HU206872B - Process for producing condensed pyrazolo-3-oxo-propiono-nitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing condensed pyrazolo-3-oxo-propiono-nitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206872B
HU206872B HU894019A HU401989A HU206872B HU 206872 B HU206872 B HU 206872B HU 894019 A HU894019 A HU 894019A HU 401989 A HU401989 A HU 401989A HU 206872 B HU206872 B HU 206872B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
cyano
pyrazol
formula
oxo
Prior art date
Application number
HU894019A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56076A (en
HU894019D0 (en
Inventor
Gianfederico Doria
Anna Maria Isetta
Mario Ferrari
Domenico Trizio
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU894019D0 publication Critical patent/HU894019D0/hu
Publication of HUT56076A publication Critical patent/HUT56076A/hu
Publication of HU206872B publication Critical patent/HU206872B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, kondenzált pirazol-3oxo-propiononitril-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az EP-A-286346 számú leírás olyan szubsztituált imidazol-származékokat ismertet, amelyek kondenzált triciklusos szerkezetben egy pirazolgyűrűt tartalmaznak; a vegyületek inszekticid hatásúak, és a növényvédelemben alkalmazhatók. Gyógyászati hatásukat nem említik. Az EP-A-5357 számú leírás és az ennek megfelelő US-A-4140785 számú leírás N-(benzotienopirazol)-amidokat ismertet, amelyek vírusellenes hatásúak. Ezek az ismert vegyületek a pirazolgyűrű 3-helyzetében amidcsoporttal szubsztituáltak; ez szerkezetileg eltér a 3-oxo-propionitril-csoporttól.
Az US-A-4 420 476 számú leírás (benzotieno[3,2c]-pirazol-3-amin-száramzékokra vonatkozik, amelyeknek pirazolgyűrűt tartalmazó triciklusos szerkezetük van. A vegyületek emlősökben analgéziát váltanak ki. Hasonló hatásúak az US-A-4431 657 számú leírásban ismertetett triciklusos 2H-benzotieno[3,2-c]pirazoI-3-amin-szánnazékok is.
Az US-A-2989538 számú leírás 3-terc-alkil-pirazol-indenonokra vonatkozik, amelyek szintén triciklusos, pirazol-tartalmú vegyületek. A vegyületek központi idegrendszeri depresszánsok, antiparkinson szerek, nyugtató és altató hatásúak.
Az US-A-3 004983 számú leírásban közölt 4-aminopirazolo[3,4-a]indeno-származékok hopitenzív és központi idegrendszeri depresszáns hatásúak. Az EP-A0015156 számú leírás a pirazolgyűrű 3-helyzetében szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó triciklusos pirazolokat ismertet, amelyek gyulladáscsökkentő hatásúak.
A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket- a képletben
X jelentése -CH(R4)- általános képletű csoport, amelyben
R4 hidrogénatom vagy morfol inocsoport, vagy X jelentése kénatom,
R, jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal szubsztituált,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, karboxi-, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, hidroxi-melil- vagy morfolino-metilcsoport, m értéke 0 vagy 1,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilénlánc és R5 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal szubsztituáltés gyógyászatilag elfogadható sóikat állítjuk elő.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges optikai izomerjére és azok elegyeire. Megemlítendő, hogy az (I) általános képletű vegyületek az (la) általános képletű enol tautomer szerkezettel is ábrázolhatok, amelyekben X, R(, R2, R5, A és m jelentése a fentiek szerint meghatározott. Azonban az (la) általános képletű vegyületeket is, amelyekre a találmány kiterjed, a leírásban (I) általános képletű vegyületekként említjük. A halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratom. Az alkoxi- és alkilcsoportok elágazó vagy egyenes szénláncú csoportok lehetnek. Az
1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil-csoport, még előnyösebben metil-, etil- vagy terc-butil-csoport lehet. Egy 1-6 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi-, etox-, propoxi, izopropoxi, butoxi- vagy terc-butoxi-csoport, előnyösen metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport. A 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport alatt előnyösen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, különösen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot értünk.
A gyógyászatilag elfogadható sókra példák vagy a szervetlen bázisokkal, így nátrium-, kálium-, kalciumés alumínium-hidroxiddal vagy szerves bázisokkal, így lizinnel argininnel, N-metil-glutaminnal, trietil-aminnal, trietanol-aminnal, dibenzil-aminnal, metil-benzilaminnal, di 2-etil-hexil-aminnaI-piperidinnel, N-etilpieperidinnel, Ν,Ν-dietiI-amino-etil-aminnal, N-etilmorfolinnal, β-fenetil-aminnal, N-benzil-p-fenetilaminnal, N-benzil-N,N-dimetil-aminnal és a többi elfogadható szerves aminnal alkotott sók, valamint a szervetlen savakkal, így a sósavval, salétromsavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval és a szerves savakkal, így például a citromsavval, borkősavval, maleinsavval, almasavval, fumársavval, metánszulfonsavval és etánszulfonsavval alkotott sók. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös sói azok nátrium- és káliumsói.
A találmány szerinti különösen előnyös vegyületekre példaként szolgáljanak a következők: N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-7-fluor-l,4-dihidro-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-[ 1 -(4-fluor-feni 1)-1,4-d ihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-proánsavamíd;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-7-metil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-iI)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c)piraziol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-díhidro-indeno[l,2-c]pirazoI-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-( 1 -fenil-1,4-dihidro-7-metil-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-íl)-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-lH-benzotieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-benzotieno[3,2c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-[l-(4-fluor-fenil)-lH-benzotieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l -fenil-7-fluor-l ,4-dihidro-indelo[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(7-amino-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-feniI-2-ciano-3-[5-(etoxi-karbonil)-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluör-fenil)-2-ciano-3-(7-terc-butil-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid
HU 206 872 B és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a nátrium- és káliumsók.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a következő eljárásokkal állíthatók elő:
a) egy (II) általános képletű vegyület, amelyben X,R, és R2 jelentése a már fent meghatározott, és Y jelentése karboxicsoport vagy a karboxicsoport reakcióképes származéka, reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel - amelyben A, m és R5 jelentése a fenti - vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X, Rj és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, egy (V) általános képletű vegyülettel - amelyben R5, A és m a fentiekben meghatározott - reagáltatunk; vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben X, R| és R2 jelentése azonos a fentiekben meghatározottal, és Z a karboxicsoport egy reakcióképes származékát jelenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben A, m és R5 jelentése a fentiekben meghatározott;
és kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 karboxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben R2 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet annak egy gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk át; és/vagy kívánt esetben egy sót a szabad vegyületté alakítjuk át.
Ha Y a karboxicsoportnak egy reakcióképes származéka, akkor az például egy halogén-formil-csoport, előnyösen klór-formil-csoport, vagy egy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen egy 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
Egy (II) általános képletű vegyület, amelyben Y jelentése karboxicsoport, és egy (III) általános képletű vegyület közötti reakció végrehajtható például egy kondenzáló ágens, így dietil-ciano-foszfonát, egy bázis, így trietil-amin jelenlétében, inért oldószerben, így N,N-dimetil-formamidban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. Egy (II) általános képletű vegyület, amelyben Y a karboxicsoportnak egy reakcióképes származékát jelenti és egy (III) általános képletű vegyület közötti reakció végrehajtható például egy erős bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-terc-butoxid, tallium-etoxid jelenlétében, inért oldószerben, így 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban, N,N-dimetil-fonnamidban, 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten.
Egy (IV) általános képletű és egy (V) általános képletű vegyület közötti reakció végrehajtható például egy bázis, így nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében, inért oldószerben, így toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban, 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű vegyületekben Z jelentése lehet például halogén-formil-csoport, előnyösen klórformil-csoport vagy egy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen egy 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.
Egy (VI) általános képletű vegyület, amelyben Z jelentése halogén-formil-csoport, és egy (VII) általános képletű vegyület közötti reakció végrehajtható például inért oldószerben, így diklór-etánban, dioxánban, N,Ndimetil-formamidban, savakceptorként piridin vagy trietil-amin jelenlétében, 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten. Egy (VI) általános képletű vegyület, amelyben Z jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és egy (VII) általános képletű vegyület közötti reakció végrehajtható úgy, hogy a reakcióelegynek egy aromás szénhidrogénnel, így toluollal vagy xilollal készült oldatát a forrás hőmérsékleten tartjuk, és közben előnyösen lassan kidesztilláljuk az oldatból az oldószerrel együtt a reakció során képződött szabad 1-6 szénatomos alkanolt.
A szabad karboxicsoportnak adott esetben végzett észterezése a szerves kémiában ismert módszerekkel elvégezhető.
Egy (I) általános képletű vegyületből adott esetben végzett sóképzés, valamint a sónak az átalakítása a szabad vegyületté hagyományos módszerekkel elvégezhető. Az optikai izomerek egymástól való elválasztása elvégezhető egy optikailag aktív bázissal vagy savval történő sóképzéssel és diasztereoizomer sók azt követő frakcionált kristályosításával, majd az optikailag aktív izomer savak vagy bázisok kinyerésével. A (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és X jelentése a fentiekben megadottal azonos, előállíthatók például úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben R2 a fentiekben megadott jelentésű, és E jelentése azonos a fentiekben X-re megadottal, és Re jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyülettel, amelyben Rj jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek közötti reakció végrehajtható például olyan oldószerben, mint 1-6 szénatomos alkanol, dioxán, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid, vagy ecetsav, körülbelül Q °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése karboxicsoport, előállíthatók például a megfelelő olyan (II) általános képletű vegyületek hidrolízisével, amelyekben Y jelentése 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, a szakterületen jól ismert módszerek szerint, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal egy oldószerben, így vízben, 1-6 szénatomos alkanolban, dioxánban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy ezek elegyében végzett lúgos hidrolízissel, körülbelül 0 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleten.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése halogén-karbonil-csoport, előnyösen klór-karbonil-csoport, előállíthatók például a megfelelő olyan (II) általános képletű vegyieteknek, amelyekben Y karboxi-csoportot jelent, a megfelelő savhalogeniddel, például oxalil-dikloriddal, szulfinil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, inért oldószerben, így dietil-éterben, benzolban, diklór-etánban, dioxánban, vagy oldószer nélkül végzett reakciójával, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten.
HU 206 872 B
A (III) általános képletű vegyületek egyes esetekben kereskedelmileg hozzáférhető termékek, vagy a szakterületen jól ismert módszerekkel előállíthatok, így például egy (III) általános képletű vegyidet előállítható úgy, hogy ciano-ecelsavat egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy kondenzáló ágens, így diciklohexil-karbodiimid, 1,1-karbonil-diimidazol és hasonlók jelenlétében, inén szerves oldószerben, így benzolban, dioxánban, acetonitrilben, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok a fenti a) eljáráshoz hasonlóan, példáid úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, reagáltatunk acetonitrillel egy erős bázis, így nátrium-hidroxid, káliumtere-butoxid jelenlétében, inért szerves oldószerben, így benzolban, dioxánban, tetrahidrofuránban körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, előállíthatok a fenti a) eljáráshoz hasonlóan például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (X) általános képletű vegyülettel, amelyben R7 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, ugyanazokat a kísérleti körülményeket alkalmazva, amelyeket a (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakciónál fent leírtunk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése halogén-karbonil-csoport, előállíthatók például egy olyan (VI) általános képletű vegyidet lúgos hidrolízisével, amelyben Z jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, például ugyanazoknak a kísérleti körülményeknek az alkalmazásával, amelyeket az olyan (II) általános képletű vegyületeknek a hidrolízisénél fent leírtunk, amelyekben Y jelentése 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, hogy a megfelelő karboxi-származékot kapjuk, amely viszont átalakítható egy olyan (VI) általános képletű vegyületté, amelyben Z halogén-karbonilcsoportot, előnyösen klór-karbonil-csoportot jelent, például ugyanazokat a kísérleti körülményeket alkalmazva, mint amelyeket az olyan (II) általános képletű vegyületek előállításánál írtunk le, amelyekben Y halogén-karbonilcsoportot. jelent.
A (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatók például úgy, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, amelyben E, R2 és R3 jelentése a fent megadottal azonos, reagáltatunk egy (XII) általános képletű vegyülettel, amelyben R8 és R8’ azonos vagy különböző
1-6 szénatomos alkilcsoportokat, előnyösen metilvagy etilcsoportot jelentenek.
Egy (XI) általános képletű és egy (XII) általános képletű vegyidet közötti reakció végrehajtható például J. C. S. 101, 1731 (1912) és az Ann., 405, 391 (1914) alatt leírt módszerek szerint.
A (XI) általános képletű vegyületek előállíthatók a szakterületen jól ismert szintetikus módszerekkel, például a J. A. C. S. 75, 1891 (1953) és az Advances in Heterocyclic Chemistry, 11, 225 (1970), valamint 18, 432 (1975) alatt leírtak szerint.
Az (V), (VII), (IX), (X) és (XII) általános képletű vegyületek ismert termékek, és hagyományos módszerekkel előállíthatók; néhány esetben ezek a kereskedelemben is beszerezhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek immunmodulá5 ló aktivitással rendelkeznek, és például immunstimuláló ágensként használhatók, így emlősök bakteriális vagy vírusos eredetű akut és krónikus fertőzéseinek kezelésénél, önmagukban vagy antibiotikus ágensekkel együtt, valamint daganatos betegségek kezelésénél, ön10 magukban vagy daganatellenes ágensekkel együtt alkalmazva.
E vegyületek immunmoduláló aktivitását igazolja például a tény, hogy in vitro hatásosan javítják a nagy falósejteknek a tumorsejtek iránti citotoxikus aktivitását.
Ennek az akvititásnak a kiértékelésére szolgáló kísérleti eljárás a következő:
egérből álló csoportokat kezelünk intraperitoneálisan a vizsgálat vegyülettel, majd 7 nap elteltével összegyűjtjük a hashártyasejteket, és 2 órán át 37 °C-on inku20 báljuk azokat. Ezen idő elteltével mossuk a sejtfalakat a nem tapadó sejtek eltávolítása céljából, majd tumor célsejteket (tumor target cells) adunk hozzá, és az inkubálást 48 órára meghosszabbítjuk. Ennek elteltével a célsejtek életképességét MTT kolorimetriás módszerrel (Abstracts of VIII European Immunology Meeting, Zagreb, 1987, 94. oldal, N° 2105) értékeljük ki, ami 570 nm-en mért optikai denzitás (OD) mérésén alapszik.
A %-os fajlagos citotoxicitást (%C) a TV-5 tumorsejtek növekedésének %-os gátlásaként számoljuk [Immu30 nology, 766,251 (1986)] az alábbi képlet segítségével:
(effekfor + célsejtek) OD-ejfeklor OD célsejtek OD
X100
Az alábbi 1. táblázat összegzi a találmány szerinti néhány reprezantatív vegyidet immunstimuláló aktivitási adatait, amelyeket a fenti kísérleti eljárással kapunk a TV-5 tumorsejtekkel szemben.
/. táblázat
Az FCE 25 276, FCE 25 648, FCE 25 651 és FCE
26047 jelű vegyületek hatása a hashártya nagy falósejtjeinek a TV-5 tumorsejtekkel szembeni citotoxikus aktivitására
Vegyűlet Effcktor: célsejt arány A nagy falósejtek citotoxikus aktivitása (A TV-5 sejtek növekedésének %-os gátlása) 10 mg/kg intraperitoneálisan
FCE 25 276 5 : 1 93
FCE 25648 5 : 1 77
FCE 25651 5 : 1 79
FCE 26047 5 : 1 82
Vivőanyag 5: 1 24
Minden adagnál 4 állatot használtunk.
FCE25276: N-feniI-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidroindeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán 60 savamid;
HU 206 872 B
FCE25648: N-(4-fluor-feniI)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4dihidro-indeno[pirazol]-3-il)-3-oxo-pro pánsavamid;
FCE 25651: N-(3-kiór-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-d ihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxopropánsavamid;
FCE 26047: N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-lH-benzoti eno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsav amid.
Immunmoduláló aktivitásuk következtében a találmány szerinti vegyületek egerek fertőzési modelljeinél is aktívnak bizonyultak. Például az FCE 25 276, FCE 25648, FCE 25651 és FCE 26047 jelű vegyületek nagyon hatásosak Pseudomonas aeruginosa fertőzés ellen olyan egereknél, amelyek immunválaszát Cryz S. J. és munkatársainak eljárása szerint [Infect. Imm. 39, 1067 (1983)] ciklofoszfamiddal felfüggesztettük.
Ennek az akvititásnak a kiértékelésére szolgáló kísérleti eljárás a következő: az egerek immunválaszát intraperitoneálisan adott egyszeri 200 mg/kg-os ciklofoszfamid adaggal felfüggesztjük 4 nappal a bakteriális fertőzés előtt. A vizsgálandó vegyületeket a ciklofoszfamid alkalmazása után 1 és 3 nappal adjuk intraperitoneálisan. Klinikailag izolált Pseudomonas aeruginosát adunk intravénásán 8 LD50 mennyiségben. A fertőzéssel szembeni gazda-rezisztenciát a túlélő egerek száma alapján értékeljük 10 nappal a bakteriális fertőzés után.
A következő 2. táblázat összegzi a kapott eredményeket.
2. táblázat
Az FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 és FCE 26047 jelű vegyületek hatása Pseudonasaeruginosa-val fertőzött egerekre, amelyeknek immunválaszát ciklofoszfamiddal felfüggesztettük.
Vegyüiet Kezelés Túlélési % 8 LDjo
FCE 25 276 10 mg/kg intraperitoneálisan 90
FCE 25 648 10 mg/kg intraperitoneálisan 90
FCE 26 651 10 mg/kg intraperitoneálisan 90
FCE 26047 10 mg/kg intraperitoneálisan 70
Vivőanyag — 0
A következő 3. táblázat további vegyületek immunomoduláíó hatását ismerteti.
3. táblázat
Vegyüiet Kezelés Túlélési % 8 LDS(|
FCE 26626 10 mg/kg intraperitoneálisan 80
FCE 26673 10 mg/kgintraperitoneálisan 60
FCE 26676 10 mg/kgintraperitoneálisan 60
FCE 26419 10 mg/kg intraperitoneálisan 70
FCE 26317 10 mg/kgintraperitoneálisan 70
Vegyüiet Kezelés Túlélési % 8 LD50
FCE 26319 10 mg/kg intraperitoneálisan 50
FCE 26 418 10 mg/kg intraperitoneálisan 90
hordozó — 0
Minden adaghoz 10 állatot használtunk.
FCE 26 626
2- Ciano-3-(l,4-dihidro-5-(morfolino-metil)-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánsavamid;
FCE 26673
3- (7-terc-Butil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-:fenil-propánsavamid;
FCE 26 676
2- Ciano-3-(7-fluor-1,4-d ihidro-1 -fenil-indeno[l ,2c]pirazol-3-il)]-3-oxo-N-fenil-propánsavamid;
FCE 26 419
3- [5-(terc-Butoxi-karbonil)-l,4-dihidro-l-fenil-indeno-[l,2-c]-pirazol-3-il)]-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propánsavamid;
FCE 26317
2-Ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol]-3-oxo-propánsavamid;
FCE 26 319
N-(3-Klór-fenil)-2-ciano-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazoI-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
FCE 26 418
2-Ciano-3-(l,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno[l,2c]pirazoI-3-il)-3-oxo-N-fenil-propánsavamid.
A találmány szerinti vegyületek elhanyagolható toxicitásuk alapján biztonsággal alkalmazhatók a gyógyászatban. A terápiás alkalmazást a különböző klinikai tünetcsoportok esetén a patológia típusához kell alkalmazni, figyelembe véve, mint szokásosan a szervezetbe juttatás módját, a vegyüiet alkalmazási formáját, az illető beteg korát, testtömegét és állapotát.
Az ilyen vegyületeket igénylő valamennyi körülmény esetén általában a perorális utat alkamazzuk. Akut fertőzések kezelésére előnyben részesítjük az intravénás injekciót vagy infúziót. Fenntartó adagok céljából a perorális vagy parenterális, például intramuszkuláris vagy szubkután alkalmazást részesítjük előnyben.
Ilyen célokra a találmány szerinti vegyületek, például az N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-indeno[ 1,2]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid, perorálisan alkalmazhatók, például felnőtt betegeknél körülbelül 0,5 és 10 mg/kg/nap közötti adagokban.
Parenterálisan alkalmazva felnőtt betegeknél a hatóanyagnak például körülbelül 0,2 és 5 mg/kg-testtömeg közötti adagjait alkalmazzuk. Természetesen ezek az adagok igazíthatok az optimális terápiás válasz eléréséhez.
A találmány szerinti vegyületeket, valamint gyógyászatiig elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények jellege természetesen az alkalmazás kívánt módjától függ. A készítmények a hagyományos módon formázhatok a szoká5
HU 206 872 B sós alkotórészekkel, A találmány szerinti vegyületek például alkalmazhatók vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatin kapszulák, szirupok, gyógyszercseppek vagy kúpok formájában.
Perorális alkalmazás céljára a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, így laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal; síkosító anyagokkal, így szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilén-glikolokkal együtt tartalmazzák; de tartalmazhatnak kötőanyagokat is, így keményítőt, zselatint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)cellulózt, gimuarábikumot, tragantmézgát, poli(vinilpirrolidon)-t; a szétesést elősegítő ágenseket, így keményítőt, alginsavat, alginátokal, nátrium-keményítőglikolátot; habzó keverékeket; színezőanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket; így lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfonátokat, és a gyógyászati készítményekben általában használt nemtoxikus és inaktív anyagokat.
Ezek a gyógyászati körülmények ismert módon állíthatók elő például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonat- vagy fílmbevonatkészítő eljárással.
A perorális alkalmazásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók és szuszpenziók.
A szirupok hordozóanyagként tartalmazhatnak például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal. A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként tartalmazhatnak például egy természetes gumit, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t.
Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak egy gyógyászati lag elfogadható hordozóanyagot, így steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt és, szükség esetén, megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.
Az intravénás injekciók vagy infúziók céljára szolgáló oldatok hordozóanyagként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy lehetnek előnyösen steril vizes izotóniás sóoldatok formájában.
A kúpok tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, így kakaóvajat, poli(etilén-glikol)-t, egy políoxi-etilén-szorbitánzsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint.
A következő példák az oltalmi körnek a példákra való korlátozása nélkül szemléltetik a találmányt.
1. példa g 2-Etoxalil-indán-l-ont 3,1 g fenil-hidrazinnal reagáltatunk 45 ml ecetsavban 50 °C hőmérsékleten 3 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és utána 35%-os nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. Etil-acetáttal végzett extrakcióval és az oldószernek vákuumban végzett lepárlásával száraz maradékot kapunk, amelyet szílikagél oszlopon tisztítunk, eluensként hexán; kloroform (6; 4) elegyet használva. A főfrakciókat diizopropil-éterből kristályosítva 5,7 g l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk (olvadáspont 110-112 °C), amelyet 14 ml dioxánban 14 ml acetonitrillel 15 percig reagáltatunk 0,9 g 50%-os nátrium-hidrid jelenlétében 60 °C-on keverve. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és citromsavval 4 pH-ig savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, és szílikagél oszlopon tisztítjuk etil-acetát eluens használatával. Metilén-diklorid izopropil-alkohol elegyből kristályosítva 2,8 g 3-(l-fenill,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il-3-oxo-propiononitrilt kapunk (olvadáspont 189-190 °C), amelyet 22 ml N,N-dimetil-forrnarnidban, 1,17 g fenil-izocianáttal 25 percig reagáltatunk 1,06 g trietil-amin jelenlétében 25-30 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és 2 M sósavval 3 pH-ig savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, és vízzel mossuk. Diklór-metán és metanol elegyéből kristályosítva 3,5 g N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-1,4-dihidro-indcno[I,2-c]pirazol-3-il)-3oxo-propánsavamidot kapunk. Olvadáspont 273— 277 °C. Az ’H-NMR spektrum adatai (CDCl3-ban) δ ppm: 3,91 (s) (2H, C-4 protonok), 7,1-8,0 (m)(15H, fenil protonok és -C0NH-), 16,2 (bs) (1H, -OH).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
N-fenil-2-ciano-3-[ l-(4-fluor-fenil)-l,,4-dihidro-indeno[l,2-]pirazol-3-iI]-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-[I,4-dihidro-l-(4-klór-fenil)-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-[l,4-dihidro-l-(3-klór-fenil)-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-[l,4-dihidro-l-(2-klór-fenil)-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-[l,4-dihidro-l-(3-klór-fenil)-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-[l,4-dihidro-l-(2-klór-fenil)-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-[l-(3-fluor-fenil)-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
2. példa
Az 1. példa szerint eljárva a megfelelő izocianátszánnazékok használatával állíthatók elő a következő vegyületek:
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-1,4-dihidro-indeno[l ,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid (olvadáspont: 269-271 °C);
N-(4-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-1,4-dihidro-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-(2-klór-fenil)-2-ciano-3-( 1 -fenil- 1,4-dihídro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazoI-3-il)-3-oxo-propánsavamid (olvadáspont: 295-297 °C);
N-(3-fluor-fenil)-2-ciano-3-( 1 -fenil-1,4-dihidro-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-[3-(trifluor-metil)-feníl]-2-ciano-3-(l-fenil-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-iI]-3-oxo-propánsavamid (olvadáspont: 278-284 °C);
N-(3-nitiO-fénil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-inde6
HU 206 872 B no[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; (olvadáspont 280-284 °C);
N-(4-nitro-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-bróm-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-índeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-benzil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamÍd (olvadáspont:
289-290 °C);
N-benzil-2-ciano-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid; N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid (olvadáspont: 281-286 °C, bomlás közben); N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid (olvadáspont: 288-192 °C).
3. példa
Az 1. és 2. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként a megfelelő indán-l-onok használatával a következő vegyületek állíthatók elő:
N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-5-metil-indeno(l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-6-metil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-7-metil-indeno[l ,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid (olvadáspont: 249-251 °C);
N-fenil-2-ciano-3-(l-feniI-l,4-dihidro-5-kIór-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-fenil-2-ciano-3-(l-feniI-l,4-dihidro-6-klór-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-fenil-2-ciano-3-(l -fenil-1,4-dihidro-7-klór-indeno[l,2-c]pirazol-3-iI)-3-oxo-propánsavamid; N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-7-fluor-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid (olvadáspont: 259-263 °C);
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-fénil-7-fluor-l,4-dihidroindeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-fenil-2-ciano-3-(7-terc-butil-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid op.: 249-252 °C;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(7-terc-butil-1-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pÍrazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-feniI-2-ciano-3-[l-fenil-l,4-dihidro-7-(morfolinometil)-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-[l-fenil-l,4-dihídro-6-(morfolinometil)-indeno[l,2-c]-pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid, op.: 265-275 °C;
N-fenil-2-ciano-3-[l-fenil-l,4-dihidro-5-(morfolinometil)-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-feniI-l,4-dihidro-7-metÍl-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-7-metil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-1,4-dihidro-7-fluor-indeno[l,2-c]pirazoI-3-il)-3-oxo-propánsavamid.
4. példa
Az 1. példa szerint előállított 7,35 g 1-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észtert oldunk 100 ml szén-tetrakloridban, és 2 órán keresztül reagáltatjuk 4,75 g N-bróm-szukcinimiddel a forrás hőmérsékletén, keverés közben 150 mg dibenzol-peroxid jelenlétében. Lehűlés után szűrjük a reakcióelegyet, és az oldatot vákuumban betöményítjük. A kicsapódott terméket forró diizopropil-éterrel tisztítjuk. így
9,2 g 4-bróm-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol3-karbonsav-etil-észtert kapunk (olvadáspont: 181— 182 °C), amelyet keverés közben, szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatunk 175 ml Ν,Ν.-dimetil-formamidban oldott 2,5 g morfolinnal vízmentes káliumkarbonát jelenlétében. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a keletkezett csapadékot leszűrjük, majd vízzel mossuk, amíg semleges lesz. Metilén-diklorid és diizopropil-éter elegyébŐl kristályosítva 5,4 g 1-fenil1,4-d ihidro-4-morfol ino- indeno[ 1,2-cJ pirazol-3 -karbonsav-etil-észtert kapunk (olvadáspont: 150-151 °C), amelyet 93 ml 95%-os etanolban készített 1%-os kálium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk a forrás hőmérsékletén 20 percig. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és citromsavval 4 pH-ig savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, és metilén-diklorid és etanol elegyéből kristályosítjuk, így 4,15 g 1-fenil-l,4-dihidro-4-morfolino-indeno[l,2c]pirazol-3-karbonsavat kapunk (olvadáspont: 244245 °C), amelyet 200 ml dioxánban 1,65 ml szulfinilkloriddal reagáltatunk 1 órán át, a forrás hőmérsékletén. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. így kristályos maradékként 1-fenil-l,4-dihidro-4-morfolino-indeno[l,2-c]pirazol-3-karbonsav-kloridot kapunk. A nyers terméket 300 ml vízmentes dioxánban oldjuk, és 2 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten keverés közben 1,87 g 2-ciano-acetanilidből 100 ml vízmentes dioxánban 1,2 g 50%-os nátriumhidroxid oldatos kezeléssel szobahőmérsékleten kapott karbanionnal. A reakcióelegyet 7 ml 1 n sósavoldattal semlegesítjük, és vákuumban kis térfogatra pároljuk.
A maradékot jeges vízbe öntjük, és 1 n sósavoldattal 4 pH-ra savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és Ν,Ν-dimetil-formamidból kristályosítjuk, így 2,2 g N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-4morfolino-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamidot kapunk. Olvadáspont: 272-277 °C (bomlás közben).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-1,4-dihidro-4-morfolino-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid, és
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-4-morfolino-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid.
5. példa
Az 1. példa szerint előállított 3 g 1-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észtert 100 ml etanollal készített 1%-os kálium-hidroxid-ol7
HU 206 872 B dattal 20 percig melegítjük a forrás hőmérsékletén. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és 37%-os sósavoldattal 3-pH-ig savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 2,5 g l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-karbonsavat kapunk, amelyet 60 ml dioxánban 1,2 ml szulfinil-kloriddal reagáltatunk 2 órán keresztül a forrás hőmérsékletén. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. így kristályos maradékként 1-fenil-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-karbonil-kloridot kapunk. A nyers terméket 30 ml vízmentes dioxánban oldjuk, és 2 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten, keverés közben 1,6 g 2-ciano-acetanilidből 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamíd: dioxán (1: 1) elegyben szobahőmérsékleten 50%-os nátriumhidroxiddal kapott karbanionnal. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, és sósavval 2 pH-ra savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Metilén-diklorid és metanol elegyéből kristályosítva 1,6 g N-fenil-2-ciano-3-( l-fenil-l,4-dihidroindeno[l,2rc]pirazoI-3-il)-3-oxo-propánsavamidot kapunk. Olvadáspont: 273-277 °C.
Hasonló módon eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket is;
N-(4-fluor-benzil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidiO-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-lH-benzotieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid, (olvadáspont: 288291 °C);
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-( l-fenil-l H-benzotieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano~3-(l-fenil-lH-benzotieno[3,2c]pírazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-[l-(4-fluor-fenil)-lH-benzotieno[3,2-c]pirazoI-3-iI)-3-oxo-propánsavamid.
6. példa
1,4 g etil-(ciano-acetát)-hoz 20 ml vízmentes dioxánban 0,58 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és szobahőmérsékleten a pezsgés megszűnéséig keverjük. Ehhez az oldathoz az 5. példa szerint előállított és 50 ml vízmentes dioxánban oldott 3 g l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazoI-3-karbonilkloridot adunk keverés közben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyben a komponenseket 20 órán át hagyjuk egymással reagálni, majd jeges vízzel hígítjuk, és 37%-os sósavoldattal 3 pH-ra savanyítjuk. A képződött csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán: etil-acetát (80: 20) elegyet használva, így 2,2 g 2-ciano-3-(I-fenil-1,4-dihidro-indeno[l,2c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsav-észtert kapunk, amelyet 48 órán át reagáltatunk a forrás hőmérsékletén 100 ml xilolban oldott 3,4 g anilinnel. Lehűlés után a képződött csapadékot leszűrjük, xilollal mossuk, majd metilén-diklorid-metanol elegyből kristályosítjuk. így 1,2 g N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazoI-3-il)-3-oxo-propánsavam időt kapunk. Olvadáspont: 273-277 °C.
,
7. példa
2,3 g, az 5. példa szerint előállított 1 -fenil-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-karbonil-kloridot 35 ml vízmentes dioxánban oldunk, és keverés közben szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk 30 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid: dioxán (1; 1) elegyben 1,45 g N-(ciano-acetil)-glicin-metil-észterből 0,54 g 50%-os nátrium-hidroxiddal szobahőmérsékleten kapott karbanionnal. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és 2 n sósavoldattal 3 pH-ra savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, és etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot 1 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, amíg semleges lesz. A szárazra párlással kapott maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként kloroform: metanol : 30%-os ammónium-hidroxidoldat (85: 15: 0,5) elegyét használva. A tisztított frakcióknak acetonnal végzett végső kezelésével 1,5 g N-[2-ciano-3-(l-fen il-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propanoil]-glicin-metil-észtert kapunk. Olvadáspont: 253-255 °C.
8. példa
N-feniI-2-ciano-3-(l-feniI-l,4-dihidro-indeno[l,2c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamidot etanolos nátrium-etanolát oldat sztöchiometrikus mennyiségével oldjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és az így kapott terméket acetonnal mállasztjuk. Szűrés és acetonos mosás után az N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4dihidro-indeno[l,2-c]pirazoI-3-il)-3-oxo-propánsavamid tiszta nátriumsóját kapjuk. Az olvadáspont 300 °C felett van.
Hasonló módon eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületek nátriumsóját is:
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l -fenil-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-[l-(4-fluor-feniI)-l,4-dihidro-indeno[ 1,2-c]pírazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-7-fluor-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-( l-fenil-l ,4-dihidro-7-metil-indeno[l,2-c]pirazol-3-iI)-3-oxo-propánsavamid.
9. példa
Az 5. példa szerint eljárva és a megfelelő (terc-butoxi-karbonil)- l-fenil-l ,4-dihidro-indeno[ 1,2-c]pirazol-3karbonsav-etil-észterekből kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
N-fenil-2-ciano-3-[5-(terc-butoxi-karbonil)-l-fenil1,4-dihidro-indeno[l ,2-c]pirazol-3-il]-3-oxopropánsavamid (olvadáspont: 253-255 °C); N-feniI-2-ciano-3-(l-feniI-l,4-dihidro-5-karboxi-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid (olvadáspont: 265-268 °C, bomlás közben); N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l -fenil-1,4-dihidro-7karboxi-indeno[l,2-c]pirazoI-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciario-3-(l-fenil-l,4-dihidro-7-karboxi-indeno[l ,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
HU 206 872 B
N-fen i l-2-ciano-3 - [7-(terc-butox i-karbon i 1)-1-fen il1.4- díhidiO-indeno[l,2-c)pirazol-3-il]-3-oxo-piOpánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-7-karboxi-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid.
10. példa ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 2,3 g N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-5-karboxi-indeno[l,2c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamidot 1,55 g etil-jodiddal 2 órán keresztül reagáltatunk 1,4 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében keverés közben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a csapadékot leszűrjük, kloroformban oldjuk, és 1 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot metilén-diklorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 1,9 g N-fenil-2ciano-3-(5-etoxi-karbonil-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamidot kapunk. Olvadáspont: 233-236 °C (bomlás közben).
Hasonló módon eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:
N-fenil-2-ciano-3-(7-etoxi-karbonil-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-7-hexil-oxi-karbonil-l,4-dihidro~indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(7-etoxi-karbonil-l-fenil1.4- dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(7-etoxi-karbonil-l-fenil1.4- dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid.
11. példa
4,2 g 6-(tozil-amino)-indán-l-ont (olvadáspont: 202-204 °C) 3,75 g nátrium-etanolátot tartalmazó 125 ml vízmentes etanolban 20,5 g dietil-oxaláttal reagáltatunk 2 órán át inért atmoszférában, keverés közben, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és hexánnal extraháljuk. A vizes fázist I n sósavoldattal 3 pH-ra savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így nyers 2-etoxalil-6-(tozil-amino)-indán 1-ont kapunk, amelyet 60 ml ecetsavban oldott 1,65 g fenil-hidrazinnal reagáltatunk 2 órán át 60 °C-on. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, kloroformban oldjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Szilikagél oszlopon végzett tisztítással, eluensként hexán: etil-acetát (7:3) elegyet használva 3,3 g tiszta 1-fenil1.4- dihidro-7-tozil-amino-indeno[l,2-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, amelyet 50 ml vízmentes dioxánban 1,1 g 50%-os nátrium-hidrid jelenlétében 12 ml acetonitrillel reagáltatunk 4 órán át keverés közben 60 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és citromsavval 4 pH-ra savanyítjuk. A csapadékot etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátOldattal, majd vízzel mossuk. Vákuumban kis térfogatra bepárolva a termék kikristályosodik. A csapadékot leszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. így 2,1 g tiszta 3-(l-fenil-l,4-dihidro-7-tozilamino-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavnitrilt kapunk, amelyet 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 0,65 ml trietil-amin jelenlétében 0,55 g fenil-izocianáttal 30 percig reagáltatunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és 2 n sósavoldattal 2 pH-ra savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Kloroform és etanol elegyéből kristályosítva 2,3 g N-fenil2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-7-tozil-amino-indeno[l ,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamidot kapunk, amelyet 1,3 ml anizol jelenlétében 11 ml metánszulfonsavval keverés közben 50 °C hőmérsékleten 20 órán át reagáltatunk. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Metilén-diklorid és metanol elegyéből kristályosítva 1,2 g N-fenil-2-ciano-3-(7-amino-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxopropánsavamidot kapunk. Olvadáspont: 231-237 °C.
Hasonló módon eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:
N-(4-fl uor-fenil)-2-ciano-3 -(5 -amino-1 -fenil-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fiuor-fenil)-2-ciano-3-(7-amino-1-fenil-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(7-amino-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-ciano-3-(7-amino-l-fenil-1,4-dihidro-indeno[l ,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid.
12. példa g 5-(terc-butoxi-karbonil)-l-fenil-l,4-dihidroindeno[l ,2-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észtert keverés közben, szobahőmérsékleten 3 órán át reagáltatunk 130 ml trifluor-ecetsavval. A reakcióelegyet jeges vízbe Öntjük, a csapadékot leszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Izopropil-alkoholból kristályosítva 8,4 g 3(etoxi-karbonil)-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-5-karbonsavat kapunk, amelyet a forrás hőmérsékletén 90 ml vízmentes dioxánban 5,3 ml szulfinil-kloriddal reagáltatunk 2 órán át. Lehűlés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradék 3-(etoxikarbonil)-l-fenil- l,4-dihidro-indeno[l ,2-c]pirazol-5karbonil-kloridot 100 ml vízmentes bisz(2-metoxietil)-éterben oldjuk és az így kapott oldatot inért atmoszférában cseppenként 90 ml vízmentes bisz(2-metoxi-etil)-éterben oldott 15,4 g lítium-tri(terc-butoxí)alumínium-hidridhez adjuk úgy, hogy a hőmérséklet 0 °C és 4 °C között maradjon. A reakcióelegyet körülbelül 0 °C hőmérsékleten tartva 1 órán át keverjük, majd jeges vízzel hígítjuk, 23%-os sósavoldattal 1 pHra savanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán: etil-acetát (7:3) elegyet használva. Metilén-diklorid és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva 3,8 g tiszta l-fenil-l,4-dihidro-5-(hidroxi9
HU 206 872 B metil)-indeno[l ,2-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, amelyet 2,96 ml diizopropil-etil-amin jelenlétében 60 ml metilén-dikloridban oldott 2,1 g (2-metoxi-etoxi)-metil-kloriddal reagáltatunk szobahőmérsékleten, 20 órán át. A reakcióelegyet választótölcsérben először 5%-os dinátrium-hidrogén-foszfát-oldattal, majd vízzel mossuk, amíg semleges lesz. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 4,65 g 1-fenill,4-dihidro-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metilj-indeno[l,2-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, amelyhez 52 ml 95%-os etanolban oldott 0,4 g kálium-hidroxidot adunk, és 45 °C-on 40 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, és citromsavval 4 ρΗ-ra savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, és vákuumban 80 °C-on szárítjuk, így 3,95 g l-fenil-l,4-dihidro-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-karbonsavat kapunk, amelyet 50 ml vízmentes dioxánban oldunk, és 11 mg Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében szobahőmérsékleten i órán át reagáltatjuk 1,9 ml oxalil-kloriddal. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradék nyers l-feníl-l,4-dihidro-5-[(2-metoxi-etoxi)metoxi-metil]-indeno[l,2-c]pirazol-3-karbonil-kloridot 50 ml vízmentes dioxánban oldjuk, és keverés közben szobahőmérsékleten 1 órán keresztül reagáltatjuk 1,76 g ciano-acetanilidből 140 ml vízmentes dioxánban 0,6 g 50%-os nátrium-hidriddel kapott karbanionnal.
A reakcióelegyet ezután jeges vízzel hígítjuk, és 2 n sósavoldattal 3 ρΗ-ra savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és metilén-diklorid és izopropil-alkohol elegyéből kristályosítjuk. így 1,5 g N-fenil-2-ciano-3-[l-fenil-l,4-dihidro-5-[(2-metoxí-etoxi)-metoximetil]-indeno[l,2-c]pirazol-3-iI)-3-oxo-propánsavamidot kapunk, amit keverés közben 8 ml 37%-os sósavoldatot tartalmazó 800 ml metanolban szuszpendálunk, és 20 órán át 45 °C hőmérsékleten tartunk. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és jeges vízbe öntjük. A csapadékot leszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Metilén-diklorid és metanol elegyéből kristályosítva 1,05 g N-fenil-2-ciano-3[1 -fenil-1,4-dihídro-5-(hidroxí-metil)-indeno[ l ,2-c]pi razol-3-il]-3-oxo-propánsavamidot kapunk. Op.: 233235 °C.
Hasonló módon eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:
N-fenil-2-ciano-3-[l-fenil-I,4-dihidro-7-(hidroxi-metil)-ihdeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-feniI)-2-ciano-3-[I-fenil-l,4-dihidro-5(hidroxi-metiI)-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxopropánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-[ 1 -fénil-1,4-d ih id ro-5-(h idroxi-metil)-índeno[ 1,2-c)pirazol-3-iI]-3-oxo-propánsavamid.
13. példa
Egyenként 150 ml tömegű és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő módon készíthetünk:
Összetétel 10000 tablettára:
N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-1,4-dihidroindeno[ 1,2-c]pírazol-3-iI)-3-oxo-propánsavamid 500 g
Laktóz 710 g
Kukoricakeményítő 238 g
Talkum 36 g
Magnézi um-sztearát 16 g
Összekeverjük az N-fenil-2-ciano-3-(l-feniI-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavam időt, a laktózt és a kukoricakeményítő felét, majd az elegyet átpréseljük egy 0,5 m-es lyukbőségű szitán. 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. Az így kapott pépet a por granulálására használjuk. A granulátumot megszárítjuk, és egy
1,4 mm lyukbőségű szitán álnyomjuk, majd hozzáadjuk a keményítő megmaradt mennyiségét, a talkumot és a magnézium-sztearatot gondosan elkeverjük, és tablettákká dolgozzuk fel 8 mm átmérőjű bélyeggel ellátott tablettázógépet használva.
Hasonló módon eljárva készíthetünk azonos összetételű, de hatóanyagként például az alábbi vegyületek valamelyikét tartalmazó tablettákat:
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-iI]-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-( 1 -fenil-7-fluor-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-7-metil-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid.

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
X jelentése -CH(R4)- általános képletű csoport, amelyben
R4 hidrogénatom vagy morfolinocsoport, vagy X jelentése kénatom,
R, jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal szubsztituált,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, karboxi-, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, hidroxi-metil- vagy morfolino-metilcsoport, m értéke 0 vagy 1,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilénlánc és R5 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporltal szubsztituált és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X, R|, és R2 a fenti jelentésűek és Y karboxicsoport vagy reakcióképes származéka - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A, R5 és m a fenti jelentésűek - reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyület, amelyben X, R) és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal, egy
HU 206 872 B (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R5, A és m jelentése azonos a fentiekben megadottal; vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben X, Rí és R2 jelentése azonos a fentiekben meghatározottal és Z a karboxicsoport egy reakcióképes származékát jelenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R5, A és m jelentése azonos a fentiekben megadottal;
és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 karboxicsoport, átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R2 2-7 szénatomos alkoxi-k'arbonil-csoport, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk; és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület sójából a szabad vegyületeket felszabadítjuk, (Elsőbbsége; 1989.06.16).
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, morfolino-metil- vagy 27 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, X, R,, R5, A és m az 1. igénypontban megadottakés gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
(Elsőbbsége; 1989.06.16.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A 2-3 szénatomos alkilénclánc, X, Rb R2, R5 és m az 1. igénypontban megadott, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
(Elsőbbsége: 1989.06.16.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-fenil-2-ciano-3-(l-feniI-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-7-fluor-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-[ l-(4-fluor-fenil-1,4-dihidro-Índeno-[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid,
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-[l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-indeno-[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-( 1 -feni!-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-7-(terc-butiI)indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-7-metil-indeno[l,2-c]-pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-lH-benzotieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-lH-benzotieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-fenil-2-ciano-3-[5-(etoxi-karbonil)- 1-fenil-l ,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid,
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-[7-(terc-butil)-1 -fenil-1,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid,
N-fenil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-5-morfolino-metil-l-fenil-Índeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási veggyületeket használunk.
(Elsőbbsége: 1989.06.16.)
5. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszertechnológiában szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
(Elsőbbsége: 1989.06.16)
6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
X jelentése -CH(R4)- általános képletű csoport, amelyben
R4 hidrogénatom vagy morfolinocsoport, vagy X jelentése kénatom,
R] jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal szubsztituált,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, karboxi-, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, hidroxi-metil- vagy morfolino-meti lesöpört, m értéke 0 vagy 1,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilénlánc és R5 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X, R| és R2 a fenti jelentésűek és Y karboxicsoport vagy reakcióképes származéka - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A, R5 és m a fenti jelentésűek - reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X, Rí és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R5, A és m jelentése azonos a fentiekben megadottal; vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben X, R| és R2 jelentése azonos a fentiekben meghatározottal és Z a karboxicsoport egy reakcióképes származékát jelenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R5, A és m jelentése azonos a fentiekben megadottal;
és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk; és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület sójából a szabad vegyületet felszabadítjuk.
(Elsőbbsége: 1988.06.20.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, morfolino-metil- vagy 211
HU 206 872 B
7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, X, Rb R5,A és m a 6. igénypontban megadottak - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
(Elsőbbsége: 1988. 06. 20.)
8. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A 2-3 szénatomos alkilénlánc, X, R,. R2, R5 és m a 6. igénypontban megadott, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
(Elsőbbsége: 1988. 06. 20.)
9. A 6, igénypont szerinti eljárás N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-feniI-2-ciano-3-(l-fenil-7-fluor-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-(4-fluor-feniI)-2-ciano-3-[l-(4-fIuor-fenil)-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid,
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-[I-(4-fluor-feniI)-I,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid,
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-( 1-fenil-1,4-dihidro-indeno-[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-fenil-1,4-dih idro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-fenil-2-ciano-3-(l -fenil-l,4-dihidro-7-(terc-butil)indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-1,4-d ihidro-7-metil-indeno[ 1,2-c]pirazoI-3-il)-3-oxo-propánsavamid, N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-lH-benzotieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-(4-fluor-feniI)-2-ciano-3-(l-fenil-lH-benzotieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid,
N-fenil-2-ciano-3-[5-(etoxi-karbonil)-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid,
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-[7-(terc-butil)-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[l,2-c]pirazoI-3-il]-3-oxo-propánsavamid,
N-fenil-2-ciano3-(l,4-dihidro-5-morfolinometil-l-fenil-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
(Elsőbbsége: 1988. 06. 20.)
10. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszertechnológiában szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU894019A 1988-06-20 1989-06-16 Process for producing condensed pyrazolo-3-oxo-propiono-nitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU206872B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888814587A GB8814587D0 (en) 1988-06-20 1988-06-20 Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU894019D0 HU894019D0 (en) 1991-06-28
HUT56076A HUT56076A (en) 1991-07-29
HU206872B true HU206872B (en) 1993-01-28

Family

ID=10638992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894019A HU206872B (en) 1988-06-20 1989-06-16 Process for producing condensed pyrazolo-3-oxo-propiono-nitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5424308A (hu)
EP (2) EP0347773B1 (hu)
JP (1) JPH03505205A (hu)
KR (1) KR900701756A (hu)
CN (1) CN1022322C (hu)
AT (1) ATE88700T1 (hu)
AU (1) AU634966B2 (hu)
CZ (1) CZ284336B6 (hu)
DE (1) DE68906200T2 (hu)
DK (1) DK163581C (hu)
ES (1) ES2054930T3 (hu)
GB (1) GB8814587D0 (hu)
HU (1) HU206872B (hu)
IE (1) IE63189B1 (hu)
IL (1) IL90552A (hu)
NZ (1) NZ229450A (hu)
PT (1) PT90905B (hu)
RU (1) RU2109735C1 (hu)
WO (1) WO1989012630A1 (hu)
YU (1) YU46937B (hu)
ZA (1) ZA894678B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260328A (en) * 1989-04-06 1993-11-09 Farmitalia Carlo Erba Srl Phenyl-indenopurazol 3-oxo-propanamide derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis
GB8907799D0 (en) * 1989-04-06 1989-05-17 Erba Carlo Spa Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases
GB8916290D0 (en) * 1989-07-17 1989-08-31 Erba Carlo Spa Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
PT731795E (pt) * 1993-11-30 2000-05-31 Searle & Co Pirazolilbenzenossulfonamidas para o tratamento de inflamacoes
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5547975A (en) * 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5886016A (en) * 1995-09-15 1999-03-23 G.D. Searle & Co. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9716103D0 (en) * 1997-07-30 1997-10-01 Pharmacia & Upjohn Spa Condensed heterocyclic compounds
EP1444207A2 (en) 2001-09-19 2004-08-11 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl-compounds for the treatment of inflammation
CA2461567C (en) 2001-09-19 2008-08-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
BR0212617A (pt) 2001-09-19 2005-02-09 Pharmacia Corp Compostos de pirazolila substituìdo para o tratamento de inflamação
CN114718407A (zh) * 2022-03-01 2022-07-08 东风柳州汽车有限公司 车窗控制方法、装置、设备及存储介质

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2989538A (en) * 1960-02-10 1961-06-20 Smith Kline French Lab Process for preparing pyrazoloindenone hydrazones
US3004983A (en) * 1960-05-16 1961-10-17 Smith Kline French Lab 4-aminopyrazolo [3, 4-a] indene derivatives
US4140785A (en) * 1978-05-08 1979-02-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents
US4173634A (en) * 1979-02-23 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents
US4431657A (en) * 1982-05-24 1984-02-14 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
US4420476A (en) * 1982-05-24 1983-12-13 Averst McKenna & Harrison, Inc. Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
US4816467A (en) * 1987-01-09 1989-03-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use
EP0286346B1 (en) * 1987-04-09 1994-04-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal substituted indazoles
GB8814586D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
GB8916290D0 (en) * 1989-07-17 1989-08-31 Erba Carlo Spa Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis

Also Published As

Publication number Publication date
WO1989012630A1 (en) 1989-12-28
CN1022322C (zh) 1993-10-06
IL90552A (en) 1994-08-26
CZ370189A3 (cs) 1998-07-15
YU125489A (en) 1991-04-30
EP0347773B1 (en) 1993-04-28
GB8814587D0 (en) 1988-07-27
YU46937B (sh) 1994-06-24
AU3769289A (en) 1990-01-12
NZ229450A (en) 1990-08-28
IL90552A0 (en) 1990-01-18
KR900701756A (ko) 1990-12-04
US5424308A (en) 1995-06-13
ZA894678B (en) 1991-02-27
EP0347773A1 (en) 1989-12-27
HUT56076A (en) 1991-07-29
RU2109735C1 (ru) 1998-04-27
DK300890D0 (da) 1990-12-19
PT90905A (pt) 1989-12-29
DE68906200T2 (de) 1993-08-05
ATE88700T1 (de) 1993-05-15
HU894019D0 (en) 1991-06-28
CZ284336B6 (cs) 1998-10-14
JPH03505205A (ja) 1991-11-14
ES2054930T3 (es) 1994-08-16
AU634966B2 (en) 1993-03-11
DK300890A (da) 1991-02-20
CN1038642A (zh) 1990-01-10
PT90905B (pt) 1994-12-30
EP0422051A1 (en) 1991-04-17
DE68906200D1 (de) 1993-06-03
DK163581C (da) 1992-08-10
IE63189B1 (en) 1995-03-22
DK163581B (da) 1992-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2672312B2 (ja) ヘテロアリール３‐オキソ‐プロバンニトリル誘導体及びその製造方法
HU206872B (en) Process for producing condensed pyrazolo-3-oxo-propiono-nitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2978850B2 (ja) ２−アミノベンズアゼピン誘導体
KR19990006912A (ko) 트리사이클릭 피라졸 유도체
KR20020015030A (ko) ｃＧＭＰ 포스포디에스테라제의 접합된 피리도피리다진억제제
US5753647A (en) Acylamino-substituted hetrazepines
JPH09301958A (ja) 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
FR2523582A1 (fr) Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation
EP0420883B1 (en) Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation
US4826837A (en) Cinnoline-carboxamides and process for their preparation
DE69904818T2 (de) Thienodipyridinderivate, ihre herstellung und verwendung
GB2227741A (en) Condensed 3-pyrazolyl-3-oxo-propanenitrile derivates
EP0278603B1 (en) Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0560231B1 (en) Pyrazolo(3,4-a)acridine derivatives as analgesics
JPH0386884A (ja) ベンゾピラノピリジン誘導体
JPH0678337B2 (ja) 抗炎症性１―ヘテロアリール―オキシインドール―３―カルボキサミド

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee