HU178449B - Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine - Google Patents
Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine Download PDFInfo
- Publication number
- HU178449B HU178449B HU79BA3852A HUBA003852A HU178449B HU 178449 B HU178449 B HU 178449B HU 79BA3852 A HU79BA3852 A HU 79BA3852A HU BA003852 A HUBA003852 A HU BA003852A HU 178449 B HU178449 B HU 178449B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- ester
- trifluoromethyl
- nitro
- Prior art date
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 hexafluoro-iso-propyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010069729 Collateral circulation Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N (Z)-2-aminobutenoic acid Chemical compound C\C=C(/N)C(O)=O PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQKQHIHGOVNAPC-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2,2,2-trifluoroethyl) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(F)(F)F)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KQKQHIHGOVNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWJGMKZQUIQVNK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-acetyloxyacetate Chemical compound CCOCCOC(=O)COC(C)=O JWJGMKZQUIQVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl acetate Chemical group COCCOC(C)=O XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC1 YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- BVWANFUDIPSLIY-FPLPWBNLSA-N cyclohexyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C\C(N)=C\C(=O)OC1CCCCC1 BVWANFUDIPSLIY-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004134 energy conservation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N propan-2-yl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C(\C)N YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, az észtercsoportban perfluorozott szénatomot tartalmazó 1,4-dihidropiridinszármazékok, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, főként a vérkeringésre ható gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismeretes már, hogy a vérkeringésre ható tulajdonságokat mutató 1,4-dihidropiridin-karbonsavésztereket lehet előállítani aldehidek béta-keto-karbonsavészterekkel és anamino-karbonsavészterekkel való reagáltatása útján (vö.: DE—OS 2 117 571 és DE—OS 2 117 573). Nem voltak eddig azonban ismeretesek olyan dihidropiridin-származékok, amelyek észtercsoportjaiban perfluorozott szénatomot tartalmaznak.
A találmány értelmében az (I) általános képletnek megfelelő új, az észtercsoportban legalább egy perfluorozott szénatomot tartalmazó 1,4-dihidropiridin-származékokat állítunk elő; e képletben
R 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxiesoportot, nitrovagy trifluormetilcsoportot vagy halogénatomot,
R1 trifluor-etil-, trifluor-etoxi-etil- vagy hexafluor-izo-propil-csoportot,
R2 adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy 4—6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent.
Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő új (D általános képletű dihidropiridin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy 1 mól (II) általános képletü enamint — ahol a (Ha) és (Ilb) a (II) általános képletű két változatát képviseli és ezekben R1 és R2 jelen2 tése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — 1 mól (III) általános képletű béta-keto-karbonsavészterrel — ahol (Illa) és (Illb) a (III) általános képlet két változatát képviseli és ezekben R1 5 és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — és 1 mól (IV) általános képletű aldehiddel — ahol R jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — adott esetben a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatása útján kapott (V) általános képletű ilidén-vegyület — ahol (Va) és (Vb) az (V) általános képlet két változatát képviseli és ezekben R, R1 és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — elkülönítése után, adott esetben víz vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös, szerves oldószer jelenlétében, 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek erős farmakológiai hatásokat mutatnak. E vegyületek különösen a vérkeringésre gyakorolt hatásukkal tűnnek ki, és előnyösen alkalmazhatók a koszorúérre ható gyógyszerekként, magas vérnyomás elleni szerekként, valamint a perifériás véráramlást fokozó gyógyszerekként. E vegyületek előnyös tulajdonságai újszerű szervezeti felépítésükből, különösen pedig a molekulában jelenlevő perfluorozott szénatom jelenlétéből adódnak. Az új vegyületek előnyös tulajdonságaik folytán számottevő haladást jelentenek a gyógyszerek előállítása terén.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható (II) általános képletű enaminok már ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő a megfelelő béta-diketo-vegyületek és aminok reagáltatása útján; vő.: A. Pinner B 34, 4239/40 (1901).
E kiindulási anyagok példáiként a következő vegyületek említhetők: β-am i n o-krot on sa ν-2-trifluor-et ilészter, P-amino-krotonsav-2,2-hexafluor-izopropilészter,
3-amino-krotonsav-2-trifluormetiI-izopropilészter, P-amino-krotonsav-3,4-pentafluor-butilészter, P-amino-krotonsav-2-trifluoretoxi-etilészter, β-amino-krotonsav-metilészter, β-amino-krotonsav-etilészter, β-amino-krotonsav-izopropilészter, P-amino-krotonsav-2-metoxi-metilészter, β-amino-krotonsav-ciklohexilészter,
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható béta-keto-karbonsavészterek, amelyek a (III) általános képletnek felelnek meg, már ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel — vő.: Houben— Weyl, Methoden dér organischen Chemie VII/4, 230. s köv. old. (1968) — állíthatók elő.
E vegyületek példáiként az alábbiakat említhetjük: acetecetsav-metilészter, acetecetsav-etilészter, acetecetsav-izopropilészter, acetecetsav-ciklohexilészter, acetecetsav-2-metoxi-etilészter, acetecetsav-2-etoxi-etiJészter, acetecetsav-2-izopropoxi-etilészter, acetecetsav-trifluor-etilésztei, acetecetsav-2-trifluor-izopropilészter, acetecetsav-2,2-hexafluor-izopropilészter, acetecetsav-2-trifluoretoxi-etilészter.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható (IV) általános képletű aldehidek szintén ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel — vő.: E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218. és köv. old. (1954) — előállíthatok.
E vegyületek példáiként az alábbiakat említhetjük: o-nitro-benzaldehid, m-nitro-benzaldehid, o-fluor-benzaldehid, o-klór-benzaldehid, m-klór-benzaldehi d, m-fluor-benzaldehid, o-trifluormetil-benzaldehid, m-trifluormetil-benzaldehid, o-metil-benzaldehid, m-metil-benzaldehid, o-metoxi-benzaldehid, m-metoxi-benzaldehid,
Hígítószerként víz vagy bármely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer alkalmazható. Az erre alkalmas oldószerek példáiként elsősorban alkoholok, mint etanol, metanol, izopropanol, továbbá éterek, mint dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán, glikol-monometiléter, glikol-dimetiléter, valamint jégecet, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril és piridin említhetők.
A reakció hőmérséklet viszonylag széles határok között változtatható. Általában 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót közönséges nyomáson folytathatjuk le, de adott esetben dolgozhatunk megnövelt nyomáson is. Általában nincsen szükség a légköritől eltérő nyomás alkalmazására.
A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a reakcióban résztvevő (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen moláris mennyiségekben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sorában különösen előnyösek azok az (I) általános képletű fluortartalmú 1,4-dihidropiridin-származékok, amelyek az egyes általános jelekkel jelölt szubsztituensek helyén az alább felsorolt atomokat, illetőleg csoportokat tartalmazzák:
R nitro-, trifluormetilcsoport, halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, alkoxiesoport,
R1 trifluor-etil-, trifluor-etoxi-etil- vagy hexafluor-izo-propil-csoport,
R2 adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilvagy 4—6 szénatomos cikloalkilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók fel. Ezek a gyógyszer-hatóanyagok széles és sokoldalú farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Állatkísérletekben különösen az alábbi hatásirányok voltak kimutathatók:
1. Az új vegyületek parenterális, orális vagy perlingvális beadás esetén a koszorúér határozott és tartós tágulását idézik elő. Ezt a koszorúérre gyakorolt hatást egy egyidejűleg fellépő, a nitritek hatásához hasonló, szívtehermentesítő hatás fokozza. A vegyületek befolyásolják, illetőleg megváltoztatják a szív anyagcseréjét, mégpedig energia-megtakarítás irányában.
2. A vegyületek csökkentik a szívben az ingerképzö és ingervezetö rendszer izgathatóságát, úgy hogy terápiás adagokban kimutatható flimmer-ellenes hatást eredményeznek.
3. A véredények sima izomrostjainak tónusát e vegyületek erősen csökkentik. Ez a véredény-spazmolitikus hatás az egész véredényrendszerben felléphet, vagy pedig többé-kevésbé izoláltan jelentkezhet jól körülírt véredény-tartományokban (például a központi idegrendszer területén).
4. Az új vegyületek normoton és hipertóniás állatok vérnyomását csökkentik; e hatásuk alapján antihipertenzív gyógyszerekként alkalmazhatók.
5. Az új vegyületek erős muszkuláris-spazmolitikus hatással rendelkeznek, amely a gyomor, a béltraktus, az urogenitális traktus és a légzőrendszer sima izomzatúban jelentkezik.
A találmány szerint előállított hatóanyagok előre nem látható előnyös tulajdonságait az iszkémiás végtagok kollaterális vérkeringésének igen specifikus növelése kapcsán mutatjuk be. A találmány szerint előállított hatóanyagok az iszkémiás végtagok kollaterális ereire kifejtett erős tágító hatásuk mellett lényegesen gyengébb hatást fejtenek ki az intakt végtagok normális vérkeringésére. Emiatt különösen alkalmasak a perifériás vérkeringési zavarok kezelésére.
Az 1. táblázatban a 13. példa szerinti vegyület kollaterális vérkeringésre kifejtett specifikus hatását mutatjuk be kémiailag közel álló, ismert vegyületek hatásával összehasonlítva. Az ismert összehasonlító vegyületeket a 2 117 571 számú, a 2 117 572 valamint a 2 117 573 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási ira178449 tok ismertetik. A vizsgálati eredményekből egyértelműen megállapítható, hogy a legalább egy pcrfluorozott szénatomot tartalmazó észtercsoport bevezetése a kol laterális vérkeringésre gyakorolt specifikus hatást eredményezi. Ezt a tényt különösen a 2 117 573 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 9. példája szerinti vegyület támasztja alá, mivel az az észtercsoporton levő trifluormetilcsoport kivételével minden szubsztituensében azonos a találmányunk alá eső 13. példa 5 szerinti vegyülettel.
1. táblázat
| Vegyület | - - Az (I) általános képletben | Dózis tmg/'kg i. v.) | A kollatcriilís vérkeringés fokozása (iskémíás végtagok) | A normál vérkeringés fokozása (.intakt végtagok) | ||
| R | ! R1 | R! | ||||
| 13. példa | 2-C1 | ch3 | ch2cf3 | 0,001—0,1 (0,01) | oc 0 ' | 10—60% |
| A* 9. példa | 2-C1 | ch3 | ch2ch3 | 0,001—0,03 | 18—100% | 52—480% |
| B** 8. példa | 2-C1 | ch2—ch=ch2 | ch2ch3 | 0,001— 0,1 | 30—110% | 92—435% |
| 52. példa | 2-NO2 | ch3 | ch2ch3 | 0,01 | 10% | 0 |
| Q*** 1. példa | 3-NO2 | ch3 | ch2ch3 | 0,001—0,1 | 20—42% | 42% |
| E*** 7. példa | 3-NO2 | c2h5 | (CH2)2-OCH3 | 0,01 | — 20'.’o (csökkenés) | 0 |
* 2 117 573t ** 2 117 572?· számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat.
*** 2 117 5711
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, kapszulákká, drazsékká, pirulákká, szemcsézett készítményekké, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká. Ezek a készítmények a hatóanyaggal szemben közömbös, nem toxikus, gyógyszerészeti célokra alkalmas vivőanyagokkal, illetőleg oldószerekkel készülnek. A gyógyászatilag hatásos vegyület körülbelül 0,5% és 90 súly% közötti koncentrációban lehet a keverékben, vagyis olyan mennyiségekben, amelyek elegendőek ahhoz, hogy az adagolás megfelelően szabályozható legyen.
A gyógyszerkészítmények előállítása például oly módon történhet, hogy a hatóanyagot az oldószerrel és/ vagy vivőanyagokkal összekeverjük, adott esetben emulgeáló- és/vagy diszpergálószerek hozzáadásával; amenynyiben hígítószerként vizet alkalmazunk, akkor adott esetben szerves oldószereket is adhatunk segédoldószerként a készítményhez.
A gyógyszerkészítményekben felhasználható segédanyagok példáiként a következőket említjük: víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok (például földidióvagy szezámolaj), alkoholok (például etanol vagy glicerin), glikolok (például propilén-glikol vagy polietilén-glikol), szilárd vivőanyagok, mint természetes kőzetlisztek (például kaolin, timföld, talkum, kréta), sznrtetiklus kőzetlisztek (például nagydiszperzitású kovasav, szipkátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor vagy szőlöoukor), errrulgeálószerek, mint nem-ionogén és anionos emuigeátorok (például polioxietilén-zsírsav-észterek, pNioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli35 vinil-pirrolidon), továbbá simítószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
A gyógyszerkészítmények gyógyászati felhasználása a szokásos módokon, előnyösen orális vagy parenterális 40 úton, különösen perlingválisan vagy intravénásán történik. Orális alkalmazás esetén tablettákat alkalmazhatunk, amelyek az említett vivőanyagokon kívül tartalmazhatnak természetesen további adalékokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot vagy dikalcium-fosz45 fátot, valamint egyéb segédanyagokat, mint keményítőt, különösen burgonyakeményitőt, zselatint és hasonlókat. Tartalmazhatnak továbbá az ilyen készítmények a tablettázás során felhasználásra kerülő simitószereket, mint magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy tal50 kumot is. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek, tehát orális alkalmazásra szolgáló készítmények esetében a hatóanyagok mellett az említett segédanyagokat különféle ízjavító adalékok és/vagy színezékek kíséretében alkalmazhatjuk.
Parenterális alkalmazás céljaira oldatokat készítünk, amelyek a hatóanyagot erre alkalmas folyékony vivőanyagokban tartalmazzák.
Intravénás alkalmazás esetén általában előnyös, ha a hatóanyagot 1 kg testsúlyra számítva körülbelül 0,001— 60 1 mg, előnyösen körülbelül 0,005—0,1 mg napi adagokban alkalmazva a kívánt hatás elérése céljából; orális alkalmazás esetén a napi adag 1 kg testsúlyra számítva körülbelül 0,005—10 mg, előnyösen 0,05—5 mg lehet.
Adott esetben azonban szükséges lehet az említett ada65 golási mennyiségektől eltérni, mégpedig a kezelendő állat vagy személy testsúlyától, az alkalmazás módjától, az állatok esetében az állatok fajtájától, a gyógyszer iránti egyéni érzékenységtől, az adagolás időpontjától, illetőleg időközeitől függően. így egyes esetekben elegendő lehet a fent megadottaknál kisebb adagok alkal- 5 mazása, míg más esetekben szükség lehet a megadott felső határok túllépésére is. Nagyobb hatóanyagmennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos lehet a nagyobb napi adagot a nap folyamán elosztva több részadagba beadni. Az embergyógyászatban általában szín- 10 tén a fenti adagolási módok alkalmazhatók, a fenti előadottak értelemszerű alkalmazásával.
A találmány szerinti hatóanyagok előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempont- 15 ból nincsen ezekre a példákra korlátozva.
1. példa
3-Etoxikarbonil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-5-trifluoretoxikarbonil-1,4-dihidropiridin — (VI) képletű vegyület g amino-krotonsav-trifluor-etilésztert 500 ml etanol- 25 bán, 7,3 g m-nitro-benzilidén-acetecetsav-etilészter hozzáadásával 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és leszívatjuk; ily módon 7,8 g (VI) képletű 3-etoxikarbonil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-5-trifluoretoxikarbonii-l,4-dihidropiridint (az elméleti hozam 67%-a) kapunk, 192 °C-on olvadó gyengén sárga kristályok alakjában.
2. példa
2,6-Dimetil-3-( [3-metoxi-etoxikarbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-trifluoretoxikarbonil-1,4-dihidropiridin — (VII) képletű vegyület g amino-krotonsav-trifluor-etilésztert 3,1 g m-nitro-benzilidén-acetecetsav- β-metoxi-etilészter hozzáadásával, 500 ml propanolban 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet leszívatással szűrjük; ily módon 9,3 g (VII) képletű 2,6-dimetil-3-( p-metoxi-etoxikarbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-trifluoretoxikarbonil-l,4-dihidropiridint (az elméleti hozam 74%-a) kapunk, 169 °C-on olvadó gyengén sárga kristályok alakjában.
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből az alábbi táblázatban felsorolt (az R2, R és R1 helyén álló szubsztituensek megadásával meghatározott) további hasonló (I) általános képletű vegyületeket is:
| Példa sorszáma | R! | R | R1 | Op. °C |
| 3. | ch3- | 2-nitro- | cf3ch2 | 161 |
| 4. | c2hs | 2-nitro- | cf3—ch2 | 158 |
| 5. | ch3— | 3-nitro- | cf3ch2 | 153 |
| 6. | ch3— | 3-nitro- | (CF2)2CJÍ | 165 |
| 7. | n-C3H7 | 3-nitro- | cf3—ch2— | 172 |
| 8. | i-C3H7- | 3-nitro- | cf3—ch2— | 158 |
| 9. | ciklopentil- | 3-nitro- | cf3—ch2— | 178 |
| 10. | i-C3H7 | 3-nitro- | —ch2—ch2—o—ch2cf3 | * |
| 11. | cf3-ch2- | 3-nitro- | cf3—ch2 | 209 |
| 12. | cf3—ch2— | 2-klór- | cf3—ch2— | 95 |
| 13. | ch3— | 2 klór- | cf3—ch2— | 119 |
| 14. | c2h5- | 2-klór- | cf3—ch2— | ♦ |
| 15. | ch3— | 2-trifluormetil- | ch3—ch2— | 114 |
| 16. | cf3—ch2— | 2-trifluormetil- | cf3-ch2- | 131 |
| 17. | cf3—ch2— | 2-metil- | cf3-ch2- | 119 |
* Megjegyzések:
10. példa: olajszerű termék, kromatográfiásan tisztítva; M+ 486;
14. példa: olajszerű termék, kromatográfiásan tisztítva;
vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal egységes anyag; M+ 417 azzal jellemezve, hogy 1 mól (II) általános képletű enamint — ahol a (Ha) és (Ilb) a (II) általános képlet két változatát képviseli és ezekben R1 és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — 1 mól (III) általános képletű béta-keto-karbonsavészterrel — ahol (Illa) és (IHb) a (III) általános képlet két változatát képviseli és ezekben R1 és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — és 1 mól (IV) általános képletű aldehiddel — ahol R jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — adott
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű fluortartalmú 1,4-dihidropiridin-származékok — e képletben R 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, nitrovagy trifluormetilcsoport vagy halogénatom, 60
R1 trifluor-etil-, trifluor-etoxi-etil- vagy hexafluor-izo-propil-csoport,
R2 adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 4—6 szénatomos cikloalkilcsoport — 65 esetben a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatása útján kapott (V) általános képletű ilidén-vegyület — ahol (Va) és (Vb) az (V) általános képlet két változatát képviseli és ezekben R, R1 és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — elkülönítése után, adott esetben víz vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös, szerves oldószer jelenlétében, 20 °C és 150 “C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — e képletben R, R1 és R2 jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott 5 meghatározás szerintivel — a hatóanyaggal szemben közömbös gyógyszerészeti vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal való összekeverés útján orális vagy parenterális beadás céljára alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782841667 DE2841667A1 (de) | 1978-09-25 | 1978-09-25 | Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU178449B true HU178449B (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=6050376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79BA3852A HU178449B (en) | 1978-09-25 | 1979-09-24 | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256749A (hu) |
| EP (1) | EP0009206B1 (hu) |
| JP (2) | JPS6016934B2 (hu) |
| AT (1) | ATE290T1 (hu) |
| CA (1) | CA1130291A (hu) |
| DE (2) | DE2841667A1 (hu) |
| DK (1) | DK157013C (hu) |
| ES (1) | ES484397A1 (hu) |
| FI (1) | FI70887C (hu) |
| GR (1) | GR74127B (hu) |
| HK (1) | HK15184A (hu) |
| HU (1) | HU178449B (hu) |
| IE (1) | IE49462B1 (hu) |
| IL (1) | IL58299A (hu) |
| SG (1) | SG38783G (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2508446B1 (fr) * | 1981-06-25 | 1986-05-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Herbicides a fonctions amide et ester derives de la pyridine ainsi que leur procede de preparation et leur application |
| DE3130041A1 (de) * | 1981-07-30 | 1983-02-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5897333U (ja) * | 1981-12-24 | 1983-07-02 | 株式会社昭和製作所 | 油圧緩衝器の減衰力調整機構 |
| JPS5897332U (ja) * | 1981-12-24 | 1983-07-02 | 株式会社昭和製作所 | 油圧緩衝器の減衰力調整機構 |
| DE3312283A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| DE3316510A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-08 | Bayer Ag | Parenterale formulierung von nimodipin, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| US4677101A (en) * | 1983-09-26 | 1987-06-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted dihydroazepines useful as calcium channel blockers |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| EP0169009A3 (en) * | 1984-07-17 | 1988-08-31 | FISONS plc | Novel dihydropyridine derivatives and their production, formulation and use as pharmaceuticals |
| DE3544211A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS62292757A (ja) * | 1986-06-12 | 1987-12-19 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| US4868181A (en) * | 1986-08-04 | 1989-09-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
| JPS63160458U (hu) * | 1987-04-09 | 1988-10-20 | ||
| US5177211A (en) * | 1988-01-21 | 1993-01-05 | Alter, S.A. | 4-alkyl-1,4-dihydropyridines with PAF-antagonist activity |
| US5216172A (en) * | 1988-02-24 | 1993-06-01 | Ajinomoto Co., Inc. | 1,4-dihydropyridine-4-aryl-2,6-dimethyl-3,5-dicarboxylates useful as agents against drug resistant tumor cells |
| EP0330470A3 (en) * | 1988-02-24 | 1992-01-02 | Ajinomoto Co., Inc. | 1,4-dihydropyridine derivatives useful against tumour cells |
| DE3833893A1 (de) * | 1988-10-05 | 1990-04-12 | Bayer Ag | Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte |
| JP3040364U (ja) * | 1996-07-23 | 1997-08-19 | 清秀 中川 | 芳香含有物質の詰め替え可能な枕 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
-
1978
- 1978-09-25 DE DE19782841667 patent/DE2841667A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-09-10 US US06/074,048 patent/US4256749A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-12 EP EP79103411A patent/EP0009206B1/de not_active Expired
- 1979-09-12 AT AT79103411T patent/ATE290T1/de active
- 1979-09-12 DE DE7979103411T patent/DE2961012D1/de not_active Expired
- 1979-09-21 JP JP54120911A patent/JPS6016934B2/ja not_active Expired
- 1979-09-21 CA CA336,100A patent/CA1130291A/en not_active Expired
- 1979-09-21 FI FI792939A patent/FI70887C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-21 IL IL58299A patent/IL58299A/xx unknown
- 1979-09-24 ES ES484397A patent/ES484397A1/es not_active Expired
- 1979-09-24 DK DK399079A patent/DK157013C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-24 HU HU79BA3852A patent/HU178449B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-24 IE IE1802/79A patent/IE49462B1/en unknown
- 1979-09-24 GR GR60102A patent/GR74127B/el unknown
-
1983
- 1983-07-02 SG SG387/83A patent/SG38783G/en unknown
-
1984
- 1984-02-23 HK HK151/84A patent/HK15184A/xx unknown
- 1984-07-27 JP JP59155722A patent/JPS6069018A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6217972B2 (hu) | 1987-04-21 |
| EP0009206A3 (en) | 1980-04-16 |
| DE2961012D1 (en) | 1981-12-24 |
| CA1130291A (en) | 1982-08-24 |
| JPS6016934B2 (ja) | 1985-04-30 |
| FI792939A (fi) | 1980-03-26 |
| DK157013C (da) | 1990-03-26 |
| IL58299A0 (en) | 1979-12-30 |
| ES484397A1 (es) | 1980-05-16 |
| EP0009206B1 (de) | 1981-10-14 |
| JPS6069018A (ja) | 1985-04-19 |
| DK399079A (da) | 1980-03-26 |
| EP0009206A2 (de) | 1980-04-02 |
| GR74127B (hu) | 1984-06-06 |
| IE49462B1 (en) | 1985-10-16 |
| FI70887C (fi) | 1986-10-27 |
| FI70887B (fi) | 1986-07-18 |
| ATE290T1 (de) | 1981-10-15 |
| SG38783G (en) | 1984-07-27 |
| IL58299A (en) | 1983-03-31 |
| DK157013B (da) | 1989-10-30 |
| JPS5547657A (en) | 1980-04-04 |
| HK15184A (en) | 1984-03-02 |
| IE791802L (en) | 1980-03-25 |
| DE2841667A1 (de) | 1980-04-10 |
| US4256749A (en) | 1981-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| HU178449B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine | |
| US4656181A (en) | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same | |
| FI90543B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
| US4492703A (en) | 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation | |
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| DD154014A5 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven-1,4-dihydropyridinen | |
| US3773956A (en) | Azido-aryl 1,4-dihydropyridines in effecting coronary dilation | |
| HU194171B (en) | Process for preparing asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid and pharmaceuticals comprising such compounds | |
| EP0039863B1 (de) | 1,4-Dihydropyridine mit unterschiedlichen Substituenten in 2- und 6-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0010130B1 (de) | Sila-substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0002231A1 (de) | 1-N-Aryl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3782378T2 (de) | Dihydropyridinderivate und deren pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| US4055650A (en) | Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines | |
| JPS6256474A (ja) | ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類 | |
| CS200499B2 (en) | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid | |
| EP0575782A1 (de) | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide zur Behandlung von cardiovasculären Störungen, insbesondere von Erektionstörungen | |
| EP0242829A1 (de) | Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators | |
| US4824855A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4849429A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease | |
| DE3736687A1 (de) | 2-substituierte 1,4-dihydropyridinderivate | |
| DE3627742A1 (de) | Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurederivate | |
| US4732898A (en) | 2-(2-aryl-2-oxoalkylidene) analogs of-3,5-pyridinedicarboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders | |
| HU197304B (en) | Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |
