HU231185B1 - Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására - Google Patents

Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására Download PDF

Info

Publication number
HU231185B1
HU231185B1 HU1700308A HUP1700308A HU231185B1 HU 231185 B1 HU231185 B1 HU 231185B1 HU 1700308 A HU1700308 A HU 1700308A HU P1700308 A HUP1700308 A HU P1700308A HU 231185 B1 HU231185 B1 HU 231185B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
chromatography
compound
alkyllithium
acetone
Prior art date
Application number
HU1700308A
Other languages
English (en)
Inventor
Irén Hortobágyi
István Lászlófi
Kardos Zsuzsanna Dr.
József Molnár
László Takács
Horváth Kornélia dr.
Original Assignee
CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. filed Critical CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority to HU1700308A priority Critical patent/HU231185B1/hu
Priority to HUE18735563A priority patent/HUE056431T2/hu
Priority to PCT/EP2018/067560 priority patent/WO2019011668A1/en
Priority to JP2020501347A priority patent/JP7292255B2/ja
Priority to KR1020207003719A priority patent/KR102606739B1/ko
Priority to CN201880046087.2A priority patent/CN111148730B/zh
Priority to ES18735563T priority patent/ES2897902T3/es
Priority to EP18735563.1A priority patent/EP3652142B1/en
Priority to BR112020000452-9A priority patent/BR112020000452B1/pt
Priority to MX2020000408A priority patent/MX2020000408A/es
Priority to RU2020106128A priority patent/RU2774634C2/ru
Priority to US16/630,125 priority patent/US10759734B2/en
Priority to TW107123642A priority patent/TWI786149B/zh
Publication of HUP1700308A1 publication Critical patent/HUP1700308A1/hu
Publication of HU231185B1 publication Critical patent/HU231185B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/56—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/08—Copper compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Az I általános képletü vegyületek közöttük a Misoprostol előállítása ahol R Jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport III általános képletü vinil-sztannán, CuX rézhalid és R1Li alkil-lítium reakciójával előállított általános II képletü vinil-kuprát III ahol: R2 jelentése H vagy alkoholok védésére alkalmas védőcsoport mely szilícium atomot tartalmaz ami előnyösen lehet a trimetil-szilil, trietil-szilil, terc.-butil-dimetil-szilil-csoport vagy amely oxigén atomot tartalmazó gyűrűs vagy nyílt láncú alkilcsoport ami előnyösen lehet a tetrahidropiranil, metoxi-metil- vagy etoxi-metil-csoport; X jelentése jódatom, brómatom, CN, SCN, OSO2CF3 csoport, R1 jelentése alkilcsoport η >2, ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, n>3, ha R2 jelentése hidrogén atom, és IV általános képletű védett enon ahol R3 jelentése THP vagy trialkil-szilil-csoport, R Jelentése a fenti kuprátos kapcsolásával oly módon, hogy a.) a Cul-hoz viszonyítva R2 # H esetén 2-2,4 mólarányban alkalmazott alkil-lítium feleslegét R2 = H esetén 3-3,4 mólarányban alkalmazott alkil-lítium feleslegét a II és IV általános képletű vegyületek kapcsolási reakciója előtt elbontjuk, b.) a nyert V általános képletű vegyület ahol R, R2 és R3 jelentése a fenti védőcsoportjainak eltávolítása után a kapott I általános képletű vegyületet kromatográfiéval tisztítjuk.

Description

Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására
Találmányunk tárgya eljárás I általános képletü vegyületek előállítására,
I ahol R jelentése CrC4 egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
Az I általános képlet alá eső misoprostol (la) (R=metil) szintetikus, módosított PGE1 származék, racém vegyület, 4 sztereoizomer keveréke.
A felrajzolt racém vegyület szerkezeti képlete relatív sztereokémiát jelöl.
la
A racém misoprostol 4 izomer 1:1:1:1 arányú keveréke.
8(R),11(R), 12(R),16(R)
Terápiás alkalmazása a nem-szteroid gyulladás gátlók (NSAIDs) okozta gyomor és nyombélfekély
H l/I H 0 ft kialakulási kockázatának csökkentése (http://www.drugs.com/pro/misoprostol.html, letöltés 2016.
124656-8371D FO/TE
SZTNH-100267083 február 18.). E védőhatás miatt nem-szteroid gyulladás gátlókkal együtt is alkalmazzák kombinált készítményekben (http://www.drugs.com/cdi/diclofenac-misoprostol.html, letöltés 2016. február 18.). A misoprostolt mifepristonnal együtt alkalmazva nemkívánatos terhesség megszakítására használják (http://www.webmd.eom/drugs/2/drug-6111/misoprostol-oral/details, letöltés 2016. február 18.).A misoprostol önmagában is alkalmas a szülés megindításának elősegítésére (https://www.ferring.com/en/media/press-releases/2013/misodel-17octl3/, letöltés 2016. február 18.).
A misoprostol előállítására több eljárás ismert.
A CA 1040197 A szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kétkomponensű kuprátos kapcsolással állították elő.
A védőcsoportot nem tartalmazó, vagy THP-csoporttal (THP = tetrahidropiranil-) védett ciklopentenon-észtert reagáltatták úgynevezett „alacsonyabb rendű (Lower Order) kuprát reagenssel (1. reakcióvázlat).
R = H kuprát reagens Misoprostol
R = THP
1. reakcióvázlat
TTESTOE
A kuprát reagenst TBDMS-oktinolból (TBDMS=terc-butil-dimetil-szilil-) állították elő (2. reakcióvázlat).
A hármas kötést katechol-boránnal vagy diizobutil-alumínium-hidriddel redukálták, majd a bórilletve az alumínium tartalmú szubsztituenst jódra cserélték.
1. T l] 2. 1 OTBDMS vagy DIBAL-H TBDMS-oktinol HO I víz H0 OTBDMS b, NaOH ÁBu | \ Al . ';Bu OTBDMS vinil-boron vagy vinil-alumínium származék
1. n-BuLi, -60 °C OTBDMS n .. .. — । I* «η a 2. pentiml-Cu, HMPA jód-vinil-származék 2. reakcióvázlat Li OTBDMS kuprát reagens
A jódvegyületből előállított vinil-lítium komponenst a pentinil-réz hexametil foszforamiddal (HMPA) készített oldatával -60 °C-on reagáltatva nyerték a kuprátos kapcsolásra alkalmas rézvegyületet.
Az eljárás előnye, hogy sikeresen alkalmazták a kuprátos kapcsolást a misoprostol előállítására, de a szintézisnek számos hátránya is van:
• az oktinol redukciója katechol-boránnal és diizobutil-alumínium-hidriddel is igen rossz termeléssel játszódik le • a redukcióban a várt transz olefin mellett cisz geometriájú termék is keletkezik • a kuprát reagens előállításához -60°C-os hűtés, valamint a rákkeltő HMPA használata szükséges.
Az US 4904820 szabadalmi leírásban ismertetett eljárás a kuprátos kapcsolás továbbfejlesztett változata.A TES-védőcsoportot tartalmazó ciklopentenon származékot (TES = trietil-szilil-) „magasabb rendű (Higher Order) kuprát reagenssel reagáltatták (X= CN, SCN, OSO2CF3, S-fenil). A kuprát reagens előállítását jelentősen egyszerűsítették (3. reakcióvázlat).
teso·” H0>
TES-ciklopentenon kuprát reagens misoprostol
R = Me, Bu
3. reakcióvázlat
A kuprát reagens előállításához réz(l)cianidot reagáltattak Me- vagy Bu-lítiummal, majd az így nyert rézvegyület és egy másik alkil-lítium molekula reakciója eredményezte a dialkil-kuprátot, amiből vinilsztanánnal előállították a kapcsoláshoz szükséges vinil-kuprátot (4. reakcióvázlat).
—R 1 —
THF, éter \
CuCN +R’Li + R2Li --------------► 2/ CuCN L'2
R
R1 = Me, Bu, tiofenil dialkil-kuprát
R2 = Me vagy Bu
R\ I THF, 0°C CuCN Lia + Bu3Srk ___ __________> _R _[ OTMS dialkil-kuprát vinil-sztannán 4. reakcióvázlat ín ΙΛ H © W r< i Ί NC OTMS _ vinil-kuprát
Az eljárás előnye, hogy:
• a vinil-sztannán előállítása egyszerűbb, mint a jód-vinil származéké • a magasabb rendű kuprát vegyület vinil-sztannános reakciójához nincs szükség mélyhűtésre.
Az eljárás hátránya:
• a mérgező CuCN reagens használata • a vinil-sztannán előállítása a TMS-oktinol (TMS = trimetil-szilil-) tributil-ónhidrides redukciójával történik, és a redukció során 15 % cisz-izomer szennyező keletkezik (5. reakcióvázlat).
OTMS
TMS-oktinol
BuaSnH gyökös iniciátor
Bu3Sn.
OTMS
Bu3Sn'
OTMS vinil-sztannán cisz-vinil-sztannán szennyező
85%
15%
5. reakcióvázlat
Az US 5055604 szabadalmi leírás további fejlesztést ismertet, nevezetesen a TMS-oktinol redukcióját cirkonocén-klorid hidriddel (6. reakcióvázlat).
Cp2Zr(H)CI/THF vinil-cirkónium származék
TMS-oktinol
6. reakcióvázlat
A vinil-cirkónium származékból állították elő a magasabb rendű kuprát reagenst, amelyet TESciklopentenonnal reagáltattak. ATES csoport savas hidrolízise után nyerték a misoprostolt.
Az eljárás előnye:
• a vinil-cirkónium származék nem tartalmaz cisz-izomert.
Az eljárás hátránya:
• a cirkonocén-klorid hidrid reagens drága.
Az US 5684177 szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a kuprát reagens előállításához először alkil-lítiumot reagáltattak réz-haliddal, majd az így nyert „alacsonyabb rendű dialkil-kuprátot
H H ω
H © CN reagáltatták vinil-sztannánnal a konjugált addícióhoz szükséges reagens, a vinil-kuprát előállítására (7. reakcióvázlat).
CuX THF, 0°C + 2 R-Li---------► R2CuLi + LiX
réz-halid alkil-lítium dialkil-kuprát
X = 1, Br; R = 1-6 szénatomos alkilcsoport
R2CULÍ + Βυβδη. OTMS Li+ _ \ OTMS + BuaSnR
dialkil-kuprát vinil-sztannán vinil-kuprát
R = 1-6 szénatomos alkilcsoport
7. reakcióvázlat
A reakció kivitelezésénél azt találták, hogyha a dialkil-kuprát előállításához 2 ekvivalensnél több alkillítiumot használnak, akkor az „alacsonyabb rendű kuprát már 0-(-)-30°C-on reagál a vinilsztannánnal, nincs szükség -(78)°C-os hűtésre a vinil-kuprát reagens előállításához.
Ha az alkil-lítium mennyisége 2 ekvivalens, vagy annál kevesebb, a vinil-kuprát nem keletkezik.
Ha az alkil-lítium mennyisége túl sok, nemkívánatos melléktermékek keletkeznek.
A szabadalom igénypontja szerint az alkil-lítium mennyisége 2,05-4 mol a rézhalid móljaira vonatkoztatva.
Az előnyös mólarány: alkil-lítium:réz-halid= 2,1 - 2,25:1.
Vizsgálták a reagensek adagolási sorrendjének a hatását, és azt tapasztalták, hogy a rézhalid - alkillítium - vinil-sztannán, valamint a vinil-sztannán - rézhalid - alkil-lítium sorrend egyaránt alkalmazható a szükséges vinil-kuprát reagens előállítására.
Az eljárás előnye:
• a 2 ekvivalensnél nagyobb mennyiségű alkil-lítium használatával a vinil-kuprát reagens előállítása 0- (-)-30°C-on végbemegy, nincs szükség (-78)°C-os mélyhűtésre • nincs szükség a mérgező CuCN használatára.
Az eljárás hátránya:
• az alkil-lítium felesleg hatására nemkívánatos melléktermékek keletkeznek (pl. 1,4-addíció helyett 1,2-addíció történik) • a melléktermékek keletkezése miatt csökken a termelés.
AZ EP 0943607 szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a védőcsoportot nem tartalmazó oktinolt reagáltatták tributil-ón-hidriddeL
A védőcsoportot nem tartalmazó cisz és transz HO-vinil-sztannán izomerek ugyanis oszlopkromatográfiával elválaszthatók, így a kapcsoláshoz szükséges kuprát reagens nem tartalmaz cisz-izomer szennyezőt (8. reakcióvázlat).
transz-HO-vinil-sztannán
cisz-HO-vinil-sztannán
85%
15%
8. reakcióvázlat
A transz-HO-vinil-sztannánt különböző mólarányú réz só (CuY), alkil-lítium (RLi), Lewis sav (G) és lítium só (Z) jelenlétében alakították a kapcsoláshoz szükséges vinil-kuprát reagenssé (9. reakcióvázlat).
A vinil-kuprát reagens előállításánál a reagensek adagolási sorrendjét is változtatták.
CuY + R4Li + G + Z
0- (-)-40°C -----------*-
Y = CN, SCN, R = alkil G = Lewis sav Z = Li só vinil-sztannán
OSO2CF3,
BF3-éterát,
TMSCI
9. reakcióvázlat
CuY R4Li G
1 3 -
1 4 -
1 2 1
1 3 1
G.Li(Y)Cu-
2015311
G.Li2(Y)Cu-R4
1
G-LiZ.Li(Y)Cu12 1
A kuprátos kapcsolási reakció termelése akkor volt a legmagasabb, amikor a kuprát reagens készítésénél CuY: RLi aránya 1:3 vagy 1:4 volt.
Az adalékanyagok (Lewis savak, lítium-sók) nem javították a kuprátos kapcsolási reakció termelését.
A reagensek adagolási sorrendjének változtatása nem volt lényeges hatással a reakció kimenetelére.
Az eljárás eló'nye:
• egyszerű módszer kidolgozás a cisz-sztannán szennyező eltávolítására • kuprát reagens előállítása 0-(-)-40 °C-on, mélyhűtés nem szükséges.
Az eljárás hátránya:
• a mérgező réz-cianid használata.
A WO 2016005943 Al szabadalmi leírás prosztaglandinok előállítását ismerteti kétkomponensű kapcsolással. Az eljárás szerint a védett ciklopentenont vinil-boron származékkal reagáltatják rádium tartalmú [RhCI(l,5-cikclooktadién)]2 katalizátor jelenlétében (10. reakcióvázlat).
10. reakcióvázlat
Az eljárás előnye:
• nincs szükség mélyhűtésű reakció használatára • nincs szükség mérgező, szerves réz vagy ónvegyületek vagy, drága és kémiailag érzékeny szerves cirkónium vegyületek használatára • nincs mérgező cianid ligandum.
Az eljárás hátránya:
• mikrohullámú reaktorban kell végezni a kapcsolást, ami gátat szab a méretnövelésnek • termikus körülmények között több nap alatt megy végbe a kapcsolási reakció.
2015311
Találmányunk tárgya eljárás I általános képletű vegyület előállítása
I ahol R jelentése egyenes vagy elágazó láncú Ci-C4 aIkilcsoport,
II általános képletű vinil-kuprát,
II ahol
R2 jelentése H vagy egy alkohol-védőcsoport, amely szilícium-atomot tartalmaz vagy amely egy oxigén atomot tartalmazó gyűrűs vagy nyíltláncú alkilcsoport; és
R1 jelentése G-Cg alkilcsoport;
és IV általános képletű védett enon,
IV ahol R3 jelentése THP vagy trialkil-szilil-csoport és R jelentése a fenti, kuprátos kapcsolásával, így V általános képletű vegyületet állítunk elő,
ahol R, R2 és R3 jelentése a fenti,
TTESTOE az V általános képletü vegyület védőcsoportjait eltávolítjuk, és az így kapott I általános képletü vegyületet kromatográfiával tisztítjuk, azzal jellemezve, hogy a II általános képletü vegyületet III általános képletü vinil-sztannán, CuX réz-só és RxLi alkil-lítium reakciójával állítjuk elő,
2036279
III II ahol R1 és R2 jelentése a fenti, X jelentése jódatom, brómatom, CN, SCN, OSO2CF3 csoport, és n >2, ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és n>3, ha R2 jelentése hidrogén atom, és ahol az alkillítium feleslegét, amelyet a Cul-hoz viszonyítva
R2 # H esetén 2-2,4 mólarányban alkalmazunk,
R2 = H esetén 3-3,4 mólarányban alkalmazunk, a II és IV általános képletü vegyületek kapcsolási reakciója előtt elbontjuk.
A találmány szerinti az R helyén metil-csoportot tartalmazó I képletü misoprostol előállítására a kuprátos kapcsoláshoz szükséges reagens előállítására vinil-sztannánt (transz-cisz izomerek 85:15 arányú keveréke) réz-jodiddal és metil-lítiummal reagáltatjuk.
Az US 5684177 szabadalmi leírás részletesen elemzi a kuprát reagens készítésénél az alkil-lítium réz(l)-halidra vonatkoztatott mólarányát. A szabadalom igénypontja szerint az alkil-lítium mennyisége 2,05-4 mol a rézhalid móljaira vonatkoztatva. Az előnyös mólarány szerint az alkil-lítium - réz-halid aránya 2,1 - 2,25 :1.
Kísérleteink szerint is a vinil-kuprát reagens megfelelő termeléssel történő előállításához a MeLi / Cul mólaránynak nagyobbnak kell lennie, mint 2. Esetünkben (R2 * H esetén) a 2,4-szeres felesleg volt a legmegfelelőbb.
A metil-lítium felesleg azonban nemkívánatos melléktermékek keletkezését okozza, ami csökkenti a termelést és megnehezíti a termék tisztítását.
Eljárásunk újdonsága abban rejlik, hogy a kuprát reagens előállítása után, de a kuprátos kapcsolás előtt, „one-pot” módszerrel elbontjuk a metil-lítium feleslegét.
Eljárásunk szerint vinil-kuprát reagens a metil-lítium felesleg hatására megfelelően magas konverzióval képződik, a metil-lítium felesleget pedig a kuprát reagens képződése után elbontjuk, így jelentősen lecsökkentjük a kapcsolási reakcióban keletkező szennyezők mennyiségét.
A metil-lítium felesleg elbontását végezhetjük minden olyan molekulával, amelyik a metil-lítiummal vízmentes közegben reagál, de sem önmaga, sem a metil-lítiummal képzett származéka nem reagál sem a kuprátos konjugált addíció kiindulási anyagaival sem a termékével.
SZTNH-100286220 ίο
A metil-lítium felesleg elbontására alkalmasak a ketonok, észterek, valamint a halogént tartalmazó szililezőszerek.
A metil-lítium felesleg elbontására a legalkalmasabbak azok a kis molekulasúlyú ketonok, észterek, halogént tartalmazó szililezőszerek, amelyek feleslege és a belőlük a metil-lítiumos reakcióban keletkezett termékek könnyen eltávolíthatók a reakcióelegyből pl. bepárlással vagy kromatográfiás tisztítással.
A metil-lítium felesleg elbontására a legalkalmasabbak az aceton, az etil-acetát vagy a trimetil-szililklorid.
Az aceton és a metil-lítium reakciójából a savas megbontás után tercier-butanol, etil-acetátból aceton vagy aceton és tercier-butanol, míg trimetil-szilil-kloridból tetrametil-szilán keletkezik. E termékek mindegyike alacsony forráspontú, egyszerű bepárlással eltávolítható a feldolgozott reakcióelegyből.
A metil-lítium felesleg elbontása után a vinil-kuprát reagenst one-pot reakcióban reagáltatjuk a TMS-enonnal (-)-55 °C-on, tetrahidrofuránban.
A kapcsolási reakció lejátszódása után a megbontott és feldolgozott reakcióelegy a védőcsoportokat tartalmazó TMS-misoprostol nyerstermék.
A védőcsoportok eltávolítását metanolban, piridínium-tozilát jelenlétében végezve nyerjük a nyers misoprostolt.
A misoprostol olaj halmazállapotú anyag, USP és PhEur specifikációjában meghatározott minőség eléréséhez oszlopkromatográfiás tisztítás szükséges.
2Ö15311
Szennyező Követelmény USP és PhEur [HPLC m%]
Neve Szerkezeti képlete
Misoprostol A (+/-) <0,10
8-iso-Misoprostol 0 ff (+/-) Hö' <0,3
12-iso-Misoprostol Hű'* < 1,0
Összes egyéb szennyező egyenként - <0,10
Rokon szennyezők összesen - < 1,5
Az oszlopkromatográfiás tisztítást gravitációs kromatográfiával terveztük megvalósítani.
A gravitációs kromatográfia előnyösebb, mint a nagynyomású preparatív és a középnyomású „flash kromatográfia, mert • iparilag könnyen megvalósítható és költségkímélő • nem igényel költséges, nyomásálló berendezéseket • az állófázisként használt szilikagél olcsóbb, mint a közép- vagy nagynyomású rendszerekhez használt szilikagél • a gravitációs oszlopkromatográfiához használt oszlopon a tisztítás egy futamban történhet, ami jelentősen lecsökkentheti a gyártás átfutási idejét.
A tisztítási eljáráshoz állófázisként a legszélesebb körben alkalmazott, leggazdaságosabb irreguláris Kieselgel Si 60 (0.063-0.200 mm) Gyártó: Merck, valamint a lényegesen drágább YMC S75, YMC S150 (Gyártó YMC Co.Ltd.), Chromatorex MB 70-40/75, Chromatorex MB70-75/200 (Gyártó Fuji Silysia Chen. Ltd). szférikus, és Sepra Silica 50 (Fenomenex Ltd) irreguláris szilikagéleket használtunk.
Eluensként többkomponensű elegyeket alkalmaztunk. A többkomponensű elegy poláris összetevőjeként keton, éter, észter és alkohol típusú oldószereket választottunk, míg apoláris összetevőként szénhidrogén, aromás szénhidrogén, halogénezett szénhidrogén és éter típusú oldószereket választottunk.
így hexán:etil-acetát, toluoketil-acetát, toluoktetrahidrofurán diklór-metán:aceton, diklór-metán:metil-etil-keton, diklór-metán:tetrahidrofurán diizopropil-éter:aceton, diizopropil-éter:metil-etil-keton, diizopropil-éter:izopropanol diizopropil-éter:aceton:metanol lépcsős gradiensű oldószerelegyeket alkalmaztunk.
A kromatográfiás előkísérletek alapján megállapítottuk, hogy a legjobb tisztulás az alkohol tartalmú oldószerelegyekkel érhető el, de egy szennyező, a 8-izo-misoprostol mennyisége a kromatográfiás tisztítások során csökkenés helyett jelentősen megnőtt, ami megkérdőjelezte a tisztítási eljárás alkalmazhatóságát.
A probléma megoldását az az innovatív eljárás eredményezte, hogy a kromatográfiás eluensbe 0,ΙΟ,01%, előnyösen 0,05% ecetsavat vagy hangyasavat kevertünk. Az eluens savassága lekötötte az amfoter tulajdonságú szilikagél bázikus helyeit, így meggátolva a kémiailag érzékeny misoprostol bázis hatására történő degradációját 8-izo-misoprostollá.
0,01 %-nál kisebb savtartalom esetén a savazás kedvező hatása nem érvényesül, 0,1%-nál magasabb savtartalom esetén Misoprostol-A és 8-izo-Misoprostol szennyezők keletkezhetnek.
Az ecetsav és a hangyasav is eredményesen használható a 8-izo-misoprostol szennyező keletkezésének megakadályozásához, a könnyebb eltávolíthatóság miatt azonban a hangyasav használata kedvezőbb.
Az érvényes specifikációnak megfelelő minőségű misoprostol terméket a legjobb termeléssel YMC S75 szilikagélt választva, diizopropil-éter: izopropanol 0,05% hangyasavat tartalmazó lépcsős gradiensű eluens alkalmazásával értük el.
ft ifi
H
W
Η Η m Ui Η © η
A lényegesen olcsóbb, Kieselgel Si 60 (0.063-0.200 mm) szilikagélt választva a misoprostol előtt eluálódó szennyezők a specifikációnak megfelelő értékre tisztultak, az RRT>1 értéknél eluálódó rokon szennyezők mennyisége azonban több volt, mint a megengedett 0,10 tömeg%.
Amikor azonban a tisztító kromatográfia beszűkített főfrakcióját aktív szénen átszűrve derítettük, meglepődve tapasztaltuk, hogy az aktív szén felületén a misoprostolnál polárosabb, nehezen elválasztható rokon szennyezők olyan mértékben megkötődnek, hogy mennyiségük a megengedett limit, azaz 0,10 tömeg% alá csökken.
A megfelelő minőségű misoprostol így előállítható nemcsak a drága szférikus YMC S75 szilikagélen, diizopropil-éter:izopropanol 0,05% hangyasav eluens elegyekkel kromatografálva, hanem a sokkal gazdaságosabb irreguláris Kieselgel Si 60 (0.063-0.200 mm) szilikagélen diizopropil-éter:izopropanol 0,05% hangyasav, vagy diizopropil-éter:aceton:metanol 0,05% hangyasav eluens elegyekkel kromatografálva majd aktív szénen szűrve.
A misoprostol utolsó tisztítási művelete szilikagélen való szűrés, aminek a célja a tisztítások során használt oldószerek szennyezőinek eltávolítása.
A szilikagélen való szűrést Kieselgel Si 60 (0.063-0.200 mm) szilikagélen, desztillált oldószerekből készített diklór-metán:aceton 0,05% hangyasav és metil-terc.-butil-éter:aceton 0,05% hangyasav lépcsős gradiensű oldószerelegyekkel végezzük.
A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd vízzel mossuk, derítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Az ismertetett találmányszerinti eljárásokkal az érvényben lévő specifikációnak megfelelő minőségű misoprostol állítható elő.
A fentiekben említett, tisztítási eljárásban alkalmazott néhány állófázis jellemzőit is bemutatjuk :
Fuji Silysia Chemical Ltd., CHROMATOREX MB 70-40/75
Jellemző Egység Előírt érték Eredmény
Fajlagos felület m7g 450 - 550 483
Pórus térfogat ml/g 0,70 - 0,90 0,85
Sűrűség g/ml 0,40 - 0,60 0,53
PH - 6,0 -8,0 7,5
Szárítási veszteség % 3,0 -7,0 5,6
Részecskeméret eloszlás
> 75 pm % 10,0 % max. 1,4
38 -75 pm % 80,0 % min. 94,0
< 38 pm % 10,0 % max. 4,6
Fuji Silysia Chemical Ltd., CHROMATOREX MB 70-75/200
Jellemző Egység Előírt érték Eredmény
Fajlagos felület m2/g 450 - 550 503
Pórus térfogat ml/g 0,70 - 0,90 0,87
Sűrűség g/ml 0,40 - 0,60 0,51
pH - 6,0 -8,0 7,2
Szárítási veszteség % 3,0 -7,0 4,7
Részecskeméret eloszlás
> 180 pm % 10,0 % max. 0,0
75 -180 pm % 80,0 % min. 95,4
< 75 pm % 10,0 % max. 4,6
YMC*GEL SIL 6nm S.75 pm, YMC Co., Ltd
Jellemző Eredmény
Átlagos szemcseméret: D50 (pm) 79
Egységesség! együttható: D40/D90 1,51
Átlagos szemcseméret (nm) 6,5
Fajlagos felület (m2/g) 761
Pórus térfogat (mL/g) 1,23
Illékony anyag (%) 0,3
PH 5,9
PÉLDÁK
1. Példa (±)-5-oxo-3-[(trimetil-szilil)oxil-l-ciklopentén-l-heptánsav-metilészter
HO-enon
C13H20O3
Mr: 240,30
TMS-enon CieHieOnSi Mr: 312,48
1955 g 3-hidroxi-5-oxo-l-ciklopentén-l-heptánsav-metilésztert (HO-enon) tetrahidrofuránban oldunk ¢4 (20 kg) inert atmoszférában. Hozzáadunk 1,7 L trietil-amint, majd az oldathoz adagolunk 1,14 L
W
Ml ©
trimetil-szilil-kloridot. A kívánt konverzió elérése után a trimetil-szilil-klorid felesleget metanollal elbontjuk, a reakcióelegyet szűrjük, a csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrlethez trietilamint adunk és beszűkítjük.
A szililezett terméket (TMS-enon) további tisztítás nélkül visszük a következő reakciólépésbe.
2. Példa (±)-(lla,13E)-16-metil-9-oxo-11.16-biszKtrimetilszilil)oxil-13-én-prosztánsav-metilészter
Kuprát reagens előállítása
Vinil-sztannán
C24H52OSiSn
Mr: 503,46
Metil-h'tium felesleg elbontása
Vinil-kuprát
C13H28CuOSi+Li
Mr: 298,93
Me-Li +
TMS-enon C16H28O4Si Mr: 312,48
TMS-misoprostol
C2gH54O3Si2
Mr: 526,92
Kuprát reagens előállítása
8,4 kg tributil[l(E’)-4-metil-4-[trimetilszilil)oxi]Tokten-l-il]-sztannánt (vinil-sztannán) tetrahidrofuránban oldunk inert atmoszférában. Hozzáadunk 2,72 kg réz(l)jodidot. 30 percet kevertetjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, majd lehűtjük (-)-35°C-ra, és hozzáadunk 34,5 mól metil-lítiumnak megfelelő metil-lítium oldatot (-)-20-(-)-25°C-on kevertetjük a reakcióelegyet. Ha 30 perc kevertetés után a konverzió még nem megfelelő hozzáadunk további 0,7 mól metil-lítiumnak megfelelő metil-lítium oldatot, (-)-20-(-)25°C-on kevertetjük a reakcióelegyet 30 percet.
Kapcsolás (konjugált addíció)
Lehűtjük a reakcióelegyet (-)-60°C-ra, acetont adagolunk a metil-lítium felesleg elbontására.
(-)-55°C-on a reakcióelegyhez adagoljuk a TMS-enon származék tetrahidrofurános oldatát. 30-40 perc kevertetés után a reakcióelegyet ammóniás ammónium-klorid oldatra engedve megbontjuk (77 kg víz, 9,2 g ammónium-hidroxid oldat, 25,3 kg ammónium-klorid).
A megbontott reakcióelegyet metil-terc.-butil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist sós nátriumhidrogén-szulfát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk.
A bepárolt reakcióelegyet további tisztítás nélkül visszük a következő reakciólépésbe.
3. Példa
Misoprostol (±)-(lla,13E)-ll,16-dihidroxi-16-metil-9-oxo-13-én-prosztánsav-metilészter piridínium-tozilát
TMS-misoprostol
C28H54O5SÍ2
Mr: 526,92
Misoprostol
C22H38O5
Mr: 382,53
A 2. Példa szerinti kapcsolási reakcióban előállított TMS-misoprostolt (8,11 mól) metanolban (17 kg) oldjuk szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 205 g piridínium-tozilátot, és kevertetjük a kívánt konverzió eléréséig. Amikor a reakció lejátszódott, nátrium-klorid oldatra engedjük a reakcióelegyet. A terméket metil-terc.-butil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk.
4. Példa
Misoprostol
A 3. Példa szerint előállított nyers misoprostol sűrítményt (8,11 mól) diizopropil-éterben oldjuk, 100 kg szilikagélből (Kieselgel Si 60 (0.063-0.200 mm)) készített oszlopon diizopropil-éter:aceton:metanoi és 0,05% hangyasav oldószerekből készített lépcsős gradiensű eluens eleggyel, amelyekben diizopropil-éter:aceton:metanol=100:5:2,100:10:2,100:0,5:5,100:0,5:7,5 kromatografálva tisztítjuk.
Az egyesített főfrakciót beszűkítjük. A főfrakció diizopropil-éteres oldatához opálosodásig hexánt adunk, majd 1,6 kg aktív szén ágyon hexán:aceton=5:l és hexán:aceton=l:l elegyekkel átszűrjük. A terméket tartalmazó szűrletet beszűkítjük, beszűkítés közben az oldószert toluolra cseréljük.
Az előtisztított misoprostol sűrítményt 20 kg szilikagélből (Kieselgel Si 60 (0.063-0.200 mm)) készített oszlopon diklór-metán:aceton=10:l, 0,05 % hangyasav, diklór-metán:aceton =7 :1, 0,05 % hangyasav, metil-terc.-butil-éter:aceton=2:l, 0,05% hangyasav oldószerekből készített eluens elegyekkel kromatografálva tisztítjuk.
rt ft ιΛ Η θ
CN
A szűrő kromatográfia célja a tisztítás során használt oldószerek szennyezőinek eltávolítása, ezért ehhez a kromatográfiához desztillált oldószereket használunk.
A kromatográfia főfrakcióját nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, vízzel semlegesre mossuk, aktív szenet tartalmazó nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és oldószermentesítjük.
Termelés: 1,65 kg, 53 % (HO-enon-ra számolva), színtelen olaj.
5. Példa
Misoprostol
A 1,3 mól HO-enonból a 3. Példa szerint előállított nyers misoprostol sűrítményt (1,3 mól) metil-terc.butil-éterben oldunk, 22,5 kg szilikagélből (YMC S75 ) készített oszlopon diizopropil-éter:izopropanol= 15:1, 0,05 % hangyasav és diizopropil-éter:izopropanol=10:l, 0,05 % hangyasav oldószerekből készített eluens elegyekkel kromatografálva tisztítjuk.
Az egyesített főfrakciót nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd sóoldattal mossuk, a semleges oldatot bepároljuk. A bepárolt sűrítményt desztillált metilén-kloridban oldjuk, és szilikagél oszlopon (Kieselgel Si 60 (0.063-0.200 mm)) diklór-metán:aceton=10:l, 0,05 % hangyasav, diklór-metán: aceton=7:l, 0,05 % hangyasav és metil-terc.-butil-éter:aceton=2:l, 0,05% hangyasav oldószerekből készített eluens elegyekkel kromatografálva tisztítjuk.
A szűrőkromatográfiához desztillált oldószereket használunk.
Az egyesített főfrakciót nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel semlegesre mossuk, aktív szenet tartalmazó nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és oldószermentesre pároljuk.
Termelés: 275 g, 55 % (HO-enon-ra számolva), színtelen olaj.

Claims (16)

1. Eljárás I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó láncú CrC4 alkilcsoport,
II általános képletű vinil-kuprát, ahol
R2 jelentése H vagy egy alkohol-védőcsoport, amely szilícium-atomot tartalmaz vagy amely egy oxigén atomot tartalmazó gyűrűs vagy nyíltláncú alkilcsoport; és
R1 jelentése Ci-C6 alkilcsoport;
és IV általános képletű védett enon, ahol R3 jelentése THP vagy trialkil-szilil-csoport és R jelentése a fenti, kuprátos kapcsolásával, így V általános képletű vegyületet állítunk elő, ft ft uí ft θ ft ahol R, R2 és R3 jelentése a fenti, az V általános képletü vegyület védőcsoportjait eltávolítjuk, és az így kapott I általános képletü vegyületet kromatográfiával tisztítjuk, azzal jellemezve, hogy a II általános képletü vegyületet III általános képletü vinil-sztannán, CuX réz-só és R1Li alkil-lítium reakciójával állítjuk elő,
2032577
III II ahol R1 és R2 jelentése a fenti, X jelentése jódatom, brómatom, CN, SCN, OSO2CF3 csoport, és n >2, ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és n>3, ha R2 jelentése hidrogén atom, és ahol az alkillítium feleslegét, amelyet a Cul-hoz viszonyítva
R2 * H esetén 2-2,4 mólarányban alkalmazunk,
R2 = H esetén 3-3,4 mólarányban alkalmazunk, a II és IV általános képletü vegyületek kapcsolási reakciója előtt elbontjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkil-lítium felesleg elbontását egy keton, észter vagy trialkilszilil-halogenid vegyülettel végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkil-lítium felesleg elbontását acetonnal vagy etil-acetáttal végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az I általános képletü vegyület tisztítását tisztító kromatográfiával és szűrő kromatográfiával végezzük.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy először tisztító kromatográfiát hajtunk végre, így eltávolítjuk a reagensekből vagy mellékreakciókból eredő technológiai szennyezőket, beleértve a rokon szerkezetű és izomer szennyezőket, majd szűrő kromatográfiát végzünk, így eltávolítjuk az oldószer szennyezőket.
6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az I általános képletü vegyület tisztítását szilikagél oszlopon, gravitációs oszlopkromatográfiával végezzük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szilikagélen történő kromatográfiához többkomponensű, lépcsős gradiensű eluens elegyet alkalmazunk.
SZTNH-100280853
211667 3
8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a többkomponensű eluens elegy 0,1-0,01 % ecetsavat vagy hangyasavat tartalmaz.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az eluensek 0,05% hangyasavat tartalmaznak.
10. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a tisztító kromatográfiához
a) 79 pm közepes részecskeméretű szférikus szilikagélt használunk vagy
b) 0.063-0.200 mm méretű irreguláris szilikagélt használunk, majd az egyesített fó'frakciókat koncentráljuk és apoláros oldószer hozzáadásával aktív szén ágyon átvezetjük.
11. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a tisztító kromatográfia többkomponensű lépcsős gradiensű eluense diizopropil-étert, Ci-C6 szénatom számú alkoholt és 0,05% hangyasavat, továbbá adott esetben acetont és/vagy metil-etil-ketont tartalmaz.
12. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a tisztító kromatográfia eluense az a) pontban diizopropil-éterdzopropanol lépcsős gradiensű oldószerelegy, amely 0,05% hangyasavat tartalmaz, a b) pontban diizopropil-éter:aceton:metanol lépcsős gradiensű oldószerelegy, amely 0,05% hangyasavat tartalmaz.
13. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a b) pontban az aktív szén ágyon hexán:aceton oldószerelegyet használunk.
14. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szűrő kromatográfiát 0.063-0.200 mm méretű irreguláris szilikagélből készített oszlopon végezzük eluensként diklórmetán: aceton és metilterc-butil-éter: aceton lépcsős gradiensű eluens elegyek alkalmazásával, amely elegyek 0,05% hangyasavat tartalmaznak.
15. A 8., 11. és 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kromatográfia savat tartalmazó frakcióit feldolgozás előtt adott esetben semlegesre mossuk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy R2 jelentésében a szilícium-atomot tartalmazó alkohol-védőcsoport trimetilszilil, trietilszilil vagy terc-butildimetilszilil-csoport és az oxigénatomot tartalmazó gyűrűs vagy nyíltláncú alkilcsoport tetrahidropiranil-, metoximetil- vagy etoximetil-csoport.
HU1700308A 2017-07-11 2017-07-11 Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására HU231185B1 (hu)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1700308A HU231185B1 (hu) 2017-07-11 2017-07-11 Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására
HUE18735563A HUE056431T2 (hu) 2017-07-11 2018-06-29 Eljárás misoprostol elõállítására és tisztítására
PCT/EP2018/067560 WO2019011668A1 (en) 2017-07-11 2018-06-29 PROCESS FOR THE PREPARATION AND PURIFICATION OF MISOPROSTOL
JP2020501347A JP7292255B2 (ja) 2017-07-11 2018-06-29 ミソプロストールの製造および精製の方法
KR1020207003719A KR102606739B1 (ko) 2017-07-11 2018-06-29 미소프로스톨의 제조 및 정제 방법
CN201880046087.2A CN111148730B (zh) 2017-07-11 2018-06-29 用于制备和纯化米索前列醇的方法
ES18735563T ES2897902T3 (es) 2017-07-11 2018-06-29 Proceso para la preparación y purificación de misoprostol
EP18735563.1A EP3652142B1 (en) 2017-07-11 2018-06-29 Process for the preparation and purification of misoprostol
BR112020000452-9A BR112020000452B1 (pt) 2017-07-11 2018-06-29 Processo para a preparação e purificação de misoprostol
MX2020000408A MX2020000408A (es) 2017-07-11 2018-06-29 Proceso para la preparacion y purificacion de misoprostol.
RU2020106128A RU2774634C2 (ru) 2017-07-11 2018-06-29 Способ получения и очистки мизопростола
US16/630,125 US10759734B2 (en) 2017-07-11 2018-06-29 Process for the preparation and purification of misoprostol
TW107123642A TWI786149B (zh) 2017-07-11 2018-07-09 製備及純化米索前列醇（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）之方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1700308A HU231185B1 (hu) 2017-07-11 2017-07-11 Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1700308A1 HUP1700308A1 (en) 2019-01-28
HU231185B1 true HU231185B1 (hu) 2021-07-28

Family

ID=89992488

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1700308A HU231185B1 (hu) 2017-07-11 2017-07-11 Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására
HUE18735563A HUE056431T2 (hu) 2017-07-11 2018-06-29 Eljárás misoprostol elõállítására és tisztítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE18735563A HUE056431T2 (hu) 2017-07-11 2018-06-29 Eljárás misoprostol elõállítására és tisztítására

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10759734B2 (hu)
EP (1) EP3652142B1 (hu)
JP (1) JP7292255B2 (hu)
KR (1) KR102606739B1 (hu)
CN (1) CN111148730B (hu)
BR (1) BR112020000452B1 (hu)
ES (1) ES2897902T3 (hu)
HU (2) HU231185B1 (hu)
MX (1) MX2020000408A (hu)
TW (1) TWI786149B (hu)
WO (1) WO2019011668A1 (hu)

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US904820A (en) * 1908-07-13 1908-11-24 Joseph M Vail Rail-clamp.
US3965143A (en) 1974-03-26 1976-06-22 G. D. Searle & Co. 16-Oxygenated prostanoic acid derivatives
US4904820A (en) 1987-06-09 1990-02-27 G. D. Searle & Co. Process for substituting a hydrocarbon group
US4777275A (en) * 1987-06-09 1988-10-11 G. D. Searle & Co. Process of preparing higher order cuprate complexes
US4952710A (en) * 1988-10-07 1990-08-28 G. D. Searle & Co. Cyclopenteneheptenoic acid derivatives and method of preparation thereof
US5055604A (en) 1990-04-17 1991-10-08 G. D. Searle & Co. Process for preparing prostaglandin analogs using organozirconium compounds
US5817694A (en) 1992-06-08 1998-10-06 New Pharma International Corp. 16-methyl-11,16-dihydroxy-9-oxoprost-2,13-dien-1-oic acid and derivatives
US5618959A (en) 1995-03-10 1997-04-08 Vivus Incorporated Process for preparing prostaglandin E1, E2 and analogs thereof using furylcopper reagents
US5684177A (en) 1996-05-17 1997-11-04 Torcan Chemical Ltd. Misoprostol
JP4153998B2 (ja) * 1996-11-14 2008-09-24 第一ファインケミカル株式会社 プロスタグランジン類の製造方法
JP6087147B2 (ja) 2009-06-22 2017-03-01 ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｐｕｂｌｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ プロスタグランジンの精製方法
WO2012164324A1 (en) * 2011-06-02 2012-12-06 CHINOIN Zrt. Novel processes for the preparation of prostaglandin amides
CN105254657B (zh) 2014-07-10 2018-06-15 台湾神隆股份有限公司 金属催化不对称1,4-共轭加成反应产生前列腺素和前列腺素类似物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2020106128A (ru) 2021-08-11
CN111148730A (zh) 2020-05-12
US10759734B2 (en) 2020-09-01
WO2019011668A1 (en) 2019-01-17
EP3652142B1 (en) 2021-09-01
CN111148730B (zh) 2023-02-17
HUE056431T2 (hu) 2022-02-28
TW201920093A (zh) 2019-06-01
JP2020526559A (ja) 2020-08-31
RU2020106128A3 (hu) 2021-11-11
TWI786149B (zh) 2022-12-11
BR112020000452B1 (pt) 2023-03-14
MX2020000408A (es) 2020-08-06
JP7292255B2 (ja) 2023-06-16
US20200165186A1 (en) 2020-05-28
BR112020000452A2 (pt) 2020-07-21
KR20200033876A (ko) 2020-03-30
EP3652142A1 (en) 2020-05-20
KR102606739B1 (ko) 2023-11-24
ES2897902T3 (es) 2022-03-03
HUP1700308A1 (en) 2019-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3494637B2 (ja) １９−ノル−ビタミンｄ化合物の中間体の製造方法
EP1385819B1 (en) Process for preparing prostaglandin derivatives and stereospecific starting material thereof
US7268239B2 (en) Process for the preparation of prostaglandins and analogues thereof
EP3383844B1 (en) Process for the preparation of carboprost and its tromethamine salt
CN101184767A (zh) 制备硫代羧酸酯硅烷的水相催化方法
AU2002321396A1 (en) Process for the preparation of prostaglandins and analogues thereof
CN1274344A (zh) 新的维生素d类似物
WO2008089093A2 (en) Efficient processes for preparing steroids and vitamin d derivatives with the unnatural configuration at c20 (20 alpha-methyl) from pregnenolone
HU231185B1 (hu) Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására
RU2774634C2 (ru) Способ получения и очистки мизопростола
CN108084073B (zh) 一种纯化贝美前列素的方法
CN112218847A (zh) 制备伊洛前列素的方法
JP4386581B2 (ja) 精製されたプロスタグランジン誘導体の製造方法
JP2002505321A (ja) 新規製造法
JPS6341376B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative