FI73670C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-on derivat. - Google Patents

Description

1 73670

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenoksi-alkyyli-1,2,4-triätsoi-3-onijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 5 fenoksialkyyli-1,2,4-triatsol-3-onijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,

C2H5-prrr N

jossa kaavassa A on ryhmä, jonka kaava on 15 -(CH2>3-0“0^ ja B on ryhmä, jonka kaava on ^0^°-(CH2>n- jolloin on vety, halogeeni tai C^_^-alkoksi, n on kokonaisluku 2 - 4 ja R on halogeeni, sillä edellytyksellä, et-25 tä tiatsolirenkaan 2- ja 4-asemissa olevista substituenteis-ta toinen on A ja toinen on B. Näillä yhdisteillä on antidepressiivinen vaikutus.

US-patenttijulkaisusta 3 857 845 tunnetaan yhdiste 1 — ΖΓ3 — (4-metakloorifenyyli-l-piperatsinyyli) propyyli7-3,4-30 dietyyli-2-1,2,4-triatsolin-5-oni, jonka kaava on C2H5-T=-'N Cl

I I / \ /OC

35 C2H5^^^CE2CK2CH2-lJ

O

2 73670

Yhdiste voidaan nimetä myös 2-£3-£3-(3-kloorifenyyli)-1 -piperatsinyyl:i7propyyli7-4,5-dietyyli-2K~1,2,4-triatsol-3 (4H) -omiksi, ja se tunnetaan yleisesti nimellä etoperidoni.

Mainitussa julkaisussa, etoperidonilla todetaan olevan 5 rahoittaville lääkkeille tyypillisiä ominaisuuksia, kuten rauhoittava ja huomiokykyä ja motorisia toimintoja heikentävä vaikutus. Lisäksi todetaan, että sillä on verenpainetta alentava ja analgeettinen vaikutus ja että sitä mahdollisesti voidaan käyttää tuskatiloja poistavana ja rauhoittavana 10 lääkkeenä.

US-patenttijulkaisussa 3 381 009 kuvataan 1,2,4-tri-atsolo/7 t 3-a7pYr:“-^'--'-nei^ · J°^en kaava on

R Q

jossa R en vety tai mBi-yyi-i. ja R’ on vety, C^_^~alkyyli, 2n c„ .-alkoksi tai halogeeni. Yhdisteillä ilmoitetaan olevan rauhoittavia ominaisuuksia, verenpainetta alentavia sekä analcoettisia ominaisuuksia, joita on todettu erilaisissa eläinkokeissa. Rauhoittava" vaikutuksen osalta farmakologiaan O-ofiili käsittää sellaisia vaikutuksia käyttäytymiseen 25 kuin rauhoittuminen, motoristen toimintojen hidastuminen, verernameen aleneminen, suurena annoksena lihakseen annet-uco^öinaatticky νΎΓ- puutetta ja a taksina, ja ehdollig--afluksien estymästä rotilla. Julkaisun mukaan tiedot vhc istecen vaikutuksesta käyttäytymiseen, sekä niiden adre- 30 nolyyttisesta vaikutuksesta ja antiserotoniinivaikutuksesta oso^ vao. f että yhdisteet muistuttavat tavanomaisia rauhoittavia ’ääkkeitär kute klorpromatsiinia, enemmän kuin vähemmin käytettyjä, kuten meprobamaattia. Julkaisussa International Journal of Neuropharmacology, 7, 587-599 (1968), 35 on kuvattu erityisesti yhden yhdisteen 2-Z3-Z4-(3-kloorife-neyvii) - -piperatsinyyI:l7propyyi:'J1 , 2,4-triatsolo-£?·, 3-a_7py_ e, 3 73670 ridin-3(2H)-onin, farmakologisia omoinaisuuksia. Mainittua yhdistettä, joka tunnetaan nimellä tratsodoni, on tutkittu laajasti ja sen katsotaan olevan masennusta poistavana lääkkeenä vaikutukseltaan täysin samanlainen kuin imipramiini 5 mutta omaavan vähemmän sivuvaikutuksia. (Fabre, et ai., Current Therapeutic Research, 2_5,827-834 (1979)).

Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on selektiivisesti keskushermostoon kohdistuva antidepressiivinen vaikutus.

10 Kaavassa I esiintyvien substituenttien määrittelyssä käytetty termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, jodia ja edullisesti bromia ja klooria. Termi C^_^-alkoksi tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, kuten metoksia, etoksia ja tert-butoksia. Kaavan I mukaisista yhdisteistä 15 edullisin on sellainen, jossa R on meta-kloori, R^ on vety ja n on 2.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 20

1 N

^ -χ '''"δ » fa » ) K

(V ) B ’ £ A (B > jossa Af on vety tai edellä määritelty ryhmä A ja B' on 25 vety tai edellä määritelty ryhmä B, silla edellytyksellä, että toinen substituenteista A' ja B' on vety, alkyloidaan alkylointlaineella, jonka kaava on χ-^η2)3-'0!-<Γ'>^Ε 30 N-/ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sopiva poistuva ryhmä, tai alkylointiaineella, jonka kaava : ’ on 73670 ^o-!CH2)n-x vh 5 jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sopiva poistuva ryhmä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta tarkastel-10 laan lähemmin seuraavassa.

Kaavan I mukaisia 2-piperatsinyylialkyyli-1,2,4-tri-atsol-3-oneja voidaan saada siten, että 2-piperatsinyvli-alkyylitriatsolonia, jonka kaava on

SV N

^ z 5 ! j f—^ /—-Λ_ hm. λ’-ch o:-:9ch9-m n-/ <> T ' i—/ V_/ di;· o jossa R on fenyylirenkaan 2,3 tai 4-asemaan liittynyt halo-20 geeni, käsitellään sopivalla alkalimetailiemäksellä, kuten natriumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla, natriumkarbonaatilla tai kaliumkarbonaatilla alkalimetallisuolan muodostamiseksi, minkä jälkeen kaavan II mukaisen yhdisteen alka-limetallisuola alkvloidaan kaavan VII mukaisella fenoksi-25 aikyylihaiogenidilla, jossa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi tai sopiva poistuva ryhmä, kuten sulfaatti-, fosfaatti-, tosylaatti-, mesylaatti tai vastaava ryhmä.

On huomattava, että kaava II mukainen yhdiste voi esiintyä tautomeerisessä muodossa, jonka kaava on 3 0

C-H,. -t-NH

' /~A /=XR

N·'Yn-ch2ch2ch2-Nn -<w) o |TTl\

\ J-J- I

35 Kaavan I mukaisia 4-piperatsir.yylialkyyli-1 , 2,4-tri- atsol-3-oneja saadaan siten, että 4-piperatsinyyliaIkyyli-t.riatsoloni, jonka kaava on 5 5 73670 A~~\ c2h5 ; f NWN" (CH2) ° dia) jossa R on fenyylirenkaan 2-, 3- tai 4-asemaan liittynyt halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen fenoksi-alkyylihalogenidin kanssa sopivan alkalimetalliemäksen, kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, natriumkarbonaa-10 tin tai kaliumkarbonaatin, läsnäollessa inertissä liuotti-messa, kuten ksyleenissä, asetonitriilissä tai vastaavassa.

Edellä esitetyt reaktiot suoritetaan käyttäen tavanomaisia laboratorioprosesseja, esimerkiksi sellaisia, joita on käytetty Gabriel-synteesin alkylointivaiheessa, ks. S.

15 Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887). Kyseessä olevassa reaktiossa reagenssit yhdistetään inertissä liuottimessa lämpötilan oi-lessa 50-200 C. Erityisen edullisia liuottimia ovat ksyleeni ja asetonitriili, mutta voidaan käyttää myös muita liuotti-\ mia, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktion kulkuun tai 20 reagensseihin. Sopivia liuottimia ovat siten esim. bentsee-ni, tolueeni, dimetyyliformamidi, n-butanoli sekä vastaavat. Reaktioaika riippuu jonkin verran liuottimista ja reaktio-; lämpötilasta. Esimerkiksi alhaisessa lämpötilassa tarvitaan pitkä reaktioaika, kun taas korkeissa lämpötiloissa alkyloi-25 tuminen tapahtuu lyhyemmässä ajassa. Asetonitriiliä tai ksyleeniä käytettäessä saadaan parhaat saannot, kun reaktioaika on 8-68 h.

Edullinen tapa valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä on saattaa kaavan II tai IIA mukainen piperatsinvylialkyyli-30 triatsoloni reagoimaan kaavan VII mukaisen fenoksialkyyli-halogenidin kanssa aikaiimetallikarbonaatin, kuten kalium-karbonaatin tai natriumkarbonaatin, läsnäollessa asetonitriilissä.

Edullinen kaavan II mukaisten 2-piperatsinyylialkyvli-35 triatsolonivälituotteiden valmistustapa on hydratsiinin al-kylointi 1-(halogeenifenyyli)-4-(3-halogeenipropyvli) pipe-ratsiinilla, jolloin saadaan 1 -(halogeenifenyyli)-4-(3- 7 3 6 7 0 hydratsincpropyyli)-piperatsiini, jonka kaava on NH_NH-CK_CH,,CH0-N N—(\ // 2 2^2 x_/ \\ // (ΠΙ) 5 joka puolestaan konäensoidaan N-etoksikarbonyylitiopropion-

S O

Il II

anidin (CH^Cf^C-NH-CCX^Htj) kanssa inertissä liuottimessa ko-10 rotetussa lämpötilassa. Alkoholit, kuten etanoli, ovat erityisen edullisia liuottimia reaktiossa, joka suoritetaan palautusjäähdytysiär.pötilassa. Muita sopivia liuottimia ovat asetoni, asetonitriili, etyyliasetaatti, öimetvyliforrr-air.idi, eetterit, kuten tetrahyör of uraani, sekä vastaavat.

15 Kaavan. Ila mukaisia 4-pipcratsiniyylielkyvlitriatso- loni —välituotteita νε. Imi s to taan kuumentamalla n—otoksiknrbc— nyy1itiopropionamidia hydratsiinin kanssa etanolissa, jolloin saadaan triatsoloniyhdiste, jonka kaava on R .1 C„K,.,—~ N, on / 5 : j H Τ'! NH (IV) 4 2 joka tämän jälkeen alkylc:· taan 1 - (halogeenifenyyli) -4- {3- halcgeeniprooyyli)-piperatsiinilla, jonka kaava on 25 ΓΛ _J~X' X- !CH. ; N-y Jj (IX) jossa R on halogeeni ja X on halogeeni, edullisesti kloori 30 tai bromi, tai sopiva poistuva ryhmä, kuten sulfaatti-, fosfaatti-, tosylaatti- tai mesylaattiryhmä tai vastaava ryhmä, sopivan aikaiimetalliemäksen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kaliumhydroksidin, natriumhydroksi-din ja vastaavan läsnäollessa inertissä liuottimessa. Reak-13 tiet suoritetaan käyttäen laboratoriomenetelmiä ja liuottimia (edullisGSpi asetonitriiliä), joiden edellä esitettiin 7 73670 olevan sopivia kaavan Ha mukaisten välituotteiden alkyloi-miseksi kaavan VII mukaisilla fenoksialkyylihalogenideilla.

Toinen sopiva menetelmä kaavan II ja Ha mukaisten välituotteiden valmistamiseksi on N-etoksikarbonyylitiopro-5 pionamidin kuumentaminen hydratsiinin kanssa etanolissa, jolloin muodostuu triatsoloniyhdiste, jonka kaava on ς 1 c2h5 —p=-—f HN. NH (IV) ‘Y’ joka alkyloidaan 1-(halogeenifenyyli)-4-(3-halogeenipropyy-li)-piperatsiiniyhdisteellä ksyleenissä palautusjäähdytys-lämpötilassa. Tämän menetelmän haittana, verrattuna edellä 15 esitettyyn kaavan II mukaisten välituotteiden valmistusmenetelmään, on se, että triatsoloni (IV) alkvloitu sattumanvaraisesti "kaksi- ja neljä" -asemiin, jolloin halutun pipe-ratsinyylialkyylitriatsolonin (II) saanto jää pienemmäksi.

; Esimerkiksi triatsolonin (IV) reaktiossa 1-(3-fenyyli)-4- • · 20 (3-klooripropyyli)piperatsiinin kanssa ksyleenin palautus- jäähdy tyslämpötilassa muodostuu halutun, kaavan (II) mukaisen piperatsinyylialkyylitriatsoloniväiituotteen, jossa R on meta-kloori, lisäksi sivutuotteina seuraavassa esitettäviä yhdisteitä (esitetty hydrokloridisuoloina).

25 Sivutuotteet xC1 Ä = -ch2ch2ch2-n^jj-<^) · HC1 30 q pj ^ 4-/_3-£5-(3-kloorifenyyli)-1 -piperat- 2 5 ' I sinyyli7-ptopyyli7-5-etyyli-2,4-di-

A-N NH

hydro-3H-1,2,4-triatsol-3-oni-hydro-O kloridi; sp. 210-212°C (hajoaa) 8 73670 C2H,- - N 2,4-bis~CSO±- (3-kloorifenyyli) -1 - A N N-^ piperatsinyyli7“propyyli75-etyyli- 2K-1,2,4-triatsol-3(4H)-onihydro-0 kloridi; sp. 206-208°C (hajoaa).

5 Toisessa edullisessa menetelmässä

C2K5—p=^f N

_/ XA

B O

10 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi fenoksialkyylitriatso-loni, jonka kaava on C2H5 “T— (VIII) 15 0

jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan 1 -(halogeenifenyyli)-4-(3-halogeenipropvyli)piperatsiinilla, jonka kaava on 2C

r\ /^>oR

x-{C32;3-»_<λα> αχ) jossa R on halogeeni ja X on halogeenia, edullisesti kloori 25 tai bromi tai sopiva poistuva ryhmä, kuten sulfaatti-, fosfaatti-, tosylaatti- tai mesyiaattiryhnä tai vastaava ryhmä, sopivan aikai imeta11iemäk sen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kaliumhydroksidin, edullisesti nat-riumhydroksidin, läsnäollessa inertissä liuottimessa. Termi 30 "ir.ertti liuotin", tarkoittaa mitä tahansa proottista tai aproottista liuotinta tai laimenninta, joka ei osallistu reaktion kulkuun merkittävissä määrin. Käytetyt laboratoriomenetelmät ja liuottimet ovat saraoja kuin ne, joiden edellä esitettiin olevan käyttökelpoisia kaavan II mukaisten väli-35 tuotteiden alkyioimiseksi kaavan VII mukaisilla fenoksi- alkyvlihalogeniöeilia. Tämän reaktion kohdalla ovat alkoholit, erityisesti isooropanoli, edullisia.

9 73670

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, joissa anioni ei vaikuta merkittävästi suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen vaikutukseen, ja siten ne ovat farmakologisesti samanlaisia kuin kaavan I mukaiset 5 emäkset. Lääkekäyttöön ne ovat yleensä edullisia. Joissakin tapauksissa niillä on fyskaalisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne soveltuvat hyvin farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suoloilla voi olla parempi liukoisuus tai ne eivät ole hygroskooppisia tai niillä on tablettien valmistuksen kan-10 naita parempi puristettavuus ja yhteensopivuus muiden aineosien kanssa, joita käytetään yhdessä yhdisteen kanssa farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suolat valmistetaan antamalla kaavan I mukaisen emäksen reagoida sopivan hapon kanssa, edullisesti liuoksessa. Niitä voidaan myös valmistaa anioni-15 vaihtoreaktiolla tai ioninvaihtohartsin avulla olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen yhdisteen yhden suolan anioni korvataan toisella unionilla siten, että halutut komponentit voidaan erottaa, esim. liuoksesta kiteyttämällä tai liuot-: : timella uuttaamalla tai eluoimalla komponentit ioninvaihto- : 20 hartsista tai sitomalla haluttu komponentti ioninvaihtohart- siin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistukseen farmaseuttisesti sopivia happoja ovat kloorivetyhappo, . bromivetyhappo, jodivetyhappo, sitruunahappo, etikkahappo, bentsoehappo, mantelihappo, fosforihappo, typpihappo, lima-25 happo, hydroksietyylisulfonihappo, palmitiinihappo, heptaa-nihappo, sekä vastaavat.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä farmakologisia aineita, joilla on psyykkisiin toimintoihin vaikuttavia ominaisuuksia. Niillä on selektiivinen keskusher-30 mostoon kohdistuva vaikutus, johon liittyy antidepressiivinen vaikutus, joka on todettu tavanomaisissa in vivo kokeissa, joista eräitä luetellaan seuraavassa.

Käyttäytymiskoe Viite ehdollisten välttämisreaktioiden Albert, et ai., 35 tukahduttaminen (CAR) Pharmacologist, _4, 152 (1962).

10 73670 Käyttäytyrniskoe Viite

Reserpiinin aiheuttaman riippu- Niemegeers, Industrial luomen estäminen hiirellä Pharmacology, Bol. 2 - (masennuksenpoisto) Antidepressants, Toim.

5 S. Filding ja H. Lal,ss.

73-98, Futura, New York, N.Y., (1975).

Alkoholin aiheuttaman uneliaisuuden voimistaminen hiirellä 10 (rauhoittava).

Näissä kokeissa, 2-£3-£4- (3-kloorifenyyli)-1-piperat-sinyyli7~propyyli7*'5-etyyli-4- (2-fenoksietyyli) -2H-1,2,4-triatsol-3(4H)-oni tukahdutti CAR:n rotalla ja esti, mutta ei poistanut reserpiinin aiheuttamaa luomen laskeumaa hii-"5 rellä. Tällainen vaikutus on luonteenomainen useimmille kliinisesti käyttökelpoisille masennuslääkkeille. Rauhoittava vaikutus on yleinen masennuslääkkeiden sivuoire. Mainittu yhdiste voimisti vain hyvin vähän alkoholin aiheuttamaa uneliaisuutta hiirellä, mikä osoittaa tämän haitallisen vai-20 kutuksen suhteellista vähäisyyttä.

Yhdisteiden vaikutus psyykkisiin toimintoihin sekä niiden erityisominaisuudet voidaan myös osoittaa käyttäen hyvin käyttökelpoista in vitro keskushermostoon reseptorei-den sitomismenetelmää. On identifioitu tiettyjä yhdisteitä 25 (joita kutsutaan yleensä ligandeiksi, jotka sitoutuvat aivo-kudoksessa tiettyihin suuren affiniteetin omaaviin kohtiin, jotka liittyvät psykotrooppiseen aktiviteettiin tai taipumukseen aiheuttaa sivuvaikutuksia. Säteilyttämällä merkityn ligandin sitoutumisen estymistä tällaiseen suuren affini-30 teetin omaavaan kehtaan pidetään osoituksena yhdisteen kyvystä vaikuttaa kyseiseen keskushermostotoimintaan tai aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo.

Seuraavia kokeita voidaan käyttää muiden ohella määritettäessä kyseessä olevien yhdisteiden psykotrooppisen 25 vaikutuksen profiilia.

11 73670

Reseptorinsitomiskoe Viite

Dopamiini Burt, et ai., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et ai., 5 Science, 192, 481, (1976).

Kolinenerginen Yamamura, et ai., Proc. Natn.

Acad. Sei. USA 7_1 1825 (1974). Alfa-reseptori Crews et ai., Science 202: 322 (1978). Rosenblatt, et ai., 10 BrainRes. PS0: 186 (1979).

U'Prichard, et ai., Science 199: 197 (1978). U'Prichard, et ai., Molec Pharmacol. _1_3.: 454 ( 1 977). Serotoniini tyyppi 2 Peroutka ja Snuder, Molec 15 Pharmacol. _]_6 : (1 979).

Edellä esitettyjen perusteella kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on meta-kloori ja R1 on vety, estävät se-rotoniinin sitoutumisen ja ovat suhteellisen tehottomia do-pamiini reseptorin sitoutumisen, koiinenergisen reseptorin : : 20 sitoutumisen ja alfa-reseptorin sitoutumisen suhteen. Viimek- v si mainittu on hyvin merkityksellistä siksi, että lääkkeet, : jotka ovat hyvin aktiivisia alfa-reseptoreiden suhteen ver- ·.; rattuna serotoniini tyyppi 2 reseptoreihin, aiheuttavat 1 todennäköisesti sellaisia sivuvaikutuksia kuin rauhoitturci- 25 nen ja verenpaineen aleneminen.

Seuraavassa taulukossa on esitetty eräillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadut farmakologiset tulokset.

I2 73670 [ H rv-1-1-^-1-- O ! ! K -H ! ! ! t ä ! ! IB4" !

[ 4-- -K i T- CS CS

, -t e S S S o I 5 3 i C ! c 1 c s

! -K -H | C

j U C I ro U-) r- [ O O o ' — —

•P P LH *- O CS

Ou O U ro in r- <D S-ι T-M CD <D CO -—-

U. rv) I

O I E-t •H. O E 'C -P I | i ia o i , - o - ! I---,----- ! i i ! * S te

I a; e I

I u o | ! « e 1

’ E 5 I

f :rt r; ! -p -- i j ! ^ X s i ! -· rf i _ I en ! I '3- ^ 1 . . I tr> J r i p o I en I λ: \ i ! te ! Ai Ai ! -s. tn ;

1 C -¾ — ^ \ I Cn g I

o> s en en - £ I

‘ P -P O S E 1 00 ! : « loi-; ! -H se ili es ro I o σ j

1 Έ CD '— - *, jr- un I

| r— Έ Γ- rr j ;

O -P O S· ro j A I

r ro' O '-O · j

Λ ·Η P. ί I

; K -P H j ; . ®“ I \ "

«r ό o „ O

_ Ϊ i cs ro i f 1 O roo ro en Λ j X J rs cs _ rs ϊ I 3^ en es ee rs i_o er 1 ! · K CC - u | CD | ro Ί* O in OO —

i +1 I ^ I

« ! es o 1 O I . ^2 ! |l s s x> s ! xV s Λζ^° 1 I >1 | X Λζ' E . rs I .

: _ ! JZ-. · es s . I es ( E ro c S Vo E es E cs U —

Cl X /=° I O — ; O —· ro cs

1 C /S roes ! ro cs EE

; ·£ · EE I E E U U

i (C cs cs O O U U ^ ,V; -S—- | i I ^ro cf O o ? i I H 5 - r A A-, Ml 1 c| ό S U i Qe S-? : j olio V i P ϊ ‘7 i f| A I O ί i : r- | X /J 00 . ί «„____Aj_AO__\_ E____t_ί 7 3 6 7 0 13 _ Γ ί M CN j Ή ί £ ή ; 3 Οι ί -ρ a ί ί 2 >ι Ο >1 ! ~ -Ρ -Ρ ro — — •H S ^

ί (β Ή C S 21 I

•H C O C C ! Μ ·η m <τ

O -H U - CO

JJ 4-> (N (N CO

(¾ t/3 t— Γ- ί- τ-

0) O

mu*-*

0) <D tN

S—i CO E—· O i E 1

•hoi I

Ό +) m 1 rd en | oi 0) ! ίττ" ! ! en -n ; -h +j j ' ! »C E σι ] E1 j -P E 1 Λί Ai ;

i- PO · ( ^ ^ I

j -h Ai O ! tn I tn ! ” S ά j e ! ε ; ! ~ | o i O |

* - 'CC ; o 1 o I

1 o o o1 t— i t- ί , 4-i PJ m j ! e ; : ω -h Q I a ! a ! - i -H 0 E 1 I i ii— i “i—; I ' ί

; i—1 AJ G i I

i O Ai 0 I

E O m i ,C CL) -H , K H S _j_____ ! ! | ' Tv sess

! i ,H . E ; G e e G

I I uV^l ! r'' A I

! ί II! ! I I T— LD LT) oo ; IV'! ί ' > - - i ' >±, : i ! — m o σι j | S '•', j Ό j t— (N TT t^i ; i j r\j i n n n n »lii

[ ί PO O O O O O

j i Ä ‘ ' ' LO LO LO LO

' ! o cm ! i ih'uouu

-P K I 2-2:, CP I H H H M

.2 H I I! Vo rj T- ,- ^ ^

E ! ! 7—S ί I i I I

Ei 2-¾ 1 / 1 ί H* H1 H* "T

>j \__ iH : cm m un m m m 1 ij CP ί E — r- r- p- r- j G| J—V e cj m m m ro m O ' \ · : ron: T-T-T-T-

C cm cm ! EU

•H I ffi —· 1 U-~ E E E E

- (Ci G CN I S 2 S S

·* ro E i O , , , , , P| E U i v_. ^ ^ ^ ^

Sl O ^ l rrr\ E E E E

| I ί / Λ U U P u

M j Q ί \W/ GGGG

)-1 ! r—' E E E E

Gi / \ j ro CCCC

i E! \\ // ! E G (C rt. (C

i > ? )—f ! U ; -P -P A u ! rt i t—k , \ m x on on j Ei ! ( — not: 14 73670

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa joko yksittäisinä yhdisteinä tai seoksena muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Yleensä niitä annetaan farmaseuttisina kokoomuksina, joissa on. sopiva määrä kaavan X mukaista yh-5 distettä tai vastaavaa farmaseuttisesti sopivaa suolaa sekä farmaseuttisesti sopivaa kantaja-ainetta. Sopivimpia ovat farmaseuttiset kokoomukset, joissa on 1-500 mg aktiivista ainetta annosta kohden, ja ne valmistetaan yleensä tableteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, jauheiksi, vesi- tai 10 öljylietteiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesiliuoksiksi.

Farmaseuttisen kokoomuksen valinta riippuu tietenkin halutusta annostustavasta. Esimerkiksi suun kautta annettavat kokoomukset voivat olla tabletteina tai kapseleina, ja ne voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten side-15 aineita (esimerkiksi siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, traganttikumia tai polyvinyylipyrrolidonia), täyteaineita (esimerkiksi laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai giysiiniä), liukastavia aineita (esimerkiksi magnesiumstearaattia, talkkia, poly-20 styleeniglykolia tai piioksidia), seostusaineita (esim. tärkkelys), ja kostutusaineita (esim. natriumlauryylisul-faattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita, joissa on mukana tavanomaisia farmaseuttisia sideaineita, käytetään ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annet-25 tavina kokoomuksina kuten vesiliuoksina iaskimonsisäisiä ruiskeita, varten tai öljymäisinä suspensioina lihakseen annettavia ruiskeita varten.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ydinmagneet-tisen resonanssin (NKR) spektriarvot viittaavat kemialli-30 seen siirtymään kentässä (£) ja ilmoitetaan miljoonasosina (ppm), kun referenssi-standardina on käytetty tetrametyyli-silaania. Eri siirtyir.iile ilmoitettu suhteellinen pinta-ala tarkoittaa vetyatomien määrää yksittäisessä substituentissa ja siirtymään luonne multiplisiteettinä ilmoitetaan termeil-35 lä leveä singletti (bs), multipletti (m), tripletti (t) tai kvaörupletti (q), kytkeytymisvakiot on ilmoitettu, silloin kun ne on määrättävissä. Muoto on NMR (liuotin).

15 73670 £ (suhteellinen pinta-ala, multiplisiteetti, J-arvo). Käytetyt lyhenteet ovat: DMSO-dg (deuterodimetyylisulfoksi-di), IR (infrapuna) ja KBr (kaliumbromidi).

Esimerkki 1 5 2-£3-/f4- ( 3-kloorifenyyli) -1-piperatsinvyli7propyyli7- 5-etyyli-1H-1,2,4-triatsol-3 (2H)-oni (Ha) C H —; ' — N F1 2 5 I i /~λ SN ^n-ch2ch2ch2-^_^

10 O

Vaihtoehtoinen nimi 2-/G-(/4”(3-kloorifenyyli)-1-piperatsi-nyy li_7-propyyli7-5-etyyl i-2,4-dihvdro-3H-1,2,4-tr iätsoi-3-oni 15 a) 1 -{3-klooripropvyli)-4-(3-kloorif onyyli)pipcratsii- nihydroklorici. - 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta (430,6 g, 5,333 mol) lisätään pisaroittain liuokseen, jossa on 1-(3-kloorifenyyli)piperatsiinihydrokloridia (502,0 g, 2,153 mol) ja 1-brcmi-3-klooriporpaania (339,0 g, 2,153 mol) 435 20 ml:ssa vettä ja 535 ml:ssa asetonia, ja jota sekoitetaan lämpötilan ollessa 0-10°C. Sekoitusta jatketaan 16 h huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen ylempi orgaaninen faasi erote-taan ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäljelle jää-vä öljy liuotetaan 500 ml:aan asetonia, suodatetaan, ja 25 suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin jäljelle jää öljyjäännös, joka liuotetaan kiehuvaan laimeeseen kloorivetyhappoon (1,67 litraa vettä + 280 ml väkevää KC1, 3,35 mol). Jäähtyneestä happoliuoksesta erottuva öljy kiteytyy seisctuksen aikana, ja se erotetaan, huuhdellaan vedellä 30 ja kuivataan ilmassa. Kun tämä tuote kiteytetään vedestä käyttäen aktiivihiiltä saadaan 438,4 g (66 %) 1-(3-kloori-: propyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinihydrokloridia, sp.

196,5-198,5°C.

b) 1-(3-kloorifenyyli)-4-(3-hydratsinopropyyli)pipe-35 ratsiini. Hydratsiinihydraattia (10,7 g, 0,184 mol), joka on 20 mlrssa etanolia, lisätään hitaasti 20 ml:ssa etanolia ™ 73670 olevaan 1- (3-kloorifenyyli)-4-{3-klooripropyyli)piperatsii-nihydrokloridiini (9,29 g, 0,03 mol). Seosta palautusjäähdytetään 3 h, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 20 ml vettä. Vesi-5 seokseen lisätään 50 ml tetrahydrofuraania, minkä jälkeen se kyllästetään kaliumhydroksidinapeilla käyttäen jäähdytykseen jäähaudetta. Tetrahydrofuraanitaasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 7,4 g (92 %) 1-(3-kloorifenyyli)-10 4-(3-hydratsinopropyyli)piperatsiinia, joka käytetään seu- raavassa vaiheessa sitä enempää puhdistamatta.

c) 2(3-kloorifenyyli) -1-piperatsinyyli7propyy-li7-5-etyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(2H)-oni. Liuos, jossa en 1 -(3-kloorifenyyli)-4-(3-hydratsinopropyyli)piperatsiinia 15 (19/6 g, 0,073 mol) ja 90 ml etanolia, lisätään 30 ml:ssa etanolia olevaan N-etoksi-karbonyylitiopropinamidiin (12,13 g, 0,073 mol). Seosta palautusjäähdytetään 16 h, jolloin kehittyy vetysulfidia, jonka jälkeen se konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä aine kiteytetään etanolis-20 ta, jolloin saadaan 18,3 g (72 %} 2-/73-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7-propyyli7-5-etyyli-1H-1,2,4-triatsol-3(2H)-onia, sp. 79-81°C.

Kun pieneen määrään etanolissa olevaa emästä lisätään etanolipitoista kloorivetyä ja suola kiteytetään eetterillä, 25 saadaan 2-/3-/)4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7propyv-li7-5-etyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(2H)-onihydrokloridia, sp. 165-157°C.

Anal. Lasketut C„ -,Hn „ClN^O:HC1: lie: - 1724 o C 52,86, H 6,53 N 18,13 30 Havaitut C 52,72, H 6,44 N 17,96.

NMR (DMS0-d6): 1,15 (3H, t, Hz), 2,16 (2H, m), 2,43 (2H, q, 7,3 Hz), 3,18 (8H, m), 3,68 (4H, m), 6,89 (3H, m), 7,24 (1H, m) , 11,49 (1H, bs) .

IR (0,5 % KBr, cm“1): 770, 940, 1255, 1440, 1485, 35 1595, 1690, 2570, 2980.

17 „ . ..., 73670

LsrmerK.-cr 2 2-/.2-/4-( 3-kloorifenyyli) -1 -piperatsinyylijpropyy 1 iy- 5-etyyli-4-(2-fenoksietyy]i)-2H-1,2,4-triatsol-3(4H)-oni Vaihtoehtoinen nimi on 2-/3-/44- (3-kloorifenyyli)-1-piperat-5 sinyyli7propyyli7-5-etyylj-2.4-dihydro-4-(2-fenoksietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni 2 5H ^ JCl /=Λ 1 ΓΛ Γ=\ 10 'v\_//-OCH2CH2"Nxy--N -ch2ch2ch2-H^n-.^/ b a) Reaktio ksyleenissä. Natriumhydroksidia (2,08 g, 0,052 mol), joka on 10:ssa vettä, lisätään hitaasti 2-/3-1 5 /44- { 3-kloor ifenyyli) -1 -pi- sorat sinyy 1 ly propyy 1 i-5-ctyy1i- 1H-1,2,4-tiratsol-3(2H)-osiin (18,2 g, 0,052 mol) , joka on 150 mlrssn lämmintä etanolia, reaktioseosta koko ajan sekoittaen. Kun lisäys on suoritettu, haihdutetaan haihtuvat aineet alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etanolia, 20 joka poistetaan alennetussa paineessa, ja tätä toistetaan, kunnes 2-/3-/4- ( 3-kloorif enyyli) -1 -pipertasinyyli_7propyyii7- 5-etyyli-1H-1,2,4-triatso1-3(2H)-onin natriumsuola saadaan kovana, kiinteänä aineena.

Natriumsuola hienonnetaan jauheeksi, lietetään 200 25 ml:aan ksyleeniä, ja sekoitetaan fenoksietyylibromidiin (10,4 g, 0,052 mol), joka on liuotettu 20 ml:aan ksyleeniä. Muodostuvaa seosta palautusjäähdytetään sekoittaen 44 h, ja kuuma reaktioseos suodatetaan. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäljelle jäävä aine liuotetaan eettc-30 riin. Liukenematon osa erotetaan ja eetterisuodos konsen-. . troidaan, jolloin saadaan 22,9 g (94 %) 2-/3-/4-(3-kioori- fenyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli7-5-etyy!i-4-(2-fencksi-'4 etyyli)-2H-1,2,4-triatso-3(4H)-onia vapaana emäksenä. Tuote puhdistetaan tekemällä vapaan emäksen etanoliliuos happamak-35 si etanolipitoisella kloorivedyllä, jonka jälkeen se kitey-h tetään, jolloin saadaan hydratoitunutta (0,25 mol) 2-/3-/4- (3-kloor ifenyyli) -1 -piperatsinyyli7propyyiiy-5-etyy 1 i-4- ( 2- 18 73670 fenoksietyyli)-2H-1,2,4-triatsoi-3{4K>-on ihydrok1or id ia· sp. 175-177°C. (37,7 % saanto).

Anal. Lasketun: C’-!,_ClNr0„*HC1·1/4H„0: -- 2d 32 52 2 C 58.77, II 6,51 , N 13,71 5 Todetun: C 58,61 , 11 6,48, X 1 3,68 .

NMR (DMSO-dg): 1,20 (3H, t) 7,5 Hz), 2,16 (2H, m), 2,66 (2H, q, 7,5 Hz), 3,27 (8H, m), 3,74 (4H, m), 3,96 (2H, t), 4,17 (2H, t), 6,96 (6H, m), 7,29 (3H, m), 11,50 (1H, bs) .

* 10 IR (0,5 % KBr, cm"'): 755, 940, 1235, 1440, 1490, '595, 1710, 2580, 2940.

Edellä kuvatulla menetelro Illä saatu ci-hydratoituneen 2-/3-/4- (3-kloorifenyvli) -1-pip·^rtasinvylijpropyy li_7-5-etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H-1. 2,4-trint?ol-3-(4 ΓI)-onihyd-'5 rokloridit räyte suli 175-'77°C·ssa.

Anal. Lasketut arvot: C _ _u ClN O * HC.t: 1.1 e : —-— 2 n 3 2 5 2 C 59,29, H 6,57, N 13,83,

Havaitut arvot: C 58,98, II 6,44, n 13,58.

NMR (DMSC-dg): 1,20 (3H, t, 7,5 Hz), 2,14 (2H, m), 20 2,65 {2H, q, 7,5 Hz), 3,25 (8H, m) , 3,72 (4H, m) , 3,95 (2IT, t), 4,16 (2H, t), 6,91 (6H, n), 7,25 (3H, m), 11.61 (1H,bs).

C’3NMR (DMSO-d ' · 7,15, ! 3,40 , 22, 90, 40,57, 4 1 , 89 , 44,73 , 50,31 , 52,92 , 64,9'-, 1 1 4,06, 1 1 4,30, 1 1 5, 21 , 1 1 9,1 2, 120,93, 129,53, 130,55, 133,94, 147,92, 150,78, ^53,15, 2 5 1 5 7,8 7 .

IR (0,5 % KBr, cm"1): 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595, l"-0, 2370, 2930.

b) Reaktio a s oton itr i i1is sä kaliumkarbonaatin kanssa. Seosta, jossa on 2-/3-/3-ί3-kloorifenyyli)-1-pipcratsinyyli/-30 propyyli7~5-etyyli-1H- 1 , 2,4-triatso.1-3 (2H) -onia {15 g, 0,043 mol), fenokoietyylibromidia (8,62 g, 0,043 mol), kaliumkarbonaattia (11,9 g, 0,086 mol) ja hiukan kaliumjodidia 100 ml:ssa asetonitriiliä, palautusjäähdytetään 64 h. Reaktio-seos suodatetaan, suoqos konsentroidaan alennetussa painees-35 sa, ja jäljelle jäävä aine liuotetaan eetteriin ja suodatetaan. Kun eetterisucdos konsentroidaan, saadaan '8,35 g (91 7) 2-/3-/4- i 3-1 loor-' ienyvli) - dineratsinyyli_7propyyli7-5- 19 7 3 6 7 0 etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H-1,2,4-triatsol-3(4H)-onia vapaana emäksenä. Vapaa emäs muutetaan hydrokloridiksi etanolissa käyttäen etar.olipitcista vetykloridia ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 53 % saannolla analyyttisesti 5 puhdasta 2-^3-/4-{3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyliypropyy-1 l7-5-etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H-1,2,4-triatsol-3(4H)-onihydrokloridia, sp. 175-177°C.

Anal. Lasketut arvot: CocH0_ClN,-0_ *HC1: lie - 2o 22 b 2 C 59,29, H 6,57, N 13,83 TO Havaitut arvot: C 59,42, H 6,68, N 13,52.

NMR (DMSO-dg): 1,20 (3H, t), 7,5 Hz), 2,15 (2H, m), 2,55 (2H, q , 7,5 Hz), 3,25 (8H, m), 3,72 (4H, m), 3,95 (2K, t) , 4,16 (2H, t) , 6, r'3 (6H, m), 7,27 (3H, m), 11,61 (1 H , b s) .

15 IR (0,5 % KBr, cm ^ 5 : 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 1940.

Esimerkki 3 2-/3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli7- 5-etyyli-2,4-dihydro-4-(3-fenoksipropyy1i)-3H-1,2,4-triatsol-20 3-oni

C_H ——N

2 5 | cl : ^~^)-o-(ch?) 3-n^^.n_(Ch2) 3V^n -<^/5

O

25

Seosta, jossa on 2-/3-/3-(3-kloorifenyyli)-1 -piperat-sinyvli7propyyli7~5-etyyii-1H-1,2,4-triatsol-3(2H)-onia (3,86 g, 0,01 mol), 3-fenoksipropyylibromidia (2,15 h, 0,01 moi), kaliumkarbonaattia (4,15 g, 0,01 mol) ja hiukan ka-30 liumjodidia 50 mi:ssa aseionitriiliä, palautusjäähdytetään • : 65 h. Reaktioseos suodatetaan, suodos konsentroidaan alen netussa paineessa ja jäännös liuotetaan eetteriin ja suodatetaan. Liuotin poistetaan ja tuotetta puhdistetaan edelleen muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi ja tämän jälkeen : 35 vapaaksi emäkseksi, joka käsitellään kromatografisesti käyt täen silikageelikolonnia ja eluenttina metanoli/klorformi-seosta. Kromatografisessa erotuksessa saatu vapaa emäs muu- 20 7 3 6 7 0 tetaan hydrokloridisuolaksi etanolissa käyttäen etanolipi-tcista vetykloridia, jolloin saadaan 1,17 g (22 % saanto) analyyttisesti puhdasta 2-/"3-/7}-(3-kloorifenyyli)-1-piperat-sinyyli7?ropyyl47-5-etyyli-2,4-dihydro-4-(3-fenoksipropyy1i)-5 3K-1,2,4-triatsol-3-onihydrokloridia, sp. 145-147°C.

Anal. Lasketut arvot: C„^Ir„ „C1N^(X·HC1:lie: - 2b 34 52 C 60,00, H 6,78, N 13,46 Todetut: C 60,27, H 6,82, N 13,67.

NMR (DMSO-dg): 1,15 (3H, t, 7,2 Hz), 2,10 (4H, m), 10 2,55 (2H, q, 7,2 Hz), 3,18 (6H, m), 3,75 (8H, m), 3,99 (2H, t, 6,0 Hz), 6,94 (6K, m), 7,27 (3H, m), 11,70 (1H, bs).

Esimerkki 4 2-/773-/.4- (3-kloorifenyyli) -1 -piperatsinyyli7prooyyli/- 5-etyyli-2,4-dihydro-4-(4-fenoksibutyyli)-3H-1,2,4-triatsol- 15 3-on.i

, C-Hj- *.....N

/ΕΓΛ 2 5 I _ ^ Cl <^J>- O- (CE2) 4-^·^- (CH2> 6 20

Seosta, jossa on 2-//3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-pi-perat sinyyli7-propyyl i7- 5-etyyli-lH-1,2-4-triatsol-3-(2H)-onia (3,86 g, 0,01 mol), 4-fenoksibutyylibromidia (2,29 g, 0,01 mol), kaliumkarbonaattia (4,15 g, 0,01 mol) ja hiukan 25 kaliumjodidia 50 ml:ssa asetonitriiliä, palautusjäähdytetään 65 h. Reaktioseos suodatetaan, suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan eetteriin ja suodatetaan. Kun eetterisuodos konsentroidaan, saadaan vapaa emäs. Kun vapaa emäs muutetaan hydrokloridisuolaksi 30 etanolissa etanolipitoisella vetykloridilla ja suola kiteytetään etanolista, saadaan analyyttisesti puhdasta 2-/7-/7“(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli7- 21 73670 5-etyyIi“2,4-dihydro-4- (4-f er.oksibutyy ii) -3H-1, 2,4-tn- atsol-3-cni-hydrokloridiQ, sp. 152-154°C.

Anal. Lasketut arvot C _H ClNr0 .KCirile: - 2/36 5 2 C, 60,68; H, o , S 3 ; N, 13,11. Todetut: C, 60,70; 5 H, 5,86; N, 13,25.

NMR 'DMSC-dg): 1,19 (3K,t, 7,4 Hz); 1,74 (4H,n); 2,19 (2K,m) ; 2,58 (2H,c, 7,4 Hz); 3,19 (6K,m); 3,70 (6H,m); 3,99 (4H,m); 6,92 (6H,m); 7,26 (3H,ni); 11,70 (lH,bs). .

1 0 Esimerkki 5 5-Etyyli-4-(2-fenc ksietyyli)-2H-l,2,4-triatsol-3(4H)-oni (Villa, n-2) 15 "2" 5 — 9 ϋ 20 (a) 3-Fencksiprop.i onyylihvdratsiinihydrok Ic-ridi . -Etyyli-3-ίencksiprcpionaattiin (1481,0 g, 7,62 mol), 3oka on valmistettu "R. Hail'n julkaiseman menetelmän mukai-25 sesti, R. Hali et al., J. Chem. Soc., 2035 (1949), lisä tään 95 % hydratsiinia (303,3 g, 9,13 mol) reaktioseosta jääkauteensa sekoittaen. Reaktioseokseen muodostuu kiteitä, ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 5 h:n ajan, jonka jälkeen sitä jäähdytetään 16 h:n ajan ja suodatetaan, 30 jolloin saadaan 1128,0 g valkoista, kiinteää ainetta (82,1 % saanto), joka on 3-fenoksipropicnyylihydratsiinia. Hydrokloridisuoia valmistetaan liuottamalla 3-fenoksipro-: : pionyylihydratsiini (2000.6 g, 11,1 mol) 5 litraan metyleeni- kloridia. Liuosta sekoitetaan ja jäähdytetään jaähauteessa, _____— ----r__ΊΕΖ----— - --------— 22 7 3 6 7 3 ja reaktioseokseen johdetaan vedetöntä vetykloridia, kunnes pH on 3. Kiinteä aine erotetaan, huuhdellaan mety-leenikloridilla ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 2100,0 g (87,1 0 saanto) 3-fencksipropionyylihydratsiini-5 hydrokloridia, sp, 145-156°C.

(b). l-Propionyyii-4- (2-fenoksietyyli) semikar-batsidi. - Seosta jossa on 3-fenoksipropionyylihydratsiini-hydrokloridia (938,9 g, 4,333. mol), 6,8 kg jäävettä ja 3,4 litraa tolueenia, sekoitetaan jäähauteessa, ja seok-10 seen lisätään 10 min aikana liuos, jossa on natriumnitriittiä (325,6 g, 4,763 mol) ja 1,4 litraa vettä. Seosta sekoitetaan 0,5 h, 2°C:ssa, siihen lisätään keliittiä, ja seos suodatetaan keliittikerrcksen läpi. Suodoksen kerrokset erotetaan, ja vesikerrosta ekstrahoidaan kaksi kertaa 1 3 400 ml :11a tolueenia. Yhdistetyt toiueeniekstraktit kuiva taan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja 3-fenoksipro-pionyyliatsidin tolueeniliuos lisätään 1,5 h:n aikana pulloon, jota kuumennetaan sekoittaen höyryhauteella typpiatmosfäärissä. Lisäyksen jälkeen atsidin hajoittaminen fenoksietyyli-20 isosyanaattivälituotteeksi saatetaan loppuun kuumentamalla ja sekoittamalla seosta, kunnes kaasun kehitys loppuu.

Kirkas, keltainen liuos jäähdytetään 20°C:een, ja siihen lisätään yhtenä eränä sekoittaen propionyvlihydratsiinia (381,8 g, 4,333 mol), joka on valmistettu T.Rabinin et ai.

25 julkaisemalla menetelmällä, J. Org. Chem., 30 , 2436 (1965) .

Sekoitusta jatketaan ja reaktioseos jäähdytetään 10°C:eer, ja suodatuksen tuloksena saadaan 792,2 g (72,8 % saanto) 1-propionyyl L-4- (2-f encksietyyl) -semikarbatsidia , sp.

173-1S3°C.

30 (c) 5-Etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H-1,2,4-triatsci- 3 (4H.)_-oni.- Kaiiumhydroksidin (88,4 g, 1.576 mol) liuosta 10 l:ssa vettä sekoitetaan, ja se kuumennetaan 95°C:seen; tämän jälkeen lisätään l-propionyyli-4-(2-fenoksietyyli)-semi-karbatsidia (396,1 g., 1,576 mol), ja seosta sekoitetaan 25 95--96°C:ssa 4C mm ajan. Liukenemattomat aineosat erotetaan, ja suodosta sekoitetaan jäähauteessa samalla, kun siihen lisätään 145 ml (1,74 mol) 37 7 suolahappoa.

2 2 7 / n n

Sake;, tus ta ja eka taan seosta samalla jäähdyttäen, kunnes saadaan valkea kiteinen aine, joka erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa, jolloin sadaan 233,5 g (63,5 % saanto) 5-etyyii-4- (2-fer.oks ie tyyli) -2H-1,2,4- triatsol-3 ( 4H) -onia , 3 sp. 13 6—13?°C.

Anal. Lasketut arvot C, „K, PN^0-,: lie C, 61,79; 12 j_ b d 2 H, 6,48; N, 18,01.

Todetut: C, 61, 77; H, 6,50; N, 17,91.

Esimerkki 6 1 0 2-,43-/4- (3-kloorifenyyli) -i-piperatsinyyliy-pro- pyyli/-5-etyyli-2,4-dihydro-4-(2-fenoksi-etvyli)-3H-1,2,4-triatscl-3-oni.

C2H5 ! -/-\ 15 CVV'V/ /^" ^ r\

Reaktio Iscpropanolissa Natriumhydroksidin kanssa.-Seosta, jossa on 5-etyyii-4-(2-fenoksietyyii;-2H-1.2,4-tri-20 atsol-3(4H)-onia (60,0 g, 0,257 moi), 1-(3-kioorifenyyli)-4-(3-klooripropvyli)piperatsiinihydrokloridia (73,7 g, 0,257 mol), natriumhydroksidia (26,7 g, 0,669 mol) ja : 400 ml isopropanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paiau- tusjäähdytysiämpötilaasa 10-18 h. Seos tehdään happamaksi 35 : 25 ml:lla (0,42 mol) 37 % suolahappoa, ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöstä sekoitetaan 400 ml:n kanssa metyleenikloridia, suodatetaan, ja suoeos konsentroidaan alennetussa paineessa. Kun jäännös kiteytetään 600 musta isopropanolia, saadaan 81,5 g (62,5 % saanto) tuotetta, joka ki-30 teytetään uudelleen vedestä ja tämän jälkeen isopropanoiista, jolloin saadaan 2-/3-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli7~ propyyii_7-5-etyyli-2,4 dihydro-4-(2-fenoksietyyii)-3H- I, 2,4-triatsol-3-onihydrokioridia , sp . 180-182 f5°C.

24 73670 1 3

Spektrianalyysistä (NMR, NMR, IR) ja alkuaineanalyysistä saadut tiedot ovat yhtäpitäviä tulosten kanssa, jotka saatiin sanalle tuotteelle esimerkissä 2.

Esimerkki 7 5 Muita kaavan 1 mukaisia tuotteita

Kun esimerkin 2 fenoksietyylibromidi korvataan seuraa-vassa luetelluilla fenoksialkyylihalogenideilla, saadaan.

2-/1-/4-{3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli7-5-etyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(2H)-onin alkyloinnissa seuraavia 10 yhdisteitä.

c2ii5-r— h 91 15

Yhdiste_ f enoks ialkyy 1 ihalogenidi_ s . o.___ ip n : _ ”1 p_:__I____

{4-Cl 2 ] 4-kloorifenoksietyylikloridi I

|3-C1 2 3-kloorifenoksietvylikloridi ; 181 — 18 3°C

20 Ϊ (HC1) | I ; :4-F 2 j 4-f luorif enoksietyvlibromidi ! ! ! •4-F 3 4 -f luorif enoks ioropyy likloridi | i li : t jS-CH^O 2 | 3-metoksifGi.OKsietyylikloridi |

j4-CH.,0 2 I 4-metoksifenoksietyylikloridi 112-117°C

25 i j (KC1 · 0,5H O) | ! l2-CK-,0 2 i 2-metoksifenoksietyylikloridi : 125-128°C I ~ i i (HCl * 0,43 O) j t ' £

B-CF-j 2 j 3-trif luorimetyylifenoksietyy- ; 142-144°C

! ϊ liklcridi " (HCl · 0,5H 0} | !

30 {3—Cl 3 ; 3-kloorif enoksipropyvlikloridi 134-137°C

| I ' (Kci) |

(3-CF^ 3 ! 3-trifluorimetyylifenoksipro- ! 153-154°C

j_! pyylikloridi___j (HCl)_^

Esimerkki 8 2 4- Ci - βτ~ (3-kloorif enyyli) -1 -piperatsinyyli.7 propyyl i7 - 5-etyyli-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-oni (HA) 7 3670

C2H5 ' j - N

cl>e\ . ,! nh 0 5 a) 1 -{3-klooripropyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsii- nihydrokloridi. 50 % natriumhydroksidiliuosta (430,6 g, 5,333 mol) lisätään pisaroittain seokseen, jossa on 1-(3-kloorifenyyli)piperatsiinihydrokloridia (502,0 g, 2,153 mol) ja 1-bromi-3-kloori-propaania (339,0 g, 2,153 mol) sekä 435 10 ml vettä ja 535 ml asetonia ja jota sekoitetaan pitäen lämpötila välillä 0-10°C. Sekoitusta jatketaan 16 h ajan huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen ylempi orgaaninen faasi erotetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan 500 ml:aan asetonia, suodatetaan, ja suo-15 dos konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka liuotetaan kiehuvaan laimeaan kloo-rivetyhappoon (1,67 1 vettä + 280 ml väkevää suolahappoa, 3,36 mol). Kappoliuoksen jäähtyessä siitä erottuva öljy kiteytyy seoksen seisoessa, ja öljy erotetaan, pestään kyimäl-: 20 lä vedellä ja kuivataan ilmassa. Tuote kiteytetään vedestä käyttäen aktiivihiiltä, jolloin saadaan 438,4 g (66 %) 1- (3-klooripropyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinihydrokloridia, sp. 196,5-198,5°C. Hydrokloridi-suola muutetaan vapaaksi emäkseksi 10 %:sen natriumhydroksidivesiliuoksen 25 avulla, josta se uutetaan eetteriin (kuivataan magnesium-sulfaatilla} . Eetteriliuosta haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan 1-(3-klooripropyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsii-nin vapaa emäs öljymäisen jäännöksenä.

b) Reaktio ksyleenissä. Natriumhydroksidi 30 (4,2 g, 0,105 mol), joka on liuotettu 20 ml:aan vettä, lisätään 5-etyyli-2,4-dihvdro-3H-1,2,4-triatsol-3-oniin (11,96 g, 0,105 mol), joka on valmistettu J. Org. Chem.

41, 3233-3237 (1976) julkaistun menetelmän mukaisesti ja liuotettu 120 mlraan etanolia. Lisäyksen jälkeen haihtuvat 35 komponentit erotetaan alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään etanolia, ja se haihdutetaan alennetussa paineessa, 25 73 67 3 ja näin jatketaan, kunnes 5-etyyli-2,4-dihydro-3&-l,2,4-triatsoI-3-onin natriumsuoia saadaan kuiyana, kiinteänä aineena.

Natriumsuoia hienonnetaan jauheeksi, lietetään 5 600 mi:aan ksyieeniä ja sekoitetaan 1-(3-klooripropyyli)- 4-(3-kloorifenyyiil-piperatsiinin vapaan emäksen (28,6 g., 0,iG5 moi) kanssa, Muodostuvaa seosta kuumennetaan sekoittaen palautusjäähdytyksellä 60 h, jonka jälkeen reaktio-seos suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa.

10 Jäljelle jäävä aine liuotetaan 40 ml:aan etanolia ja tehdään happamaksi etanolipitoisella vetykloridilla, jolloin seoksen seisottamisen jälkeen saadaan 8,7 g kiinteää ainetta, josta etanolista uudelleenkoteyttämällä saadaan 6,3 g (15,5 5 saanto) p-kloo^ifenyyii)-1-pi- 1 3 perats inyy1ijpropyy1 iy-5-e tyy1i-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tri-atsol-3-onihydrokloricia, sp. 213-215°C.

Samanlaisella menetelmällä valmistettu analyyttinen näyte suli 2i0-212°C:ssa.

Anal. Lasketut arvot C, .ClNcO.HC1:lie: 20 C, 52,85; H, 6,52; N,18,13. Todetut arvot: C, 53,03; H, 6,47; N, 18,16.

NMR (DMSO-dg); 1,17 (3H, t, 7,3 Hz); 2,09 (2H, m); 2,57 (2H, q, 7,3 Hz); 3,1? (SH, m); 3,62 (4H,m); 5,92 (3H,m) ; 7,23 (1H, t,7,7 Hz); 11,40 (1H, bs) .

25 I3p NMR (ppm); 9,56, 18,36, 23,36, 37,43, 45,07, 50,51, 52,52, 113,98, 115,07, 118,91, 130,48, 133,87, 148,07, 150,90, 155,15.

(c) Reaktio Asetonitriilissä Kaliumkarbonaatin kanssa.-230 mi:aan asetonitriiiiä liuotettua 5-etyyii-2,4-dihydro-30 3H-1,2,4-triatsol-3-onin (11,3 g., 0,1 mol), l-(3-klooripro- pyyii)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinin (27,32 g., 0,1 mol), jauhemaisen kaliumkarbonaatin (27,64 g., 0,2 mol) js pienen kaliumjodidimäärän seosta kuumennetaan palautusjäähdytyksellä 18 h, jonka jälkeen seos suodatetaan. Suodos konsen-35 troidaan alennetussa paineessa, ja jäännös tehdään happamaksi etanolissa etanolipitoisella kloorivetyhapoila, jolloin 2:> 73670 saadaan hydrokloridisuola, jonka etanolista tapahtuvan uudelieenkiteytyksen tuloksena saadaan 11,0 g (28,6 % saanto) 4-/3-/4- (3-kloorif enyyli).-i-piperatsinyyii7propyy li7~5-etyyli-2,4-dihydro-3H—l,2,4-triatsol-3-onihydroklor icia, 5 sp. 2C9-211°C.

Esimerkki 9 4-/3-/1-(3-Kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/pro-pyyli7~5-etyyli-2,4-dihydro-2-(2-fenoksietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni 10 Π CJh _K.

- /—\ 2 3 |--; }~ < CH9 VN N" (CH -,).-0 \_/ I! o 15 (a) Reaktio Ksyleenissä. - Natriumhydroksidi (1,2 g., 0,03 mol)., joka on 100 mlrssa etanolia.

Sekoituksen jälkeen haihtuvat komponentit poistetaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan etanoliin 20 ja konsentoroidaan useita kertoja, kunnes 4-/3-/1-(3-kioori-fenyyli).-l-piperatsinyyli) propyyli7~5-otyyli-2,4-dihydro-3H-1,2,4—triatsci-3-cnin kuiva natriumsuola saadaan kovana, kiinteänä aineena.

Natriumsuola hienonnetaan jauheeksi, lietetään 25 100 rahaan ksyleeniä ja sekoitetaan fenoksietvylibromidin (3,02 g., 0,015 mol) kanssa. Muodostuvaa seosta kuumennetaan palautusjäähdytyksellä sekoittaen 60-70 h, ja kuuma reaktioseos suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 7,46 g vapaan emäksen raaka-30 tuotetta öljymäisenä aineena. Vapaa emäs puhdistetaan : kromatografisesti silikageeli-pylväässä käyttäen eluent- tina etanoli/kloroformi-seosta. Kromatografisesti erotettu yapaa emäs muutetaan hydrokloridisuolaksi ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 2,8 g (37 %,) analyyttisesti 35 puhdasta 4-/3-/1-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli7pro-pyyli-5-etyyli-2,4-dihydro-2-(2-fenoksietyyli)-3H-1,2,4-t.riatsol-3-onihydrokloridia sp. 182-184°C.

23 73670

Anal. Lasketut arvot -HCl:Ile: c, 59,29; H, 6,57; n, 13,83. Todetut arvot: C, 59,37; H, 6,74; N, 13 53.

KMH (DMSO-d,): 1,18 (3H, t, 7,2 Hz); 2,15 (2H, m); o 5 2,62 '2H, c( 7,2 Hz); 3,18 (SH, m); 3,58 (6H,m) ; 4,01 (2K, t, 6,0 Hz); 4,25 (2H, t, 6,0 Hz); 6,95 (6H, ra): 7.28 (3H, ra); 11,70 (lH,bs).

(b; Reaktio Asetonitriilissä Kaliumkarbonaatin kanssa.- Seosta, jossa on 4-/3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-1 0 ?iperatsinyyli7prcpyyli7“5-etyyli-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tri-atsol-3-onihydrokloridia (10,8 g.,0,028 mol), fenoksi-etyvlibroraidia (5,83 g., 0,082 mol), kaliumkarbonaattia (11,6 g., 0,084 mol) ja hiukan kaliumjodidia 100 nl:ssa asetonitriiliä, palautus jäähdytetään 65 h ajan. Kuuma 15 reaktioseos suodatetaan, suodos kosentroidaan alennetussa.

paineessa ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan aiennetussa paineessa, jolloin saadaan 13,2 g vapaata emästä, 4-/3-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyvli/-20 propyyli75-etyyii-2,4-dihydro-2-(2-fenoksietvyIi)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia. Vapaa emäs muutetaan hydrokloridisuolaksi etanolissa etanoiipitcisella vetykioridilla ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 71 % saannolla analyyttisesti puhdasta 4-/3-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyii7propyyli7 25 -5-etyyli-2,4-dihydro-2-(2-fenoksietyyli)-3H-1,2,4-triatsol- 3-onihydrokloridia, sp. 175-177°C.

Anal. Lasketut arvot C2^H32C1N5°2*HC1:lle: C. 59,29; H, 6,57; N, 13,33. Havaitut arvot: C, 59,04: H, 6,61; N, 13,98.

30 NKR(DMSO-dg): 1,13 (3H, t, 7,2 Kz); 2,16 (2H, m); 2,62 (2H, q, 7,2 Kz); 3,18 (6H, m); 3,68 (6H, m); 4,01 (211, t, 6,0 Hz); 4,25 (2K, t, 6,0 Hz); 6,95 (6H, m); 7.28 (3K, m); 11,73 (1H, bs).

29 7 3 6 7 0

Zs insrkki 10 { 3-Xloorif enyyli) - 1-pipera t s inyy 1 i7prq-?yyli7-5-etyyIi-2,4-dihyd.ro-2- ( 3-f enoks ipropyyii) -3K-1 , 2 , 4-trio.tsol-3-oni 5 Γ1 Γ μ--·'! y / \ 2 5 I—: _ \_/ I! o 10

Seosta, jossa on 3-fenoksipropyylibromidia (3,01 g., 0,014 mol), 4-/0-/3-(3-kloorifer.yyli)-i-pi_ peratsinyyli7prcpyyli7-5-otyyli-2,4-dihvcro-3H-i, 2,4- Ί5 triatsol-3-onihydrokloridia (5,4 g., C,CI4 xoi) ; hienojakoista kaliumkarbonaattia (5,8 g, 0,042 moi' ia hiukan kaliumjodia 50 mi:ssa asetonitriiliä, palautusjäähdvte-ään : 20 h ajan. Kuurnia reaktioseos suodatetaan, suodos konse-- troidaar. alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan *. 20 kloroformiin ja suodatetaan. Liuotin poistetaan, ta --Uo_ tetta puhdistetaan edelle€'n kromatograf isesti siii^agee' -· _ : kolonnissa etanoli/klorof ormi-eluenti 1 la . Kromiatoora^i- sesti puhdistettu tuote liuotetaan eetteriin, ja tehdään haooamaksi et-anoiipitoisella vetykloridilla, ^ .

-- saacaan 25 kiinteä aine, josta etanolin kanssa jauhamalla saadaan 1,6 g (20 % saanto) 4-/3-,/4-( 3-kioorif enyyli ) -l-pipp^?4._ sinvyli7propyyli/-5-etyyli-2,4-dihydro-2-(3-fenoksipro-pyyli) -3H-1,2,4-triatsol-3-onidihydrokioridihydraafc-' a k sp. 14 5-14 8°C.

3Q Anal. Lasketut arvot ·2HC1.o,75 y H20:lle: C, 54,75; H, 6,63; N, 12,28. Havaitut arvet: C, 55,03; H, 6,54; N, 12,49.

__ _____ - ΊΓΖ- ---- 30 7 367 0 "MR (D^SO-d/t : i, 19 (3H, t, 7,3 Hz); 2,15 (4H, in); 0 2,52 (2H, c, 7,3 Hz·; 3.-20 (6H, m) ; 3,30 (8H, m) ; 4,01 (2H, t, 6,0 Hz) ·. 6,96 (SK, m) ; 7,29 (311, m) ; 7,78 (3H, bs); 11,80 (IK,os) .

5 Zslmerk ki 11 4-/3-/3- (3-Kloorifenyyli) -1-piperatsinyyli7pro-pyy 11/-5-etyyli-2,5-dihydro-2~ (4--f enoksibutyyli) -3H-1,2,4-triatsoli-3-oni

Cl r i; ______m

10 K /—\ 25T

\J~x 15 Seosta, jossa on 4-fenoksibvtyylikloridia (2,29 g, 0,01 mol; , 4-/3-/4-( 3-kIoorifenyyli)-i-piporatsinyyif7p-r:>-?yy 11/-5-0tyyli-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-cnihyc.ro-klorisia (3,86 g, 0,01 mol), hienojakoista kaliumkarbonaattia (4,15 g, 0,03 mol) ja hiukan kaliumjodidia 50 niissä 20 asetonitriiliä, palautusjäähdytetään 65 h ajan.

Kuuma reaktioseos suodatetaan, svedos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan eetteriin ja suodatetaan. Liuotin poistetaan, ja tuotetta puhdistetaan edelleen kromatografisesti siligageelikolonnissa käyttäen 25 aluenttina etanoli/klorcformi-seosta. Kromatografisesti puhdistettu tuote liuotetaan etanoliin ja tehdään happamaksi etanolipa toisella vetykloridilla, jolloin saadaan 2,17 g 4-/3-^-(3-kloori fcnyyli)-l-piperatsinyyli7propyyli7-5-etyyli-2,4-dihydro-2-(4-fenoksibutyyli)-3K-1,2,4-triatsol-3-onihydrc-30 kloridihydraattia, sp. 125-127°C.

Anal. Lasketut arvot _C1NC0_·HCI· 1/4 H_0"lle: 2/36 52 2 C, 60,17: H, 7,02; K, 13,00. Havaitut arvot: C, 60,19; H, 7,11; N, 12,85.

NMR (DMS0-d6): 1,18 (3H, t; 7,4 Hz); 1,75 (4H, m); 35 2,16 (2H, m); 2,61 (2H, q, 7,4 Hz); 3,18 (6H, m); 3,80 (5H, m); 3.96 (4H, m); 6,92 (6H, m); 7,25 (3H, m); 11,75 (1H, bs;.

73670 31

Esimerkki 12

Kun esimerkin 9 fenoksietyyiibromidi korvataan seuraavassa luetelluilla fcnoksialkyylihalogenideilla, saadaan 4-/3-/"4- (3-kioo.rifenyyli) -i-piperatsinyyiiypro-3 Pyyli7-5-etyyli-2 , 4^dihydro-3H-l, 2 , 4-triatsol-3-onir. alky-loinnissa seuraavia yhdisteitä.

C\ /-V C2H5

, 0 Q-\ /- (CV 3'" N/>’- (C1V ,rC -\J

0

Yhdiste Fenoksialkyylihalogenidi K1 '15 4-C1 2 4-kloorifenoksietyylikloridi 3- C1 2 3-kloorifcnoksietyylikioridi 4- F 2 4-fluorifenoksietyyiibromidi / 4-F 3 4-fluorifenoksipropyyiikioridi F." 3-CH^O 2 3-netoksifenoksietyylikloridi 20 4-0Η^0 2 4-netoksifcnoksietyylikioridi

Claims (3)

1. 32 7367 3 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten fenoksialkyyli-1,2,4-triatsol-3-onijoh-5 dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, ^2^5—1~ ~N Il i N. N 10 (A)S^ 6 \(Β) jossa kaavassa A en ryhmä, jonka kaava on /r^ 15 ja B on ryhmä, jonka kaava on 20 jolloin RΛ on vety, halogeeni tai C-_4~alkoksi, n on kokonaisluku 2 - 4 ja R on halogeeni, sillä edellytyksellä, että tr iät so li renkaan 2- ja /'-asemissa olevista substituen-teista teinen on A ja toinen on B, tunnettu siitä, 25 että yhdiste, jonka kaava on en ~2 £—! —n N I X (Α','Β1^ C ‘ B ' ) 30 jossa A' on vety tai edellä määritelty ryhmä A ja B' on vety tai edellä määritelty ryhmä B, sillä edellytyksellä, että toinen substituenteista A' ja B' on vety, alkyloidaan alkylointiaineella, jonka kaava on x-(ch2)3-n^ n—IX 33 736 7 0 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sopiva poistuva ryhmä, tai alkylointiaineella, jonka kaava on ____
2. 5 V-0-(CH2)n-X VII jossa R., ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sopiva poistuva ryhmä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 10 happoadditiosuolaksi. 34 73670 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara fenoxialky1-1,2,4-triazol-3-on derivat med formeln I 5 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, C2H5-rr=rN
3. 5. I 1 (A) IJ 0 A(B) 10 i vilken formeln A är en grupp med formeln 15 och 3 är en grupp med formeln 'hQ-o-ica^- 20 varvid är väte, halogen eller C^^-alkoxi, n är ett hel-tal 2-4 och R är halogen, förutsatt att den ena av subs-tituenterna i tiazolringens 2- och 4-ställningar är A och den andra är B, kännetecknat därav, att en 25 förening med formeln C2H5-j=f x ?γ»χ (A')3' O A'(B') 30 där A' är väte eller en ovan definierad grupp A och B' är väte eller en ovan definierad grupp 3, förutsatt att den ena av substituenterna A' och B' är väte, alkyleras med ett alkyleringsmedel med formeln 35 ,R -^-O-Gr ix