HU196127B - Process for producing prostaglandin complexes and pharmaceutics comprising the same as active ingredient - Google Patents

Process for producing prostaglandin complexes and pharmaceutics comprising the same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU196127B
HU196127B HU84540A HU54084A HU196127B HU 196127 B HU196127 B HU 196127B HU 84540 A HU84540 A HU 84540A HU 54084 A HU54084 A HU 54084A HU 196127 B HU196127 B HU 196127B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
starch
cellulose
formula
maize
crosspovidone
Prior art date
Application number
HU84540A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernhard Streuff
Bernd Schade
Detlef Mathes
Ulrich Schorsch
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19833304880 external-priority patent/DE3304880A1/de
Priority claimed from DE19833304864 external-priority patent/DE3304864A1/de
Priority claimed from DE19833304867 external-priority patent/DE3304867A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU196127B publication Critical patent/HU196127B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás prosztaglandinoknak Crosspovidone-val vagy előcsirizesített keményítővel képzett komplexei, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A prosztaglandinok olyan természetes anyagok, melyek az arachidonsav-anyagcsere útján képződnek, és melyek igen intenzív és specifikus hatással rendelkeznek. Természetes prosztaglandinként ismertek például az (A) képletű csoportot tartalmazó Aj és A2, a (B) képletű csoportot tartalmazó Bi és B2, az (E) képletű csoportot tartalmazó Ej, E2 és Ej, valamint az (F) képletű csoportot tartalmazó Fja és F2ű származékok. Az egyes természetes vegyületek és ezek szintetikus analógjai a mindenkori ötös gyűrű 8 és 12 helyzetű szénatomjához kapcsolódó két oldallánc eltérő szubsztituenseiben különböznek egymástól. A szubsztituensek lehetnek hidroxilcsoportok, kettős kötések, alifás szubsztituensek, karbonsavcsoportok és ezek észterei.
Intenzív és specifikus biológiai és farmakológiai hatásuk miatt a prosztaglandinokat fokozott figyelem kíséri. Az E-típusba tartozók, a továbbiakban PGE, előnyösen felhasználhatók a hipertenziók, az asthma bronchiale, a gyomor- és bélfekélyek és trombózisok kezelésére, valamint szülés megindítására és abortuszra minden emlősnél, tehát embernél és állatnál egyaránt.
Ismert azonban, hogy a prosztaglandinok, különösen az E-származékok relatív instabil vegyületek. A PGE vegyületek széles körű gyógyászati alkalmazását az instabilitás akadályozta. Az E-származékok víz eliminálása közben a pH függvényben a megfelelő PGA, illetve PGB vegyületté bomlanak le (A reakcióvázlat). Ezt a labilis proszaglandinszármazékot a számos kísérlet ellenére sem sikerült stabilizálni.
Az Eur. J. Pharmacol. 4, 416-420 /1968/ cikkből ismert, hogy a metanolos prosztaglandin oldatok a pH-tól függően PCE! és PCE2 esetében 40 napig stabilak szobahőmérsékleten. A gyógyászati felhasználás azonban már a metanol toxicitása miatt is kizárt.
A Lipids 8, 10, 592—594 /1973/ közleménye szerint a PGE2 etanolban 4 °C tárolási hőmérsékleten egy hónap alatt aktivitásának 5—12%-át elveszti, és konyhasó oldatban olyan gyorsan bomlik, hogy 15 nap után az eredeti aktivitás 58—62%-a marad meg.
PGE2 dextránnal képzett komplexét ismerteti a 77.31.818. sz. japán közzétételi irat, a komplex stabilitása azonban gyógyszerként történő alkalmazásra nem elegendő.
Meglepő módon azt találtuk, hogy térhálósított polivinil-pirrolidonra például Crosspovidone-ra, vagy előcsirizesített keményítőre történő adszorbcióval, ill. komplexképzéssel a prosztaglandinok stabilitása lényegesen javítható úgy, hogy lehetővé válik például a széles körű gyógyászati felhasználás.
A találmány keretein belül prosztaglandin alatt nemcsak a természetes prosztaglandinokat értjük, hanem azok származékait és analógjait is. Származékok és analógok alatt előnyösen azokat értjük, amelyek a funkciós csoportok és szubsztituensek fajtája, mennyisége és pozíciója tekintetében, továbbá az aktivitás, különösen egyes gyógyászati indikációk és támadási helyek szelektivitása, specifikussága és erőssége tekintetében különböznek a természetes prosztaglandinoktól.
A találmány tárgya tehát eljárás stabil prosztaglandin-készítmények előállítására, melynek során a prosztaglandint oldott formában Crosspovidone-ra vagy előcsirizesített keményítőre visszük fel, így komplex alakul ki, és a komplexet ezt követően szárítjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként Crosspovidone-ra vagy előcsirizesített keményítőre adszorbeált prosztaglandint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények felhasználhatók betegségek, előnyösen gyomor- és bélfekélyek, hipertenziók, asthma bronchiale és trombózisok kezelésére, valamint emlősöknél a szülés és/vagy az abortusz megindítására.
Crosspovidone alatt a találmány keretein belül további polimerizációval térhálósított polivinil-pirrolidont értünk, előnyösen olyanokat, melyek vízben oldhatatlanok. Előnyösen olyan Crosspovidone-kat használunk, melyek megfelelnek az NF-XV előírásnak (National Formulary, 15 Edition, Official November 1, 1981, the United States Pharmacoperial Convention, Inc.).
Előcsirizesített keményítő alatt a találmány keretein belül tetszőleges eredetű természetes keményítőt értünk, melyet fizikai vagy kémiai folyamatokkal csirizesítünk, és ezt követően szárítunk. Előnyösen olyan előcsirizesített keményítőt használunk, amely megfelel az NF-XV előírásainak (lásd fent).
A találmány szerint különösen előnyösen alkalmazhatók a prosztaglandinoknak a Crosspovidoneval képzett komplexei.
Prosztaglandinként előnyösen az E-származékokat, ezen belül a 16 helyzetű szénatomon szubsztituált vegyületeket használjuk.
Különösen előnyös prosztaglandinként jelölhető meg az (I) általános képletű 16-metil-l-lla,16RS-trihidroxi-proszt-13E-én-9-on.
Mivel a prosztaglandinok különösen erős hatású anyagok, és így az adagolás a milligramm alatti tartományban lehet, a találmány szerinti eljárás különösen alkalmas arra, hogy a hatóanyagot egyszerű eljárással vigyük fel nagy mennyiségű hordozó anyagra. Nagyon alacsony dózisoknál a nagy mennyiségű hordozó anyag a hatóanyagnak a dózisegységekbe történő egyenletes elosztása miatt is kívánatos.
A prosztaglandinból a Crosspovidone-ból, vagy előcsirizesített keményítőből a szárítás után kapott, kész komplexekben a prosztaglandin, előnyösen az E-származékok és a Crosspovidone, vagy az előcsirizesített keményítő tömegaránya 1:1—1:10.000 között, előnyösen 1:10-1:1000 között, különösen előnyösen 1:100—1:500 között van.
A találmány szerinti eljárás során előállított stabil prosztaglandin-készítményekben előnyösen a fenti tömegarányokat állítjuk be. Az eljárás foganatosításakor a megfelelő prosztaglandint a Crosspovidoneval, vagy az előcsirizesített keményítővel alaposan elkeveijük és ezek által megkötjük.
Ez történhet például úgy, hogy a prosztaglandint, előnyösen az E-származékot szerves vagy vizes oldószerben oldjuk, és a Crosspovidon-t, vagy az előcsirizesített keményítőt ebben az oldatban a fenti tömegarányoknak megfelelő mennyiségben szuszpendáljuk.
Ebből a szuszpenzióból a komplexet kíméletes szárítással kapjuk meg. A találmány szerinti eljárás
196.127 során a szárítás elvégezhető például fagyasztva szárítással, vákuumszárítással, vákuum-hengerszárltással, örvényágyas szárítással vagy permetezve szárítással. A felsorolás azonban nem kizáró jellegű, és felhasználható bármely más kíméletes szárítási mód is.
Az eljárás másik változata abban áll, hogy az oldott prosztaglandint a Crosspovidone-ra vagy az előcsirizesített keményítőre közvetlenül felvisszük. Ez történhet például úgy, hogy a hatóanyag oldatát rápermetezzük a hordozó anyagra, vagy merítést, öntözést vagy örvényágyas felvitelt alkalmazunk. A szárítást a fent ismertetett módon végezzük.
Az eljárást az azt követő szárítással úgy végezzük, hogy a kapott komplex bizonyos mennyiségű maradék vizet tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított komplexek maradék víztartalma a teljes tömegre vonatkoztatva 0,1—15 tömeg% között, előnyösen 0,5-10 tömeg% között, különösen előnyösen 1 —5 tömeg% között van. A találmány szerint nem kívánatos, hogy a maradék víz mennyisége 0,1 tömeg% alá csökkenjen. A maradék víz mennyisége a kész komplexre vonatkozk, amely a Kari Fischer módszerrel (Europaisches Arzneibuch, Bd. I, 107, 1974) analizálható.
A kapott komplexek prosztaglandintartalma a szárítás után 0,01—50 tömeg%, előnyösen 0,1—10 tömeg%, különösen előnyösen 0,2—1 tömeg%.
Meglepő módon a találmány szerinti adszorbeátumoknál (komplexeknél) a prosztaglandin lebomlási sebessége olyan mértékben csökken, hogy ezek mintegy 30 °C tárolási hőmérsékletnél egy évnél hosszabb tárolási idő alatt is kisebb, mint 10% hatóanyagcsökkenést mutatnak. A prosztaglandin E-származékra kapott vizsgálati eredmények alapján a találmány szerinti komplexek 2 évnél hosszabb ideig stabilak, és a hatóanyag csökkenése 8% alatt marad.
A komplexek önmagukban vagy megfelelő segédanyaggal szilárd vagy félig szilárd gyógyszerkészítménnyé, valamint aeroszol vagy inhaláló készítménynyé dolgozhatók fel. Segédanyagként felhasználhatók például keményítő, cellulóz, cukor, mannit, polivinil-pirrolidon, talkum, sztearinsav és sói, hosszú szénláncú alifás vegyületek, így például hidrogénezett ricinus- vagy gyapotmagolaj, viaszok, zsírok és folyékony, félig szilárd és szilárd szénhidrogének, valamint polietilénglikol, emulgeátorok és más gyógyszerészeti segédanyagok.
δ A szilárd gyógyszerkészítmények, például a tabletták, kapszulák és porok előállítható k a tiszta komplex közvetlen tablettázásával, illetve letöltésével, vagy további segédanyagok hozzáadásával granuláláson és/vagy keverésen keresztül. Tabletták, kapszu1 θ Iák és porok előállításához segédanyagként előnyösen keményítőt, cellulózt, cukrot, mannitot, polivinil-pirrolidont, talkumot, sztearinsavat és sóját, valamint hosszú szénláncú alifás vegyületeket használunk, különösen előnyösen száraz keményítőt, mikrokristályos cellulózt vagy cellulózport, és hidrogénezett ricinus- vagy gyapotmagolajat.
A komplexek zsírban, viaszban, szilárd, félig szilárd vagy folyékony szénhidrogénekben, polietilénglikolban, emulgeátorokban és más hasonló anyagban diszpergálva feldolgozhatok kenőccsé, krémmé, zselévé, pasztává, szuppozitóriummá és más félig szilárd gyógyszerkészítménnyé. A komplexekből ugyanígy előállíthatok aeroszol vagy inhaláló készítmények, tamponok vagy tapaszok is.
Ezek a készítmények szobahőmérsékleten egy évnél hosszabb ideig stabilak.
A gyógyszerkészítmények előállítása során természetesen előfordulhat, hogy a komplex előállításához alkalmazott Crosspovidone vagy előcsirizesített keményítő gyógyszerészeti segédanyagként is felhasználásra kerül. Ilyen esetekben a Crosspovidone-nak vagy az előcsirizesített keményítőnek kettős szerepe van.
A találmány szerint előállított készítmények a Crosspovidone-ra vagy előcsirizesített keményítőre adszorbeált prosztaglandint 0,001-10 tömeg%> előnyösen 0,01—1 tömeg%, különösen előnyösen 0,03— -0,3 tömeg% mennyiségben tartalmazzák, adott esetben a fent felsorolt segédanyagok mellett. Egy tipi35 kus gyógyszerkészítmény összetétele a következő (adatok tömeg%-ban):
hatóanyag (PGE) ' 0,01—1
Crosspovidone, előcsirizesített keményítő (továbbiakban együttesen adszorbensként nevezve) 1 —99,9 víz 0,1 - 5 vagy segédanyagok felhasználásával:
a) tabletta
Előnyösen Különösen előnyösen
hatóanyag 0,001-10 0,01- 3 0,03- 1
adszorbens 1 -99 5 -90 10 -60
cellulóz 0 -50 1 -30 5 -20
kukoricakeményítő hidrogénezett 0 -50 1 -30 5 -20
ricinusolaj 0 - 5 0,1 - 1 0,2 - 0,5
maradék víz 0,1 - 1,5 0,5 -10 1 - 5
196.127
b) kapszula
Előnyösen Különösen előnyösen
hatóanyag 0,01-10 0,01- 3 0,03- 1
adszorbens 1 -99 5 -90 10 -60
maradék víz 0,1 -15 0,5 -10 1 - 5
zselatin 10 -90 20 -80 30 -50
c) por Előnyösen Különösen előnyösen
hatóanyag 0,001 -10 0,01- 3 0,03- 1
adszorbens 1 -99 5 -90 10 -60
mikrokristályos
cellulóz 0 -50 1 -30 5 -20
előcsirizesített
keményítő 0 -50 1 -30 5 -20
maradék víz 0,1 -15 0,5 -10 1 - 5
Előnyös készítményként tablettákat és kapszulákat alkalmazunk, melyek prosztaglandint és Crosspovidone-t vagy előcsirizesített keményítőt tartalmaznak. A fenti összetételű tablettákat előnyösen préseljük és igénytől függően bbevonattal látjuk el. A Kapszulabevonat előnyösen zselatinból vagy más, a gasztrointesztinális traktusban oldódó polimerből áll. A tablettákat és kapszulákat további bevonattal vagy lakkréteggel is elláthatjuk a stabilitás vagy kezelhetőség fokozása vagy retardhatás elérése érdekében. Mivel a készítmény a duodenális vagy vékonybél tartományban is alklmazható, a gyomorsavval szemben rezisztens lakkot alkalmazunk. Filmképzőként felhasználhatók cellulóz-származékok (előnyösen metil-, etil-, hidroxipropil-, hidroxipropΗ-metil-, cellulóz-acetát-ftalát vagy hidroxipropil· -metil-cellulóz-ftalát), polimer akrúátok vagy más anyagokkal képzett kopolimeijei, általában puhítók hozzáadásával. A bevonat szükség szerint színezett vagy színes anyagokkal is ellátható. Felhasználhatók további segéd-, illetve íz- vagy hatóanyagok, mind a bevonatban, mind a tablettában, illetve a kapszulában.
A tabletta és kapszula készítményeknél is a hatóanyag/adszorber arányra, a vízmennyiségre és hatóanyagmennyiségre vonatkozó fent megadott értékek, valamint a megadott értékek tetszőleges kombinációi az előnyösek.
A találmány szerint az is lehetséges, hogy több prosztaglandin hatóanyagot keverjünk tetszőleges arányban, és ezt a keveréket dolgozzuk fel a kívánt készítménnyé, amikoris a megadott tömeg% értékek a teljes hatóanyagtartalomra vonatkoznak, és nem additívak. Ugyanez érvényes az adszorberek vonatkozásában is.
A találmány szerint a tabletta és kapszula készítményekhez különösen előnyösek az E-csoportba tartozó prosztaglandinok, és ezen belül a fent említett (1) képletű 16-metil-l-lla,16RS-trihidroxi-proszt-13E-én-9-on.
A találmány szerint előnyösek még a következő prosztaglandinok:
- a (II) képletű 15-dezoxl-16-hidroxl-17-ciklobutano-PGEj -metilészter,
-a (III) képletű PGE,, ° — a (IV) képletű (17S)-17,20-dimetil-transz- Δ3
PGE
- az (V) képletű 190-hidroxl-PGEi,
- a (VI) képletű (+Xl6RS)-15-dezoxi-16-hidroxi-16-metil-PGE!-metilészter, — a (VII) képletű ló.lő-dimetil-transz-ó’PGEi-metilészter,
- a (VIII) képletű 2-dekarboxi-2-hidroxi-metil-PGE,,
- a (IX) képletű (+)-lla,16a^-hidroxi-l,9-dioxo-l-(hidroximetil)-16-metil-13-transzprosztadién, — a (X) képletű 4,5,6-trinor-3,7-inter-m-fenllén-3-oxa-PGEi,
-a (XI) képletű PGE2,
- a (XII) képletű (15R)-15-metU-PGEj,
- a (XIII) képletű lő.ló-dimetil-PGEj, . _ — a (XIV) képletű 16-metil-20-metoxi-PGEj, 40 - a (XV) képletű (*)(16RS)-15-dezoxi-16-hidroxi-ló-metil-PGEd -metilészter,
- a (XVI) képletű (+)-4,5-didehidro-16-fenoxi-ω-tetranor-PGEi -metilészter,
- a (XVII) képletű N-metán-szulfonil-16-fenoxicq -cc-tetranor-PGEj -amid és
- a (XVM) képletű 9-dezoxi-9-metllén-16,16-dimetil-PGEj.
A találmány szerint a Crosspovidone-ra vagy elő, csirizesitett keményítőre kötött prosztaglandin, vagyis a találmány szerint előállított komplexből előállított készítmények, tabletták és kapszulák gyógyszerként felhasználhatók. A találmány szerinti komplexek előnyösen alkalmazhatók gyomor- és bélfekélyek, hipertenziók, asthma bronchiale és trombózisok kezelésére, valamint embereknél és állatoknál, különösen emlősöknél a szülés vagy az abortusz megindítására. Különösen előnyös az alkalmazás gyo-41
196.127 mór- és bélfekélyek kezelésére, elsősorban tabletta, kapszula, valamint szuppozitórium formájában.
Az alábbi példákban adszorber alatt mindig 5 Crosspovidone-t vagy előcsirizesftett keményítőt értünk. Ha az adszorber fogalmat használjuk, ez azt jelenti, hogy a példában a két adszőrber, a Crosspovidone vagy az előcsirizesltett keményítő szerepel a megadott összetétellel és mennyiséggel.
1. példa
5,0 g (I) képletű hatóanyagot 150 ml etanolban és -,5 450 ml vízben oldunk.
995,0 g adszorbert 5 liter vízben szuszpendálunk és a fenti oldattal intenzíven elkeverjük, csészékbe öntjük és fagyasztva szárítjuk. Az így kapott liofilizátumot egy 0,5 mm szemnagyságú szitán átszitáljuk és az alábbi módokon feldolgozzuk: 20
A) tabletta 0,1 mg (I) képletű hatóanyaggal
200 g liofilizátum
300 g Crosspovidone
200 g cellulózpor, g szárított kukoricakeményítő, g hidrogénezett ricinusolaj, 25 .A komponenseket összekeverjük és 80,0 mg tömegű tablettákká préseljük.
B) kapszula 0,1 g (I) képletű hatóanyaggal 200 g liofilizátum,
300 g Crosspovidone. «η
A komponenseket elkeverjük és a keveréket 50,0 mg mennyiségben 4 nagyságú keményzselatin kapszulába töltjük.
C) por 0,3 mg (I) képletű hatóanyaggal 5000 g kukoricakeményítő,
3700 g mikrokristályos cellulóz, 35
300 g előcsirizesftett kukoricakeményítő.
A komponenseket elkeverjük és vízzel granuláljuk.
A granulátumot szárítjuk és 0,8 mm szemnagyságú szitán leszitáljuk.
600 g liofilizátum,
400 g Crosspovidone, 40
9000 g fenti granulátum.
A komponenseket összekeverjük és 1,0 grammokban zacskóba töltjük és lezárjuk. A zacskó lehet papír, alumíniumfólia vagy egy indiferens, gyógyászati célokra alkalmas polimerfólia. A zacskót anyagától függően ragasztással, hegesztéssel vagy adott esetben levegő kizárása mellett bármilyen más módon lezárjuk. A példa során papírzacskót alkalmaztunk, melyet ragasztással zártunk le.
D) krém, amely 100 g-ban 15 mg (I) képletű hatóanyagot tartalmaz.
Egy olajat és egy alábbi összetételű emulgeátorfázist
2-oktil-dodekanol 120 g cetilsztearilalkohol lOOg mesterséges bálnazsír 20 g szorbitánmonolaurát 15 g polioxietilén(20)-szorbitánmonosztearát 10 g °C hőmérsékletre melegítünk és megolvasztjuk. Ezután 705 g vizet adunk hozzá és homogén krém képződéséig intenzíven kevertetjük. Lehűlés után 30 g liofilizátumot adunk hozzá és intenzíven elkeverjük.
A kész krémet 100 g-ban tubusokba töltjük.
E) kenőcs, amely 100 g-ban 15 mg (1) képletű hatóanyagot tartalmaz g liofilizátumot 150 g fehér vazelinnel elkeverünk homogén massza képződéséig. Ezt 820 g fehér vazelinnel intenzív keveréssel kenőccsé dolgozzuk fel és 100 g-ban tubusokba töltjük.
F) szuppozitórium 0,5 mg (I) képletű hatóanyaggal
Szuppozitórium-masszaként 950 g Adeps solidus-t mintegy 42 °C hőmérsékletre melegítünk, 50 g liofilizátumot homogénen szuszpendálunk benne és 2 g-ban szuppozitóriumformába öntjük. Lehűlés közben a massza átalakul a kész szuppozitóriummá.
A következő la. és b. táblázatokban az (I) képletű 16-metil-l,l la,16RS-trihidroxi-proszt-13E-én-9-on hatóanyag Crosspovidone-val vagy élőcsirizesített keményítővel képzett komplexeiből diverz segédanyagokkal készített tabletta készítményeit adjuk meg a találmány szerinti előnyös tartományokban. Valamennyi tömegadat mg-ban van. A komplex alkotóit függőleges vonallal választjuk el a többi segédanyagtól.
la. táblázat
Tabletta formulázási példák
Sor- szám (I) képletű Cross- Cellulóz- Mikro- krist. cellulóz Kukorica- Mannit Polivinil- Hidrogénezett Magnézium- sztearát
vegyüiet povidone por keményítő pinolidon ricinusolaj
1 0,01 1,0 50 25 3,79 0,2
2 0,01 2,0 — 50 25 — 2,79 0,2 —
3 0,01 5,0 50 — 20 — 3,79 0,2
4 0,01 2,0 50 — 27,69 40 — 0,3
5 0,01 5,0 — 50 24,69 40 — 0,3
6 0,03 3,0 50 — 23,77 — 3,0 0,2 —
7 0,03 6,0 — 50 8,77 15 — 0,2
8 0,03 15,0 30 — 14,77 20 — 0,2
9 0,03 6,0 — 50 28,67 30 5,0 0,3 —
10 0,03 15,0 70 — 34,67 — 0,3
11 0,05 5,0 50 - 21,75 - 3,0 0,2
196.127
12 0,05 10,0 — 30 19,75 20 — _ 0,2
13 0,05 25,0 25 — 9,75 20 — 0,2
14 0,05 10,0 70 — 11,65 20 — 0,3 _
15 0,05 25,0 - 50 39,65 — 5,0 0,3
16 0,1 10,0 30 — 19,7 20 0,2
17 0,1 20,0 30 — 26,7 — 3,0 0,2
18 0,1 50,0 — 20 9,7 — 3,0 — 0,2
19 0,1 20,0 50 — 19,6 30 03
20 0,1 50,0 — 40 24,6 — 5,0 0,3
21 0,3 30,0 30 — 19,5 — 0,2
22 0,3 60,0 — 10 9,5 — — 0,2
23 0,3 150,0 — 20 19,3 10 _ 0,4
24 0,3 60,0 40 — 9,4 10 — 0,3
25 0,3 150,0 80 — 59,2 ' — 10 0,5
26 0,6 60,0 10 9,2 — — 0,2
27 0,6 120,0 30 — 22,0 20 7,0 0,4
28 0,6 60,0 40 — 19,1 — 0,3
29 1,0 100,0 - 70 28,5 - - - 0,5
lb. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (I) képletű vegyület Előcsiri- Cellulóz- Mikro- -krist. Kukorica- keményítő Mannit Cross- povidone Hidrogénezett Magnézium-
zesített por ricinusolaj sztearát
1 0,01 1,0 50 — 28,79 - 0,2
2 0,01 2,0 — 50 27,79 0,2
3 0,01 5,0 — 50 19,79 5,0 0,2
4 0,01 2,0 60 — 27,69 30 0,3
5 0,01 5,0 — 60 24,69 30 — 0,3
6 0,03 3,0 50 — 26,77 — 0,2
7 0,03 6,0 50 — 18,77 _ , 5,0 0,2
8 0,03 15,0 30 — 4,77 — 30 0,2
9 0,03 6,0 — 60 23,67 30 _ 0,3
10 0,03 15,0 — 60 14,67 30 _ 0,3
11 ‘0,05 5,0 50 — 19,75 — 5 0,2 ’
12 0,05 10,0 50 — 9,75 — 10 0,2
13 0,05 25,0 — 20 24,65 — 50 0,3
14 0,05 10,0 50 — 29,65 20 10 0,3
15 0,05 5,0 - 50 24,65 30 10 0,3
16 0,1 10 — 50 9,7 — 10 0,2
17 0,1 20 40 — 19,6 —. 40 0,3
18 0,1 50 60 — 39,5 — 150 0,4
19 0,1 10 60 — 39,6 — 10 0,3
20 0,1 20 — 100 39,5 40 0,4
21 0,3 30 — 20 9,4 — 60 0,3
22 0,3 60 10 — 9,3 — 120 0,4 —
23 0,3 150 — 100 48,7 — 300 1,0
24 0,3 30 100 9,3 — 60 0,4
25 0,3 60 60 — 29,2 150 0,5
26 0,6 60 — 10 9,0 — 120 — 0,4
27 0,6 120 — 120 58,4 — 300 1,0
28 0,6 120 — 120 58,4 — 150 0,5
29 1,0 100 150 - 48,8 - 300 1,0 -
196.127
A következő 2a. b. és c. táblázatokban az (I) képletű 16-metil-l ,1 l«,16RS-trihidroxi-proszt-13E-én-9-on hatóanyag Crosspovidone-val vagy előcsirizesített keményítővel képzett komplexeiből további segédanyagokkal készített kapszula készítményeit adjuk meg. Valamennyi tömegadat mg-ban van.
2a. táblázat (I) képletű hatóanyaggal történő kapszulaformulázási példák
Sorszám (I) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz Kukorica- keményítő Laktóz Magnéziumsztearát
1 0,01 1.0 15 3,49 20 . 0,5
2 0,01 2,0 10 7,99 20 —
3 0,01 5,0 30 4,49 10 0,5
4 0,01 35,0 — 4,99 — —
5 0,01 25,0 10 4,99 — —
6 0,03 3,0 15 6,47 15 0,5
7 0,03 6,0 15 8,47 10 0,5
8 0,03 15,0 15 9,97 — —
9 0,03 36,0 3,97 — —
10 0,03 45,0 15 9,97 —
11 0,05 5,0 15 9,47 10 0,5
12 0,05 10,0 15 14,95 — —
13 0,05 25,0 10 4,95 — —
14 0,05 30,0 5 4,95 — —
15 0,05 45,0 15 9,95 — —
16 0.1 10,0 15 14,9 — —
17 0.1 20,0 10 9,9 — —
18 0.1 50,0 10 9,9 — —
19 0.1 30,0 5 4,9 — —
20 0,1 39,9 — — —
21 0,3 30,0 5 4,7 — —
22 0,3 60,0 5 4,7 — —
23 0,3 150,0 — — • —
24 0,3 39,7 — — — —
25 0,3 60,0 15 9,2 15 0,5
2b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sor- (I) képletű Előcsirizesített Cross- Cellulóz- Kukoricaszám vegyület kukoricakemé- povidone por keményítő nyitó
1 0,01 1,0 20 10 8,99
2 0,01 2,0 20 10 7,99
3 0,01 5,0 20 10 4,99
4 0,01 2,0 20 — 17,99
5 0,01 5,0 20 — 14,99
6 0,03 3.0 20 10 6,97
7 0,03 6,0 20 10 3,97
8 0,03 15,0 20 — 4,97
9 0,03 6,0 20 — 13,97
10 0,03 15,0 30 20 4,97
11 0,05 5.0 20 10 4,95
12 0,05 10,0 20 — 9,95
13 0,05 25,0 45 — —
14 0,05 10,0 30 20 9,95
196.127
15 0,05 25,0 50 20 4,95
16 0,1 10,0 20 9,9
17 0,1 20,0 40 9,9
18 0,1 50,0 100 —
19 0,1 10,0 30 20 9,9
20 0,1 20,0 60 10 9,9
21 0,3 30,0 *60 9,7
22 0,3 60,0 120
23 0,3 150,0 300 _
24 0,3 30,0 80 20 19,7
25 0,3 60,0 150 10 19,7
A következő 3-19. táblázatokban az egyes hatóanyagok tabletta készítményeit adjuk meg. Valamennyi tömegadat mg-ban van.
Az egyes táblázatokban az alábbi hatóanyagokat alkalmaztuk: 20
Táblázal t Hatóanyag Képlet 11 4,5,6-trinor-3,7 -inter-m-fenilén-3
3 15-dezoxi- 16-hidroxi-l 7-ciklobutano- -oxa-PGEi
-PGE! -metilészter (II) 25 12 PGE2
4 PGE, (Híj 13 (15R)-15-metil-PGEj
5 (17S)-17,20-dimetil-transz-A1 -PGEi (ív) 14 16,16-dimetil-PGEj
6 190-hidroxi-PGEi (V) 15 16-metil-20-metoxi-PGE2
7 (*)-( 16RS)-15-dezoxi-16-hidroxi- 16 (*X 16RS)-15-dezoxi-16-hidroxi-
-17-metil-PGE, -metilészter (VI) -ló-metil-PGEj -metilészter
8 16,16-dimetil-transz-A2-PGEj- (VII) 30 17 (+)-4,5-didehidro-l 6-ίβηοχί-ω-
-metilészter -tetranor-PGEj -metilészter
9 2-dekarboxi-2-hidroxi-metil-PGEi (VIII) 18 N-metán-szulfonil-1ó-fenoxi-ω-
10 (41 la,16a,/3-dihidroxi-l ,9-dioxo-l- -tetranor-PGEa -amid
-(hidroxi-metil)-16-metil-13- 19 9-dezoxi-9-metilén-16,16-
-transzprosztadién (IX) 35 -dimetil-PGE^
(XV) (XVI) (XVII) (XVIII) (X) (Xi)
Si
3a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (II) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikro- krist. Kukorica- keményítő Mannit Polivinil- pirrolidon Hidrogénezett Magnézium-
ricinusolaj sztearát
1 0,01 2,0 50 - 24,79 - 3,0 0,2 -
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - · 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 i.o 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
196.127
3b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (II) képletű vegyület Előcsirizesitett kukorica keményítő Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Crosspovidone Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 — 50 27,79 _ — 0,2
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 . -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 300,0 1,0 -
4a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (Π) képletű vegyület Cross- Cellulózpovidone por Mikro- Kukorica krist. keményítő cellulóz Mannit Polivinilpirrolidon Hidrogénezett Magnéziumricinusolaj sztearát
1 0,01 2,0 50 24,79 3,0 0,2 —
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0^2
3 0,1 20,0 30 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
4b. táblázat
Tabletta formulázásípéldák
Sor- szám (ΠΙ) képletű Előcsirize-Cellulóz- Mikro- krist. Kukorica- Mannit keményítő Cross- povidone Hidrogénezett Magnézium-
vegyület sitett kukorica keményítő por ricinusolaj sztearát
1 0,01 2,0 — 50 27,79 — — 0,2
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 ' 40 - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 300,0 1,0 -
196.127
5a. táblázat
Tabletta formulázási példák
Sor- szám (IV) képletű vegyület Cross. povidone Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Polivinil- Hidrogénezett i i ~'!J?n ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 X 0,01 2,0 50 - 24,79 - 3,0 0,2 -
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 0,3
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - 0,5
5b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (IV) képletű vegyület Előcsirizesített kukorica . keményítő Cellulóz por - Mikrokrist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Cross. povidone Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 - - 50 27,79 - - 0,2
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2
3 0,1 20,0 40 - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 300,0 1,0 -
6a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (V) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Polivinil- Hidrogénezett pirrolidon ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 50 — 24,79 — 3,0 0,2 —
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
-101
196.127
6b. táblázat
Tabletta formulázási példák
Sor- szám (V) képletű vegyület Előcsirizesített kuKukorica keményítő Cellulóz- por Mikro- Kukoricakrist. keményítő cellulóz * Mannit Crosspovidone Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 - 50 27,79 - - 0.2
2 0,03 6,0 50 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 48,0 300,0 1,0 -
7a. táblázat
Tabletta formulázási példák
Sor- szám (VI) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- Mannit keményítő Polivinil-Hidrogénezett pirrolidon ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 50 .1 — 24,79 — 3,0 0,2 0,2
2 0,03 6,0 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
7b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- ( szám ;VI) képletű vegyület Előcsirize- Cellulóz-Mikro- Kukorica- keményítő Mannit Crosspovidone Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
sített kuko- por rica keményítő krist. cellulóz
1 0,01 2,0 — 50 27,79 - — — 0,2
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 300,0 1,0 -
-111
196.127
8a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (VII) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Polivinil- Hidrogénezett pirrolidon ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 50 — 24,79 — 3,0 0,2 —
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
8b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- (VII) képletű Előcsirize- Cellulóz- Mirko- krist. cellulóz Kukorica- Mannit keményítő Cross- Hidrogénezett Magnézium- sztearát
szám vegyület sített ku- por povidone ricinusolaj
1 0,01 2,0 — 50 27,79 - - 0,2
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 300,0 1,0 ' -
9a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- (VIII) képletű Cross- Cellulózpovidone por Mikro- Kukorica- Mannit Polivinil-Hidrogénezett Magnézium- sztearát
szám vegyület krist. cellulóz keményítő pirrolidon ricinusolaj
1 0,01 2,0 50 — 24,79 3,0 0,2 —
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
-121
196.127
9b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- ( szám VIII) képletű vegyület Előcsirizesitett kukorica keményítő Cellulóz- Mikro- Kukorica- Mannit keményítő Cross- Hidrogénezett Magnézium- sztearát
por krist. cellulóz povidone ricinusolaj
1 0,01 2,0 — 50 27,79 — — 0,2
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 300,0 1,0 -
10a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (IX) képletű vegyület Cross- povidöne Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Poli vinil- Hidrogénezett pirrolidon ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 50 24,79 — 3,0 0,2 -7
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 ' -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
10b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (IX) képletű vegyület Előcsirizesitett kukorica keményítő Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Cross- Hidrogénezett povidone ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 — 50 27,79 — 0,2
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 300,0 1,0 -
-131
196.127
11a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (X) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- Mikro- —Kukorica- Mannit Polivinilpirrolidon Hidrogénezett Magnézium
por krist. cellulóz keményítő ricinusolaj sztearát
1 0,01 2,0 50 — 24,79 — 3,0 0,2
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
11b. táblázat
Tabletta formulázási példák
Sor- szám (X) képletű vegyület Előcsirizesített kukorica kémé- Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- Mannit keményítő Cross- povidone Hidrogénezett Magnézium-
ricinusolaj sztearát
1 0,01 2,0 — 50 27,79 — — , 0,2
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 ' - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0-,4 -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 300,0 1,0 -
12a. táblázat
Tabletta formulázási példák
Sor- szám (XI) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikro- krist. Kukorica- keményítő Mannit Polivinil- pirrolidon Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 50 - 24,79 - 3,0 0,2 -
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 . 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
-141
196.127
12b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XI) képletű vegyület Előcsirizesísített kukorica kemé- nyítő Cellulóz- por Mikro- -Kukorica Mannit krist. keményítő, cellulóz' Cross- povidone Hidrogénezett Magnézium-
ricinusolaj sztearát
1 0,01 2,0 - 50 27,79 - - 0,2
2 0,03 6,0 50 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 9,3 120,0 0,4 -
5 0,1 180,0 150 48,0 300,0 1.0 -
13a. táblázat
Tabletta formulázásí példák
Sor- szám (XII) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Polivinil- 1 pirrolidon Hidrogénezett Magnéziumricinusolaj sztearát
1 0,01 2,0 50 — 24,79 — 3,0 0,2 —
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
13b táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XII) képletű vegyület Előcsirizesített kukorica keményítő Cellulóz por Mikro- Kukorica- Mannit krist. keményítő cellulóz Cross- povidone Hidrogénezett Magnéziumricinusolaj sztearát
1 0,01 2,0 - 50 27,79 — - 0,2
2 0,03 6,0 50 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 9,3 120,0 0,4 -
5 1.0 180,0 150 48,0 300,0 1,0 -
-151
196.127
14a táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XIII) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikro- krist. Kukorica- Jceményítő Mannit Polivinil- Hidrogénezett Magnézium-
pirrolidon cellulóz ricinusolaj sztearát
1 0,01 2,0 50 - 24,79 - 3,0 0,2 -
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
14b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XHI) képletű vegyület Előcsirizesített kukorica keményítő Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- Mannit keményítő Cross- povidone Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 — 50 27,79 — — ' 0,2
2 0,03 6,0 50 - 18,77 . 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 300,0 1,0 -
15a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XIV) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- Mannit keményítő Polivinil- Hidrogénezett Magnézium
pirrolidon ricinusolaj sztearát
1 0,01 2,0 50 — 24,79 — 3,0 0,2 —
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5’
-161
196.127
15b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XIV) képletű vegyület Előcsirizesisített kukorica keményítő Cellulóz- por Mikro- KukoricaJcrist. ‘rkeményítő · cellulóz Mannit Crosspovidone Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 - 50 27,79 - 0,2
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 300 1,0 -
16a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XV) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Polivinil- Hidrogénezett pirrolidon ricinusolaj Magnézium sztearát
1 0,01 2,0 50 - 24,79 - 3,0 0,2 ' -
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 ó,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - 0,5
16b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XV) képletű vegyület Előcsirizesített kukorica kemé- nyítő Cellulóz por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Crosspovidone Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 - 50 27,79 - - - - 0,2
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 300,0 1,0 -
-171
196.127
17a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XVI) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz TCukorica- keményítő Mannit Polivinil- pirrolidon Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 50 - 24,79 - 3,0 0,2 -
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
17b. táblázat
Tabletta formulázási példák
Sor- szám (XVI) képletűvegyület Előcsirizesített kukorica kémé- . nyítő Cellulózpor , Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Crosspovidone Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 - 50 27,79 - - 2,0
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 - 19,6 40,0 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 - 48,0 - 300,0 1,0 -
18a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XVII) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikrokrist. cellulóz Kukorica- Mannit keményítő Polivinil- pirrolidon Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 50 — 24,79 3,0 0,2
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - 0,5 ·
18.
-181
196.127
18b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XVII) képletű vegyület Előcsirizesített kukorica kémé-. nyítő Cellulóz- por Mikro- Kukoricakrist. keményítő cellulóz . Mannit Crosspovidone Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2.0 — 50 27,79 — — — 0,2
2 0,03 6,0 50 18,77 5,0 0,2 -
3 0.1 20,0 40 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60.0 10 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 48,0 300,0 1,0 —
19a. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XVIII) képletű vegyület Cross- povidone Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Polivinil. pirrolidon Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium sztearát
1 0,01 2,0 50 — 24,79 - 3,0 0,2 —
2 0,03 6,0 - 50 8,77 15 - - 0,2
3 0,1 20,0 30 - 26,7 - 3,0 0,2 -
4 0,3 60,0 40 - 1,4 10 - 0,3 -
5 1,0 200,0 - 70 28,5 - - - 0,5
19b. táblázat
Tablettaformulázási példák
Sor- szám (XVIII) képletű vegyület Előcsirizesített kukorica kémé- . nyítő Cellulóz- por Mikro- krist. cellulóz Kukorica- keményítő Mannit Cross, povidone Hidrogénezett ricinusolaj Magnézium- sztearát
1 0,01 2,0 - 50 27,79 - - 0,2 „
2 0,03 6,0 50 - 18,77 5,0 0,2 -
3 0,1 20,0 40 - 19,6 40,0 - 0,3
4 0,3 60,0 10 - 9,3 120,0 0,4 -
5 1,0 180,0 150 — 48,0 300,0 1,0 -
-191
196.127
20a, táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (II) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor 5 Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 — 9,7
20b. táblázat Kapszulaformulázási példák
Sorszám (II) képletű vegyület Elöcsirizesített kukoricakeményitő. Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 9,9
5 0,3 60,0 120 - -
21a. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (III) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 '4,99·
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0.3 60,0 - 9,7
-201
196.127
21b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (III) képletű vegyület Előcsirizesített Crosspovidone kukoricakeményítő Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 < 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 — —
22a. táblázat Kapszulaformulázási példák
Sorszám (IV) képletű vegyület. Crosspovidone vegyület Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - ' 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 — 9,7
22b. táblázat Kapszulaformulázási példák
Sorszám (IV) képletű vegyület Előcsirizesített Crosspovidone kukoricakeményitő Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
S 0,3 60,0 120 - -
-211
196.127
23a. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (V) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 03 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 - 9,7
23b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (V) képletű vegyület ’ Előcsirizesített Crosspovidone kukoricakeményítő Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 í 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 4 -
24a. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (VI) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9 ·
5 0,3 60,0 - 9,7
-221
196.12',
24b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (VI) képletű vegyület Előcsirizesitett kukoricakeményití' Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 - -
25a. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (VII) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 - 9,7
25b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (VII) képletű vegyület Előcsirizesitett kukoricakeményítő Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9 .
5 0,3 60,0 120 - -
-231
196.127
26a. táblázat
Kapszulaformulázásl példák
Sorszám (VIII) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 — 9,7
26b. táblázat
Kapszulaformulázásl példák
Sorszám (VIII) képletű vegyület Előcsirizesített kukoricakeményítő Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 - 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 - -
27a. táblázat
Kapszulaformulázásl példák
Sorszám (K) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 - 9,7
-241
196.127
27b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (IX) képletű vegyület Előcsirizesített kukoricakeményító Crosspovidone Cellulózpor i Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 - -
28a. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (X) képletű . vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 — 9,7 9,7
28b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (X) képletű vegyület Előcsirizesített kukoricakeményítő Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 - -
-251
196.127
29a. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XI) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 - 9,7
29b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sroszám (XI) képletű vegyület Előcsirizesített kukoricakeményítő. Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 - -
30a. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XII) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukoricakeményítő ’
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 - 9,7
-261
196.127
30b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XII) képletű vegyüiet Élőcsirizesített kukoricakeményítö·. Crosspovidone Cellulózpor > Kukoricakeményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 - ' —
31a. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XIII) képletű vegyüiet Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 - 9,7
31b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XIII) képletű vegyüiet Élőcsirizesített kukoricakeményítő. Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120
-271
196.127
32a. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XIV) képletű vegyület Crosspovidone , Cellulózpor > Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 - 9,7
32b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XIV) képletű vegyület Előcsirizesített kukoricakeményítő . Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 - -
33a, táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XV) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 — 9,7
-281
196.127
33b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XV) képletű vegyület Eiőcsirizesített kukoricakeményítő. Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 - -
34a. táblázat
Sorszám (XVI) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 - 9,7
34b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XVI) képletű vegyület Eiőcsirizesített kukoricakeményítő. Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 - -
-291
196.127
35a. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XVII) képletű vegyület Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
• 2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0,1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 - 9,7
35b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XVn) képletű vegyület Előcsirizesített kukoricakeményítő. Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 9,9
5 0,3 60,0 120 — —
36a. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XVIII) képletű Crosspovidone Cellulózpor Kukorica-
vegyület keményítő
1 0,01 20,0 15 4,99
2 0,03 36,0 - 3,97
3 0,05 30,0 - 9,95
4 0>1 20,0 10 9,9
5 0,3 60,0 — 9.7
-301
196.127
36b. táblázat
Kapszulaformulázási példák
Sorszám (XVIII) képletű vegyület Elcsirizesített kukoricakeményítő. Crosspovidone Cellulózpor Kukorica- keményítő
1 0,01 2,0 20 10 7,99
2 0,03 6,0 20 10 3,79
3 0,05 10,0 20 - 9,95
4 0,1 20,0 40 - 9,9
5 0,3 60,0 120 - —
közötti komplexkötést, ami a kötés állandó növekedését eredményezi.
A komplexkötés kialakulását az alábbi vizsgálatok igazolják: A Crosspovidon (térhálósított poli(vinil-píaolidon)) kölcsönhatását a különböző gyógyszerhatóanyagokkal kromatográfiás eljárással vizsgálhatjuk (D. Horn és W. Ditter: J. Pharmaceut. Sci. 71, 1021-1026/1982/).
Az oszloptöltetként alkalmazott Crosspovidonra hatóanyagként az (I) képletű pG-származékot vittük fel, a vegyület instabilitása miatt, pH= 4,0- és 7,0 vizes foszfátpuffer oldatban. A mért retenciós térfogatok alapján az alábbi táblázatban megadott kötési állandókat határoztuk meg.
A mérési eredményekből megállapítható, hogy a 4—7 közötti pH-tartományban jelentős eltérés nem tapasztalható, ami kizárja az ionos kölcsönhatást. Ezzel szemben a sókoncentráció növelése a kötési állandók jelentős növekedését eredményezte. Az (I) képletű hatóanyag és a Crosspovidon között tehát hidrogénhíd képződött, ami a hatóanyag ciklopentanon gyűrűjének egyik hidrogénatomját köti össze a poli(vinil-pirrolidon) egyik karboxilcsoportjával. Ez a komplexkötés felváltja az oldószerként használt víz által kialakított hasonló, de gyengébb kölcsönhatást. Ezért a hidratált szerkezet sóval történő megzavarása stabilizálja a hatóanyag és a Crosspovidon
Oldószer Retenciós térfogat (ml) Kötési állandó (M·1)
0,05 M foszfát pH=4,0 25,9 0,2
0,05 M foszfát pH=4,0 1M NaCl 31,3 0,6
0,05 M foszfát pH=7,0 26,0 0,2
0,05 M foszfát ρΗ=7,0 1M NaCl 33,9 0,7
A vizsgálatokhoz a Crosspovidont 1 cm átmérőa, jű oszlopba töltöttük 26 cm magasságig. Az átfolyás 20 ml/h. A detektálást 206 mm-nél végeztük a teljes áttörésre vonatkoztatott 0,05—0-2 érzékenység mellett. Minden esetben 600 bg.Rioprostilt vittünk fel.
A Crosspovidonnal komplexbe vitt (I) képletű hatóanyag stabilitását a szokásos formálási segéd40 anyagokkal hasonlítottuk össze. A készítményeket 40 °C és 60 °C hőmérsékleten tároltuk és a bomlatlan hatóanyag mennyiségét 2 hét és 4 hét után mértük. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja:
Tárolási körülmények Null- próba Hatóanyagtartalom
2 hét 40°C 4 hét 40°C 2 hét 60°C 4 hét 60°C
NH„C1 97,6 52,1 — 0
(NH«),SO4 87,4 3,2 - 0 —
Karbamid 97,8 . 78,1 — 0 —
Klusei LF 89,5 94,8 71,0 66,3 37,0
Laktóz 99,2 81,7 — 0 —
Mannit 94,1 84,5 14,4 32,8 5,9
Methocel 97,1 63,9 — 0
Pharmacoat 100,0 71,9 62,4 55,5 49,6
PEG 6000 93,2 40,2 15,5 0 —
Avicel 97,3 75,5 64,7 14,8 4,6
Elcemo 88,2 81,9 79,9 20,5 8,1
Poli(vinil-pirrolidon) (PV 25) 100,0 77,2 0 18,5 0
Crosspovidon (PVPP) 100,0 94,8 94,2 69,8 58,0
-311

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás stabil prosztaglandin-komplexek előállítására, azzal jellemezve, hogyprosztaglandinokat oldószerben vagy vízben oldunk, az oldatban a prosztaglandinra vonatkoztatva 1:1—1:10.000 tömegarányban komplexképzőként térhálósított polivinilpirrolidont vagy előcsirizesített keményítőt szuszpendálunk, majd a szuszpenzióból az össztömegre vonatkoztatva 0,1 — 15 tömeg% víztartalom eléréséig végzett fagyasztva szárítással, vákuum szárítással, vákuum-hengerszárítással, örvényágyas szárítással vagy permetezve szárítással kinyerjük a komplexet.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplexképző szuszpendálásához a prosztaglandin oldatát örvényágyas el1 írással a komplexképzőre permetezzük, vagy a :omplexképzőt az oldatba merítjük, vagy a komp5 lexképzőt az oldattal elárasztjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a prosztaglandinként PGE-t, előnyösen 16-metíl-l ,1 la-16RS-trihidioxi-proszt-13E-én-9-ont alkalmazunk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, ’D azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított stabil prosztaglandin komplexet gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkal15 más készítménnyé alakítjuk, majd kívánt esetben kemény zselatinnal vagy polietilénglikollal bevonjuk.
HU84540A 1983-02-12 1984-02-10 Process for producing prostaglandin complexes and pharmaceutics comprising the same as active ingredient HU196127B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833304880 DE3304880A1 (de) 1983-02-12 1983-02-12 Adsorbate von prostaglandinen
DE19833304864 DE3304864A1 (de) 1983-02-12 1983-02-12 Adsorbate von prostaglandinen
DE19833304867 DE3304867A1 (de) 1983-02-12 1983-02-12 Absorbate von prostaglandinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196127B true HU196127B (en) 1988-10-28

Family

ID=27190758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84540A HU196127B (en) 1983-02-12 1984-02-10 Process for producing prostaglandin complexes and pharmaceutics comprising the same as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4675182A (hu)
EP (1) EP0116358B1 (hu)
KR (1) KR880002138B1 (hu)
AU (1) AU572115B2 (hu)
CA (1) CA1248524A (hu)
DE (1) DE3470663D1 (hu)
DK (1) DK61684A (hu)
ES (1) ES8503512A1 (hu)
GR (1) GR79806B (hu)
HU (1) HU196127B (hu)
IE (1) IE56766B1 (hu)
IL (1) IL70913A (hu)
PH (1) PH25606A (hu)
PT (1) PT78054B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681759A (en) * 1985-05-08 1987-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Rioprostil-PVP complex
IE59361B1 (en) * 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
JPH03220201A (ja) * 1988-11-18 1991-09-27 Eisai Co Ltd プロスタグランジン類と多糖類の結合体
ATE135721T1 (de) * 1990-07-26 1996-04-15 Monsanto Co Verfahren zur herstellung vernetzter polyamine
US7289084B2 (en) 2005-02-22 2007-10-30 John Michael Lesniak Computer display apparatus
US8455547B2 (en) 2008-02-05 2013-06-04 Allergan, Inc. Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
US7732443B2 (en) * 2008-03-18 2010-06-08 Yariv Donde Therapeutic substituted cyclopentanes
BRPI0912193A2 (pt) * 2008-05-09 2015-10-06 Allergan Inc compostos terapêuticos.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3826823A (en) * 1972-09-25 1974-07-30 Syntex Inc Stabilized prostaglandin preparations
US4036954A (en) * 1973-11-02 1977-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Stable prostaglandin E group-containing formulation
IT1044797B (it) * 1974-10-15 1980-04-21 Ferruti Paolo Alti polimeri contenenti radicali prostaglandinici processo per la loro preparazione e loro impiego
DE2515001C2 (de) * 1975-04-04 1986-10-02 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver
AU524104B2 (en) * 1978-10-12 1982-09-02 Toray Industries, Inc. Stabilized prostaglandin e composition
SE431821B (sv) * 1979-01-29 1984-03-05 Perstorp Ab Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat
US4211793A (en) * 1979-03-19 1980-07-08 American Cyanamid Company Triethyl citrate solutions of PGE-type compounds
US4301146A (en) * 1980-07-29 1981-11-17 G. D. Searle & Co. Stabilization of 16-oxygenated prostanoic acid derivatives
US4370348A (en) * 1981-06-03 1983-01-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Method of inducing cytoprotection

Also Published As

Publication number Publication date
AU2428684A (en) 1984-08-16
ES529483A0 (es) 1985-03-01
US4675182A (en) 1987-06-23
EP0116358A1 (de) 1984-08-22
IE56766B1 (en) 1991-12-04
IL70913A (en) 1987-03-31
AU572115B2 (en) 1988-05-05
ES8503512A1 (es) 1985-03-01
EP0116358B1 (de) 1988-04-27
IE840313L (en) 1984-08-12
IL70913A0 (en) 1984-05-31
PT78054A (en) 1984-03-01
DK61684D0 (da) 1984-02-10
DE3470663D1 (en) 1988-06-01
GR79806B (hu) 1984-10-31
PT78054B (en) 1986-03-20
DK61684A (da) 1984-08-13
KR880002138B1 (en) 1988-10-17
PH25606A (en) 1991-08-08
KR850000391A (ko) 1985-02-27
CA1248524A (en) 1989-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196708B (en) Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system
JPH0819004B2 (ja) 徐放性医薬製剤
IE58278B1 (en) Long-acting formulation of cefaclor
FI116881B (fi) Farmaseuttiset koostumukset, jotka mahdollistavat trimetatsidiinin hidastetun vapautumisen oraalisen annostuksen jälkeen
JP2881442B2 (ja) ジルチアゼムの遅放出性無酸医薬製剤及びその製法
CN106163529A (zh) 包含无定形索非布韦的固体组合物
JP2009544617A5 (hu)
CN104334169B (zh) 包含氨基羧酸盐的固体组合物
HU196127B (en) Process for producing prostaglandin complexes and pharmaceutics comprising the same as active ingredient
CA2418915A1 (en) Stable pergolide mesylate and process for making same
JPH1192369A (ja) 医薬品調製物、その製造方法及びシランセトロンの安定化のための酸性添加剤の使用
RU2462248C2 (ru) Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая водорастворимую соль винфлунина
CZ277593A3 (en) Pharmaceutical preparation for peroral administration
WO1999020276A1 (fr) Composition medicamenteuse stable
JPH0328404B2 (hu)
RU2240784C1 (ru) Лекарственное средство на основе арбидола
EP1561459A1 (en) Pharmaceutical hard capsule containing inorganic substance
US4681759A (en) Rioprostil-PVP complex
JP3456211B2 (ja) 持続性製剤
EP2175855B1 (en) Stable pharmaceutical composition of a water-soluble vinorelbine salt
JP3646310B1 (ja) 経口投与用医薬組成物
JPH0769887A (ja) ペネム化合物含有固形組成物、その製造法および剤
KR100833211B1 (ko) 경구투여용 의약조성물
WO2021037091A1 (zh) 一种西达本胺药物组合物及其制备方法和用途
JPS59148760A (ja) プロスタグランジンの複合体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee