HU191316B - Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU191316B HU191316B HU85551A HU55185A HU191316B HU 191316 B HU191316 B HU 191316B HU 85551 A HU85551 A HU 85551A HU 55185 A HU55185 A HU 55185A HU 191316 B HU191316 B HU 191316B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- acid
- tetrahydroimidazo
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, foszfodieszteráz-gátló hatású, helyettesített l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]-kinazolinok előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány körébe új 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidilj-alkánsav-észterek és -amidok előállítása tartozik.
A korábbi irodalomban egyes közlemények, F. Kienzle és munkatársai, Eur. J. Med. 17 (6d),, 547—556 (1982); valamint 54-16325. sz. japán és 3 932 407. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, ismertettek a vérlemezkék aggregációját gátló hatású 1,5-dihidroimidazo-kinazolinonokat; ezek ugyan hasonló hatásúak, mint a jelen találmány szerint előállított vegyületek, kémiai szerkezetük tekintetében azonban eltérnek ezektől.
A találmány szerinti eljárással előállítható új 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-bl-kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidil]-alkánsav-észterek és -amidok a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek felelnek meg; ebben a képletben m jelentése valamely egész szám 1-től 4-ig;
n jelentése valamely egész szám 1-től 6-ig;
Z 1—4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoportot képvisel.
A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerészeti célokra alkalmas vivőanyag és/vagy egyéb segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, illetőleg az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények emberen és emlős állatokon gátolják a 3’,5:ciklikus AMP-foszfodieszteráz aktivitását.
A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok a gyógyászatban elsősorban a vérlemezkék aggregációjával kapcsolatos kóros állapotok, például trombózis gyógykezelésére és megelőzésére, emellett azonban szívműködési zavaroknak a működési zavar következtében visszaszorított szív-aktivitás serkentésén alapuló gyógykezelésére, valamint tumorok növekedésének gátlására is alkalmazhatók.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ebben a képletben, n és Z jelentése a fentivel egyező, R6 jelentése pedig 1—6 szénatomos alkilcsoport — egymást követően valamely cián-halogeniddel, és valamely erős bázissal, előnyösen alkálifém-bázissal, különösen nátrium-, kálium- vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatunk, vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületet — ebben a képletben njelentese a fentivel egyező — egy ciklohexilcsoporttal N-helyettesített amidképző reagenssel, előnyösen valamely N-ciklohexil-amino-karbonsavészterrel vagy -amiddal, különösen N-ciklohexil-glicin-metilészterrel vagy N-ciklohexil-glicinamiddal reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható új (2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolini)-oxi-alkil-amid-származékok a 3’,5Lciklikus AMP-foszfodieszteráz aktivitásának hatásos inhibitorai. E tulajdonságuk alapján ezek a vegyületek gátolják az emberi vérlemezkék andenozin-difoszfát által indukált agregációját. Ennélfogva ezek a vegyületek eredményesen alkalmazhatók a 2 vérlemezkék agregációjával összefüggő különféle kórós állapotok, trombózisok gyógykezelésére és megelőzésére, így a vaszkuláris trombózisok kezelésére, a koszorúér-trombózis megelőzésére, átmeneti iszkémiás epizódok megelőzésére, a vérlemezke-trombózisok megelőzésére, valamint a protetikus eszközök (mesterséges szívbillentyűk és hasonlók) használatával kapcsolatban fellépő trombózisok, trombocitopénia vagy vérlemezke-aktiváció megelőzésére is.
Ismeretes, hogy a 3’,5-ciklikus AMP (adenozin-monofoszfát) számos enzim aktivitását szabályozza és közvetíti néhány hormon hatását is. Ezirányú tanulmányok során kitűnt, hogy a ciklikus AMP hiánya vagy a nagy affinitású 3’,5-ciklikus AMP-foszfodieszteráz aktivitásának megnövekedése különféle kóros állapotokkal jár együtt. A 3,5-ciklikus AMP foszfodieszteráz inhibitoraiként ható vegyületek ezért eredménnyel alkalmazhatók a hipertenzió (magas vérnyomás), asztma, cukorbaj, obezitás (kóros elhízás), immun-diszfunkciók, pszoriazis, gyulladások kardiovaszkuláris bajok, rákos megbetegedések, tumor-metasztázisok és pajzsmirigy-túltengés gyógykezelésére és megelőzésére. A ciklikus AMP-foszfodieszteráz inhibitorok különféle profilaktikus és terápiás aktivitásának széleskörű és teljesebb ismertetése például a következő művekben található: S.M. Amer: Cyclic Nucleotides as Targets fór Drug Design, (Advances in Drug Research, 12. kötet), Academic Press, London 1977., 1—38. old.; I. Weinryh és munkatársai, J. Pharm. Sci., 1556-1567 (1972); S.M. Ameri és W.E. Kreighbaum. J. Pharm. Sci., 64, 1—37 (1975); D.N. Harris és munkatársai Enzyme Inhibitors as Drugs, McMillan & Co., Ed.: M. Sandler (1980), 127-146. old.
A találmány szerinti új vegyületek inotrop aktivitást is mutatnak. így fokozni tudják a miokardiális kontrakciós erőt, amellyel a szívkamrák a vért a perifériális keringésbe szivattyúzzák. Ennélfogva ezek a vegyületek felhasználhatók a miokardiális zavarok gyógykezelésére is.
Ezek a vegyületek továbbá metasztázis-ellenes aktivitással is rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek képletében a gyűrűrendszer atomjainak számozását is feltüntettük.
Ebben a leírásban a találmány szerinti új vegyületek szerkezetét csak a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel ábrázoljuk. Meg kell azonban jegyezni, hogy az (I) általános képletű vegyületek több lehetséges tautomer alakban is létezhetnek; ezeket a tautomer átalakulásokat az (IA) alatti képletek szemléltetik. A vegyületek e tautomer alakok bármelyikében való előállítása is a jelen találmány részét képezi.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat bármely, a ciklikus AMP-foszfodieszteráz-inhibitorok esetében szokásos módon alkalmazhatjuk a gyógyászatban. A gyógyászati alkalmazás történhet orális, parenterális vagy egyéb szisztémás úton vagy aeroszol alakjában is.
A beadás szándékolt módjától függően szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmények, például tabletták, végbélkúpok, drazsék, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók alakjában állíthatjuk elő a találmány szernti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket, célszerűen az egyszeri beadásra alkalmas pontos dózist tartalmazó adagolási egységekként. A gyógyászati készítmény az (I) általános képletű hatóanyag vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója mellett a gyógyszerészetben szokásos
-2191 316 vivőanyagot és/vagy segédanyagokat, adott esetben valamely egyéb gyógyhatású anyagot is tartalmazhat.
Orális beadás céljaira a hatóanyagot valamely nem-toxikus, gyógyszerészeti célokra alkalmas minőségű vivőanyaggal, például keményítővel, tejcukorral, mannittal, glükózzal, szacharózzal, magnézium-sztearáttal, szacharin-nátriumsóval, talkummal, cellulózzal, magnézium-karbonáttal vagy hasonlókkal való összekeverés útján alakítjuk tablettákká, drazsékká, porokká vagy folyékony vivőanyagok alkalmazásával oldattá, szuszpenzióvá vagy hasonlókká. Elkészíthetők az ilyen készítmények a hatóanyagot késleltetetten vagy időben elnyújtottan felszabadító alakban is. A gyógyászati készítmények például 10—95%-os, előnyösen 25—70% hatóanyagot tartalmazhatnak.
Parenterális beadás céljaira szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas injekciós készítményeket állíthatunk elő. Ezekben a hatóanyag a szokásos alakokban, oldat, emulzió vagy szuszpenzió alakjában lehet, de készíthetünk a hatóanyagot szilárd alakban tartalmazó injekciós készítményeket is, amelyekben a hatóanyagot közvetlenül az injekció beadása előtt kell oldani. Vivőanyagként az ilyen folyékony készítményekben víz, sóoldat, dextrózoldat, glicerin, etanol vagy hasonlók alkalmazhatók. Az ilyen készítmények is tartalmazhatnak kisebb mennyiségben, különféle segédanyagokat, például nedvesítő- vagy emulgeálószereket, pH-szabályozó puffereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amint stb.
A parenterális beadás újabban szokásos módja a hatóanyagot lassan vagy késleltetetten felszabadító készítmények implantációja, amellyel az állandó adagolási szint huzamos ideig fenntartható. Ilyen, például a 3 710 795 és 3 773 919 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható készítmények alakjában is kiszerelhetők a találmány szerinti hatóanyagok.
A rektális beadás céljaira szolgáló végbélkúpok a szokásos kötő- és vivőanyagokkal, például polialkilén-glikolokkal vagy trigliceridekkel készíthetők el. Az ilyen végbélkúpok a hatóanyagot 0,5—10%, előnyösen 1—2% mennyiségi arányban tartalmazhatják.
A találmány szerinti hatóanyag adagolandó mennyisége természetesen függ a kezelt beteg állapotától, a megbetegedés mértékétől, a beadás módjától, az orvos megítélésétől, valamint attól is, hogy a gyógyszert a vérlemezkék agregációjának gátlására, szívműködési zavarok gyógykezelésére, vagy tumorok fejlődésének gátlására kívánjuk-e alkalmazni. Minden esetben szükséges, hogy a gyógyszerkészítmény a hatóanyagot a kívánt terápiás hatás kifejtésére elegendő mennyiségben tartalmazza, egymagában vagy az említett, önmagukban ismert és szokásos vivőanyagok és/vagy segédanyagok kíséretében.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül elsősorban azok előnyösek, amelyek képletében m = 1 vagy 2 és n = 3 vagy 4.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében hidroxi-2-nitro-benzaldehidból kiindulva állíthatók elő, amelyet az alkil-oldalláncnak a benzolgyűrűre bevitele céljából valamely «-halogén-alkil-észterrel reagáltatunk. Az észtert azután hidrolizáljuk, a megfelelő savkloriddá alakítjuk át és ezt a kívánt terméknek megfelelő szekunder α-aminosav-szterrel vagy amiddal reagáltatjuk. Az aldehid-funkciót tartalmazó amidot azután valamely-aminosavval vagy ennek sójával reagáltatjuk és ezt követően folytatjuk le a gyűrűzárást cián-halogenid és bázis alkalmazásával.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítási módjait a csatolt rajz szerinti reakcióvázlatok szemléltetik. Ezeken a reakcióvázlatokon az általános jelek jelentése — amennyiben más megadva nincsen — megfelel a fenti meghatározásoknak; Z általában rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy aminocsoportot, X klóratomot, R alkilcsoportot képvisel.
Az (A) reakcióvázlat szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (1) képletű szubsztituált fenol ismert vegyület, amely például az Aldrích Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin) cégtől szerezhető be. Ezeket a kiindulási vegyületeket valamely (2) általános képletű ω-balogén-alkilészterrel való reagáltatás útján alakítjuk át a (3) általános képletű üj-(formil-nitro-fenil)-oxi-alkilészterekké. Ezt a reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a kiindulási fenolszármazékot valamely vízmentes dipoláris approtikus oldószerben, inért gáz-atmoszférában 1 mól-ekvivalens vagy legfeljebb 20% feleslegű ω-halogén-alkil-észterrel elegyítjük. Oldószerként ehhez a reakcióhoz például dimetil-formamid, propilénkarbonát, etilén-karbonát, dietil-karbonát, dimetil-karbonát, tetrahidrofurán vagy hasonlók alkalmazhatók. Előnyösen dimetil-formamidot alkalmazunk. A reakciót célszerűen előzetesen szárított oldószerben és száraz inért gáz-atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában folytatjuk le.
A reakció elősegítése céljából ekvimolekuláris mennyiségű vagy legfeljebb 30% feleslegben alkalmazott gyenge bázist adunk az elegyhez. Gyenge bázisként például valamely alkálifém-karbonátot vagy hasonlót, előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk. A reakció szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleten folytatható le és körülbelül 0,25 órától 2 óráig terjedő időt vesz igénybe. Előnyösen 100 °C körüli hőmérsékleten, körülbelül 1 órai reakcióidővel dolgozhatunk.
A reakcióterméket a szokásos módszerekkel, célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerrel történő extrakció útján különíthetjük el a reakcióelegyből. A reakciótermékként kapott (3) általános képle'ű vegyületet desztilláció vagy más szokásos módszer alkalmazásával tisztíthatjuk tovább.
A tenti módon kapott észternek a megfelelő szabad savvá történő átalakítása a szokásos reagensek és reakciókörülmények alkalmazásával lefolytatott elszappanosítással történhet. Eljárhatunk például oly módon, hogy az észter alkoholos oldatához valamely erős bázist, például alkálifém-hidroxidot adunk kis részletekben, majd a reakciót 10—60 percig hagyjuk 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végbemenni. Alkoholként például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy hasonlók alkalmazhatók e reakció közegéül; előnyösen azonban etanolos közegben dolgozunk. Az alkalmazott bázis például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid vagy hasonló lehet, legcélszerűbbnek a nátrium-hidroxid alkalmazása bizonyult. A hozzáadott bázis koncentrációja 1 n és 6 n között lehet; előnyösen 3 n oldat alkalmazásával kezdjük el a reakciót és ezt olyan arányban adjuk a reakcióelegyhez, hogy 4 rész alkoholos oldatra 1 rész bázisjusson. A reakciót szobahőmérsékleten előnyösen körülbelül 30 percig hagyjuk lefolyni, majd a reakcióelegyet valamely erős sav, például sósav hozzáadásával semlegesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A terméket
191 316 szerves oldószeres extrakcióval különíthetjük el a maradékból. Valamely alkalmas szerves oldószerből történő kristályosítással kapjuk a (4) általános képletű vegyületet.
A (4) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (5) általános képletű savhalogenidekké való átalakítása önmagában ismert módon történik. A sav valamely a reakció szempontjából közömbös apoláris oldószerrel, például benzollal, toluollal vagy hasonlóval készített és kis mennyiségű dipoláris aprotikus oldószert, például dimetil-formamidot tartalmazó oldatához keverés közben adunk valamely savhalogenid képzésére alkalmas reagenst, például a savklorid képzésére alkalmas oxalil-kloridot. A savklorid-képző reagens körülbelül 25—75 mól %, előnyösen 50 mól % feleslegben alkalmazandó, hogy a savnak a savkloriddá való sztöchiometrikus átalakulását teljes mértékben biztosítsuk.
A reakciót körülbelül 0 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 15 perctől 2 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le. Előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten, körülbelül 1 órai reakcióidővel dolgozunk; ez idő alatt a kezdetben szuszpendált savnak teljesen oldatba kell mennie.
A reakcióterméket nem szükséges a reakcióelegyből elkülöníteni, hanem a savklorid oldására eredetileg alkalmazott oldószert poláris közeggé alakítjuk oly módon, hogy az oldatot bepároljuk, a maradékban levő savkloridot az új poláris oldószerben oldjuk és ezt a műveletet többször megismételjük. Poláris oldószerként erre a célra például valamely éter, mint tetrahidrofurán vagy dietil-éter alkalmazható; előnyösen vízmentes tetrahidrofuránnal dolgozunk.
A fenti módon előállított (5) általános képletű savhalogenidből a megfelelő (6) általános képletű amidot vízmentes körülmények között, 4-dimetil-amino-pridin katalizátor alkalmazásával, inért gázatmoszférában állítjuk elő. A savkloridot valamely dipoláris aprotikus oldószerrel, például tetrehidrofuránnal készített oldat alakjában adjuk hozzá a szekunder ω-aminosav-észter vagy -amid ugyancsak dipoláris aprotikus oldószerrel készített és valamely szerves bázist, például valamely trialkil-amint vagy hasonlót, előnyösen trietil-amint tartalmazó oldatához. Az észter vagy amid a savkloridhoz képest csekély moláris feleslegben alkalmazandó. A 4-dimetil-aminopridin katalizátort a savkloridra számítva 10%-ig menő moláris mennyiségben alkalmazzuk. A savklorid hozzáadása folyamán a reakcióelegyet —10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az inért gázatmoszférát előnyösen száraz nitrogéngáz alkalmazásával biztosítjuk.
A fenti reakcióhoz reagnesként alkalmazott szekunder ω-aminosav-észterek vagy -amidok az A. J. Speziale és E. G. Jaworski [J. Org. Chem., 25, 728 (1960)] által leírt általános módszerrel állíthatók elő.
A savklorid hozzáadásának befejezése után az oldatot 15—35 °C-ra, célszerűen szobahőmérsékletre melegítjük és a reakciót ezen a hőmérsékleten 30 perctől 4 óráig terjedő ideig hagyjuk végbemenni; előnyösen 2 órai reakcióidővel dolgozunk.
A (6) általános képletű vegyületeket azután oly módon alakítjuk át a (9) általános képletű vegyületekké, hogy a (6) általános képletű aldehidet valamely a-aminosav-észterrel reagáltatjuk. Erre a célra bármely természetben előforduló α-aminosav rövidszénláncú alkil-észterét vagy bármely szintetikus α-aminosav-észtert alkalmazhatunk.
A reakciót általában körülbelül 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le; a reakcióidő általában 1—8 óra lehet, de előnyösen
3—4 órai reakcióidővel már biztosíthatjuk a reakció teljes végbemenetelét. A reakciót általában poláris oldószerben, például valamely alkoholban, mint metanolban, etanolban, propanolban vagy hasonlóban folytatjuk le; célszerűen olyan oldószert alkalmazunk, amely mind a kiindulási aldehidet illetőleg ketont, mind pedig a reakciótermékként kapott észtert oldani képes. A reakció folyamán felszabaduló víz megkötésére előnyösen valamely vízmegkötőszert, például molekula-szűrőt alkalmazhatunk.
A reakciót olyan eleggyel indítjuk meg, amely a kiindulási karbonilvegyület mellett körülbelül kétszeres moláris mennyiségű α-aminosav-észtert tartalmaz savaddíciós só alakjában és tartalmazza a vízmegkötőszert is. Ehhez az elegyhez azután az a-aminokarbonsav-észter további mennyiségét adjuk úgy, hogy ez a vegyület nagy, körülbelül 6—10-szeres moláris feleslegben legyen az elegyben. Az így kapott oldatot e hozzáadás folyamán körülbelül 10—30 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az észter hozzáadásának befejezése után adjuk hozzá a ciano-bór-hidrid redukálószert, a karbonilvegyületre számítva körülbelül másfélszeres moláris mennyiségben. A reakciót körülbelül 10—30 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1—6 óra, előnyösen 3—4 óra hosszat folytatjuk.
A kapott reakcióterméket analízis céljaira vagy más célból elkülöníthetjük a reakcióelegyből, ez az elkülönítés azonban az eljárás szempontjából nem szükséges; elegendő csupán a kivált szilárd anyagokat, vagyis a molekula-szűrőt és a borát-sót például szűrés útján eltávolítani, az oldószert elpárologtatni és a maradékot valamely szerves oldószerben oldani. Az így kapott oldatot azután valamely bázis-oldattal, valamint nátrium-kloridoldattal mossuk a szennyezések eltávolítása céljából, majd az oldószert elpárologtatjuk és a kapott maradékot közvetlenül tovább visszük a következő reakciólépésbe.
A nitrocsoport redukcióját célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Ezt a reakciót az ismert és szokásos módon folytathatjuk le. Az előző reakciólépésből kapott maradékot célszerűen valamely alkalmas oldószerben, például valamely egyszerű alkoholban, mint metanolban, vagy etanolban oldjuk. Célszerűen olyan átmenetifém-katalizátort alkalmazunk, amelynek jelenlétében a nitrocsoport szelektíven redukálódik aminná, anélkül, hogy az amidocsoport vagy a fenilgyűrű is változást szenvedne. Előnyösen palládium-katalizátort, különösen palládiumos aktívszén-, például a könnyen beszerezhető 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort alkalmazzuk.
A redukció lefolytatására általában csekély mennyiségű, például 0,5-1,5 g palládiumos aktívszén-katalizátor elegendő. Az alkoholos reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogén-gázatmoszférában helyezzük és a reakciót ekvivalens mennyiségű hidrogén felvételéig hagyjuk lefolyni. A hidrogénezési termék könnyen elkülöníthető a katalizátor kiszűrése útján; a szűrletet közvetlenül is továbbvihetjük a következő reakciólépésbe.
A fenti módon kapott (10) általános képletű aminnak az (I) általános képletű vegyületté való ciklizálása valamely cián-halogenid, előnyösen cián-bromid alkalmazásával történhet. A cián-halogenidet 5—10 mól%-os feleslegben
-4191 316 adjuk az előző reakciólépésben kapott oldathoz. Az oldatot azután éjjelen át, előnyösen körülbelül 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben.
A kapott reakcióelegyet azután valamely erős bázis oldatával kezeljük 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,5—4 óra hosszat. Bázisként erre a célra alkálifém-bázisok, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, vagy pedig ammónium-hidroxid vagy hasonlók alkalmazhatók. A bázist 1 n és 6 n közötti, előnyösen 2 n koncentrációban alkalmazzuk. Ebben a végső reakciólépésben az előző reakciólépés során alkalmazott cián-halogeniddel molárisán ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten, előnyösen 2 óra hosszat folytatjuk; ez alatt a reakciótermék általában poralakú csapadék alakjában kiválik a reakcióelegyből. A termékként kapott (I) általános képletű vegyületet szűréssel vagy centrifugálással különíthetjük el; megszárítás után a terméket valamely alkalmas szerves oldószerből átkristályosíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók
7-hidroxi-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]-2-on vagy az analóg 6-, 8- vagy 9-hidroxi-vegyület kiindulási anyagként való alkalmazásával is, a csatolt rajz szerinti (B) reakcióvázlatban szemléltetett szintézis-úton.
A kiindulási (13) képletű vegyűlet a 3 932 407. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítható elő.
A (13) képletű hidroxi-vegyületeknek a megfelelő (14) általános képletű vegyületekké való alkilezése ,,-bróm-alkanoátokkal történhet; ez utóbbi vegyületeket körülbelül 10 mól %-os feleslegben alkalmazzuk és a reakciót valamely dipoláris oldószerben, például dimetil-formamidban folytatjuk le, az (A) reakcióvázlatban szereplő (3) általános képletű vegyületek előállításához hasonló módon.
A (14) általános képletű észterek hidrolízise ugyanolyan módon történhet, amint ezt az (A) reakcióvázlat szerinti eljárás ismertetése során a (3) általános képletű vegyületeknek a (4) általános képletű vegyületekké való átalakítására leírtuk.
Az így kapott karbonsavakat azután a szokásos kondenzálási módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő amidokká. A karbonsavat valamely amidképző reagenssel reagáltatjuk dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, körülbelül 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten. így például először a (VI) általános képletű karbonsavat és 1-hidroxi-benzotriazol 10 mól %-os feleslegét oldjuk a reakcióközegben, majd valamely dialkil-karbodiimidet, előnyösen diizopropil-karbodiimidet adunk az oldathoz. Körülbelüi 0,25—2 óra, előnyösen 1 óra múlva 20 mól %-os feleslegben alkalmazott N-ciklohexil-glicin-metilészter vagy hasonló vegyűlet és ugyancsak 20 mól %-os feleslegben alkalmazott N-metil-morfolin oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet azután szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük a reakció teljes végbemenetelének biztosítására.
A találmány szerinti eljárás köztitermékeinek, valamint az (I) általános képletű végtermékeknek az előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy ezek a fent ismertetett reakcióvázlatok szerinti reakciók lefolytatását részletesen szemléltető példák semmiképpen sem tekinthetők a találmány szerinti eljárás körét korlátozó jellegőeknek.
1. köztitermék-előállítási példa
N-Ciklohexil-glicin-metilészter
34,3 ml ciklohexil-amin és 44,8 ml diazo-biciklo-undecén 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén-atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 28,4 ml bróm-ecetsav-metilészter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd a kivált diazo-biciklo-undecén-hidrobromid eltávolítása végett leszűrjük és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk . A kapott maradékot 200 ml éterben oldjuk, az éteres oldatot 100—100 ml vízzel kétszer majd 100—100 ml nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradék frakcionált desztillálása útján
21,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 26,6 Pa nyomáson 160—170 °C-on forr.
2. köztitermék-előállítási példa
N-Ciklohexil-glicinamid g N-ciklohexil-glicin-metilészter 500 ml metanollal készített oldatát ammóniával telítjük és nyomásálló készülékben 80 °C hőmérsékleten melegítjük éjjelen át. A reaktort ezután lehűtjük és az oldószert elpárologtatjuk; maradékként N-ciklohexil-gliciamidot kapunk 112—113 °C-on olvadó szilárd termék alakjában.
3. köztitermék-előállítási példa
Ez a példa az (A) reakcióvázlat szerinti (3) általános képletű áj-[(formil-nitro-fenil)-oxi]-alkil-savészterek előállítását szemlélteti.
84,0 g 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehid és 86 ml 4-bróm-vajsav-etilészter 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához száraz nitrogén-atmoszférában 76,0 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékként kapott sötétbarna szirupot 500 ml etil-acetát és 500 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat között megoszlik. Az elkülönített szerves oldószeres réteget 500—500 ml telített vizes-nátrium-karbonát-oldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid-oldattal (500—500 ml) métszer mossuk, szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékként kapott sötétbarna szirupot golyóscsővel 180 °C hőmérsékleten, 26,6 Pa nyomáson desztilláljuk, ily módon 95 g 4-[(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi]-vajsav-etilésztert kapunk élénksárga színű szirup alakjában, amely állás közben lassan megsötétül.
4. köztitermék-előállítási példa
Ez a példa az (A) reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű savaknak a megfelelő észter hidrolízise útján történő előállítását szemlélteti.
g 4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsav-etilészter 400 ml etanollal készített oldatához kis részletekben hozzáadunk 100 ml 3 n nátrium-hidroxi-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és az etanolt elpárologtatjuk. A vizes maradékot 200—200 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 200—200 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott világossárga szi-51
191 316 lárd maradékot éterrel eldörzsöljük; 55 g
4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsavat kapunk, amely 109—110 °C-on olvad.
5. köztitermék-eiőállítási példa
Ez a példa az (A) reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű savaknak a megfelelő savhalogeniddé, előnyösen a kloriddá történő átalakítását szemlélteti.
12,65 g 4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsav 50 ml benzol és 0,5 ml dimetil-formamid elegyével készített szuszpenziójához keverés közben, kis részletekben 4,40 ml oxalil-kloridot adunk. Amikor a sav már teljesen oldódott, az elegyet még további 30 percig keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó sűrű szirupot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd a bepárlást az újbóli oldást még kétszer megismételjük. A végül maradékként kapott nyers savkloridot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és ezt az oldatot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
6. köztitermék-eiőállítási példa
Az (A) reakcióvázlat szerinti (6) általános képletű acetátok előállítása az alábbi módon történik:
4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsav-klorid tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 12,6 g (50 mmol) N-ciklohexil-glicin-metilészter, 9,0 ml trietilamin és 0,6 g 4-dimetiI-amino-piridin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves oldószeres oldatot 1 mólos sósavoldattal háromszor, vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 2-[N-ciklohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-butiramid-l-ilj-ecetsav-etilésztert kapunk sűrű szirup alakjában.
7. köztitermék-eiőállítási példa
7,8 g N-ciklohexil-glicinamid és 6,90 g nátrium-karbonát vizes tetrahidrofuránnal készített és 5 °C hőmérsékletre hűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 4-(3-formil-4-nítro-fenil)-oxi-vajsav-klorid oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, majd 1 mólos sósavoldattal háromszor és vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, leszűrjük és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként
2-[N-ciklohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-butiramidil]-acetamidot kapunk, 104—105 °C-on olvadó, szilárd termék alakjában.
8. köztitermék-eiőállítási példa
4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-4-il)-oxi-vajsav-etilészter
2,6 g 7-hidroxi-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-2-on — amelyet a 3 932 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárással állítunk elő — és 1,72 ml 4-bróm-vajsav-etilészter 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,86 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 4 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Dimetil-formamid és víz elegyéből történő átkristályosítás után 3,24 g 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazoIin-7-il)-oxi-vajsav-etilésztert kapunk, amely 243-244 °C-on olvad.
9. köztitermék-eiőállítási példa
4-(2-Oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-vajsav g 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-vajsav-etilészter 1000 ml etanollal készített szuszpenziójához kis részletekben 100 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott sűrű csapadékot szűréssel és/vagy centrifugálással elkülönítjük, és megszárítjuk. Ily módon kvantitatív hozammal kapjuk a 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-vajsavat, amely 300 °C felett ovad.
A következő példák az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítását szemléltetik.
1. példa
2-[N-Ciklohexil-4-(2-oxo-i,2,3,5-tetrahidroimidazo-[2,l-b]kinazolin-7-il(-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilészter
44,7 g glicin-etilészter-hidroklorid és 21 g nátrium-acetát metanollal készített oldatához 12,5 g 2-[N-ciklohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-butiramidil]-ecetsav metil-észtert adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután 1,21 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá és a keverést további 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot hív vizes bázis-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott sűrű szirupot 300 ml etanolban oldjuk és 2 g 10%-os palládiumos aktívszén hozzáadáséval redukáljuk. A katalizátort azután kiszűrjük és etanollal átmossuk; a mosófolyadékkal egyesített szűrlethez 3,73 g cián-bromidot, majd ezt követően ammónium-hidroxidot adunk. Ily módon, a termék elkülönítése után 2-[N-cikohexil-4-)2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]ecetsav-metilésztert kapunk, amely 185—186 °C-on olvad. Hozam: 18%.
A fent leírt eljárással, de kiindulási anyagként a 7. köztitermék-eiőállítási példa szerint előállított 2-[N-ciklohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-butiramidilj-acetamidot alkalmazva állítjuk elő a 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-acetamidot; op.: 207—208 °C.
példa
2-[N-Ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo|2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilészter
3,44 g 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]-kinazolin-7-iI)-oxi-vajsav és 1,5 g 1-hidroxi-benzotriazol 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 1,39 g diizopropil-karbodiimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 1,56 ml N-cilohexil-glicin-metilészter és 1,32 ml N-metil-morfolin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A képződött
-6191 316 csapadékot elkülönítjük és foszfor-pentoxid felett megszárítjuk; ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 185-186 °C; hozam: 64%
3. példa
3,2 g (10 mmól) 8. köztitermék-előállítási példa szerint előállított etilészter és 6,44 g (20 mmól) tetra-N-butil-ammónium-bromid 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,5 g kálium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Ezután 25 g 3 A molekulaszűrőt adunk hozzá és az elegyet 3 napig állni hagyjuk. Ezután 2,6 ml (20 mmól) N-ciklohexil-glicin-metilosztert és 10 g (25 mmól) bisz-(o-nitro-fenil)-fenil-foszfonátot adunk az elegyhez és 24 óra hosszat rázatjuk. A reakcióelegyet Celite szűrőrétegen keresztül leszűrjük és a szűrletből a dimetil-formamidot nagyvákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 5%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat és etanol 1:1 arányú elegyével eldörzsöljük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és megszárítjuk; így 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilésztert kapunk; op.: 185—186 °C; hozam: 49%.
4. példa
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek általában orális úton adhatók be; a gyógyászati alkalmazás céljára a vegyületet hatóanyagként tartalmazó tabletták állíthatók elő. Ezekben a hatóanyag mennyisége a készítmény összsúlyának 5—90 %-a lehet; célszerűen olyan hatóanyag-mennyiség alkalmazható tablettánként, amennyi megfelel a gyógyászati célra alkalmas adag mennyiségének. így a tablettánkénti hatóanyag-mennyiség célszerűen 20 mg és 100 mg között lehet. így például egy hatóanyagként 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilésztert tartalmazó tablettázott készítmény az alábbi összetételben állítható elő:
Alkotórészek Mennyiség tablettánként, mg hatóanyag 25 kukoricakeményítő 20 tejcukor (porlasztással szárítva) 153 magnézium-sztearát 2
A fenti alkotórészeket alaposan összekeverjük és osztóhoronnyal ellátott tablettákká sajtoljuk.
Ugyanilyen módon állítunk elő más (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját hatóanyagként tartalmazó tablettákat is.
5. példa
Készíthetünk orális beadás céljaira kapszulázott készítményeket is, amelyek kemény zselatin-kapcszulákban tartalmazzák a por alakú hatóanyag kívánt mennyiségét, a szokásos segédanyagok kíséretében. A fentebb említett,
6. példa szerinti vegyületet vagy bármely más (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját hatóanyagként tartalmazó kapszulázott készítmény az alábbi összetételben állítható elő:
Alkotórészek Mennyiség kapszulánként, mg hatóanyag 100 tejcukor (porlasztással szárítva) 148 magnézium-sztearát 2
A fenti anyagokat összekeverjük és a keveréket kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
példa
Előállíthatók a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó, orális beadására szolgáló gyógyszerkészítmények szuszpenzió alakjában is. Az ilyen készítményekben is bármely (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sója alkalmazható hatóanyagként.
Az orális beadásra szolgáló szuszpenzió összetétele az alábbi lehet:
| hatóanyag | 0,1 | g |
| furmársav | 0,5 | g |
| nátrium-klorid | 2,0 | g |
| metil-parabén | 0,1 | g |
| szemcsés cukor | 25,5 | g |
| szorbit (70%-os oldat) | 12,85 | g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,0 | g |
| ízesítőanyag | 0,035 ml | |
| színezék | 0,5 | mg |
| desztillált vízzel feltöltve | 100 | ml-i |
7. példa
A találmány szerinti vegyületek ciklikus AMP főszfodieszteráz-aktivitását és vérlemezke-agregációgátló képességét az alábbi módszerekkel vizsgáltuk:
Ciklikus AMP foszfodieszteráz vizsgálat:
A találmány szerinti vegyületek ciklikus AMP foszfodieszteráz-aktivitást gátló hatását Filburn és Karn [Analyt. Biochem., 52 , 505—516 (1973)] módszere szerint vizsgáltuk, 1 μΜ ciklikus AMP-t alkalmazva szubsztrátumként. A vizsgálathoz humán donoroktól származó humán vérlemezke ciklikus AMP foszfodieszterázt alkalmaztunk. A vérlemezkéket elkülönítettük és centrifugálással mostuk, majd a membránokat sorozatos megfagyasztás és felengedés, majd hipotóniás lízis útján elroncsolt és az oldható enzimet nagysebességű centrifugálással elkülönítettük. Az enzimet alikvot-részekben tároltuk, —20 °C hőmérsékleten.
Vérlemezke-agregáció:
A vért 30 mM nátrium-citrátot tartalmazó evakuált kémcsövekbe gyűjtöttük. Vérlemezkékben dús plazmát különítettünk el centrifugálás útján. Az agregációt a G. V. R. Born [J. Physiol., Lond., 762, 67P-68-P (1962)] által leírt turbidimetriás módszerrel vizsgáltuk.
A ciklikus AMP foszfodieszteráz-aktivitás gátlására vonatkozólag kapott adatokat (teofillinhez viszonyítva) az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. Ez a táblázat humán vérlemezke foszfodieszterázra IC50 és patkányszív foszfodieszterázra IC25 értékeket tartalmaz.
191 316
I. Táblázat
Ciklikus AMP foszfodieszteráz gátlása humán vérlemezkében az állati szívben
| Vegyület | Humán vérlemezke 1CS„ (nM) | Szív ICis (nM) | Viszonylagos hatásosság6 ’ |
| 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1-b] kinazoli n-7-il)-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilészter | 2.0 | 10.0“’ | 135 000 |
| 2 - f N-c iklohex i 1-4-(2-oxo-1,2,3,5 - -tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7- -il)-oxi-butiramidil]-acetamid | 11.0 | 100 | 24 000 |
oldható kutyaszív-foszfodieszteráz 61 hatásosság teofillinhez viszonyítva, amelynek hatásosságát humán vérlemezke-foszfodieszterázra 1-nek vettük.
8. példa
Toxikusság . 25
A fenti kísérletek során toxikus hatást nem tapasztaltunk.
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletű (2-oxo-l ,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1 -b]kinazolinil)-oxi-alkil-karbonsavamid-származékok — ebben a képletben 35 m jelentése egész szám 1-től 4-ig;
n jelentése egész szám 1-től 6-ig;
Z jelentése 1—4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol m, 40 n és Z jelentése a fentivel egyező, R6 jelentése pedig 1—6 szénatomos alkilcsoport — egymást követően valamely cián-halogeniddel és valamely erős bázissal, előnyösen alkálifém-bázissal, különösen nátrium-, kálium- vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatunk, vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol n jelentése a fentivel egyező — egy ciklohexilcsoporttal
N-helyettesített amidképző reagenssel, előnyösen valamely N-ciklohexil-amino-karbonsavészterrel vagy -amiddal, különösen N-ciklohexil-gilicin-metilészterrel vagy pedig N-ciklohexil-glicinamiddal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[Nciklohexil-4-)2-oxo-l ,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1 -b]kinazoIin-7-il)-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely Z helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol m = l, n=3 és R6 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — egymást követően valamely cián-halogeniddel és erős bázissal reagáltatunk; vagy
b) 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-vajsavat N-ciklohexil-glicin-metilészterrel reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[N-ciklohexil-4-)2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely Z helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol m= 1, n=3 és R6 jelentése egyezik az I. igénypontban megadottal — egymást követően valamely cián-halogeniddel és erős bázissal reagáltatunk, vagy
b) 4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1 -bjkinazolin-7-il)-oxi-vajsavat N-ciklohexil-glicinamiddal reagáltatunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol m, n és Z jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal való összekeverés útján gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilésztert alkalmazunk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 2-[Nciklohexil-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1-b]kínazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-acetamidot alkalmazunk.
4 db ábra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58040984A | 1984-02-15 | 1984-02-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36122A HUT36122A (en) | 1985-08-28 |
| HU191316B true HU191316B (en) | 1987-02-27 |
Family
ID=24320992
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85551A HU191316B (en) | 1984-02-15 | 1985-02-14 | Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them |
| HU864000A HU193409B (en) | 1984-02-15 | 1985-02-14 | Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864000A HU193409B (en) | 1984-02-15 | 1985-02-14 | Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4690925A (hu) |
| EP (1) | EP0153152A3 (hu) |
| JP (1) | JPS60193991A (hu) |
| AU (1) | AU581205B2 (hu) |
| CA (1) | CA1254557A (hu) |
| DK (1) | DK69285A (hu) |
| ES (2) | ES8607299A1 (hu) |
| FI (1) | FI81578C (hu) |
| HU (2) | HU191316B (hu) |
| IL (1) | IL74349A (hu) |
| NO (1) | NO164654C (hu) |
| NZ (1) | NZ211117A (hu) |
| ZA (1) | ZA851131B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| HU191316B (en) * | 1984-02-15 | 1987-02-27 | Syntex Usa Inc.,Us | Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them |
| US4837239A (en) * | 1985-08-23 | 1989-06-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins |
| US4775674A (en) * | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| US4701459A (en) * | 1986-07-08 | 1987-10-20 | Bristol-Myers Company | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation |
| US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
| JPH06508842A (ja) | 1991-07-05 | 1994-10-06 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 置換ピリダジンの皮膚病に対する使用 |
| CA2113115A1 (en) * | 1991-07-29 | 1993-02-18 | Vlad E. Gregor | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US5348960A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives |
| US5208237A (en) * | 1992-04-03 | 1993-05-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones |
| US5196428A (en) * | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
| US5158958A (en) * | 1992-04-03 | 1992-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives |
| US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US31617A (en) * | 1861-03-05 | photo-uthcqfupheh | ||
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| USRE31617E (en) | 1972-02-04 | 1984-06-26 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| FI59246C (fi) * | 1974-06-24 | 1981-07-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin |
| US4313947A (en) * | 1974-06-24 | 1982-02-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use |
| US3983120A (en) * | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US3983119A (en) * | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US3988340A (en) * | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| NZ187452A (en) * | 1977-06-10 | 1980-05-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation |
| NL7807507A (nl) * | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| JPS54163825A (en) * | 1978-06-15 | 1979-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phosphoesterase inhibitor |
| US4208521A (en) * | 1978-07-31 | 1980-06-17 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones |
| US4551459A (en) * | 1983-02-16 | 1985-11-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of treating heart failure using (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| JPS604186A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | イミダゾキナゾリン化合物 |
| HU191316B (en) * | 1984-02-15 | 1987-02-27 | Syntex Usa Inc.,Us | Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them |
-
1985
- 1985-02-14 HU HU85551A patent/HU191316B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 AU AU38754/85A patent/AU581205B2/en not_active Ceased
- 1985-02-14 JP JP60028116A patent/JPS60193991A/ja active Pending
- 1985-02-14 NO NO850564A patent/NO164654C/no unknown
- 1985-02-14 IL IL74349A patent/IL74349A/xx unknown
- 1985-02-14 ZA ZA851131A patent/ZA851131B/xx unknown
- 1985-02-14 HU HU864000A patent/HU193409B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 FI FI850618A patent/FI81578C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 NZ NZ211117A patent/NZ211117A/en unknown
- 1985-02-14 EP EP85300977A patent/EP0153152A3/en not_active Withdrawn
- 1985-02-14 CA CA000474342A patent/CA1254557A/en not_active Expired
- 1985-02-14 DK DK69285A patent/DK69285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-14 ES ES540403A patent/ES8607299A1/es not_active Expired
- 1985-05-15 US US06/734,633 patent/US4690925A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-13 ES ES549920A patent/ES8606297A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK69285D0 (da) | 1985-02-14 |
| ES8607299A1 (es) | 1986-06-01 |
| NZ211117A (en) | 1987-10-30 |
| DK69285A (da) | 1985-08-16 |
| ES8606297A1 (es) | 1986-04-16 |
| ZA851131B (en) | 1986-09-24 |
| IL74349A0 (en) | 1985-05-31 |
| FI81578C (fi) | 1990-11-12 |
| FI850618A0 (fi) | 1985-02-14 |
| JPS60193991A (ja) | 1985-10-02 |
| FI850618L (fi) | 1985-08-16 |
| EP0153152A3 (en) | 1987-07-15 |
| US4690925A (en) | 1987-09-01 |
| HU193409B (en) | 1987-10-28 |
| CA1254557A (en) | 1989-05-23 |
| FI81578B (fi) | 1990-07-31 |
| AU581205B2 (en) | 1989-02-16 |
| IL74349A (en) | 1988-07-31 |
| HUT36122A (en) | 1985-08-28 |
| NO164654C (no) | 1990-10-31 |
| AU3875485A (en) | 1985-08-22 |
| NO850564L (no) | 1985-08-16 |
| ES540403A0 (es) | 1986-06-01 |
| NO164654B (no) | 1990-07-23 |
| EP0153152A2 (en) | 1985-08-28 |
| ES549920A0 (es) | 1986-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL143010B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline | |
| HU191316B (en) | Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them | |
| CH665417A5 (fr) | Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives. | |
| US4670434A (en) | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors | |
| EP0501892A1 (fr) | Dérivés hétérocycliques diazotés N-substitués par un groupement biphénylméthyle, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP1560826B1 (fr) | Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1558612B1 (fr) | Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2623806A1 (fr) | Esters d'acides 3,6-dihydro-1,5(2h)-pyrimidinecarboxyliques a action therapeutique | |
| US4703056A (en) | New alkyl diamine derivatives | |
| US4835154A (en) | 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| CH644124A5 (fr) | Oxoimidazoquinoxalines et leurs sels, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant. | |
| EP0000452B1 (fr) | Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| CH650254A5 (fr) | Quinolones, leurs procedes de preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
| JP2794640B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| EP0502110B1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0663903B1 (fr) | Derives de dihydro-1,2 oxo-2 amino-3 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4069333A (en) | Anti-hypertensive compositions | |
| US4600716A (en) | 1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazines | |
| IE853327L (en) | Allylic amines | |
| US4645840A (en) | Intermediates for preparing 1,2-dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines | |
| KR0184340B1 (ko) | N-치환 헤테로 고리 화합물 및 이의 제조방법 | |
| CH655725A5 (fr) | Imidazoquinoxalines et leurs sels, leur preparation ainsi que les medicaments et compositions les renfermant. | |
| JP2968050B2 (ja) | 新規ヘテロ環誘導体およびその医薬用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |
