoakroleiinia, 10,0 g malonamidia, 10,8 g natriummetoksidia ja 200 ml metanolia refluksoitiin 30 minuuttia ja sitten sen annettiin jäähtyä. Kun erottunut tuote kerättiin taiteen ja kuivattiin, saatiin tuote "A". Emäliuoksesta tislattiin liuotin pois vakuumissa haihduttamalla ja jäännös laimennettiin vedellä. Kun seos neutraloitiin etikkahapolla ja kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin tuote "B". "A" liuotettiin veteen ja liuos neutraloitiin etikkahapolla ja seos jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun "A" ja "B" yhdistettiin ja uudelleenkiteytettiin 400 ml:sta dimetyyliformamidia, saatiin 13 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinamidia, sp. >300°C. Tällä menetelmällä saatu tuote oli identtinen juuri edellisessä esimerkissä E-1 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkin E-1 menettelyä noudattamalla mutta käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriilin tilalla molaarises-ti ekvivalenttista määrää vastaavaa 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotino-nitriiliä saadaan esimerkkien E-3 - E-8 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-niko-tinamidit.
E-3. 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)nikotinamidi käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)nikotinonitriiliä.
E-4. 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli)nikotinamidi käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli)nikotinonitriiliä.
E-5. 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)nikotinamidi käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä.
29 66849 E-6. 1,2-dihydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)nikotinami-di käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)niko-tinonitriiliä.
E-7. 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)nikotinami-di käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)nikotin-amidi käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-niko-tinonitriiliä.
E-8. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-niko-tinamidi käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridin-yyli)nikotinonitriiliä.
Tuotteet E-3 - E-8 voidaan myös valmistaa noudattamalla esimerkin E-2 menettelyä käyttämällä oc-(4-pyridinyyli)- β-dimetyyliakro-leiinin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa οί-Τ?Υ-β-dimetyyliakroleiinia kuten 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)niko-tinamidi käyttämällä «x-(3-pyridinyyli)- β-dimetyyliaminoakroleiinia jne.
F. 3-amino-5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonit (3-CONH2~yhdisteis- tä) F-1. 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni 0°C:ssa pidettyyn liuokseen, jossa oli 90 g natirumhydroksidia 1300 ml:ssa vettä, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 23 ml bromia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 80 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinamidia ja näin saatua reaktioseosta kuumennettiin 3 tuntia höyryhauteella. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, tehtiin hitaasti happameksi 6N suolahapolla ja näin saatua hapanta seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Hapan seos neutraloitiin 10 % kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja seos jäähdytettiin. Sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun kiinteä tuote uudel-leenkiteytettiin dimetyyliformamidista, pestiin perättäisestä metano-lilla ja etyylieetterillä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, saatiin 35 g 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 295-297°C (hajoaa) . Tuotetta saatiin vielä 7 g, kun emäliuos laimennettiin etyylieetterillä.
Esimerkin F-1 menettelyä noudattamalla mutta käyttämällä 1,2-di-hydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinamidin tilalla ekvivalenttista määrää vastaavaa 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinamidia saadaan esimerkkien F-2 - F-7 3-amino-5-PY-2(1H)-pyridinonit.
τ~ — -1 30 66849 F-2. 3-amino-5-(3-pyridinyyli)-2(1Η)-pyridinoni käyttämällä 1.2- dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)nikotinamidia.
F-3. 3-amino-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 1.2- dihydro-2-okso-5-(2-pyridinyyli)nikotinamidia.
F-4. 3-amino-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(2-metyyli-3-pyridinyyli)nikontinamidia.
F-5. 3-amino-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-nikotinamidia.
F-6. 3-amino-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2{1H)-pyridinoni käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)nikontinamidi.
F-7. 3-amino-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 1,2-dihydro-2-okso-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)nikotinamidia.
G. 1,2-dihydro-3-(asyyliamido)-5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonit G-1. Ν-/Ί,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyridinyyli7-asetamidi.
Seosta, jossa oli 9,4 g 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyri-dinonia, 5,6 g etikkahappoanhydridiä ja 120 ml pyridiiniä, kuumennettiin 1 tunti höyryhauteella ja sitten sen annettiin jäähtyä. Kun erottunut tuote kerättiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin kahdesti dimetyyliformamidista, saatiin 8 g Ν-/Ί,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyridinyyli7-asetamidia, spi >300°C.
G-2. Metyyli-N-/"1 , 2-dihydro-2-okso-5- (4-pyridinyyli) -3-pyri-dinyylij-karbamaatti.
Seosta, jossa on 10 g 3-amino-5-(4-pyridinyyli-2(1H)-pyridino-nia, 100 ml dimetyyliformamidia ja 24 g 1,1'-karbonyylidi-imidatso-lia, sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännökseen lisättiin kylmää vettä ja seosta sekoitettiin kunnes hiilidioksidin vapautuminen lakkasi. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Seuraavaksi kiinteä aine suspendoitiin asetoniin, kerättiin talteen ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotettiin 200 ml:aan dimetyyliformamidia, liuos käsiteltiin aktiivihiilellä ja seos suodatettiin. Suodoksesta tislattiin dimetyyliformamidi pois alipaineessa. Jäljelle jäänyttä ainetta, joka sisälsi pääasiassa Ν-/Ί,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyridin-yyli7-imidatsoli-1-karboksiamidia, kuumennettiin metanolin kanssa, jolloin käynnistyi reaktio. Kun reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja 31 66849 erottunut tuote kerättiin talteen ja kuivattiin, saatiin 3,5 g met-yyli-IW‘1,2-dlhydro-2-okso-5- (4-pyridinyyli) -3-pyridinyyli7karbamaat-tia, sp. >300°C.
Esimerkin G-1 menettelyä noudattamalla mutta käyttämällä etik-kahappoanhydridin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa asylointireagenssia saadaan esimerkkien G-3 - G-5 yhdisteet.
G-3. Ν-/Ί,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli-3-pyridinyyli7-pro-pionamidi käyttämällä propionihappoanhydridiä.
G-4. Ν-/Ί,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyridinyyli7-isobutyramidi käyttämällä isobutyyrihappoanhydridiä.
G-5. Ν-/Ί,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyridinyyli7-kaproamidi käyttämällä kapronihappoanhydridiä.
Noudattamalla esimerkin G-2 menettelyä mutta käyttämällä ensin 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa 3-araino-5-PY-2(1H)-pyridinonia niin, että saadaan vastaava N-(1,2-dihydro-2-okso-5-PY-3-pyridinyyli)-imidats-oli-1-karboksiamidi, ja saattamalla sitten mainittu imidatsoli-1-karboksiamidi reaktioon vastaavan alkanolin kanssa metanolin sijasta, saadaan vastaavat esimerkkien G-6 - G-8 almepi alkyyli N-(1,2-dihydro- 2-okso-5-PY-3-pyridinyyli)karbamaatit.
G-6. Etyyli-N-/fl,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyridin-yyli_7-karbamaatti käyttämällä ensin 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinonia ja sitten etanolia.
G-7. n-heksyyli-N-/"1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli) 3-pyri-dinyylijkarbamaatti käyttämällä 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja saattamalla näin saatu Ν-/Ί,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli) -3-pyridinyyli7imidatsoli-1-karboksiamidi reaktioon n-heksanolin kanssa.
G-8. Isobutyyli-Ν-ΖΊ,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyri-dinyyli7karbamaatti käyttämällä ensin 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinonia ja saattamalla sitten näin saatu N-/*1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyridinyyli7-1-imidatsoli-1-karboksiamidi reaktioon isobutyylialkoholin kanssa.
G-9. N-/*1,2-dihydro-2-okso-5- (4-pyridinyyli) -3-pyridinyyli7-formamidi (myös nimeltään N- (1,6-dihydro-6-okso-/f3,4 ' -bipyridir\7~5-yyli)formamidi).
Reaktioseosta, jossa oli 28 g 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinonia ja 200 ml 97 % muurahaishappoa, kuumennettiin 3 tuntia 32 6 6 8 4 9 höyryhauteella/ jäähdytettiin ja ylimääräinen muurahaishappo tislattiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidillä. Kun saostunut tuote kerättiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin, uudelleenkiteytettiin dimetyy-liformamidista, pestiin eetterillä ja kuivattiin, saatiin 26 g N-/*1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyridinyylijf-formamidia, sp. 299-300°C (hajoaa).
H. 3-halogeeni-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni H-1. 3-bromi-5-(4-pyrdinyyli)-2(1H)-pyridinoni (nimeltään myös 5-bromi/3,4'-bipyridin7”6(1H)-oni).
Seos, jossa oli 51,6 g 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja 600 ml etikkahappoa, kuumennettiin noin 6C°C:een niin, että tapahtui täydellinen liukeneminen. Lämmitys lopetettiin ja lisättiin 52,8 g bromia tipoittain noin 20 minuutin aikana, jolloin erottui kiinteä aine. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin 30 minuuttia, laimennettiin eetterillä ja jäähdytettiin sitten jäässä. Kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin eetterillä, kuivattiin, suspendoitiin veteen ja neutraloitiin 10 % kaliumbikarbonaattiliuoksella. Kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun kiinteä aine sitten liuotettiin laimeaan suolahappoon ja liuokseen lisättiin isopropyylialkoholia hydrokloridisuolan saostamiseksi, joka uudelleenkiteytettiin vedestä ja kuivattiin, saatiin 55 g 3-bromi-5-(4-pyridinyyli) -2 (1H) -pyridinonia hydrokloridinaan, sp. >300°C.
H-2. 3-kloori-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni (myös nimeltään S-kloori-Z^,41-bipyridin)—6(1H)-oni) Höyryhauteella lämmitettyyn seokseen, jossa oli 17 g 5-(4-pyri-dinyyli)-2(1 H)-pyridinonia ja 200 ml etikkahappoa, annettiin kuplia klooria 4 tunnin ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpö-tilaan, kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotettiin veteen, vesiliuos neutraloitiin kalium-hydroksidin 2N-vesiliuoksella ja seos jäähdytettiin. Kun erottunut kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista, saatiin 6,5 g 3-kloori-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 295-297°C.
H-3. 3-kloori-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni saadaan noudattamalla esimerkin H-2 menettelyä mutta käyttämällä molaarisesti ekvivalenttia määrää 5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-4-pyridinonia 5-(4-pyridinyyli) -2 ( 1 H) -pyridinonin tilalla.
Il 33 66849 H-4. 3-kloori-5-(3-etyyli~4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni saadaan noudattamalla esimerkin H-2 menettelyä mutta käyttämällä molaa-risesti ekvivalenttia määrää 5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyri-dinonia 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonin tilalla.
H-5. 3-bromi-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni saadaan noudattamalla esimerkin H-1 menettelyä mutta käyttämällä 5—(5— metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonin tilalla.
I. 3-(alempi alkyyliamino)- ja 3/di-(alempi alkyyli)amino7-5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonit 1-1. 3-metyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni (myös nimeltään 5-metyyliamino-/'3,4'-bipyridiri7“6 (iH)oni) .
Seosta, jossa oli 55 g 3-bromi-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 200 ml monometyyliamiinin 40 % vesiliuosta ja 5C0 ml vettä, autoklavoitiin 150°C:ssa 120 tuntia. Kun reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin, uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista, pestiin perättäisesti metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, saatiin 10 g 3-metyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinonia, sp. 296-299°C (hajoaa). Tuotetta saatiin vielä 8 g, kun reaktioseoksen suodos tislattiin alipaineessa, jäännös suspendoitiin pieneen määrään vettä, kiinteä aine otettiin talteen ja uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista.
1-2. 3-dimetyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinoni (myös nimeltään 5- (dimetyyliamino) -/3,4-bipyridiri7-6 (1 H) -oni)
Seosta, jossa on 36 g 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 40 g formaldehydin 30 % vesiliuosta ja 400 ml muurahaishappoa, refluksoitiin 2 1/2 tuntia ja jäähdytettiin. Ylimääräinen muurahaishappo ja formaldehydi poistettiin rekatioseoksesta vakuumissa kuumentamalla, jäljelle jäänyt aine neutraloitiin 10 % kaliumbikarbonaatti-liuoksella ja annettiin seisoa huoneenlämpötilassa viikonlopun yli. Vesiseos uutettiin kolmella 150 ml:n metyleenikloridierällä, yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja suodoksesta poistettiin metyleeni-kloridi vakuumissa haihduttamalla. Kun jäännös kiteytettiin kahdesti asetonitriilistä, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumiuunissa 80°C:ssa, saatiin 11,5 g 3-dimetyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 190-194°C.
1“ 34 66849
Noudattamalla, esimerkin 1-1 menettelyä mutta käyttämällä 3-bro-mi-5-(4-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinonin ja/tai monometyyliamiinin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa 3-halogeeni-5-(py-ridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja/tai alempaa alkyyliamiinia tai di-(alempi alkyyli)amiinia saadaan esimerkkien 1-3 - 1-7 yhdisteet: 1-3. 3-etyyliamino-5-(3-pyridinyyli-2(1H)-pyridinoni Käyttämällä 3-kloori-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja mo-noetyy1iamiinia.
1-4. 3-dietyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 3-bromi-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja dietyyliamiinia.
1-5. 3-n-propyyliamino-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 3-kloori-5-(3-etyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja n-propyyliamiinia.
1-6. 3-(di-isopropyyliamino)-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 3-bromi-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia di-isopropyyliamiinia.
1-7. 3-n-heksyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni käyttämällä 3-bromi-5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinonia ja mono-n-heksyy-liamiinia.
J. Di-(alempi alkyyli)-N-/'1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyyli)- 3-pyridinyyli7aminometyleenimalonaatti J-1. Dietyyli-N-^l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyri-dinyylij-aminometyleenimalonaatti (myös nimeltään dietyyli-/‘1,6-di-hydro-6-okso-(3,4'-bipyridin)-5-yyliaminometyleeni7propaanidioaatti).
Seosta, jossa oli 9,4 g 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinonia, 10,8 g dietyylioksimetyleenimalonaattia ja 100 ml etanolia refluksoitiin 6 1/2 tuntia höyryhauteella samalla sekoittaen. Reaktio-seos suodatettiin piimään läpi ja suodoksesta poistettiin liuotin vakuumitislauksella. Kun kiinteä jäännös uudelleenkiteytettiin ensin kerran etanolista ja sitten kerran metanolista aktiivihiiltä käyttämällä, pestiin perättäisestä isopropyylialkoholilla ja eetterillä ja kuivattiin, saatiin 22 g dietyyli-N-/*1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-3-pyridinyyli) aminometyleenimalonaattia, sp. 218-222°C.
Esimerkin J-1 menettelyä noudattamalla mutta käyttämällä dietyyl ietoksimetyleenimalonaatin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa di-(alempi alkyyli) (alempi alkoksi)metyleenimalonaat-tia ja/tai käyttämällä 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)-pyridinonin tilalla molaarisesti ekvivalenttia määrää vastaavaa 3-amino-5-(pyri- 35 6 6 8 4 9 dinyyli)-2 (1 H) -pyridinonia saadaan esimerkkien J-2 - J-5 yhdisteet.
J-2. Dimetyyli-Ν-ΖΊ,2-dihydro-2-okso-5-(2-metyyli-4-pyridin-yyli)-3-pyridinyyli7aminometyleenimalonaatti käyttämällä dimetyyli-metoksimetyleenimalonaattia ja 3-amino-5-(2-metyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.
J-3. Dietyyli-N-/fl ,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)-3-pyri-dinyyli7-aminometyleenimalonaatti käyttämällä dietyylietoksimetylee-nimalonaattia ja 3-amino-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.
J-4. Di-isopropyyli-N-/fl,2-dihydro-2-okso-5-(5-metyyli-3-pyri-dinyyli)-3-pyridinyyll7aminometyleenimalonaatti käyttämällä di-iso-propyyli-isopropoksimetyleenimalonaattia ja 3-amino-5-(5-metyyli-3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.
J-5 . Di-n-butyyli-N-/~1,2-dihydro-2-okso-5- (2-metyyli-4-pyridin-yyli)-3-pyridinyyli7aminometyleenimalonaatti käyttämällä di-n-but-yyli-n-butoksi-metyleenimalonaattia ja 3-amino-5-(2-metyyli-4-pyri-dinyyli)—2(1H)-pyridinonia.
J-6. Di-n-heksyyli-N-/~1 ,2-dihydro-2-okso-5-(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)-3-pyridinyyli7aminometyleenimalonaatti käyttämällä di-n-heksyyli-n-heksoksimetyleenimalonaattia ja 3-amino-5-(2,6-dimetyyli- 4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia.

Claims (4)

  1. 36 66849
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 2(1H)-pyridinonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi; li 3 (I) R jossa kaavassa PY on 4- tai 3- tai 2-pyridinyyliryhmä joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä/ R on vety, alempi alkyyli tai alempi hydroksialkyyli ja Q on syano, vety, amino, alempi-alkyyliamino, di-(alempi alkyyli)amino, NHAc, jossa Ac on alempi alkanoyyli tai alempi karbalkoksi, tai -NHCH=C-(ICOOR^) 2, jossa R4 on alempi alkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on ^CHO CHO PY-CH tai PY-C^ ^ CHO ^CHNR1R2 II' II jossa R1 ja R2 tarkoittavat alempaa alkyyliä, saatetaan reagoimaan ^-syano-asetamidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja Q on syano, minkä jälkeen haluttaessa a) saatu kaavan I mukainen yhdiste hydrolysoidaan osittain syanoryhmän korvaamiseksi karbamyyliryhmällä, joka muutetaan amino-ryhmäksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, tai haluttaessa b) saatu kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vesipitoisen mineraalihapon kanssa syanoryhmän korvaamiseksi karboksyy-liryhmällä, ja (1) saatu yhdiste muutetaan kuumentamalla tai de-karboksyloimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on vety, tai (2) saatua yhdistettä kuumennetaan väkevän rikkihapon ja väkevän typpihapon seoksen kanssa karboksyyliryhmän korvaamiseksi nit-roryhmällä, joka pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste jossa Q on amino, ja haluttaessa c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on vety, halogenoidaan ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan alempi-alkyyliamiinin tai di-(alempi-alkyyli)amiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 37 6 6 8 4 9 yhdiste, jossa Q on alempi-alkyyliamiini tai di(alempi-alkyyli)-amiini, tai haluttaessa d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, saatetaan reagoimaan alkanoylointi- tai karbalkoksilointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on NHAC, tai haluttaessa e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, saatetaan reagoimaan formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on dimetyyliamino, tai haluttaessa f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R.jOCH=C(COOR^)^> jossa ja R^ tarkoittavat alempaa alkyyliä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on -NHCH=C(COOR^)^· ja/tai haluttaessa g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, alkyloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on alempi-alkyyli tai alempi hydroksialkyyli, ja/tai haluttaessa h) kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-amino-5-(4-pyri-dinyyli)-2(1H)-pyridinonin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että viimeisessä vaiheessa 3-nitro-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni pelkistetään tai 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinamidi saatetaan reagoimaan sellaisen reagenssin kanssa, joka kykenee muuntamaan karbamyylin aminoksi. 38 6684 9
  4. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2(1H)-pyridinonderivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditonssalter därav, Jf T \1 An 1 N 0 R i vilken formel PY är en 4- eller 3- eller 2-pyridinylgrupp, som kan vara substituerad med en eller tvä lägre alkylgrupper, R är väte, lägre alkyl eller lägre hydroxialkyl och Q är cyano, väte, amino, lägre-alkylamino, di-(lägre alkyl)amino, NHAc, där Ac är lägre alka-noyl eller lägre karbalkoxi, eller -NHCH=C(COOR^)2i där R^ är lägre alkyl, kännetecknat därav, att en förening med formeln CHO CHO PY-CH eller PY-c"^ CHO ^ CHNR1R2 II* II där R^ och R2 betecknar lägre alkyl, omsätts med ot-cyano-acetamid, varvid erhälles en förening med formeln I, där Q är cyano, varefter, om sä önskas, a) den erhällna föreningen med formeln I, hydrolyseras partiellt för ersättande av cyanogruppen med en karbamylgrupp, som omvandlas tili en aminogrupp, varvid erhälles en förening med formeln I, där Q är amino, eller, om sä önskas, b) den erhällna föreningen med formeln I omsätts med en vatten-haltig mineralsyra för ersättande av cyanogruppen med en karboxyl-grupp, och (1) den erhällna föreningen omvandlas genom upphettning eller dekarboxylering tili en förening med formeln I, där Q är väte, eller (2) den erhällna föreningen med formeln I upphettas med en bland-ning av koncentrerad svavelsyra och koncentrerad salpetersyra för er- II
FI762919A 1975-10-14 1976-10-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(h)-pyridinonderivat FI66849C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI823314A FI65061C (fi) 1975-10-14 1982-09-27 2(1h)-pyridinonderivat anvaendbara saosom mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt aktiva pyridinderivat och foerfarande foer framstaellning av desamma

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/621,763 US4004012A (en) 1975-10-14 1975-10-14 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US62176375 1975-10-14
US70723576 1976-07-21
US05/707,235 US4072746A (en) 1975-10-14 1976-07-21 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI762919A FI762919A (fi) 1977-04-15
FI66849B FI66849B (fi) 1984-08-31
FI66849C true FI66849C (fi) 1984-12-10

Family

ID=27089047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI762919A FI66849C (fi) 1975-10-14 1976-10-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(h)-pyridinonderivat

Country Status (22)

Country Link
US (5) US4072746A (fi)
AR (3) AR220512A1 (fi)
AT (3) AT359494B (fi)
BE (1) BE847196A (fi)
CA (3) CA1089860A (fi)
CH (3) CH618969A5 (fi)
DE (1) DE2646469A1 (fi)
DK (1) DK151331C (fi)
ES (1) ES452405A1 (fi)
FI (1) FI66849C (fi)
FR (1) FR2327779A1 (fi)
GB (1) GB1512129A (fi)
GR (1) GR64513B (fi)
IE (1) IE43956B1 (fi)
IL (1) IL50632A (fi)
LU (1) LU76011A1 (fi)
NL (1) NL186694C (fi)
NO (2) NO147025C (fi)
NZ (1) NZ182270A (fi)
PH (2) PH12507A (fi)
PT (1) PT65708B (fi)
SE (2) SE430335B (fi)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4223149A (en) * 1979-07-26 1980-09-16 Sterling Drug Inc. Process for producing 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4304777A (en) * 1979-08-30 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4225601A (en) * 1979-09-10 1980-09-30 Sterling Drug Inc. 3-Hydroxy or hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation
US4365065A (en) * 1979-11-26 1982-12-21 Sterling Drug Inc. 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones
US4313951A (en) * 1979-11-26 1982-02-02 Sterling Drug Inc. 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4297360A (en) * 1980-03-28 1981-10-27 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
AT379386B (de) * 1979-11-26 1985-12-27 Sterling Drug Inc Verfahren zur herstellung von neuen 1-pyridinyl-2-(dialkylamino)-aethenyl-nied.-alky ketonen
NZ195564A (en) * 1979-11-26 1983-09-30 Sterling Drug Inc 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds
US4304775A (en) * 1979-12-13 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof
US4271168A (en) * 1979-12-26 1981-06-02 Sterling Drug Inc. Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinones
US4264609A (en) * 1980-02-26 1981-04-28 Sterling Drug Inc. N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic
US4310670A (en) * 1980-02-26 1982-01-12 Sterling Drug Inc. Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
IL62306A0 (en) * 1980-03-17 1981-05-20 Sterling Drug Inc Pyrazolopyridinones and pyridinylnicotinates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4264612A (en) * 1980-03-17 1981-04-28 Sterling Drug Inc. Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics
US4265895A (en) * 1980-03-17 1981-05-05 Sterling Drug Inc. 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
US4264603A (en) * 1980-03-17 1981-04-28 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation
US4317909A (en) * 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4294836A (en) * 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4338446A (en) * 1980-04-28 1982-07-06 Sterling Drug Inc. Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
US4305943A (en) * 1980-04-28 1981-12-15 Sterling Drug Inc. 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4337253A (en) * 1980-04-28 1982-06-29 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4335131A (en) * 1980-11-24 1982-06-15 Sterling Drug Inc. Amrinone-N-glucuronide, salts and cardiotonic use thereof
US4305948A (en) * 1980-12-22 1981-12-15 Sterling Drug Inc. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
US4339584A (en) * 1980-12-22 1982-07-13 Sterling Drug Inc. Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid
IL65278A0 (en) * 1981-03-30 1982-05-31 Sterling Drug Inc 3-amino-5-(substituted)-2(1h)-pyridinones and corresponding 3-cyano compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4559352A (en) * 1981-03-30 1985-12-17 Sterling Drug Inc. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4397854A (en) * 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4374141A (en) * 1981-08-17 1983-02-15 Sterling Drug Inc. 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4362734A (en) * 1981-08-26 1982-12-07 Sterling Drug Inc. 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use
US4362735A (en) * 1981-08-31 1982-12-07 Sterling Drug Inc. 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4515797A (en) * 1981-09-08 1985-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4590194A (en) * 1981-10-05 1986-05-20 Sterling Drug Inc. 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use
US4539321A (en) * 1981-10-26 1985-09-03 William H. Rorer, Inc. 5-Diaza-aryl-3-substituted pyridone compounds
US4593028A (en) * 1981-10-26 1986-06-03 William H. Rorer, Inc. 5-hetero aryl-substituted-2-pyridones useful as cardiotonic agents for treatment of congestive heart failure
US4514400A (en) * 1981-10-26 1985-04-30 William H. Rorer, Inc. Cardiotonic 5-heteroaryl-pyridone
US4432979A (en) * 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
US4599423A (en) * 1982-04-26 1986-07-08 Sterling Drug Inc. Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
DE3217583A1 (de) * 1982-05-11 1983-11-17 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-aryl-tetraazaindene
AT384021B (de) * 1982-05-18 1987-09-25 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer 2(1h)-pyridinon- derivate und ihrer salze
NZ204175A (en) * 1982-05-24 1985-12-13 Sterling Drug Inc Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitriles and nicotinamides;and pyridine intermediates therefor
FR2529891A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique
US4415580A (en) * 1982-08-02 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same
IT8367883A0 (it) * 1982-08-23 1983-08-22 Rorer Int Overseas Composti cardiotonici del 2 piridone 5 biciclico eteroaril sostituito e relative composizioni farmaceutiche
US4595762A (en) * 1982-08-25 1986-06-17 Sterling Drug Inc. 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles
US4539327A (en) * 1982-08-25 1985-09-03 Sterling Drug Inc. 5-(2-Substituted-4-thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4469699A (en) * 1982-08-25 1984-09-04 Sterling Drug Inc. 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4463008A (en) * 1982-11-10 1984-07-31 Sterling Drug Inc. 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof
US4431651A (en) * 1982-11-18 1984-02-14 Sterling Drug Inc. 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents
US4451469A (en) * 1982-12-16 1984-05-29 Sterling Drug Inc. Selected 6-alkyl-and 4,6-dialkyl-2(1H)-pyridinones as cardiotonics
ES8600746A1 (es) * 1983-04-20 1985-10-16 Quimicos Y Farmaceuticos Abel Un nuevo procedimiento para la preparacion de 5-azinil-1,2-dihidroazin-2-onas.
US4568751A (en) * 1983-04-29 1986-02-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
US4507304A (en) * 1983-06-30 1985-03-26 American Home Products Corporation Use of 6-amino-5-pyrimidinecarbonitrile derivatives as cardiotonic agents
US4505910A (en) * 1983-06-30 1985-03-19 American Home Products Corporation Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4563528A (en) * 1984-04-19 1986-01-07 Fabrica De Productos Quimicos Y Farmaceuticos Abello, S.A. Process for preparing 5 pyridyl pyridine-2 (1H)-ones
DE3685840D1 (de) 1985-04-30 1992-08-06 Dresden Arzneimittel 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
US4617393A (en) * 1985-07-19 1986-10-14 American Home Products Corporation 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4743608A (en) * 1986-07-15 1988-05-10 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridone-pyridyl-imidazolyl and triazolyl compounds and their use as cardiotonic agents
CN1038249C (zh) * 1991-08-28 1998-05-06 罗姆和哈斯公司 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20060123208A (ko) * 2003-10-27 2006-12-01 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 피라진 유도체 및 이의 약학적 용도
MX2007007330A (es) * 2004-12-16 2007-10-04 Vertex Pharma Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas .
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
CN102442946B (zh) * 2011-11-07 2013-12-11 武汉工程大学 3-氰基-5-(4-吡啶基)-n-正丙基-吡啶酮及其制备方法和应用
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015013520A1 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 IVAX International GmbH Process for the preparation of perampanel
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
BR112018071216A2 (pt) 2016-04-15 2019-02-05 Abbvie Inc inibidores de bromodomínios
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
WO2021116487A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3814771A (en) * 1970-11-19 1974-06-04 T Shen 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones
GB1322318A (en) * 1971-05-19 1973-07-04 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3853896A (en) * 1971-06-25 1974-12-10 Merck & Co Inc Certain dilioweralkylamino-methylene(or ethylene)-2(ih)pyridones
US3838155A (en) * 1972-08-17 1974-09-24 Rohm & Haas N-aryl 5-(or 6-)methylpyrid-2-ones
US3838156A (en) * 1973-03-29 1974-09-24 Sterling Drug Inc Certain 2-substituted-6-(3 or 4-pyridyl)-nicotinic acid derivatives
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
IE43956B1 (en) 1981-07-15
NO147025C (no) 1983-01-19
ATA4380A (de) 1980-10-15
ATA48979A (de) 1979-12-15
NL186694B (nl) 1990-09-03
SE430335B (sv) 1983-11-07
SE7611376L (sv) 1977-06-22
PH12507A (en) 1979-04-18
NO763480L (fi) 1977-04-15
ES452405A1 (es) 1977-11-01
US4137233A (en) 1979-01-30
PH20254A (en) 1986-11-10
AR223137A1 (es) 1981-07-31
AR231541A1 (es) 1984-12-28
IL50632A (en) 1979-11-30
DK455876A (da) 1977-04-15
CH620908A5 (fi) 1980-12-31
US4225715A (en) 1980-09-30
CA1103253A (en) 1981-06-16
FI66849B (fi) 1984-08-31
PT65708B (en) 1978-04-17
CA1103254A (en) 1981-06-16
ATA767476A (de) 1980-04-15
NL7611394A (nl) 1977-04-18
US4107315A (en) 1978-08-15
BE847196A (fr) 1977-04-13
US4072746A (en) 1978-02-07
NO148187C (no) 1983-08-24
FI762919A (fi) 1977-04-15
GR64513B (en) 1980-04-09
AT357534B (de) 1980-07-10
FR2327779B1 (fi) 1980-04-11
AR220512A1 (es) 1980-11-14
AT362375B (de) 1981-05-11
DK151331B (da) 1987-11-23
FR2327779A1 (fr) 1977-05-13
NL186694C (nl) 1991-02-01
AT359494B (de) 1980-11-10
NZ182270A (en) 1978-07-28
NO813710L (no) 1977-04-15
SE8102022L (sv) 1981-03-30
NO148187B (no) 1983-05-16
DK151331C (da) 1988-04-25
LU76011A1 (fi) 1977-05-25
GB1512129A (en) 1978-05-24
SE441744B (sv) 1985-11-04
PT65708A (en) 1976-11-01
NO147025B (no) 1982-10-11
CH618969A5 (fi) 1980-08-29
US4199586A (en) 1980-04-22
IE43956L (en) 1977-04-14
IL50632A0 (en) 1976-12-31
CH619936A5 (fi) 1980-10-31
CA1089860A (en) 1980-11-18
DE2646469A1 (de) 1977-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66849C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(h)-pyridinonderivat
US4004012A (en) 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4312875A (en) 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof
US4313951A (en) 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
AU683460B2 (en) Propenoic acid derivatives
DK151799B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinoner og mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden
JPS6032630B2 (ja) ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤
KR900004213B1 (ko) 1,6-나프티리딘-2(1h)-온 및 그의 제조방법
US4331671A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-benzimidazoles and 1-hydroxy-6-(pyridinyl)-1H-benzimidazoles and their cardiotonic use
WO1985000603A1 (en) Ad(pyridinyl)-2-pyrimidinyl bdureas useful as cardiotonics and preparation thereof
US4305948A (en) N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
KR790001308B1 (ko) 3-아미노-5-(피리디닐)-2(1h)-피리디논류의 제조방법
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4305943A (en) 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4304776A (en) 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
JPS59106462A (ja) 強心剤として有用な２（１ｈ）−ピリジノン類およびその製造方法
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4338446A (en) Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
US4339584A (en) Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid
US4365065A (en) 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones
KR850000025B1 (ko) 2(1h)-피리디논의 제조방법
FI77851B (fi) 1-pyridinyl-2- (dialkylamino)etenylalkylketoner.
JPH0250903B2 (fi)
KR900005012B1 (ko) 5-아실-2(1h)-피리디논의 알콕시이미노 에테르 유도체 및 이의 제조방법
US4362735A (en) 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
TC Name/ company changed in patent

Owner name: STERLING WINTHROP INC.

MA Patent expired

Owner name: STERLING WINTHROP INC.