HU186855B

HU186855B - Process for producing galenic pharmaceutical compositions with controlled solving-out of active agents

Info

Publication number: HU186855B
Application number: HU821058A
Authority: HU
Inventors: Heinz Einig; Volker Buehler; Winfried Koch; Joachim A Schwarz
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1981-04-07
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1985-10-28
Also published as: ZA822327B; PT74705B; IE820812L; AU8238482A; GR74770B; EP0063266A3; ES511208A0; FI821253L; NO821084L; DE3264519D1; NO157204B; IE52985B1; IL65328A; DE3113901A1; ES8307496A1; PT74705A; JPS57175113A; DK157482A; AU555093B2; ATE14076T1

Description

A találmány tárgya eljárás olyan új, szabályozott hatóanyag-kibocsátású galenikus gyógyszerkészítmény előállítására, amely kalcium-antagonista hatóanyagot tartalmaz.

A gyógyszeres terápiában a késleltetett hatóanyag felszabadítású, szájon át alkalmazott galenikus gyógyszerformák alkalmazása általánosan használatos és különösen szükségszerű, hogy a gyógyszer-hatóanyagok, különösen a rövidebb biológiai felezési idejű gyógyszer-hatóanyagok hatástartalmát meghosszabbítsák. A késleltetett hatóanyag-felszabadítású, szájon át alkalmazható gyógyszerformák jelentősen fokozzák a páciens-tűrőképességét (PatientenCompliance), mivel a nem késleltetett hatóanyag-felszabadítású szokásos gyógyszerformákhoz képest csekélyebb bevételi gyakorisággal nagyobb biztonságot szolgáltatnak a gyógyításnál. Azonkívül késleltetett hatóanyag-felszabadítású szájon át alkalmazható gyógyszerformákkal elkerülhetők a plazmában sokszoros nemkívánt gyógyszerkoncentráció-csúcsértékek.

A retard-gyógyszerformáknak egy gyors hatóanyag-felszabadítású kezdeti szakasszal és egy fenntartó szakasszal kell rendelkezniük, hogy a gyógyászatilag kívánt plazmaszint fennmaradásának meghosszabbítását teljesítsék. A kezdeti szakasz feltétlenül szükséges, hogy a szükséges plazmaszintet a lehető leggyorsabban elérjük. A retard-készítmény ezen formáját jellemzik ideálisként (lásd erre vonatkozólag: Pharmazeutische Technologie, 197b, Thieme Verlag, Stuttgart, 487. old.). Sokszor alkalmaznak olyan retard-gyógyszerkészítményeket is — különösen olyanokat, amelyeket hosszú ideig tartó vagy fenntartó gyógyszerekként alkalmaznak — amelyek nem rendelkeznek kezdeti dózissal, hanem csak fenntartó dózissal. A fenntartó dózis egyenletesen és késleltetetten szabadul fel.

A biológiai felezési időtől függően egy orvosság ismételt beszedésekor a plazmából eltávozó és a plazmába bejutó hatóanyag között egy folyamatos egyensúly (steady State) alakul ki.

Gyógyászatilag szükséges nagyságú „steady-state” koncentrációk eléréséhez rövid felezési idejű anyagoknál gyakori alkalmazás szükséges, ami a pacienstűrőképesség miatt nem kívánatos.

Hasonló helyzet áll fenn hosszabb felezési idejű anyagoknál is, amelyek túlnyomó része a nagyvérkör elérése előtt az anyagcserébe kerül (first pass effect a bélben és/vagy májban). Általában ezért a kifejezett „first pass” effektussal (első metabolikus hatással) rendelkező anyagokat tartalmazó retard-gyógyszerkészítményeket igen kritikusaknak tekintik [Dér Internest 19, 333 (1978); Pharm. Ind. 40, 374 (1978) különösen a 381. oldal baloldali hasáb].

A kifejezett „first pass” effektussal rendelkező anyagok között egy sor β-receptor blokkoló, mint például a Propranolol, vagy kalcium-antagonista, mint például a Verapamil és Gallopamil, van.

A 4 248 858 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás Propranolol egy új retard-készítményét írja le. Eszerint 160 mg Propranolol van egy olyan préselményben, amelynek hatóanyag-felszabadítását gélképzőkbe és oldahatatlan polimeredbe való beágyazás késlelteti. A préselményt egy külső drazsérétegtől, amely további 20 mg gyors hatíanyag-felsza2 badulású Propranololt tartalmaz,, egy gyomorsavnak ellenálló film választja el, amely meggátolja, hogy a késlelteti hatóanyagú préselmény hatóanyaga már a gyomorban felszabaduljon.

Ez a forma csak olyan anyagokra megfelelő, mint a Propranolol, amelynek a májon való első áthaladásakor 4-hidroxi-propranolol képződik, amelynek hatása hasonló magához a propranololéhez [Brit. J. Pharmacy, 43, 222 (1971)].

A találmány tárgya eljárás prolongált hatású, a hatóanyagnak csak a fenntartó dózisát galenikus segédanyagokhoz kötve tartalmazó, szájon át való alkalmazásra szolgáló galenikus készítmény előállítására tartós terápiára, amely kalciumantagonista hatóanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy kalciumantagonista hatóanyagként Gallopamilt vagy Verapamilt tartalmaz, és a fenntartó dózis esetében a gyors hatóanyag-felszabaduÍású alkotórészeknek a lassú hatóanyagtól 1:6-ig terjedő tartományban van.

A Verapamil és Gallopamil az I általános képlettel ábrázolhatók, amely képletben X jelentése Verapamil esetében hidrogénatom és Gallopamil esetében metoxicsoport.

Az anyagokat a gyógyszerformában előnyösen hidrokloridokként alkalmazzuk.

A gyorsan felszabaduló Verapamilnak, illetve Gallopamilnak a lassan felszabaduló hatóanyaghoz viszonyított aránya a galenikus készítményben 1:0,6 és 1:6, előnyösen 1:1 és 1:4, különösen előnyösen 1:1,2 és 1:3 között van.

Ezzel az aránnyal az adagolásnál a helyes mennyiségben biztosítjuk, hogy messzemenően állandó és gyógyászatilag értelmes plazmaszintet kapjunk, amíg a hatóanyagok a gyomor-vékonybél áthaladási idő' (általában 3—5 óra) alatt felszabadulnak.

A galenikus készítmény előállítása önmagában ismert módon történhet. így köpenyes és réteges tabletták — amelyeknél az egyik réteg, illetve a köpenyes tabletta magja retardált granulátumból és egy további réteg, illetve a köpenyes tabletta burkoló része a hatóanyagot gyorsan kibocsátó granulátumból áll — vagy retard-drazsék — amelyeknél a retardált mag egy gyors kibocsátású, hatóanyagtartalmú cukorréteggel van drazsirozva — készíthetők általánosan használatos és szokásos eljárásokkal.

Gyors hatóanyag-kibocsátásaú granulátumot a hatóanyag cukorral, cellulózzal, keményítővel és kötőanyaggal, való granulálásával és mállasztószereknek és folyásszabályzó anyagoknak a granulátumhoz való hozzáadásával kapunk. A hatóanyagmennyiségek a granulátumban messzemenően változtathatók. Előnyösen 40—80% között vannak. Ezen granulátumoknak köpenyes tabletták burkolóanyagaként való alkalmazásakor vagy kétrétegű tablettákban való felhasználásakor az derült ki, hogy a hatóanyag-szabaddáválás sebessége messzemenően független a tabletta préselésekor elért nyomástól.

Késleltetett hatóanyag-kibocsátású granulátumokat olyan gélképzők segítségével kaphatunk, amelyek az emésztőtraktusban nem oldódnak, hanem duzzadt szemcséket képeznek, amelyből a hatóanyagok lassan az emésztőnedvekbe diffundálnak.

Gélképzőkként különösen alginátok — így nátrium-alginát — megfelelők, főleg olyanok,, amelyek 10%-os vizes oldatainak viszkozitása 20 °C-on 100—

-2186855

3000 cP. Alacsony viszkozitású alginátok alkalmazásakor ajánlatos vízben oldhatatlan természetes anyagok — így cellulózok vagy keményítők —, nagyviszkozitású alginátok alkalmazásakor oldható anyagok —- így laktóz vagy kismolekulájú poletilén-glikolok — hozzáadása. Poli-akrilsav- és poli-metakrilsav-származékok hozzáadásával is nagyon jó kibocsátási sebességek érhetők el. A tablettázáskor alkalmazott présnyomás is befolyásolhatja a késleltetett hatóanyag-felszabadítású granulátumok esetében a hatóanyag-kibocsátást .

Lehetséges az is, hogy a késleltetett hatóanyag-kibocsátású granulátumokban vagy szemcsékben lévő hatóanyagokat a szabad, illetve nem retardált hatóanyagokkal együtt egy gyógyászati egységbe — például összedugható kapszulákba — töltsük.

A találmány által lehetővé vált, hogy olyan gyógyszerformákhoz jussunk, amelyek Verapamilt vagy Gallopamilt tartalmaznak, és amelyek hosszú időtartamon át állandó és hatásos hatóanyagszintet biztosítanak.

Az új re* ard-gyógyszer forma kiválóan megfelel tartós hatású gyógyszerként való alkalmazásra, amikor az egész gyógyítási időszakon át viszonylag szűk és gyógyászatilag hatásos plazmaszinteket érünk el. A plazmaszintnek a gyógyászatilag hatásos tartomány alá való süllyedésétől előírás szerinti bevétel esetén nem kell félni. Ebből kifolyólag az új retard-formával a bevételi gyakoriság napi 1—2-re csökken, miáltal a paciens által való elviselhetőség jelentősen nő. A gyógyszerbiztonság is fokozódik.

Végül az új készítmény nagyon egyszerűen és szokásos eljárások segítségével elkészíthető.

1. példa

A) A kiindulási granulátumok előállítása, a) Gyors hatóanyag-kibocsátású granulátum.

10,6 kg Verapamilt, 4 kg cellulózport, 0,6 kg® Kollidon VA 64-et és 4 kg laktózt bensőségesen összekeverünk egymással, majd keverés közben 6 liter víz hozzáadásával megnedvesítjük, és pépileg erős keveréssel és gyúrással földnedves masszává dolgozzuk fel, amelyet szitán való átpréseiéssel granulátummá dolgozunk fel. A granulátum szárítása után újból szitálunk. 0,7 kg cellulózpor és 0,1 kg magnézium-sztearát hozzákeverésével préselhető granulátumot kapunk.

¹⁰ b) Lassú hatóanyag-kibocsátású granulátum.

kg Verapamilt, 25 kg nátrium-alginátot, 4 kg®

Kollidon 30-at (láncalakú polivinil-pirrolidon), mólsúly = 30 000) és 5 kg cellulózport egymással bensőségesen összekeverünk, keverés közben 17 kg vízzel ú megnedvesítjük, és gépileg erős keveréssel és gyúrással földnedves tömeggé dolgozzuk fel, amelyet szitán való átpréseiéssel granulátummá alakítunk. A granulátum megszárítása után újból szitálunk. 1,75 kg cellulózpor és 0,25 kg magnézium-sztearát hozzákeveré20 sével préselhető granulátumot kapunk.

B) A kész tabletták elkészítése.

Kétrétegű tabletták készítésére szolgáló tablettaprésen a következő összetételű tablettákat préseljük: alsó réteg: 0,190 g Aa) granulátum (0,1 g Verapamil), felső réteg: 0,500 g Ab) granulátum (0,14 g Verapamil). Az így kapott tablettákat ízelfedés céljából cellulózszármazékokból és szokásos lágyítókból és színezékekből készült filmlakkal vonjuk be.

2. példa

Aa) Az 1. Aa) példához hasonlóan gyors hatóanyag-kibocsátású granulátumot készítünk cukrok, ₃₅ cellulózok vagy keményítők hatóanyaggal és valamilyen kötőanyaggal való granulálásával. Utána a granulátumokhoz szétdobószereket és folyásszabályozó anyagokat adunk. így a következő összetételű granulátumokat kapjuk:

1. táblázat

Anyagok ' összetétel súlyrészekben, 100-ra számítva

Verapamil Gallopainil	45	45	53	53	53	50	60	40	80
Kukoricakeményítő	20	20	—	—	—	23	21	10	—
Cellulóz	34,5	34,5	20	20	23,5	6,5	—	—	5,5
®Kollidon VA 64	—	—	3	3	3	—	—	4,5	4
®K''llidon Cl	—	—	3,5	3,5	—	—	—	—	—
Magnézi ui n-sztearát	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Laktóz	—	—	20	20	20	20	18,5	45	10

Ab) Az 1. Ab) példához hasonlóan a következő összetételű késleltetett hatóanyag-kibocsátású granulátumokat készítjük el:

2. táblázat

Anyagok összetétel súlyrészekben, 100-ra számítva

Verapamil	28	33	30	37,5	37,5	37,5	37,5	33	34	32
Nátrium-alginát	50	43	58	50	50	50	50	44	48	62
®Kollidon 30	8	7	6	7,5	7,5	7,5	7,5	6,5
Laktóz	—	—	5		4,2			—	14,2	—
Cellulózpor	13,5	16,5	—	—		4,2	—	—	—	—
Magnézium-sztearát	0,5	0,5	1	0,8	0,8	0,8	0,8	0,6	0,8	0,8
Kukoricakeményítő	—	—	—	4,2	—	—	—	—	—	—
Polietilénglikol	—	—	—	—	—	—	4,2	3,5	—	—
®Endragit RL	—	—	—	—	—	—	—	12,4	—	—
Metil-cellulóz	—	—	—	—	—	—	—	—	3	—
®Kollidon 90	—	—	—	—	—	—	—	—	—	5,2

3. táblázat

Anyagok összetétel súlyrészekben, 100-ra számítva

Gallopamil	20	22,5
Nátrium-alginát	50	44,4
®Kollidon 30	7,5	6,6
Cellulózpor	4,5	5,5
Magnézium-sztearát	0,5	0,4
Laktóz	17,5	10,6

B) Az 1—3. táblázatokban felsorolt granulátumokból az 1 ,B) példához hasonlóan tablettákat készítünk. Ezekben Verapamil esetében a szabad hatóanyagmennyiség 60 és 150 mg között és a kötött 80 és 190 mg között van. Gallopamil esetében a megfelelő értékek 30—80, illetve 40—100 mg-ig terjednek.

3. példa

Az l.Ab) példa szerint kapott granulátumból 140 mg Verapamilt tartalmazó préselvényeket készítünk. Az így kapott préselvényeket utána tevonóprésben egy l.Aa) példa szerinti granulátumréteggel (hatóanyagtartalom 120 mg Verapamil) és ezután az l.B) példához hasonlóan valamilyen filmlakkal vonjuk be.

4. példa

Az l.Ab) példa szerint kapott granulátumot 150 mg Verapamilt, illetve 75 mg Gallopamilt tartalmazó préselményekké préseljük. Végül a ganulátumot A 4.

4. táblázat

Anyagok táblázatban megadott összetételű bevonatokkal látjuk el, úgy, hogy a bevonatok 90 mg Verapamilt, illetve 45 mg Gallopamilt tartalmazzanak.

Ez az eljárás azonban hosszadalmas, mivel a vizet el kell távolítani. Továbbá nagyon nehéz a drazsérétegben jó tartalmi eloszlást (content uniformity) elérni. A legjobb eredményeket olyan bevonatokkal kaptuk, amelyeknek kicsi a hatóanyagtartalmuk. A drazséknak 70%-os vizes cukoroldattal való fényezése után (10 kg-os drazséadagonként körülbelül 20—40 g cukoroldat szükséges) a drazsékat a fentebb leírtak szerint filmréteggel vonjuk be.

A példákban szereplő védett nevek jelentése:

Kollidon V 64: Polivinilpirollidpn és polivinilacetát 6:4 arányú vegyes polimerizátuma;

láncalakú polivinilpirrolidon; mólsúly 49 000; láncalakú polivinilpirrolidon; mólsúly 1,100000; poliakrilsav- és polimetakrilsavszármazékok;

®Aerosil: finomdiszperz sziíícium-dioxid.

A találmány szerinti gyógyszerkészítménynek a szokásos retard gyógyszerkészítményekkel való összehasonlítására klinikai vizsgálatokat végeztünk.

a) A vizsgálati személy 64 órás időközökben egy ízben az 1. példa szerint készített tablettát (hatóanyagtartalom 100, illetve 140 mg verapamil-hidroklorid), majd egyszerre két ismert retard tablettát (márkaneve Isoptin retard: hatóanyagtartalom 120 mg Verapamil hidroklorid) kapott. A hatóanyag plazmaszintjét (mg/ml) mértük 1-től 10 óráig, és a következő eredményeket kaptuk (A = találmány szerinti; B = ismert):

®Kollidon 30:

®Kollidon 90: ®Endragit RL:

összetétel súlyrészekben, 100-ra számítva

Verapamil	26,3	—	69,5	—	35,4	45,7 ⁵⁵
Gallopamil	—	26,3	—	69,5	—	—		A	n
Víz	26,3	26,3	5,2	5,2	25,8	20
Cukor	26,4	26,4	-		24,6	15,1	(óra)
Talkum	10,5	10,5	17,4	17,4	8,9	12	1	91	4,4
Metil-cellulóz	10,5	10,5	—	—	2,2	3 60	2	100	7,5
Gumiarábikum	—	—	3,5	3,5	0,9	1,2	3	120	17
®Aerosil	—	—	—	—	2,2	3	4	110	16
Polietilénglikol							6	71	Ϊ4
400	—	—	4,4	4,4	—	—	10	40	17

b5

b) Két vizsgálati személy 8 napon keresztül egy-egy tabletta találmány szerinti készítményt (hatóanyagtartalmom 100, illetve 140 mg Verapamil-hidroklorid), másik két vizsgálati személy 8 napon keresztül 12 órás időközökben egy-egy ismert retard-tablettát kapott (márkaneve Isoptin retard). A plazmaszintet a 8. napon mértük. A tablettabevétel időpontja a 8. napon a 0 idő. Az eredményeket az alábbiakban ismertetjük (A = találmány szerinti; B = ismert).

Idő A B

(óra)	1	2	I	2
0	21	28	12	25
1	60	80	17	32
2	120	140	34	32
3	100	190	28	43
4	80	190	20	45
6	59	190	21	36
10	40	77	18	30
12	37	66	16	23

Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítménnyel előre nem látható mértékben lényegesen jobb plazmaszint érhető el, mint az ismert készítménnyel.

Claims

Eljárás 5-[(3,4-dimetoxi-fenetil)-N-metil-aminol-2-izopropil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-vaIeronitril vagy 5-[(3,4-dimetoxi-fenetil)-N-metil-amino]-2-izopropil³ -2-izopropil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-valorenitril kaJcium-antagonista hatóanyagot adott esetben savaddíciós sója alakjában tartalmazó, tartós gyógykezelésre alkalmas, szabályozott hatóanyag-kibocsátású, indító és fenntartó adagból álló, a hatóanyagnak csak a 5 fenntartó adagját galenikus segédanyagokhoz kötve tartalmazó, szájon át való beadásra szolgáló, ismert módon granulált vagy réteges galenikus gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyors felszabadulású és — előnyösen gélképzővel — lassí!0 tott felszabadulású hatóanyagot 1:0,6-től 1:6-ig terjedő súlyarányban és összesen 20—80% mennyiségben,, a szokásos galenikus segédanyagokkal együtt granulátumokká vagy réteges tablettákká feldolgozzuk.

1 db ábra