FI93924C

FI93924C - Menetelmä säädellysti lääkeainetta vapauttavan valmisteen valmistamiseksi

Info

Publication number: FI93924C
Application number: FI914354A
Authority: FI
Inventors: Martti Lauri Antero Marvola; Taina Sirkiae
Original assignee: Martti Lauri Antero Marvola; Taina Sirkiae
Priority date: 1991-09-17
Filing date: 1991-09-17
Publication date: 1995-06-26
Also published as: FI93924B; FI914354A; EP0605514B1; EP0605514A1; WO1993005769A1; ATE135204T1; CA2119158A1; US5849330A; DE69209080D1; DE69209080T2; FI914354A0

Description

1 93924

MENETELMÄ SÄÄDELLYSTI LÄÄKEAINETTA VAPAUTTAVAN VALMISTEEN VALMISTAMISEKSI

Keksintö koskee menetelmää valmistaa pitkävaikutteisia, suun kautta nautittavia valmisteita, joista lääkeaineen vapautuminen on ajan funktiona nopeutuvaa (eksponenttikäyrän mukaista).

Pitkävaikutteisilla oraalisilla valmisteilla voidaan saavuttaa lääkehoidossa monia etuja verrattuna tavanomaisiin, käytännössä momentaanisesti lääkeaineen vapauttaviin valmisteisiin verrattuna. Tällaisia etuja ovat esim. melko vähäinen lääkeainepitoisuuksien vaihtelu elimistössä ja sen seurauksena tasainen terapeuttinen vaste, sivuvaikutusten väheneminen ja annosker-tojen väheneminen.

Pitkävaikutteisten oraalisten valmisteiden kehitystyön tavoitteeksi asetetaan yleensä valmiste, josta lääkeaineen vapautumisnopeus pysyy vakiona. Tällaisia valmisteita on tähän asti voitu varmimmin valmistaa päällystämällä tabletti ruoansulatuskanavassa liukenemattomalla polymeerillä ja säätelemällä syntyneen kalvon permeabiliteettia jollakin vesiliukoisella polymeerillä tai poraamalla kalvoon pieni aukko. Tällaisen kalvopäällysteisen tabletin heikkoutena on kuitenkin, että kalvon rikkoutuessa, esim. potilaan pureskellessa tai puolittaessa tabletin, koko lääkeannos vapautuu kerralla aiheuttaen mahdollisesti vakaviakin sivuvaikutuksia. Lisäksi tabletin erillinen päällystäminen on taloudellisesti kallis toimenpide, kuten myös mahdollinen reiän poraaminen tablettiin lasersäteen avulla. Kalvopäällysteen teko vaatii myös usein orgaanisten liuottimien käyttöä, josta taas aiheutuu työ- ja ympäristönsuojelullisia ongelmia.

Teknisesti filmipäällysteistä pitkävaikutteista tablettia yksinkertaisempi ratkaisu on ns. runko- eli matriksitabletti. Siinä lääkeaine on sekoitettu homogeeniseksi seokseksi sopivan polymeerin kanssa. Polymeeri on joko hydrofobinen (liukenematon), jolloin lääkeaineen vapautusmekanismi on diffuusio rungossa olevista huokosista ulos, tai hydrofiilinen (geeliytyvä), jolloin vapautuminen tapahtuu lähinnä polymeerin erodoituessa.

Runkotableteista lääkeaineen vapautumisnopeus on kuitenkin yleensä ajan funktiona hidastuvaa. Tyypillisimmillään vapautunut lääkeainemäärä on 2 93924 suoraan verrannollinen ajan neliöjuureen tai noudattaa lähinnä ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa.

Tavoitteenasettelu, että lääkeaineen vapautumisen pitkävaikutteisesta tabletista pitäisi noudattaa mahdollisimman pitkälle nollannen kertaluvun kinetiikkaa, perustuu ajatukseen, että näin varmistetaan myös lääkeaineen vakionopeudelta tapahtuva imeytyminen ruoansulatuskanavasta. Tämä ajatus perustuu hypoteesiin, ettei imeytymisolosuhteissa elimistössä tapahtuisi muutoksia sinä aikana kun valmiste luovuttaa lääkeainetta. Tämä ei kuitenkaan aina pidä paikkansa suun kautta tapahtuvassa lääkityksessä.

Kun hajoamaton tabletti nautitaan suun kautta tyhjään mahaan, viipyy se siellä 0-2 h. Sen jälkeen se kulkeutuu ohutsuolen läpi 2-4 tunnissa ja on siis ohutsuolen loppupäässä tai paksusuolessa 2-6 tunnissa lääkkeen nauttimisesta. Useimmilla lääkeaineilla imeytyminen tapahtuu tehokkaimmin ohutsuolen alkupäästä, pohjukaissuolesta. Kuljettaessa suolistossa alaspäin imeytyminen heikkenee ollen heikoimmillaan paksusuolessa. Tähän vaikuttaa sekä ruoansulatuskanavan rakenne ja toiminta (imeyttävä pinta-ala ja vastaanottavan verenkierron vilkkaus) että suolen sisällön viskositeetti.

Edellä kuvatun kaltainen ruoansulatuskanavan fysiologia merkitsee normaalitapauksessa sitä, että jos lääkeaineen imeytymisen pitkävaikutteisesta tabletista toivotaan olevan likipitäen tasaista, on lääkeaineen vapautumis-nopeuden kasvettava sitä mukaan kun tabletti kulkeutuu suolistossa eteenpäin eli vapautumisen pitäisi olla eksponentiaalista. Jos lääkevalmiste pystytään pysäyttämään mahaan siksi aikaa kun se vapauttaa lääkeainetta, on nollannen kertaluvun mukainen vapautuminen tavoiteitavinta.

Tavoiteltaessa tasaista imeytymistä (ja pyrittäessä siitä syystä nollannen kertaluvun vapautumiskinetiikkaan) on tehty oletus, että sairauden hoito on optimaalisinta kun lääkeainepitoisuus elimistössä pysyy koko vuorokauden ajan mahdollisimman vakiona. Tunnetaan kuitenkin useita sairauksia, joiden oireiden esiintymisellä on selvä vuorokausirytmi ja tästä syystä hoitoon käytettävän lääkkeen pitoisuuksien pitäisi muuttua samassa rytmissä.

Tällaisten ongelmien tutkimiseen on erikoistunut kronofarmakologia.

Esimerkkinä selvän vuorokausirytmin omaavasta sairaudesta on verenpainetauti. Verenpaine on alimmillaan alkuyöllä mutta korkeimmillaan aamuyöllä 3 93924 juuri ennen heräämistä. Samoin keuhkoastmalle tyypillisiä ovat kohtaukset juuri aamuyöllä, ja reuman eräs oire on nivelten aamujäykkyys, jota pyritään lievittämään lääkehoidolla. Tavanomaisia valmisteita käytettäessä ovat lääkeainepitoisuudet iltayöllä korkeammat kuin aamuyöllä, mutta sairauden kannalta tilanteen pitäisi olla päinvastoin. Tällöin optimaalinen ratkaisu on lialla nautittava pitkävaikutteinen valmiste, josta lääkeaineen vapautumis-nopeus vähitellen lisääntyy.

Patenttijulkaisussa US 4,933,186 kuvataan pitkävaikutteinen kerrostabletti, jossa lääkeainetta on vain ytimessä. Kuorikerroksen tarkoituksena on aiheuttaa tietyn pituinen viive lääkeaineen vapautumiseen, joka tapahtuu sen jälkeen momentaanisesti, ei pitkitetysti. Tarvittaessa kuorikerroksen päälle voidaan lisätä vielä kalvopäällyste, joka sisältää nopeasti vapautuvan alkuannoksen. Viimeksi mainitussa tapauksessa lääkeaineen vapautuminen tapahtuu kahtena sysäyksenä. Tällainen valmiste ei kuitenkaan sovellu lääkehoitoon, jossa lääkeaineen tulee vapautua jatkuvana ilmiönä.

Tässä esitettävän keksinnön mukaisesti voidaan yksinkertaisesti valmistaa pitkävaikutteisia, suun kautta nautittavia valmisteita, joissa lääkeaineen vapautuminen on ajan funktiona nopeutuvaa (eksponenttikäyrän mukaista).

Käyttämällä keksinnönmukaisesti valmistetun valmisteen periaatetta on mahdollista välttää monia nykyisten pitkävaikutteisten tablettivalmisteiden heikkouksia ja saavuttaa uusia ominaisuuksia, jotka nykyisiltä valmistetyypelltä kokonaan puuttuvat. Ennen kaikkea kyseessä on valmistusteknisesti yksinkertainen tuote verrattuna moniin muihin pitkävaikutteisiin valmisteisiin. Valmistusprosessissa ei myöskään tarvita työ- tai ympäristönsuojelullisesti ongelmallisia aineita, kuten orgaanisia liuottimia.

Keksinnön avulla on mahdollista sovittaa lääkeaineen vapautuminen tiettyjen sairauksien vuorokausirytmiin, joka on erittäin tärkeää optimoitaessa lääkehoidon terapeuttista vastetta. Tällaisia sairauksia ovat esim. verenpainetauti ja keuhkoastma. Tässä esitetyn keksinnön etuna on myös, että se sopii erityisesti sellaiselle lääkeaineelle, joka imeytyy paremmin ruoansulatuskanavan loppupäästä (paksusuolesta) kuin alkupäästä (mahasta tai ohutsuolesta), tai joka on tarkoitettu vaikuttamaan pääasiassa paikallisesti paksusuolessa.

4 93924

Keksinnönmukaisesti valmistettu valmistetyyppi soveltuu sekä veteen hyvin että siihen niukasti liukenevia lääkeaineita vapauttavaksi systeemiksi. Tähän saakka nimenomaan veteen huonosti liukenevien lääkeaineiden formulointi pitkävaikutteisiksi valmisteiksi on ollut hankalaa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä lääkeaineesta ja tavanomaisista farmaseuttisista apuaineista tai näitä sisältävistä rakeista puristetaan lääkeainetta nopeasti vapauttava ydintabletti ja sen jälkeen ydintabletin ympärille lääkeaineen, sen vapautumista säätelevän polymeerin ja tavanomaisten farmaseuttisten apuaineiden seoksesta lääkeainetta hidastetusti vapauttava kuorikerros. Valmiste on siis kaksiosainen koostuen ydintabletista ja sitä joka puolelta ympäröivästä kuorikerroksesta.

Lääkeainetta on sekä ytimessä että kuoressa. Ydintabletti on koostumukseltaan konventionaalinen lääkeainetta nopeasti vapauttava tabletti sisältäen lääkeaineen lisäksi tarvittavia farmaseuttisia apuaineita kuten täyteaineita, sideaineita ja liukuaineita. Esimerkkejä tällaisista apuaineista ovat laktoosi, polyvinyylipyrrolidoni, magnesiumstearaatti ja talkki. Kuorikerros sisältää lääkeaineen lisäksi vapautumista säätelevää polymeeriä sekä mahdollisesti tabletoinnissa tarvittavia yllä mainitun kaltaisia apuaineita. Edullisia polymeerejä ovat hydrofiiliset, geeliytyvät polymeerit, erityisesti metyylihydroksi-propyyliselluloosa, jonka eri laatuja on saatavissa esim. kauppanimillä Methocel K100 (molekyylipaino 26000 g/mol), Methocel K4M (molekyylipaino 86000 g/mol), Methocel K15M (molekyylipaino 120000 g/mol) ja Methocel K100M. Muita hydrofiilisiä polymeerejä ovat mm. metyyliselluloosa, hydroksi-propyyliselluloosa ja natriumkarboksimetyyliselluloosa. Kuorikerrokseen sisällytetään 10 - 40 % lääkeaineen kokonaismäärästä. Polymeerin osuus koko valmisteen painosta on 30 - 70 %, edullisimmin 40 - 60 % riippuen halutusta lääkeaineen kokonaisvapautumisnopeudesta. Tabletin kokonaishalkaisija on edullisesti 7-15 mm.

Lääkeaineen vapautumisprofiilia voidaan vapaasti säädellä kuorikerroksessa olevan polymeerin määrällä ja laadulla. Keksinnön mukaisesti eksponentiaalinen vapautuminen saadaan aikaan, kun lääkeainetta on suhteellisesti enemmän ytimessä, erityisesti kun kuorikerrokseen sisällytetään 10 - 40 % lääkeaineen kokonaismäärästä. Lääkeaineen ollessa furosemidi tai saibutamolisulfaatti lääkeaine voidaan jakaa kuorikerroksen ja ytimen välillä edullisesti suhteessa 1:2 . Kuorikerroksen polymeerin määrällä ja laadulla 5 93924 voidaan systemaattisesti säädellä vapautumiskäyrän asemaa koordinaatistossa kuten kuvissa 1 -3 on esitetty.

Tablettiin voidaan panna sekä veteen helposti liukenevia että myös veteen niukasti liukenevia lääkeaineita. Kun valmiste sisältää veteen huonosti liukenevaa hapanta lääkeainetta kuten furosemidiä, voi sekä ydin että kuorikerros sisältää myös jotain heikosti emäksistä epäorgaanista suolaa (esim. kaliumkarbonaattia). Veteen helposti liukenevaa lääkeainetta kuten salbutamolisulfaattia käytettäessä ei emäksistä apuainetta tarvita.

Valmisteita voidaan valmistaa yksinkertaisesti käyttäen tavanomaisia puristuspäällystystablettien (manttelitablettien) valmistukseen konstruoituja tablettipuristimia. Ydintabletti valmistetaan tavallisten tabletointiprosessien mukaisesti puristamalla jauheseoksista tai rakeista. Ydintablettiin tarvittavat jauheet sekoitetaan tunnetuilla sekoittimilla. Sekoitettu jauheseos voidaan rakeistaa tunnetuilla menetelmillä ja laitteilla, joita käytetään tablettimassan valmistuksessa. Jauheseos voidaan tällöin kostuttaa polymeerin liuoksella tai dispersiolla, esim. polyvinyylipyrrolidoniliuoksella, seuloa sopivan kokoiseen raemuotoon ja kuivata. Rakeistaminen voidaan suorittaa myös suihkuttamalla jauheseos liuoksilla tai dispersioilla n.s. leijukerroslaitteessa. Ydintabletin ympärille puristetetaan tablettipuristimen tai erityisen kuoritablettipuristimen avulla kuorikerros, jolloin kuorimateriaaii koostuu juoksevasta jauheseoksesta tai rakeista.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavien koostumusesimerkkien ja niiden jäljessä esitetyn valmistusesimerkin avulla.

6 93924 ESIMERKKI 1

Ydintabletti

Furosemidi 40 mg

Kaliumkarbonaatti 20 mg

Laktoosi 40 mg

Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon K 25) liuos 10% q.s.

Magnesiumstearaatti 1 %

Talkki 2 %

Kuorikerros

Furosemidi 20 mg

Kaliumkarbonaatti 10 mg

Metyylihydroksipropyyliselluloosa (Methocel K100) 80 mg

Magnesiumstearaatti 1 %

Talkki 2 % ESIMERKKI 2

Kuten esimerkki 1 mutta metyylihydroksipropyyliseliuloosan määrä kuorikerroksessa 100 mg.

ESIMERKKI 3

Kuten esimerkki 1 mutta metyylihydroksipropyyliselluloosan määrä kuorikerroksessa 120 mg.

ESIMERKKI 4

Ydintabletti

Salbutamolisulfaatti 16 mg

Laktoosi 60 mg

Polyvinyylipyrrolidoni liuos 10 % q.s.

Magnesiumstearaatti 1 %

Talkki 2 %

Kuorikerros

Salbutamolisulfaatti 8 mg

Metyylihydroksipropyyliselluloosa (Methocel K100) 80 mg 7 93924

Magnesiumstearaatti 1 %

Talkki 2 % ESIMERKKI 5

Kuten esimerkki 4 mutta metyylihydroksipropyyliselluloosan määrä kuorikerroksessa 100 mg.

ESIMERKKI 6

Kuten esimerkki 4 mutta metyylihydroksipropyyliseliuloosan määrä kuorikerroksessa 120 mg.

ESIMERKKI 7

Kuten esimerkki 4 mutta polymeerinä Methocel K4M.

ESIMERKKI 8

Kuten esimerkki 5 mutta polymeerinä Methocel K4M.

ESIMERKKI 9

Kuten esimerkki 6 mutta polymeerinä Methocel K4M.

ESIMERKKI 10

Kuten esimerkki 4 mutta polymeerinä Methocel K4M ja sen määrä 160 mg.

Esimerkkien mukaiset tabletit valmistettiin siten, että halutun suuruiseen valmistuserään tarvittavat jauheet sekoitettiin keskenään tunnetuilla sekoit-tlmilla. Ydintablettiin käytettävä jauheseos kostutettiin polyvinyylipyrroli-doniliuoksella ja rakeistettiin puristamalla 1,2 mm:n seulan läpi. Syntyneet rakeet kuivattiin 30 °C:ssä yli yön. Kuivatut rakeet seulottiin ja fraktiosta 0,5 -1,2 mm puristettiin tabletteja käyttäen 5-6 mm:n koveria painimia ja noin 20 kN:n puristuspainetta. Ydintabletti päällystettiin kuorikerroksella tablettipuristimessa käyttäen 9-11 mm:n koveria painimia. Pieniä eriä valmistettaessa punnittin alapainimen ollessa ala-asennossa muottiin puolet kuorikerrokseen tulevasta jauheseoksesta. Sen jälkeen asetettiin ydintabletti muotin keskelle ja lisättiin päälle toinen puoli kuorikerrokseen tulevasta jauheseoksesta. Lopullinen tabletti puristettiin käyttäen 10-15 kN:n puristuspainetta.

Lääkeaineen vapautuminen tableteista voidaan tutkia farmakopeoissa esitetyillä dissoluutiokokeilla, esim USP XXII:n mukaisella lapasekoitinlaitteistolla.

8 93924

Kuvassa 1 on esitetty tulokset furosemidin vapautumisesta esimerkkien 1-3 mukaisista tableteista. Kuvasta havaitaan, että kaikkien tablettien vapautu-miskuvaaja on muodoltaan eksponenttikäyrän kaltainen aina 80-90 %:n vapautumiseen asti. Kuva 1 havainnollistaa myös sen, että vapautumiskäyrän asemaa koordinaatistossa voidaan systemaattisesti säädellä kuorikerroksessa olevan polymeerin määrällä.

Kuva 2 (esimerkin 2 mukainen valmiste) osoittaa, että keksinnön mukaiset tabletit toimivat pitkävaikutteisina valmisteina myös in vivo -olosuhteissa. Imeytymiskokeet on tehty koirilla ja aktiivisen lääkeaineen, furosemidin pitoisuudet verinäytteistä on määritetty nestekromatografisesti.

Kuva 3 osoittaa, että keksinnönmukaisessa valmisteessa veteen niukkaliukoinen lääkeaine voidaan korvata veteen helposti liukenevalla aineella (tässä esimerkissä salbutamolisulfaatilla) ja siitä huolimatta vapau-tumiskuvaaja säilyy eksponentiaalisena, kun suurin osa lääkeaineesta on ytimessä

II

Claims

1. Menetelmä suun kautta nautittavaksi tarkoitetun, lääkeainetta ajan funktiona nopeutuvasti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi, jossa lääkeaineesta ja tavanomaisista farmaseuttisista apuaineista tai näitä sisältävistä rakeista puristetaan lääkeainetta nopeasti vapauttava ydintabletti ja sen jälkeen ydintabletin ympärille lääkeaineen, sen vapautumista säätelevän polymeerin ja tavanomaisten farmaseuttisten apuaineiden seoksesta lääkeainetta hidastetusti vapauttava kuorikerros, tunnettu siitä, että kuorikerrokseen sisällytetään 10-40 % lääkeaineen kokonaismäärästä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisena apuaineena käytetään laktoosia, polyvinyylipyrrolidonia, mag-nesiumstearaattia tai talkkia.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerinä käytetään hydrofiilistä geeliytyvää polymeeriä.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerinä käytetään metyylihydroksipropyyliselluloosaa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metyylihydroksipropyyiiselluloosan molekyylipaino on 20000-150000 g/mol.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metyylihydroksipropyyliselluloosan molekyylipaino on noin 26000 g/mol.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puristukseen käytetään puristuspäällystykseen konstruoitua tablettikonet-ta.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerin osuus on 30 - 70 %, edullisimmin 40 - 60 % koko valmisteen painosta.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeaine on veteen niukasti liukeneva heikko happo. 10 93924

9 93924

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ytimeen ja kuorikerrokseen lisätään emäksistä suolaa kuten kaliumkarbonaattia.

11. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeaine on furosemidi.

12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeaine on veteen helposti liukeneva suola.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeaine on salbutamolisulfaatti. 93924 1 1