HU223752B1 - A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény - Google Patents
A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HU223752B1 HU223752B1 HU9701540A HUP9701540A HU223752B1 HU 223752 B1 HU223752 B1 HU 223752B1 HU 9701540 A HU9701540 A HU 9701540A HU P9701540 A HUP9701540 A HU P9701540A HU 223752 B1 HU223752 B1 HU 223752B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 title description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 dioxolanylmethyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- JBRHCMAUNJIELM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 JBRHCMAUNJIELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 32
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 8
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QTEDVVHLTMELTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetate Chemical compound C1CC(N)C(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=CC=C21 QTEDVVHLTMELTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUQBXLFOGUXTLX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxycarbonyl-4-phenylbutyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CC(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 LUQBXLFOGUXTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZASJDMMNNYDET-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenylbutyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CC(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=CC=CC=C1 WZASJDMMNNYDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl phosphonic acid Natural products OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOPJDSHVNPHT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2NC(=O)C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O SMZOPJDSHVNPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCTZPXAQOMDEI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)C(N)CCC2=CC=CC=C21 JTCTZPXAQOMDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCTZPXAQOMDEI-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N)CCC2=CC=CC=C21 JTCTZPXAQOMDEI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C(O)=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXBJUNDAHCGDKN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-2-ethyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 IXBJUNDAHCGDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSISDJVWBRIWPT-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 QSISDJVWBRIWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USANCVVZOHSATA-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CCC1=CC=CC=C1 USANCVVZOHSATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMXPGCGROVEPID-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(Br)CCC2=CC=CC=C21 JMXPGCGROVEPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058222 Hypertensive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJDMAHGIQELJJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(=NO)C(Br)CCC2=C1 QVJDMAHGIQELJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- QKGXIDRGENEXLE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-dimethoxyphosphoryl-4-phenylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(P(=O)(OC)OC)CCC1=CC=CC=C1 QKGXIDRGENEXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAZYDWOWLRDDRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)OC(C)(C)C SAZYDWOWLRDDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Az (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 jelentésefenilgyűrűn adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal, kisszénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesítettfenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, vagy naftil-(kisszénatomszámú alkil)-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagybiológiailag labilis észtert képező csoport; és R3 jelentésehidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport); és az(I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sóigasztrointesztinális keringési zavarok kezelésére és/vagy megelőzésérealkalmas gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. ŕ
Description
Találmányunk a nitrogénatomhoz viszonyított (/-helyzetben oxocsoportot és a 3-helyzetben 1-(karboxi-alkil)-ciklopentil-karbonil-amino-csoportot tartalmazó benzazepin-N-ecetsav-származékok, sóik és biológiailag lehasítható észtereik felhasználására vonatkozik, a gyomor-bél rendszerben fellépő keringési zavarok kezelésére és/vagy megelőzésére, valamint a fenti betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk célkitűzése a gyomor-bél rendszer keringését javító és a gyomor-bél rendszerben fellépő keringési zavarokkal kapcsolatos tünetek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények kifejlesztése.
A fenti célkitűzést az igénypontokban meghatározott vegyületek találmányunk szerinti felhasználásával oldjuk meg.
Találmányunk szerint a gyomor-bél rendszerben fellépő keringési zavarok kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására (I) általános képletű vegyületeket (mely képletben
R1 jelentése fenilgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil(1-4 szénatomos alkilj-csoport, vagy naftil(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport);
vagy gyógyászatilag alkalmas sóikat alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületekben levő szubsztituensek helyén vagy a szubsztituensekben levő kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek és különösen 1-4 előnyösen 1-2 - szénatomot tartalmazhatnak (előnyösen metil- vagy metoxicsoport). A helyettesítőkben levő halogénatom különösen fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen fluor- vagy klóratom lehet.
Az R1 csoportban levő kis szénatomszámú alkilénlánc 1-4 - előnyösen 1-2 - szénatomot tartalmazhat. R1 jelentése előnyösen fenil-etil-csoport, amely adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkoxiés/vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, vagy R1 jelentése előnyösen naftil-etil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben észterezett dikarbonsavak. Az alkalmazási formától függően előnyösek a biológiailag labilis monoészterek, különösen az R2 helyén biológiailag labilis észtert képező csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek, vagy a dikarbonsavak - utóbbiak különösen iv. adagolásra alkalmasak.
Az R2 és R3 helyén levő biológiailag labilis észtert képező csoportok közül az alábbiakat említjük meg: 1-4 szénatomos alkilcsoportok; a fenilgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilénlánccal helyettesített fenil- vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportok; a dioxolángyűrűn adott esetben
1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített dioxolanilmetil-csoportok; vagy az oxi-metil-csoporton adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített C2_6alkanoil-oxi-metil-csoportok. Ha az R2 vagy R3 helyén levő biológiailag labilis észtert képező csoport valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet és 1-4 - előnyösen 1-2 szénatomot tartalmazhat. Amennyiben az R2 vagy R3 helyén levő biológiailag labilis észtert képező csoport adott esetben helyettesített fenil-(1—4 szénatomos alkilj-csoport, úgy ennek a csoportnak az alkilénlánca 1-3 - előnyösen 1 - szénatomot tartalmazhat. A fenilgyűrűt adott esetben helyettesítő 1-4 szénatomos alkilénlánc 3-4 - előnyösen 3 - szénatomot tartalmazhat. Az R2 és/vagy R3 helyén levő fenilcsoportot tartalmazó helyettesítő előnyösen fenil-, benzil- vagy indanilcsoport lehet. Amennyiben R2 és/vagy R3 adott esetben helyettesített alkanoil-oxi-metil-csoportot képvisel, az alkanoil-oxi-csoport 2-6 - előnyösen 3-5 - szénatomot tartalmazhat és például pivaloil-oxi-metil-csoport (azaz tercier butil-karbonil-oxi-metil-csoport) lehet.
Az (I) általános képletű dikarbonsavak és monoészterek gyógyászatilag alkalmas sói alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsók lehetnek, így például nátriumsók, káliumsók vagy gyógyászatilag alkalmas szerves aminokkal (például dietil-amin vagy tercier butil-amin) képezett sók.
Az (I) általános képletű vegyületek két királis szénatomot tartalmaznak, nevezetesen a gyűrű 3-helyzetében az amidoldalláncot hordozó szénatomot és az amidoldalláncban az R1 helyettesítőt hordozó szénatomot. Az (I) általános képletű vegyületek ennek megfelelően több optikailag aktív forma vagy racemát alakjában lehetnek jelen. Találmányunk szerint a racém keverékek és az izomertiszta (I) általános képletű vegyületek egyaránt felhasználhatók.
A találmányunk szerint a gyomor-bél rendszerben fellépő keringési zavarok kezelésére felhasználható vegyületek az EP-A 733 642 számú európai közrebocsátási iratban, illetve 195 10 566.4 számú német közrebocsátási iratban ismertetett, a nitrogénatomhoz viszonyított α-helyzetben oxocsoportot tartalmazó és a 3-helyzetben 1-(karboxi-alkil)-ciklopentil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített, a szívre kifejtett NEP-gátló hatásokkal rendelkező benzazepin-, benzoxazepin- és benzotiazepin- N-ecetsav-származékok körébe tartoznak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerint alkalmazott vegyületcsoport tagjai emberen és nagyobb emlősökön a mezenteriális érrendszer keringését javítják, és a legkülönbözőbb eredetű, csökkent gasztrointesztinális keringéssel összefüggő panaszok (különösen angina abdomanales) kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatók. A csökkent gasztrointesztinális keringés oka többféle eredetű lehet, például fokozott érellenállás (például arterioszklerozis vagy a gyomor-bél tartományt ellátó erek gyulladásai), az érfunkciók patológiás elváltozásai, amelyek diabétesszel és/vagy szívbetegségekkel (például hipertenzív kardiomiopátia) kapcsolatban lépnek fel.
HU 223 752 Β1
A mezentériás artériákban jelentkező csökkent vérátfolyás a gyomor-bél falakban elégtelen vérellátást eredményez. Ez a gyomor-bél rendszer megfelelő működéséhez szükséges vérkeringést nem képes biztosítani. Az elégtelen vérellátás különösen a táplálékfelvétel után a motilitással, kiválasztással és felszívódással kapcsolatos fokozott igényeket nem képes kielégíteni. A bélfalak nem kielégítő vérellátása gasztrointesztinális tünetekben nyilvánul meg. Idetartoznak a gyomortartományban fellépő akut vagy krónikus fájdalmak, egészen akut angina abdominales rohamokig (ezek különösen táplálékfelvétel után jelentkeznek gyakran), valamint felfúvódás, székrekedés vagy hasmenés.
A találmányunk szerint alkalmazott (I) általános képletű vegyületek mezentériás érrendszer vérkeringését javító hatását egészséges és diabéteszes patkányon a mezentériás artérián áthaladó véráramra kifejtett hatás mérésével in vivő határozzuk meg.
A tesztmódszer leírása
A tesztet 250-270 g testtömegű felnőtt hím Wistarpatkányokon végezzük el. Az állatokat négy csoportba osztjuk, minden csoport 10-10 állatból áll. Két csoport állatain streptozotocin (65 mg/kg ip.) egyszeri ip. befecskendezésével diabéteszt idézünk elő.
Az állatoknak a nyolchetes tesztidőszakban ivóvíz korlátlanul áll rendelkezésre; az állatok standard rágcsálótápot kapnak.
Az egészséges patkánycsoport és egy diabéteszes patkánycsoport tagjai a táppal naponta orálisan tesztvegyületet (30 mg/kg testtömeg) kapnak.
A nyolchetes kísérleti időszak után az állatokat pentobarbital ip. befecskendezésével (45 mg/kg testtömeg) narkotizáljuk, légcsőmetszést végzünk és a has középvonala mentén végzett hasfelnyitás után véráramlásmérő szondának az érbe történő bevezetése céljából a mezentériás artéria főtörzsét szabaddá tesszük. A nyugalmi állapotban jelentkező intesztinális véráramlást kalibrált szenzor segítségével az átáramlási időváltozás mérésére szolgáló ultrahangmódszerrel (ultrasonic transit time shift technique) határozzuk meg; ennek során az átáramló vér térfogatát mérjük (ml/perc).
A fenti tesztmódszer szerint a 6. példa szerinti vegyülettel történő kezelés hatására a mezentériás vérátáramlás a kontrollcsoport állataihoz képest mind egészséges, mind diabéteszes patkányon szignifikáns mértékben emelkedett. Az eredményeket az A) táblázatban foglaljuk össze.
A) táblázat
| Állatcsoport | Intesztinális véráramlás ml/perc |
| Egészséges patkányok kezeletlen kontroll állatcsoport | 12 |
| Egészséges patkányok tesztvegyülettel kezelt csoport | 15 |
| Diabéteszes patkányok kezeletlen kontroll állatcsoport | 9 |
| Diabéteszes patkányok tesztvegyülettel kezelt csoport | 14 |
Az (I) általános képletű vegyületek fenti hatásuk révén nagyobb emlősökön - különösen emberen - a gyomor-bél rendszer keringési zavarai és ezzel összefüggő betegségállapotok (különösen angina abdominales) kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű dikarbonsavakat és sóikat célszerűen parenterálisan, különösen iv. adagolható gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű mono- vagy diészterek célszerűen orálisan adagolhatok. A hatóanyagdózis esetenként változik, és az adott hatóanyag aktivitásától, a kezelendő állapottól, valamint az adagolás módjától függ. Parenterális adagolás esetén általában kisebb hatóanyagdózis elegendő, mint orális adagolásnál. Nagyobb emlősöknek - különösen embernek - történő adagolás esetén a gyógyászati készítmények hatóanyag-tartalma általában 1-200 mg/egyszeri dózis.
Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati segédanyagokat tartalmazó galenikus készítmények (például tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok) alakjában alkalmazhatók. A fenti galenikus készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat (például tejcukor, keményítő, talkum, folyékony paraffinok) és/vagy szokásos gyógyászati segédanyagokat (például szétesést elősegítő anyagok, oldásközvetítők vagy tartósítószerek) tartalmaznak.
A találmányunk szerint felhasznált (I) általános képletű vegyületeket a fent említett 195 10 566.4 számú német közrebocsátási iratban leírt módszerekkel állíthatjuk elő.
A találmányunk szerint felhasznált (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű savat (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és R2a jelentése valamely savvédő csoport) vagy reakcióképes savszármazékát valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk (mely képletben R3a jelentése valamely savvédő csoport), majd a kapott (IV) általános képletű amidban (ahol R1, R2a és R3a jelentése a fent megadott) az R2a és R3a sav-védőcsoportot - ha ezek nem a kívánt biológiailag labilis észtert képező csoportot jelentik - egyidejűleg vagy egymásután tetszés szerinti sorrendben lehasítjuk, és kívánt esetben a felszabaduló savcsoportot valamely (V) általános képletű alkohollal vagy (Va) általános képletű reakcióképes származékával észterezzük (mely képletekben R4 jelentése biológiailag labilis észtert képező csoport és X jelentése lehasítható reakcíóképes csoport) és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű savat gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját a szabad savvá alakítjuk.
A (II) általános képletű sav és (III) általános képletű amin (IV) általános képletű amidhoz vezető reakcióját az aminoacilezéssel történő amidképzésekre önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Acilezőszerként egy (II) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát alkalmazhatjuk. Reakcióképes származékként előnyösen vegyes anhidridek és
HU 223 752 Β1 savhalogenidek jöhetnek tekintetbe. így például a (II) általános képletű karbonsavak savkloridjait vagy savbromidjait vagy szerves szulfonsavakkal (például
1-4 szénatomos alkánszulfonsavakkal, mint például metánszulfonsavval; vagy aromás szulfonsavakkal, például benzolszulfonsavval vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsavakkal, például toluolszulfonsavval vagy bróm-benzolszulfonsawal) képezett vegyes anhidridjeit alkalmazhatjuk. Az acilezést az alkalmazott reakciókörülmények között inért szerves oldószerben, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (például diklór-metán), aromás szénhidrogéneket (például benzol, toluol) vagy gyűrűs étereket (például tetrahidrofúrán vagy dioxán) vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk.
Az acilezést célszerűen savmegkötő szer jelenlétében végezhetjük el, különösen (II) általános képletű karbonsavak szulfonsavakkal képezett vegyes anhidridjeinek alkalmazása esetén. Savmegkötő szerként a reakcióelegyben oldható bázisokat alkalmazhatunk. E célra különösen szerves bázisokat (például tercier kis szénatomszámú alkil-aminokat vagy piridineket, mint például trietil-amint, tripropil-amint, piridint, 4-dimetilamino-piridint, 4-dietil-amino-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint) alkalmazhatunk. A szerves bázis fölöslege egyúttal az oldószer szerepét is betöltheti.
A (II) általános képletű karbonsavak szerves szulfonsavakkal képezett vegyes anhidridjeit in situ állíthatjuk elő oly módon, hogy a (II) általános képletű karbonsavat szerves szulfonsav halogenidjével - előnyösen savkloridjával - reagáltatjuk. A keletkező vegyes anhidridet izolálás nélkül közvetlenül reagáltathatjuk a (III) általános képletű aminovegyülettel.
Amennyiben acilezőszerként (II) általános képletű szabad karbonsavat alkalmazunk, a (III) általános képletű aminovegyülettel történő reagáltatást célszerűen a peptidkémiából amidképzéshez ismert kapcsoló ágens jelenlétében végezhetjük el. Ezek a kapcsoló ágensek a szabad savakkal végzett amidképzést oly módon segítik elő, hogy a karbonsavval reakcióképes savszármazék keletkezése közben reagálnak. Az ilyen típusú kapcsoló ágensek közül például az alábbiakat említjük meg: alkilkarbodiimidek, például cikloalkilkarbodiimidek, mint például diciklohexil-karbodiimid vagy 1-etil3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, karbonil-diimidazol és N-(kis szénatomszámú alkil)-2-halogén-piridinium-sók, különösen halogenidek vagy tozilátok, előnyösen N-metil-2-klór-piridinium-jodid (lásd például Mukaijama: Angewandte Chemie 91, 789-812. oldal). A kapcsolószer jelenlétében lejátszatott reakciót célszerűen -30 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben (például halogénezett szénhidrogének és/vagy aromás szénhidrogének) adott esetben savmegkötő amin jelenlétében végezhetjük el.
A (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójakor keletkező (IV) általános képletű amidokból az R2a és R3a védőcsoportot - ha ezek nem az (I) általános képletű vegyületekben kívánt biológiailag labilis észtert képező csoportokat képviselik - önmagában ismert módon lehasíthatjuk.
Az R2a és R3a védőcsoportot a savcsoportok megvédésére szokásos és használatos, a reakció után önmagukban ismert módszerekkel ismét lehasítható csoportok közül választjuk ki. Megfelelő sav-védőcsoportok például az alábbi irodalmi helyekről ismertek: McOmie: „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press és Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis” Wiley Intersience Publication.
R2 és R3 helyén azonos csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén célszerűen olyan (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazhatunk, amelyekben R2a és R3a azonos védőcsoportot képvisel.
R2 és R3 helyén különböző jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén célszerűen olyan (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazhatunk, amelyekben R2a és R3a eltérő körülmények között szelektíven lehasítható különböző védőcsoportot képvisel. Az eltérő körülmények között lehasítható védőcsoportok példáiként az alábbi három védőcsoportot említjük meg:
1. Metil- vagy etil-észterek, amelyek bázikus körülmények között könnyen lehasíthatók, azonban savas körülményekkel vagy hidrogenolízissei szemben lényegesen stabilabbak.
2. Tercier butil-észterek, amelyek savval könnyen lehasíthatók, azonban bázikus körülményekkel vagy hidrogenolízissel szemben lényegesen stabilabbak.
3. Benzil-észterek, amelyek hidrogenolitikusan vagy bázikus körülmények között könnyen lehasíthatók, savas körülményekkel szemben azonban lényegesen stabilabbak.
Az R2 és R3 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű dikarbonsavak előállítása esetén az R2a és R3a helyén levő védőcsoportok előnyösen savas körülmények között lehasítható védőcsoportok (például tercier butilcsoport) lehetnek. Ez esetben a (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójakor kapott (IV) általános képletű tercier butil-észtert savas kezeléssel hasítjuk. A reakciót például trifluor-ecetsavval önmagában vagy trifluor-ecetsav halogénezett szénhidrogénnel (például diklór-metán) képezett oldatával, vagy hidrogén-klorid-gázzal inért szerves oldószerben (például etil-acetát) végezhetjük el. A reakciót -25 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
R2 helyén biológiailag labilis észtert képező csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű monokarbonsavak előállítása esetén kiindulási anyagként előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk, amelyekben R2a jelentése a kívánt biológiailag labilis észtert képező csoport (például etilcsoport) és olyan (III) általános képletű vegyületeket használhatunk, amelyekben R3a jelentése az R2-OCO- csoport lehasítására nem alkalmas körülmények között lehasadó védőcsoport. Amennyiben az R2-OCO- csoport savval szemben viszonylag stabil etil-észter-csoport, úgy R3 savval lehasítható tercier
HU 223 752 Β1 butilcsoportot vagy hidrogenolitikus úton lehasítható csoportot (például benzilcsoport) képvisel.
Amennyiben a (II) általános képletű vegyületekben R2a jelentése savval szemben érzékeny biológiailag labilis észtert képező csoport, úgy a (III) általános képletű vegyületekben R3a jelentése célszerűen hidrogenolitikus úton lehasítható csoport (például benzilcsoport) és a fenti (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójakor kapott (IV) általános képletű vegyületet hidrogenolitikus úton hasítjuk. A reakciót katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre. Katalizátorként előnyösen szénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk. A hidrogénezést inért szerves oldószerben hajthatjuk végre (például kis szénatomszámú alkoholok, mint például etanol; vagy kis szénatomszámú alkil-észterek, például etil-acetát). A katalitikus hidrogénezést célszerűen 4-5 bar hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten végezhetjük el.
Az R2 helyén biológiailag labilis észtert képező csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén kiindulási anyagként egymástól különböző és eltérő reakcióképességű védőcsoportokat tartalmazó (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületből előbb az R2a csoportot hasítjuk le, az R3a védőcsoport megtartása mellett. A kapott (IV) általános képletű vegyületbe (ahol R1 és R3a jelentése a fent megadott) a kívánt R2=biológiailag labilis észtert képező csoportot például oly módon vihetjük be, hogy a (IV’) általános képletű vegyület szabad karbonsavcsoportját (V) vagy (Va) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd az R3a helyén levő védőcsoportot lehasítjuk.
így például R2a helyén savval lehasítható védőcsoportot (különösen tercier butilcsoportot) és R3a helyén savval szemben stabil védőcsoportot (például benzilcsoport) tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből előbb az R2a védőcsoportot savas kezeléssel lehasítjuk. A kapott (IV’) általános képletű monokarbonsavat ezután önmagukban ismert észterezőmódszerekkel (V) általános képletű alkohollal vagy a megfelelő (Va) általános képletű vegyülettel észterezzük. Az (Va) általános képletű vegyületekben X helyén levő lehasítható reakcióképes csoport előnyösen halogénatom (különösen klór- vagy brómatom) vagy szerves szulfonsavmaradék (kis szénatomszámú alkánszulfonsav, mint például metánszulfonsav; vagy aromás szulfonsav, mint például benzolszulfonsav; vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsav, például toluolszulfonsavmaradék) lehet. Az észterezés során az (V) általános képletű alkohol és a (IV) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes savszármazéka reakcióját alkoholok acilezésére önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakciót például a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával kapcsolatban ismertetett reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
A fentiekkel analóg módon, a megfelelő egymástól eltérő védőcsoportok megválasztásával R3 helyén biológiailag labilis észtert képező csoportot és R2 helyén hidrogénatomot vagy R3-tól eltérő biológiailag labilis észtert képező csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk.
A fenti reakciók alatt a (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokban levő királis centrumok nem változnak meg, és ezért a kiindulási anyagoktól függően izomertiszta (I) általános képletű vegyületeket vagy izomerkeverékeket kapunk. Izomertiszta, és ezáltal optikailag egységes (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén célszerűen enantiomertiszta (II) általános képletű vegyületet enantiomertiszta (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Enantiomertiszta (II) általános képletű vegyület és racém (III) általános képletű vegyület, vagy racém (II) általános képletű vegyület és enantiomertiszta (III) általános képletű vegyület reagáltatása esetén két diasztereomer keverékét nyerjük, amelyet kívánt esetben önmagában ismert módon szétválaszthatunk. Racém (II) általános képletű vegyület és racém (III) általános képletű vegyület reagáltatása esetén 4 izomer keverékéből álló megfelelő keveréket kapunk, amelyet kívánt esetben önmagában ismert módon szétválaszthatunk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk például oly módon, hogy valamely (VI) általános képletű akrilsavszármazékot (mely képletben R2a és R1 jelentése a fent megadott) a (VII) képletű ciklopentán-karbonsawal reagáltatjuk. A reakciót önmagában ismert módon, a Michael-addíció körülményei között, inért oldószerben hajthatjuk végre. A ciklopentánkarbonsavat erős, a ciklopentánkarbonsav dianionjának képzésére alkalmas bázissal, majd a (VI) általános képletű akrilsav-észter-származékkal reagáltatjuk. Oldószerként például étereket (előnyösen gyűrűs étereket, például tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. Erős bázisként nem nukleofil szerves alkálifém-amidokat (például lítium-diizopropil-amid) használhatunk. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a ciklopentánkarbonsavat tetrahidrofuránban két ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet valamely (VI) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba. A reakciót -70 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
A (II) általános képletű vegyületek az R1 csoportot hordozó szénatomon kiralitáscentrumot tartalmaznak, és a szintézis során racemát alakjában keletkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket a racém keverékekből önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például királis elválasztóanyagon végzett kromatográfiás elválasztással vagy megfelelő optikailag aktív bázissal (például a-metil-benzíl-amin vagy pszeudoefedrin) történő reagáltatással, majd a kapott sók frakcionált kristályosítással történő szétválasztásával.
A (VI) általános képletű akrilsav-észtereket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A szintézis során valamely (Vili) általános képletű di-(kis szénatomszámú alkil)-foszfono-ecetsav-észter-származékot (mely képletben R2a és R1 jelentése a fent megadott és R5 és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilvagy etilcsoport) inért szerves oldószerben bázikus körülmények között formaldehiddel reagáltatunk. így pél5
HU 223 752 Β1 dául oly módon járhatunk el, hogy a (Vili) általános képletű vegyületet valamely éterben (előnyösen gyűrűs éterek, mint például tetrahidrofurán) bázis (előnyösen nem nukleofil alkálifém-alkoholét, mint például kálium-tercier butát) jelenlétében -20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten paraformaldehiddel hozzuk reakcióba.
A (Vili) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő például úgy, hogy valamely (IX) általános képletű foszfono-ecetsav-származékot (mely képletben R2a, R5 és R6 jelentése a fent megadott) valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 és X jelentése a fent megadott). A reakciót szokásos alkilezési körülmények között, inért poláros aprotikus szerves oldószerben, bázis jelenlétében, 0-80 °C-on végezhetjük el. Előnyösen X helyén halogénatomot (különösen bróm- vagy jódatomot) vagy tozilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. Oldószerként például amidokat (mint például dimetil-formamid) vagy étereket alkalmazhatunk. A bázis szerepét nem nukleofil alkálifém-alkoholátok (például kálium-tercier butilát) tölthetik be.
A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletű malonsavszármazékot (mely képletben R2a és R1 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon bázikus körülmények között formaldehiddel kezelünk. Eljárhatunk például oly módon, hogy a (XI) általános képletű malonsavszármazékot vizes formaldehidoldattal szekunder szerves amin (például piperidin) jelenlétében 0-30 °C-os hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérséklet alatt - reagáltatjuk. A (XI) általános képletű malonsavszármazékot továbbá piridinben 40-60 °C-on paraformaldehiddel reagáltathatjuk.
A (XI) általános képletű malonsav-monoésztereket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű malonsav-diésztert (mely képletben R2a jelentése a fent megadott és R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport; vagy benzilcsoport) valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (XIII) általános képletű malonsav-diészter-származékot (mely képletben R1, R2a és R7 jelentése a fent megadott) részleges hidrolízissel a megfelelő (XI) általános képletű malonsav-monoészter-származékká alakítjuk.
Az R1 csoportot önmagában ismert módon visszük be a (XII) általános képletű malonsav-diészterekbe. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a (XII) általános képletű vegyületet poláros aprotikus szerves oldószerben (előnyösen dimetil-formamidban) bázis (például nem nukleofil alkálifém-alkoholátok, mint például kálium-tercier-butilát) jelenlétében, 0-80 °C-on valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót például a (Vili) és (X) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között végezhetjük el.
A kapott (XIII) általános képletű helyettesített malonsav-diésztereket az R7 csoport lehasításával a megfelelő (XI) általános képletű malonsav-monoészterekké alakíthatjuk. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el. Amennyiben R2a és R7 különböző reakcióképességű csoportot képvisel, úgy az R7 csoportot célszerűen olyan körülmények között hasítjuk le, amelyek mellett az R2a csoport változatlan marad. Az R7 helyén levő benzilcsoportot önmagában ismert módon hidrogenolitikus úton hasíthatjuk le.
Az R7 helyén levő 1-4 szénatomos alkilcsoportot annak jellegétől függően - savas vagy bázikus körülmények között önmagában ismert módon hasíthatjuk le. R7 előnyösen etilcsoportot képvisel, amelyet lúgos hidrolízissel távolíthatunk el. A reakció során a (XIII) általános képletű alkil-észtert kis szénatomszámú alkoholban, vagy víz és kis szénatomszámú alkohol elegyében alkálifém-hidroxiddal (például kálium-hidroxid) kezeljük. R2a és R7 helyén azonos csoportokat tartalmazó vegyületek esetében az alkálifém-hidroxidot olyan kis mennyiségben alkalmazzuk, hogy csak részleges hidrolízis játszódjék le.
A (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Valamely (XIV) általános képletű vegyületet (mely képletben az R8R9N-csoport valamely aminovédő csoporttal védett aminocsoportot jelent) valamely (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R3a és X jelentése a fent megadott), majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületben (mely képletben R3a és az R8R9N-csoport jelentése a fent megadott) az R8R9N-csoportból a szabad aminocsoportot felszabadítjuk. A (XIV) és (XV) általános képletű vegyület reakcióját az amidok alkilezésére önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Előnyösen X helyén halogénatomot - különösen bróm- vagy jódatomot - tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót poláros aprotikus szerves oldószerben (például dimetil-formamid vagy gyűrűs éterek, mint például tetrahidrofurán) végezhetjük el, bázis jelenlétében. Bázisként nem nukleofil bázisokat (például kálium-tercier butilát) alkalmazhatunk. A reakciót kívánt esetben alkálifémhidroxid (például kálium-hidroxid) jelenlétében kétfázisú rendszerben fázistranszfer katalizátor (például tetra-kis szénatomszámú alkil-ammónium-halogenidek, mint például tetrabutil-ammónium-klorid) jelenlétében hajthatjuk végre.
Ezután a kapott (XVI) általános képletű vegyületben az aminocsoportot a védőcsoport önmagában ismert módon történő lehasításával felszabadítjuk. Az aminocsoport megvédésére e célra ismert könnyen lehasítható védőcsoportok jöhetnek tekintetbe. Ezek a védöcsoportok a peptidkémiából ismertek, például az alábbi irodalmi helyen kerültek ismertetésre: E. McOmie: „Protective groups in organic chemistry” Plenum Press (1971). Védőcsoportként például ftálimido-, tercier butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport alkalmazható. R3a jelentésétől függően olyan védőcsoportokat kell alkalmazni, amelyek az R3a csoportot nem károsító körülmények között lehasíthatók.
A (III) általános képletű vegyületek az aminocsoportot hordozó szénatomon kiralitáscentrumot tartalmaznak. Optikailag tiszta (XIV) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazása esetén optikailag tiszta
HU 223 752 Β1
1. példa (3S,2’R)-3-[1-(2’-Etoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsavat tartalmazó tabletták
Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség (III) általános képletű vegyületeket kapunk. Racém (XIV) általános képletű vegyületek alkalmazása esetén racém (III) általános képletű vegyületeket nyerünk. A racém (III) általános képletű keverékeket önmagában ismert módon optikai izomerekre választhatjuk szét. A szétválasztást például királis szétválasztóanyagon végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy a racém keveréket megfelelő optikailag aktív savval (például borkősav) reagáltatjuk, majd az optikai antipódokat a kapott só frakcionált kristályosításával választjuk szét. A kívánt optikai izomer kitermelésének növelése céljából a megfelelő optikailag aktív savval történő reagáltatás során az egyik izomer optikailag aktív savval képezett sójának lecsapásával egyidejűleg vagy azután az oldatban visszamaradó izomert valamely aldehid (előnyösen aromás aldehid, például benzaldehid) hozzáadásával újraracemizáljuk. E művelet során az aldehiddel történő iminképzés révén a kiralitáscentrumot racemizáljuk.
A (XIV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Valamely (XVII) általános képletű vegyületben (mely képletben Y jelentése halogénatom) az Y helyén levő halogénatomot R8R9N-csoportra cseréljük le. Eljárhatunk például oly módon, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet egy R8R9NH általános képletű amid alkálifémsójával (előnyösen kálium-ftálimid) reagáltatunk. A reakciót inért aprotikus szerves oldószerben (előnyösen dimetil-formamid) 40-80 °C-on végezhetjük el.
A (XVII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a (XVIII) általános képletű vegyületek (mely képletben Y jelentése a fent megadott) Beckmann-átrendeződésével állítjuk elő. A (XVIII) általános képletű vegyületet valamely savval kezeljük. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XVIII) általános képletű vegyületet 60-90 °C-on polifoszforsavval végzett kezeléssel rendezzük át a (XVII) általános képletű vegyületté.
A (XVIII) általános képletű oximokat a (XIX) képletű gyűrűs ketonból állíthatjuk elő. A (XIX) képletű ketont az Y csoport bevitele céljából előbb halogénnel kezeljük, majd a kapott halogénezett ketont hidroxil-aminnal hozzuk reakcióba. A keton α-halogénezését és az azt követő oximképzést célszerűen „egykészülékes eljárással” (Eintopfverfahren) hajthatjuk végre oly módon, hogy a (XIX) képletű ketont inért szerves oldószerben (például kis szénatomszámú alkoholok, mint például metanol) halogénnel kezeljük, majd a reakcióelegyhez hidroxil-amint adunk. A hidroxil-amint célszerűen valamely hidroxil-amin-só (például hidroklorid) alakjában alkalmazhatjuk, és a reakcióelegyhez kevés vizet adunk. Az eljárást 0-40 °C-on hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
Az alábbi 1. és 2. példában valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, találmányunk szerinti gyógyászati készítményt és annak előállítását ismertetjük.
(3S,2’R)-3-[1-(2’-Etoxi-karbonil-4'-fenil-butil)ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ecetsav 20 mg
Kukoricakeményítő 60 mg
Tejcukor 135 mg
Zselatin (10%-os oldat) 6 mg
A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és tejcukrot a 10%-os zselatinoldattal eldörzsöljük. A kapott pasztát aprítjuk, és a képződő granulátumot megfelelő lapon 45 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot aprítógépen átvisszük, és megfelelő keverőberendezésben az alábbi segédanyagokkal összekeverjük:
Komponens Mennyiség
Talkum 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kukoricakeményítö 9 mg
A keverékből 240 mg tömegű tablettákat préselünk.
2. példa (3S,2’R)-3-[1-(2’-Karboxi-4’-fenil-butil)-ciklopentán1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1-ecetsavat tartalmazó injekciós oldat Alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk (pro ml):
Komponens Mennyiség/5 ml (3S,2’R)-3-[1-(2’-Karboxi-4’-fenil-butil)ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ecetsav 10 mg Dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát 43,24 mg Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát 7,72 mg
Nátrium-klorid 30,0 mg
Tisztított víz 4948,0 mg
A szilárd anyagokat vízben oldjuk, az oldatot sterilezzük, és részletekben 5 ml-es ampullákba töltjük.
Az alábbi példákban az (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be.
3. példa
3-[1 -(2’-Etoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1 karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-benzazepin-1 -ecetsav-tercier butil-észter
A) 160,1 g malonsav-dietil-észter és 1 liter dimetilformamid oldatához részletekben 123,4 g kálium-tercier butilátot adunk 15 °C-os hőmérsékleten. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten 207,7 g fenil-etil-bromid 200 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 60 °C-on melegítjük és ismét lehűlni hagyjuk. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metil-tercier butil-éter és víz elegyében fel7
HU 223 752 Β1 vesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos nyersterméket vákuumdesztillációval tisztítjuk. 202,5 g 2-etoxi-karbonil-4-fenil-butánsav-etil-észtert kapunk, forráspont: 148-153 °C/1,5.
B) 23,6 g, az előző bekezdés szerint kapott diészter és 285 ml etanol oldatához 6,17 g kálium-hidroxid 76 ml vízzel képezett oldatát adjuk jéghűtés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten több órán át keverjük, az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metil-tercier butil-éter és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és elöntjük. A vizes fázist jéghűtés közben híg vizes sósavval megsavanyítjuk és metil-tercier butil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített metil-tercier butil-éteres fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 20,0 g nyers, olajos 2-karboxi-4-fenil-butánsav-etil-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
C) 20,0 g, az előző bekezdés szerint előállított termékhez jéghűtés közben egymásután 11 ml 35%-os vizes formaldehidoldatot és 9,23 ml piperidint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten több órán át keverjük, metil-tercier butil-éterrel hígítjuk, vizes káliumhidrogén-szulfát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk. 14,8 g a-(2-fenil-etil)-akrilsav-etilésztert kapunk.
D) 25,2 ml diizopropil-amint 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogénatmoszférában oldunk és az oldatot -35 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 100 ml 1,6 n nhexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük, majd 8,1 ml ciklopentán-karbonsav 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 16,8 g, a C) bekezdés szerint előállított akril-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on, majd -15 °C-on több órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 10%-os vizes sósavval megsavanyítjuk és n-hexánnal extraháljuk. A szerves fázist félig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hétszer és vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 8:2 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 19,6 g tiszta 1-(2’-etoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonsavat kapunk, olvadáspont: 68-69 °C.
E) 100 g α-tetralon és 820 ml metanol oldatához jéghűtés közben lassan 108,3 g brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 122,4 g hidroxil-amin-hidrokloridot és 110 ml vizet adunk szobahőmérsékleten hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, további 493 ml vizet adunk hozzá; egy óra múlva fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet további 3 napon át keverjük és ismét 5 °C-ra hűtjük. A csapadékot vákuumban szűrjük, vízzel mossuk és 40 °C-on vákuumban szárítjuk. 136,7 g 2-bróm-3,4-dihidronaftalin-1(2H)-on-oximot kapunk, olvadáspont: 130-132 °C.
F) 79,5 g, az előző bekezdés szerint kapott oximot részletekben 452 g 80 °C-ra melegített polifoszforsavhoz adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 80 °C-on keverjük, óvatosan 710 ml vízzel hígítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, majd metil-tercier butil-éterrel mossuk, és kálium-hidroxid felett 60 °C-on szárítjuk. 66,6 g 3-bróm-4,5-dihidro-1H-benzazepin-2(3H)-ont kapunk, olvadáspont: 168-170 °C.
G) 80 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 140 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót 72,6 g kálium-ftálimid 205 ml dimetilformamiddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 16 órán át 60 °C-on keverjük, majd feldolgozás céljából szobahőmérsékletre hűtjük, lassan 800 ml vizet csepegtetünk hozzá és az elegyet jéghűtés közben 2 órán át keverjük. A képződő kristálypépet szűrjük, előbb víz/dimetil-formamid eleggyel, majd metil-tercer butil-éterrel mossuk és 2 napon át 60 °C-on vákuumban szárítjuk. 73,3 g 4,5-dihidro-3-ftálimido-1H-1-benzazepin-2(3H)-ont kapunk, olvadástartomány: 185-195°C.
H) 27 g, az előző bekezdés szerint előállított termék és 90 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 12,3 g kálium-tercier butilát 40 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk. Az elegyhez 30 perces jégfürdőn végzett keverés után 20,7 g bróm-ecetsav-tercier butil-észtert csepegtetünk 0-5 °C-on egy óra alatt. A reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük, 3 óra alatt 164 ml vizet csepegtetünk hozzá és további egy órán át 30 °C-on keverjük. A vizes oldatot a képződő csapadéktól dekantálással elválasztjuk és a szilárd maradékot metil-tercier butil-éterből kristályosítjuk. A képződő kristályokat szűrjük, vízzel és metil-tercier butil-éterrel mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. 26,3 g 2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-3-ftálímido-1 H-benzazepin-1 -ecetsav-tercier butil-észtert kapunk, olvadáspont: 194-197 °C.
I) 7 g, az előző bekezdés szerint kapott észtert 5 perc alatt 13,8 ml 80 °C-ra melegített etanol-aminhoz adunk; 5 perc múlva átlátszó oldat képződik, amelyet szobahőmérsékletre hűtünk és 105 ml toluollal hígítunk. Az oldatot 140 ml 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metil-tercier butil-éterből kristályosítjuk. 4,0 g 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butilésztert kapunk, olvadáspont: 117-118 °C.
J) 2,9 g, az előző bekezdés szerint kapott amint és
3.2 g, a D) bekezdés szerint előállított karbonsavat 100 ml diklór-metánban oldunk. A reakcióelegyhez
2.2 ml N-metil-morfolint, 1,27 g hidroxi-benzotriazolt és 3,81 g N-etil-N-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidhidrokloridot adunk jéghűtés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd feldolgozás céljából diklór-metánnal hígítjuk és egymásután vízzel, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel
HU 223 752 Β1 mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással (enyhe nyomás alatt, flash-kromatografálás) és nhexán/etil-acetát elegyekkel végrehajtott eluálással tisztítjuk; az eluálószerben az etil-acetát arányát az eluálás alatt 1:9-ről 3:7-re emeljük. 5,4 g olajos cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (film): 3400 cm-1, 1725 cm-1, 1660 cm-1.
4. példa
3-[1-(2'-Etoxi-karbonil-4’-feníl-butil)-ciklopentán-1karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ecetsav
9 3-[1-(2'-etoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észtert (a 3. példa szerint állítjuk elő) 16 ml trifluor-ecetsavban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyből feldolgozás céljából a trifluor-ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot n-hexánnal többször elkeverjük és ismét szárazra pároljuk. Szilárd hab alakjában 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadástartomány 81-104 °C.
5. példa (3S,2’R)-3-[1-(2’-Etoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észter
A) 30,5 g 1-(2’-etoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonsavat [a 3D) példa szerint állítjuk elő] és 11,6 g L-(-)-a-metil-benzil-amint melegítés közben etanolban oldunk. A reakcióelegyet 12 órán át hűtőszekrényben hűtjük, a kiváló kristálypépet szűrjük, szárítjuk és etanolból többször átkristályosítjuk (állandó forgatási állandó eléréséig) és vákuumban szárítjuk. A fenti karbonsav α-metil-benzil-ammónium-sóját kapjuk, kitermelés 17,7 g, olvadáspont: 118-121 °C, [a]$= +5,6° (c=0,5, metanol).
A sav felszabadítása céljából a kapott sót víz/diklór-metán elegyben felvesszük és az elegyet vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szárítjuk.
11,2 g tiszta (2’R)-1-(2’-etoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonsavat kapunk, [a]^°= +7,4 (c=0,651, metanol).
B) 24,5 g racém 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észter [az 11) példa szerint állítjuk elő] 65 °C-ra melegített oldatához 12,65 g L-(+)-borkősav 54 ml 65 °C-ra melegített etanollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,72 ml benzaldehid és 1,3 ml etanol oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót 14 órán át 80 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló kristályos csapadékot vákuumban szűrjük, 80 ml etanolban felvesszük és további 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kristályokat szűrjük és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 23,6 g borkősavas sót kapunk, olvadáspont: 195-196 °C, [α]$= -152° (c=0,5, metanol).
23,6 g borkősavas sót a bázis felszabadítása céljából 250 ml víz és 108 ml diklór-metán elegyében keverés közben 0 °C-ra hűtünk és a pH-t vizes ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával 9,6-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metil-tercier butil-éterből kristályosítjuk és vákuumban szárítjuk. 12,2 g (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észtert kapunk, olvadáspont: 113-115 °C, [αβ°= -276,2° (0=0,5, metanol).
C) 5,4 g, az A) bekezdés szerint előállított karbonsavat 60 ml vízmentes diklór-metánban oldunk. Az oldatot 2,33 ml trietil-aminnal elegyítjük és -20 °C-ra hűtjük. Ezután 1,31 ml metánszulfonsav-klorid 5 ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatát lassan hozzácsepegtetjük. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 4,8 g, a B) bekezdés szerint előállított amin, 2,33 ml trietil-amin és 60 ml diklór-metán-oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, feldolgozás céljából vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, előbb vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 500 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 7:3 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Vákuumban történő szárítás után olaj alakjában 9,5 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, [a]^= -115,2° (c=0,463, metanol.
6. példa (3S,2’R)-3-[1-(2’-Etoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -ecetsav
9,4 g (3S,2’R)-3-[1-(2’-etoxi-karbonil-4’-fenil-butil)ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észtert (az 5. példa szerint állítjuk elő) jéghűtés közben 15 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot 31 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük, majd kb. 12 órán át 4 °C-on hűtőszekrényben állni hagyjuk. A reakcióelegyből feldolgozás céljából a diklór-metánt és a trifluor-ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket etil-acetátban felvesszük, majd vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és előbb diklór-metánnal, majd 95:5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott ter9
HU 223 752 Β1 méket 80 °C-on vákuumban 2 napon át szárítjuk. Szilárd hab alakjában 7,3 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 71-74 °C, [a]$= -131,0° (c=0,5, metanol).
7. példa
3-[1 -(2’-T ercier butoxi-karboni l-4’-fen il-b util )-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észter
A) 118 g dimetil-foszfono-ecetsav-tercier butil-észtert nitrogénatmoszférában 875 ml vímentes dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz 58,9 g kálium-tercier butilátot adunk jéghűtés közben, A reakcióelegyet rövid ideig 60 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 104,9 g fenil-etil-bromid 110 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on melegítjük, majd feldolgozás céljából a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metil-tercier butil-éterben oldjuk. Az oldatot vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 3 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 4:1 arányú diklórmetán/metil-tercier butil-éterrel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olajos termék alakjában 105,1 g tiszta 2-(dimetil-foszfono)-4-fenil-n-vajsav-tercier butil-észtert kapunk.
B) 105,1 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket nitrogénatmoszférában 705 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 28,4 g paraformaldehidet adunk, majd lassan 32,5 g kálium-tercier butilát 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd feldolgozás céljából hideg vizes kálium-hidrogén-szulfátoldattal megsavanyítjuk és metil-tercer butil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 700 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 9:1 arányú n-hexán/etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 47,0 g a-(fenil-etil)-akrilsav-tercier butil-észtert kapunk.
C) 50,2 ml diizopropil-amin és 450 ml vízmentes tetrahidrofurán -50 °C-ra hűtött oldatához 200 ml 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet további 30 percen át 0 °C-on tartjuk, majd ezen a hőmérsékleten 16,2 ml ciklopentán-karbonsav 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 38 g, a B) bekezdés szerint előállított termék és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át 0 °C-on keverjük és utána több órán át -15 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jéghűtés közben telített vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal megsavanyítjuk és n-hexánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat félig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hétszer, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos nyersterméket jéghideg n-hexánból kristályosítjuk. 41,9 g tiszta kristályos 1-(2’-tercier butoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonsavat kapunk, olvadáspont: 75-77 °C.
D) 3,3 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket, 2,7 g 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észtert [a 3I) példa szerint állítjuk elő], 1,53 ml N-metil-morfolint és 1,18 g hidroxi-benzotriazolt nitrogénatmoszférában 93 ml vízmentes diklór-metánban oldunk. Az oldathoz jéghűtés közben 3,52 g N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át jéghűtés közben keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából egymásután vízzel, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 200 g szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 7:3 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Metil-tercier butil-éteres kristályosítás után 4,2 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 110-114 °C.
8. példa
3-[1 -(2’-Karboxi-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1 -karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ecetsav
4,1 g 3-[1-(2’-tercier butoxi-karbonil-4’-fenil-butil)ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észtert (a 7. példa szerint állítjuk elő) 13 ml trifluor-ecetsavban 4 °C-on a nedvesség kizárása mellett oldunk. A kapott oldatot további 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk. A maradékot a trifluor-ecetsav teljes eltávolítása céljából diklór-metánnal többször elegyítjük és ismételten bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket diklór-metánból kristályosítjuk. 2,7 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 178-183 °C.
9. példa
3-[1 -(2’-T ercier butoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -ecetsav-benzil-észter A) 10,5 g 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1-ecetsav-tercer butil-észtert [a 3I) példa szerint állítjuk elő], 8,25 g p-toluolszulfonsav-hidrátot és 20,1 ml benzil-alkoholt 174 ml toluolban oldunk. A reakcióelegyet 4 órán át vízelválasztón melegítjük, miközben a kezdetben kiváló csapadék lassan oldatba megy. A toluolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metil-tercier butil-éterben keverjük és leszűrjük. A kapott szilárd maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot vizes nátrium-karbonát-oldat jéghűtés közben történő hozzáadásával meglúgosítjuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket tisztítás céljából metil-tercier butil-éterből átkristályosítjuk. 8,2 g 3-ami10
HU 223 752 Β1 no-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-benzil-észtert kapunk, olvadáspont: 105-107 °C.
B) 12,8 g, az előző bekezdés szerint kapott terméket 13,7 g 1-(2’-tercier butoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonsavval [az 5C) példa szerint állítjuk elő] az 5C) példában leírt módon reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5C) példában leírt módon dolgozzuk fel. 19,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 118-123 °C.
10. példa
3-[1-(2’-Karboxi-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1 -ecetsav-benzil-észter g 3-[1-(2’-tercier butoxi-karbonil-4’-fenil-butil)ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-benzil-észtert (a 9. példában leírtak szerint állítjuk elő) 56 ml trifluor-ecetsavval a 8. példában leírt módon reagáltatunk. A reakcióelegyet a 8. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott nyersterméket metil-tercier butil-éterből kristályosítjuk. 13,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 86-90 °C.
11. példa
3- [1-(2’-Tercier butil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonil-aminoj2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ecetsav-benzil-észter g 3-[1-(2’-karboxi-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ecetsav-benzil-észtert (a 10. példa szerint állítjuk elő) a nedvesség kizárása mellett 20 ml vízmentes diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 0,46 ml trietil-amint és 0,1 g dimetil-amino-piridint adunk. Ezután jéghűtés közben 0,5 g pivalinsav-klór-metil-észter 3 ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium10 szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 150 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és előbb 7:3, majd 1:1 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Szilárd hab alakjában 1,1 g tiszta 3-[1(2’-pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1-ecetsav-benzil-észtert kapunk, olvadástartomány 71-78 °C.
12. példa
3-[1-(2'-Pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-4’-fenil-butil)ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav
1,0 g 3-[1-(2’-pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -ecetsav-benzil-észtert (a 11. példa szerint állítjuk elő) 100 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 0,5 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk. Az elegyet 5 bar hidrogénnyomáson 3 órán át hidrogénezzük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 80 °C-on vákuumban szárítjuk. Üvegszerű anyag alakjában 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (KBr-pasztilla): 3410 cm-1, 1750 citt1,
1660 cm-1.
13-26. példa
A 13-26. példa szerinti vegyületeket az I. táblázatban tüntetjük fel. Ezeket a vegyületeket a korábbi példákban ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
phe=fenil; nap α-naftil; ind=5-indanil;
diox=(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metil;
C-old=kiralitáscentrum az oldalláncban;
C-ring=kiralitáscentrum a gyűrűben;
rac=racém; R-k=R-konfigurációjú;
S-k=S-konfigurációjú; hgy=habgyanta; o=olajos; s=szabad sav; Na=dinátriumsó.
/. táblázat
| Példa sorszáma | R1 | R2 | R3 | Térbeli elrendezéshelyzet | Megjegyzések op.=olvadástartomány °C-ban, IR-spektrum KBr-ban, sávok cm_1-ben | |
| C-old | C-ring | |||||
| 13. | phe-CH2-CH2 | H | H | rác | rác | s, hgy, op.: 79-95 |
| 14. | phe-CH2-CH2 | H | H | rác | S-k | s, hgy, op.: 113 °C-tól |
| 15. | nap-CH2-CH2 | H | H | rác | rác | s, o, IR: 2949, 1726, 1632, 1195 |
| 16. | phe-CH2 | H | H | rác | rác | s, op.: 216-217 |
| 17. | phe-CH2 | H | H | rác | S-k | s, op.: 116-117 |
| 18. | 4-CH3-phe-CH2- | H | H | rác | rác | s, op.: 223-225 |
| 19. | phe-CH2-CH2 | (CH3)3C | H | rác | rác | s, op.: 195-196 |
| 20. | phe-CH2-CH2 | ind | H | rác | rác | s, op.: 146-149 |
| 21. | phe-CH2-CH2 | diox | H | rác | rác | s, o, IR: 3410, 2950,1735,1660 |
HU 223 752 Β1
/. táblázat (folytatás)
| Példa sorszáma | R1 | R2 | R3 | Térbeli elrendezéshelyzet | Megjegyzések op.=olvadástartomány °C-ban, IR-spektrum KBr-ban, sávok cm-1-ben | |
| C-old | C-ring | |||||
| 22. | phe-CH2-CH2 | phe | H | rác | rác | s, op.: 108-111 |
| 23. | phe-CH2-CH2 | H | H | R-k | S-k | Na, op.: >270 |
| 24. | nap-CH2 | H | H | rác | rác | s, op.: 165-170 |
| 25. | nap-CH2-CH2 | H | H | R-k | S-k | s, hgy, IR: 3402, 2949, 1723, 1633 |
| 26. | nap-CH2-CH2 | C2Hs | H | R-k | S-k |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése fenilgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy naftil(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport);
és az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói felhasználása gasztrointesztinális keringési zavarok kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, amelynek során olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R2 és/vagy R3 jelentése biológiailag labilis észtert képező csoport.
3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, amelynek során olyan (I) általános képletű
15 vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R2 és/vagy R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; a fenilgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó kis szénatomszámú alkilénlánccal helyettesített fenil- vagy fenil20 (1-4 szénatomos alkil)-csoport, különösen fenil-, benzil- vagy indanilcsoport; a dioxolángyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített dioxolanil-metil-csoport, különösen (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metil-csoport; vagy az oxi-metil-csoporton
25 adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített C2_6-alkanoil-oxi-metil-csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, amelynek során olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R2 jelentése va30 lamely biológiailag labilis észtert képező csoport és R3 jelentése hidrogénatom.
5. A 4. igénypont szerinti felhasználás, amelynek során (3S,2’R)-3-[ 1 -(2’-etoxi-karbonil-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1 -karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-235 oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -ecetsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19638020A DE19638020A1 (de) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9701540D0 HU9701540D0 (en) | 1997-10-28 |
| HUP9701540A1 HUP9701540A1 (hu) | 2000-08-28 |
| HU223752B1 true HU223752B1 (hu) | 2005-01-28 |
Family
ID=7805990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701540A HU223752B1 (hu) | 1996-09-18 | 1997-09-15 | A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5783573A (hu) |
| EP (1) | EP0830863B1 (hu) |
| JP (1) | JP4204083B2 (hu) |
| DE (2) | DE19638020A1 (hu) |
| ES (1) | ES2145545T3 (hu) |
| HU (1) | HU223752B1 (hu) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19906310A1 (de) * | 1999-02-16 | 2000-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| CN1250717C (zh) * | 1999-11-19 | 2006-04-12 | 索尔瓦药物有限公司 | 金属蛋白酶家族中的人酶 |
| SK14102003A3 (sk) * | 2001-05-18 | 2004-08-03 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Použitie zlúčenín s kombinovanou inhibičnou aktivitou k NEP/MP pri príprave liečiv |
| EP1448567B1 (en) * | 2001-09-10 | 2009-12-30 | Tibotec Pharmaceuticals | Method for the preparation of hexahydro-furo 2,3-b furan-3-ol |
| CN100591689C (zh) * | 2002-01-16 | 2010-02-24 | 索尔瓦药物有限公司 | 苯并氮杂环庚三烯化合物的固体盐及其在制备药物化合物中的应用 |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| US6842358B2 (en) * | 2002-08-01 | 2005-01-11 | Netlogic Microsystems, Inc. | Content addressable memory with cascaded array |
| US7045653B2 (en) * | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
| US7427611B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| BRPI0416706A (pt) * | 2003-11-18 | 2007-01-16 | Solvay Pharm Gmbh | composições farmacêuticas para o tratamento da disfunção, doença ou distúrbio renal, em particular em recipientes diabéticos |
| US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| EP1827448A1 (en) | 2004-12-15 | 2007-09-05 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
| US20060159748A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-20 | Rajesh Jain | Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance |
| TW200633713A (en) * | 2004-12-23 | 2006-10-01 | Solvay Pharm Bv | Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| WO2007102171A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Panacea Biotec Ltd | Novel salts of 1h-1-benzazepine-1-acetic acid, their preparation and pharmaceutical composition |
| US20070292503A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Gorissen Henricus R | Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance |
| US20070299054A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Rajesh Jain | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent |
| JP2012526810A (ja) | 2009-05-13 | 2012-11-01 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
| AR079059A1 (es) | 2009-12-07 | 2011-12-21 | Abbott Healthcare Products Bv | Acido ((3s)-3-(((1-(((2r)-2-carboxi-4-(1-naftil) butil) ciclopentil)-carbonil) amino )-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1h-1-benzazepin-1-il) acetico cristalino, su preparacion y uso |
| JP6549040B2 (ja) | 2013-02-17 | 2019-07-24 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 新規使用 |
| US10131671B2 (en) | 2014-08-07 | 2018-11-20 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| CN105017154B (zh) * | 2015-07-07 | 2017-10-10 | 浙江博聚新材料有限公司 | 一种3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2h‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮制备方法 |
| CN109071504B (zh) | 2016-02-05 | 2022-03-08 | 戴纳立制药公司 | 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂 |
| WO2017172795A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
| PL3552017T3 (pl) | 2016-12-09 | 2022-08-08 | Denali Therapeutics Inc. | Związki użyteczne jako inhibitory RIPK1 |
| PL424453A1 (pl) * | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposoby zmniejszania szkodliwego działania niedoboru perfuzji narządów miąższowych przez inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) |
| WO2019152697A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
| MX2024008648A (es) | 2022-01-12 | 2024-09-23 | Denali Therapeutics Inc | Formas cristalinas de (s)-5-bencil-n-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrah idropirido [3,2- b][1,4]oxacepin-3-il)-4h-1,2,4-triazol-3-carboxam ida. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9310075D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1996
- 1996-09-18 DE DE19638020A patent/DE19638020A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-09-09 ES ES97115603T patent/ES2145545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 EP EP97115603A patent/EP0830863B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 DE DE59701631T patent/DE59701631D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 HU HU9701540A patent/HU223752B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 US US08/929,114 patent/US5783573A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 JP JP25192897A patent/JP4204083B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4204083B2 (ja) | 2009-01-07 |
| DE59701631D1 (de) | 2000-06-15 |
| US5783573A (en) | 1998-07-21 |
| ES2145545T3 (es) | 2000-07-01 |
| EP0830863B1 (de) | 2000-05-10 |
| DE19638020A1 (de) | 1998-03-19 |
| JPH10101565A (ja) | 1998-04-21 |
| EP0830863A1 (de) | 1998-03-25 |
| HUP9701540A1 (hu) | 2000-08-28 |
| HU9701540D0 (en) | 1997-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223752B1 (hu) | A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény | |
| US5677297A (en) | Benzazepine-, benzoxazepine- and benzothiazepine-n-acetic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4935404A (en) | Phosphorus containing peptides, pharmaceutical compositions and method of treating collagenolytic conditions | |
| HU199842B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| RU2211219C2 (ru) | Производные бензазепинон-n-уксусной кислоты, замещенные фосфоновой кислотой, способ их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| SK82198A3 (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| NZ204130A (en) | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions | |
| US6346521B1 (en) | Optically active 2R, 4S benzothiepin isomer | |
| AU618669B2 (en) | Novel substituted phosphonic acids and esters | |
| JPH07285990A (ja) | ホウ素ペプチド誘導体、その製剤および治療的応用 | |
| EP0500989B1 (en) | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| PT97281A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados contendo fosforo | |
| JP2002512250A (ja) | （アルファ−アミノホスフィノ）ペプチド誘導体およびそれを含む組成物 | |
| NO300502B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av heterosykliske NMDA-antagonister | |
| JPH08225586A (ja) | 新規リン酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| FR2718443A1 (fr) | Dérivés de 1-[2-[[(3-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl] amino]-1-oxo-5-(1H-imidazol-4-yl)pentyl]pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| JPH08231569A (ja) | 光学活性ベンゾチエピン誘導体、その製造法および剤 | |
| FR2771094A1 (fr) | Derives de piperidine-2-carboxylate, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU198720B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2008024720A (ja) | ペニシラミンアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20041122 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |
