JPS5892677A - Ｎ−置換−２−ピリジルインド−ル化合物、該化合物を含む医薬製剤、及び該化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第３．４６８．８９４号明細書には、利尿剤と
して１−未置換３−メチル−２−（３−または４−ピリ
ジル）−インドールが開示されている。２−（２−ピリ
ジル）−インドール−３−（酢酸及びグロピオンｃｓ）
Ｆｉ、例えばＰｈｍｒｍ、Ｂｕｌｌ。

４巻１６頁（１９５６）及びケミカル・アブストラクツ
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）　６４巻
１９５４０ｄ（１９６６）にそれぞれ報告されている。

場合により置換された種々の２−（３−ピリジル）−イ
ンドール−３−酢酸類は、Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｅ、　Ｃｈ
ｉｍ。

Ｆｒａｎｃｅ　１９６６巻７７１〜７７２頁及びＢｕｌ
ｌ。

Ｒｏｅ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒｍｎｅｅ　１９６９巻４１
５４〜４１５９頁に化学中間体として記載されている。

１−シアノエチル−２−（２−ピリゾル）−インドール
の製造はメチルマツイー（Ｐｈａｒｍａｚｉ・）２３巻
（１０）、５５７〜５６０頁（１９６８）に報告されて
いる。

一般式（１）のＮ−（または１）−置換−２−ピリゾル
インドールが著しく有効で、著しく特異的な新規トロン
ボキサンシンセターゼ抑制削であることが意外にも判明
した。

前記の特性により、本発明のＮ−置換−２−ピリジルイ
ンドールは、例えば心臓血管障害、例えば血栓症、アテ
ローム性動脈硬化症、冠状血管痙彎、不整脈、脳貧血発
作、片頭痛及び他の血管性頭痛、心筋梗塞、狭心症、高
血圧；呼吸器障害、例えばぜん息及び無呼吸；並ひに炎
症状疾患を含めて、トロンゲキサンシンセターゼの抑制
に反応する病気゛の治療または予防のため、喘乳動物に
、単独でまたは組合せて投与する場合に特に有用になる
。また、トロンゲキサンシンセターゼの抑制は、ある種
の腫瘍の転移を減させることが判明しており、本発明の
化合物はある釉の癌の治療に肩用である。

従って、本発明は一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ１は水素または低級アルキル基金表わし、Ａｒ
は未置換ピリジル基または低級アルキル基、カルメキシ
基、低級アルコキシカルがニル基若シくはカルバモイル
基で置換されたビリゾル基全表わし、Ｒ２及びＲ，Ｆｉ
それぞれ独立に水素、低級アルキル基、ハ゛ｒン、トリ
フルオロメチル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルゲニル
ー低級アルキル基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基または低級アルキル−（チオ、スルフィニル看
しくけスルホニル）基を表わすか、またはＲ２及びＲ５
は隣接する炭素原子に結合していて一緒に低級アルキレ
ンジオキシ基ｖｆ−表わし、Ａは炭素原子数１〜１２個
のアルキレン基、炭素原子数２〜１２個のアルケニレン
基、炭素原子数２〜１２１固のフェニレン基、低級アル
キレン−フェニレン−低級、アルキレン基、低級アルキ
レンーフェニレン基、フェニレン−低級アルキレジ基、
フェニレン基、直接結合、低級アルキレン（チオ若しく
はオキシ）−低級アルキレン基、（チオ若しくはオキシ
）−７エニレン基、低級アルキレン−（チオｉＬ＜はオ
キシ）−７エニレン基、フェニレン−（チオ若しくはオ
キシ）−低級アルキレン基またはフェニレン−低級アル
ケニレン基金表わし、Ｂはカルメキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、モノー着しくはジー
低級アルキル−カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、
ヒドロキシカルバモイル基、５−テトラゾリル基または
ホルミル基を衣わす〕の１−置換２−ピリジルインドー
ル、そのＮ−オキシド及び塩、特にその薬学的に許容し
うる塩、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を
含む医薬製剤及びこれらの化合物の治療用途に関する。

本発明の好ましい実施態様は、Ｒ４が水素または低級ア
ルキル基金表わし、Ａｒが未置換ピリゾル基または低級
アルキル基で置換されたどりジル基を表わし、Ｒ２が水
素、低級アルキル基、ハロゲノ、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、カルボ牛シ低級アルキル基または低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルキル基を表わし、Ｒ５が水素を表わ
すか、またはＲ２及びＲ３が隣接する炭素原子に結合し
ていて一緒に低級アルキレンジオキシ基を表わし、Ａが
炭素原子数１〜１２個のアルキレン基、フェニレン基、
炭素原子数７〜１０個の低級（アルキレンフェニレン、
アルギレンーチオーフェニレンまタハアルキレンーオキ
シーフェニレン＞基−＊＊ｈ直接結合を表わし、Ｂがカ
ルメキシ基、低級アルコギシ力ルゲニル基、カルバモイ
ル基、ヒドロキシカルバモイル基、５−テトラゾリル基
またはヒドロキシメチル基を表わす一般式（１）の化合
物、そのＮ−オキシド及び塩、特に薬学的に許容しうる
塩に関する。

Ｒ２がインドール核の５位に結合している一般式（Ｉ）
の前記化合物が更に好ましい。

特に、Ｂがカル？キシ基、低級アルコキシカルｚニル基
、カルバモイル基、５−テトラゾリル基またはヒドロキ
シカル・ぐモイル基金表わす一般式（１）の前記化合物
が好ましい。

Ａが炭素原子数３へ１０個のアルキレン基、フェニレン
基、炭素原子数７〜ｌＯ個の低級アルキレン−チオ−フ
ェニレン基または炭素原子数７〜１０個の低級アルキレ
ン−オキシ−フェニレン基を表わす一般式（１）の化合
物は著しく好ましい。

Ａが炭素原子数１へ１２個のアルキレン基またはフェニ
レン基を表わす一般式（Ｉ）の化合物は極めて有用であ
る。

一般式（■）： ｍＨ２ｍ ＯＲ４ 〔式中Ｒ／、は水素または低級アルキル基金表わし、Ｒ
′及びＢ／、はそれぞれ独立に水素、低級アルキル基、
ハロゲン、トリフル゛オロメチル基、ヒドロキシ基、低
級アルキルチオ基または低級アルコキシ基１ｋＸわずか
、またはＲ′２及びＲ１は隣接する炭素原子に結合して
いて一緒にメチレンジオキシ基を表わし、Ｐｙｒは２−
１３−または４−ピリジル基１ｒ表わし、ｍは１−１３
の整数を表わし、Ｒ４けヒドロキシ基、低級アルコキシ
基またはアミン基を表わす〕の化合物及びその塩特に薬
学的に許容しうる塩は特に有用である。

Ｒ′Ｓが水ｘ’を表わす一般式（ＩＩ）の化合物が好ま
しい。

一般式ｇＩＤ： ｏＨ２ｎ ＯＲ５ 〔式中ｎは３〜１０の整数を表わし、ｐはθ〜４の整数
を表わし、Ｐｙｒは２−１３−または４−ピリジル基ヲ
表わし、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にヒドロキシ基ま
たは低級アルコキシ基ｔｌ−表わす〕の化合物及びその
塩特に薬学的に許容しうる塩も特に有用である。

がヒドロキシ基を表わす一般式面の化合物が好ましいＯ 一般式〇Ｖ）： ｑＨ２ｑ 〔式中Ｒ′２及びＲ′ｓはそれぞれ独立に水素、低級ア
ルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基またはヒドロキシ基を表わすか、またけＲ′２及
びＲ２は隣接する炭素原子に結合していて一緒にメチレ
ンジオキシ基Ｋｌ−ｆｉわし、Ｘは酸素、硫黄または直
接結合を表わし、ｑは１〜４の整数的に許容しうる塩も
有用である。

Ｘが直接結合である一般式（転）の化合物が好ましい。

ｑが２〜４の整数であり、Ｘが酸素または硫黄である一
般式（転）の化合物も好ましい。

本明細書に使用する一般的定義は本発明の範囲内で下記
の意味を有する。

炭素原子数１〜１２個のアルキレン基を表わすアルキレ
ン基は、直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくはプ
ロピレン基、ブチレン基、ペンチレノ基、ヘキシレン基
、またはへブチレン基であり、前記の基は未置換である
か、または１個以上の低級アルキル基で置換されている
が、炭素原子の総数は１２個以下である。

炭素原子数２〜１２個のアルケニレン基を表わす用語ア
ルケニレン基は直鎖または分枝鎖であってよく、好まし
くはプロペニレン基、１−または２−ブテニレン基、１
−または２−ペンテニレン基、１−１２−または３−ヘ
キセニレン基、１−１２−１３−または４−へブテニレ
ン基であシ、前記の基は未置換であるか、まだは１個以
上のアルキル基で置換されているが、炭素原子の総数は
１２個以下である。

炭素原子数２〜１２個のアルキニレン基を表わす用語ア
ルキニレン基は直鎖または分枝鎖であってよく、好まし
くはプロビニレン基、１−または２−ｆｆニレン基、１
−ｔたは２−ペンチニレン基、１−１２−または３−ヘ
キセニレン基、１−１２−１３−若しくは４−ヘキセニ
レン基であり、前記の基は未置換であるか、またｒＩｉ
１個以上の低級アルキル基で置換されているが、炭素原
子の総数は１２個以下である。

用語フェニレン基は、１．２−１１．３−及び好ましく
は１，４−フェニレン基を表わす。

用語ピリジル基は２−１３−及び４・−ピリジル基、好
ましくは３−ピリジル基ｔ−ｉわす。

以上及び以下において有機の基、ラジカルまたは化合物
との関連で使用する用語「低級」は、それぞれ炭素原子
数７個以下、好ましくは４個以下、有利には１個、２個
または３個のもの？表わす。

低級アルキレンフェニレン基、フェニレン低級アルキレ
ン基、低級アルキレンフェニレン低級アルキレン基、低
級アルキレン−（チオまたはオキシ）−フェニレン基、
フェニレン−（チオまタハオキシ）−低級アルキレン基
またはフェニレン低級アルケニレン基は、各アルキレン
部分またはアルケニレン部分に１〜４個の炭素原子を含
むのが好ましく、１個または２個の炭素原子を含むのが
有利である。低級アルキレン及びアルケニレン部分は直
鎖または分枝鎖であってよい。

低級アルキレン−（チオまたはオキシ）−低級アルキレ
ン基は直鎖または分枝鎖であり、合計２〜１２個の炭素
原子、好ましくは２〜８個の炭素原子を含んでいてよい
。

低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含むのが好まし
く、例えばエチル基、グロビル基、ブチル基を表わし、
メチル基であるのが有利である。

低級アルキレンジオキシ基はエチレンジオキシ基及びメ
チレンジオキシ基を表わすのが好ましい。

低級アルコキシ基Ｆｉ１〜４個の炭素原子を含み、例え
ばエトキシ基、プロポキシ基または有利にはメトキシ基
を表わす。低級アルキル−（チオ、スルフィニルまたは
スルホニル）基はそれぞれメチルチオ基、メチルスルフ
ィ已ル基またはメチルスルホニル基ｔｉわすのが有利で
ある。

低級アルコキシ力ルゲニル基ｕ’ｌ−ｆまシ＜ハアルコ
キシ部分に１〜４個の炭素原子を含み、例えばメトキシ
カルブニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキ
シカルボニル基または有利にはエトキシカルブニル基ヲ
表わす。モノ（低級アルキル）−カルバモイル基は、好
ましくはアルキル部分に１〜４個の炭素原子を含み、例
えばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモ
イル基または有利にはＮ−エチルカルバモイル基である
。ジ（低級アルキル）−カルバモイル基は好ましくは各
低級アルキル部分に１〜４個の炭素原子を含み、例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルカルバモイル基及び有利にはＮ、Ｎ−ジエチルカル
バモイル基ｔｉわｔ。

ハロゲノは弗素及び塩累であるのが好ましいが、臭素ま
たは沃素であってもよい。

塩は好ましくは薬学的に許容しうる塩、例えば遊離力ル
デキシ基を有する一般式（りの前記化合物の金属塩また
はアンモニウム塩、詳述すればアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
マグネシウム塩またはカルシウム塩；または有利にはア
ンモニアまたは有機アミン、例えば七ノー、ジー若しく
はトリー低４１（アルキル、シクロアルキルまたはヒド
ロキシアルキル）−アミン、低級アルキレンジアミンま
たは（ヒドロキシ−低級−アルキル若シくルアリールー
低級アルキル）−アルキルアンモニウム塩基、例えばメ
チルアばン、ジエチルアミン、トリエチルアばン、ジシ
クロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレン
ジアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタ
ンまたはベンジル−トリメチルアンモニウムヒドロキシ
ドから誘導された易結晶性アンモニウム塩である。一般
式（１）の前記化合物は酸付加塩を形成し、酸付加塩は
好ましくは薬学的に許容しうる無機酸または有機酸、例
えば強鉱酸、例えばハロゲン水素酸、例えば塩化水素酸
または臭化水素酸；硫酸、燐酸、硝酸または過塩累酸；
脂肪族または芳香族カルがン酸またはスルホン酸、例え
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸
、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、マ
レイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息
香酸、４−アはノ女息香酸、アントラニル酸、４−オキ
シ安息香酸、サリチル酸、４−アばノサリチル酸、／４
’モ酸（ｐａｍｏｌｅ　ａｃｉｄ　）、二＝＋チン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン１Ｌｐ−トルエンスル
ホン酸、ナフタリンスルホン酸、スルファニルｒｔたｈ
シクロヘキシルスルファハン酸、またはアスコルビン酸
の付加塩である。

本発明の化合物は、哺乳動物におけるトロンがキサンシ
ンセターゼの選択的抑制によりトロンボキサンレベルを
選択的に低減することによって有用な生理学的性質、例
えば心臓血管作用？示す。

従って、これらの化合物は哺乳動物におけるトロンボキ
サンシンセターゼの抑制に応答する病気、−次心臓血管
障害、例えば血栓症、アテローム性動脈硬化症、冠状血
管痙筆、脳貧血発作、片頭痛及び他の血管性頭痛、心筋
梗塞、狭心症、及び高血圧の治療に有用である。

これらの作用は、試験管内試験でまだは生体内動物試験
で証明でき、動物試験には哺乳動物、例えばモルモット
、マウス、ラット、猫、大または猿を使用する。前記化
合物を腸内または腸管外に、有利には経口で、または皮
下、静脈内または腹膜腔内に、例えばゼラチンカプセル
内に入れて、または糊状懸濁液若しくは水溶液の形で動
物に投与することができる。投与量は約０．０１〜１０
０〜／ｋｇ／日、好ましくは約００５〜５０〜／１Ｋｇ
Ｚ日、有利には約０１〜２５■／　ｋｇ／日であってよ
い。

トロンボキサンシンセターゼ酵素の試験管内抑制はサン
（Ｓｕｎ　）の方法（Ｂｌｏｅｈｃｍ、　Ｂｌｏｐｈｙ
ｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、　７４巻１４３２頁（１９７７）
）と同様にして、証明することができる。試験操作は下
記のとおりである。

羊の精嚢からの可溶化し、部分的に精製したプロスタグ
ランジンシクロ−オキシｒナーゼから成る酵素混合物製
剤及び溶血したヒト血小板からのトロンボキサンシンセ
ターゼの粗製ξクロノーム製剤と共に１４Ｃ−アラキド
ン酸を偏置（１ｎｅｕｂｉｔｉｏｎ　）する。試験化合
物（緩衝液または必要に応じ少蓋のエタノールに溶かし
た）を偏置媒体に添加する。

温置時間（３０分）の終りに、プロスタグランノンＥ２
（ＰＧＥ２）　’ｒ硼水素化ナトリウムの添加によって
プロスタグランジンＦ２α及びＦ２β（ＰＧＦ２α＋β
）の混合物に還元する。放射性生成物及び過剰の基質を
酢酸エチル中に抽出する。抽出物を蒸発乾個する。残渣
をアセトンに溶がし、薄層プレート上にスデット装置き
、トルエン：アセトン：氷酢酸（１００容量：　１００
容奮：３容量）の溶剤系でクロマトグラフィー処理する
。放射性帯域の位置を測定する。トロンがキサンＢ２　
（ＴｉＢ２　）　及びＰＧＦ２α＋βに相当する帯域を
液体シンチレーションバイアルに移し、計数する。Ｔ　
ｘ　Ｂ　２　／ＰＧＦ２αＰＧＦ２α＋β数値の比を試
験化合物の各濃度について計算し、■Ｃ５ｏ値をＴｘＢ
２／ＰＧＦ２α＋βの比が対照値の５０％に減少する試
験化合物の濃度としてグラフで測定する。

プロスタグランジンシクロオキシゲナーゼに関する試験
管内作用は、バイオケミストリイ（Ｂｌｏｅｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）　１０巻２３７２頁（１９７１）に記載されて
いるタケグチらの方法の変法によって測定する。試験操
作は下記のとおりである一プロスタグランジン合成酵素
製剤としては、凍結ヒツジ精嚢ミクロソームを利用する
。１４Ｃ−アラキドン酸のＰＧＥ２への変換率を測定す
る。試験化合物（緩衝液または必要に応じ少量のエタノ
ールに溶かした）を偏置混合物に添加する。プロスタグ
ランジンを抽出し、薄層クロマトグラフィーにより分離
する。プレートを走査し、ＰＧＥ２に相当する放射性帯
域を液体シンチレーションバイアルに移し、放射能を計
数する。抑制に関するＩＣ５゜値は、合成されるＰＧＥ
２の量（ｆｉ５０％減少を起す試験化合物の濃度として
グラフで測定する。

プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）シンセターゼに関する
試験管内作用はサン（Ｓｕｎ）ら著プロスタグランジン
（ＰｒｏａｔａｇｌａｎｄＩｎｓ）　１４巻１０５５頁
（１９７７）の方法と同様に測定する。試験操作は下記
のとおりである： ヒツジ精嚢からの可溶化し、部分的に精製したプロスタ
グランノンシクロ−オキシｒす゛−ゼ及ヒウシ大動脈の
ミクロソームフラクションの形の粗製ＰＧＩ２シンセタ
ーゼから成る酵素混合物と共に１４Ｃ−アラキドン酸を
偏置する。

試験化合物（緩衝液または必要に応じ少量のエタノール
に溶かした）を偏置媒体中に入れる。反応混合物ｆ　１
００　ｍＭ　）リスＨｃｚ（ｐＨ７，５）中で３７℃で
３０分間温装置、ｐＨ３の酸性にし、酢酸エチル中に抽
出する。抽出物を蒸発乾個する。残渣をアセトンに溶か
し、薄層グレート上にスポットを置き、サンらによって
記載した溶剤系でクロマトグラフィーする。放射性帯域
をスキャナーで１ 測定し、６−ケ）　−ＰＧＦ１α（プロスタサイクリン
の生体内変化の安定な最終生成物）及びＰＧＥ２に相当
する帯域を液体シンチレーションバイアルに移し、計数
する。６−ケドーＰＧＦα／ＰＧＥ２に　　−１１ 関する計数値の比を、使用した試験化合物の各濃度につ
いて計算する。抑制に関するＩＣ５ｏ！ｔ−１６−ケド
ーＰＧＦ、α／ＰＧＥ２の比が対照値の５０％に減少す
る試験化合物の濃度としてグラフで測定する。

トロンがキサンの合成の抑制及びトロンゲキサンの血漿
濃度の減少を下記の方法〔タイ（Ｔａｌ）ら著Ａｎａｌ
　、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　８７巻３４３頁（１９７８）
及びサルモン（Ｓａｌｍｏｎ）著プロスタグランジンス
（Ｐｒｏ＠ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　）　１５巻３８３頁
（１９７８）に記載された操作から採用〕で、ラットに
投与して生体内に投与する。

ラットに賦形剤または試験薬剤を投与し、２時間後イオ
ノフォール（１ｏｎｏｐｈｏｒｅ　）　Ａ　２３１８７
（０５■／ｍ）’を静脈注射する。イオノフォール注射
して２分後、血液を分析のため集める。各血’ＭＥ料の
一定量をトロンデキサンＢ２について分析し、別の一定
量を６−ケドーＰＧＦ、α、トロン♂キサンＡ２の安定
な代謝産物及びプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）につい
てそれぞれラジオイムノアッセイにより分析する。

一般式（１）の化合物は極めて有効で、選択的なトロン
がキサンシンセターゼ抑制剤である。トロンゲキサンシ
ンセターゼ抑制に関する有効投与量レベル以上で、有益
なプロスタサイクリンシンセターゼ酵素系も、プロスタ
グランノンシクロオキシデナーゼ酵累系もあまり抑制さ
れない。意外にも、デロスタサイタリン濃度は著しく増
加する。

以下余白 本発明によれば例えば１−（７−カルがキシヘプチル）
−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールのＩ
Ｃ５゜はトロンボキサンシンセターゼ抑制に対して１．
２　Ｘ　１０＝Ｍであり、プロスタサイクリンシンセタ
ーゼ及びシクロオキシゲナーゼの両方の抑制に対するＩ
Ｃ５ｏは数桁高い、即ち約ｌＸｌ０−’Ｍである。

更に、トロンボキサンシンセターゼ抑制に関するＩＣ５
ｏは、例えば、１−（５−カルｌキシエチル）−５−（
２−カルｌキシエチル）−３−メチル−２−（３−ピリ
ジル）−インドールで２×１０−８Ｍ、１−　（４−カ
ルがキシベンジル）−３−メチル−２−（３−ピリジル
）−インドールで５Ｘ１０−８Ｍ、１−　（５−カルブ
キシペンチル）−５−クロロ−３−メチル−２−（３−
ピリジル）−インドールでｌＸｌ０　　Ｍ、１−５−（
カルバモイルペンチル）−５−クロｔＦ−３−１チに−
２−（３−ピリジル）−インドールでｌＸ１０’Ｍ、１
−（２−（４−カルボキシフェノキシ）−エチル〕−３
−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールで２．６
Ｘ１０　　Ｍ及び１−［２−（４−カルｌキシエチルチ
オ）−エチル］−３−メチル−２−（３−ピリジル）−
インドール塩酸塩で５．８　Ｘ　１０−’Ｍである。

本発明の代表的化合物である１−（７−カルボキシへジ
チル−３−メチル−２−（３−ピリジル）−イントール
及び１−（５−カルがキシペンチル）−５−クロロ−３
−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールはう、ト
に０．１ｏｒｙｉｋ程度の低い経口投与で、トロンボキ
サンＢ２の血漿濃度を５０％以上減少させる。プロスタ
サイクリンの血漿濃度における意外な増加は、この投与
ｉまたはこれより高い投与量で観察される。

齢記の有利な性質は本発明の化合物を、ヒトを含めて哺
乳動物に対する特異的な治療剤として著しく有用にする
。

本発明の化合物、例見ば１−（７−カルボキシへグチル
）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールに
よる、種々に鋳発された血小板減少症及び血小板減少症
の抑制は、血栓塞栓症に有用であることを示す。実験に
よれば、例えば１−（７−カルｌキシエチル）−３−メ
チル−２−（３−ピリジル）−インドールを約３０号勺
の投与量でう、トに経口投与した場合に、ラットにおけ
る出血時間の延長は有益な抗血栓作用を示す。

ける有用な作用を示す。例えば、１−（７−カル？キシ
ヘプチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−イン
ドールは、マウスに１００峰勺の投与量で経口投与する
と、急死を防止する。

前記の薬学的に許容しうる塩の他に、加溶媒分解または
生理学的条件下で本発明のカルボン酸に変換しうるクロ
ドラッグ誘導体、例えば本発明のカルボン酸の薬学的に
許容しうるエステル及びアミドも本発明の目的物である
。

前記エステルは好ましくは例えば未置換または適当に置
換された低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキ
シメチルエステル、２−ジエチルアミノエチルエステル
、ゲルニルオキシカルボニルメチルエステル、α−カル
がキシエチルエステルまたは適当にエステル化されたα
−カルｄ？キシエチルエステルであり、周知方法により
製造される。

前記アミドは例えば単独な第−級及び第二級アミド及び
アミノ酸またはその誘導体から誘導したアミド、例えば
アラニンまたはフェニルアラニンから誘導されたアミド
であるのが好ましい。

本発明の化合物は常法により、有利には１）一般式（Ｖ
）： 〔式中Ｘは水素、アルカリ金属またはトリー低級アルキ
ルシリル基を表わし、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは前記
のものを表わす〕の化合物を一般式（■）：ＨＯ−ＣＨ
−Ａ−Ｂ　　　　　　　（ＶＯ２ 〔式中人及びＢは前記のものを表わす〕の化合物の反応
性官能性誘導体と縮合させるか、または２）一般式（鴇
： 〔式中Ａｒ　％　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ及びＢは前記の
ものを表わす〕の化合物を閉環させるか、または３）一
般式（４）： ％式％ 〔式中Ａｒ、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ及びＢは前記のも
のを表わす〕の化合物を閉環するか、または４）一般式
（［ａ）　： 〔式中Ａ％　Ａｒ％Ｒ１、ｋＬ２及び−Ｒ，は前記のも
のを表わし、Ｃは基Ｂとは異なるが、基Ｂに変わりうる
基を表わす〕の化合物中の’ＤＣを、場合により連鎖Ａ
をその定義内で延長しながら、基Ｂに変えるか、または ５）一般式（■）： 〔式中Ａ　％　Ａｒ　ｓ　Ｂ　’ｓ　Ｒ２及びＲ５は前
記のものを表わす〕の化合物を脱炭酸し、必要に応じ、
これらのすべての方法において障害となる反応性基を予
め保−し、必要に応じ一般式（１）の得られた化合物を
本発明の他の化合物に変え、及び／または必要に応じ得
られた遊離化合物を塩に変えるが、捷たに得られた塩を
遊離化合物若しくは他の塩に変え、及び／ま九は必要に
応じ、得られた異性体混合物若しくはラセミ化合物の混
合物を１固々の異性体若しくはラセミ化合物−分割し、
及び／または必要に応じ、得られたラセミ化合物を光学
対掌体に分割することによって製造される。

方法１）による縮合は、塩基性条件下に、例えば塩基性
アルカリ金域塩または第四級アンモニウム塩、例えばテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシドを用いて実施する
。詳述すれば、例えばＸが水素である一般式（至）の化
合物を不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたは
テトラヒドロフラン中で反応性金属化剤、好ましくは約
１モル当量の例えばリチウムジイソプロピルアミド、水
素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドのような強ア
ルカリ金属塩基を用いて一５０℃〜＋７５℃、好ましく
は一２５℃〜＋５０℃の温度範囲でその場で反応性有機
金属中間体に変えるのが好ましい。

生成する一般式（Ｖ）の反応性有機金属化合物と一般式
（Ｖｌ）の反応性官能性紡導体との縮合は約−２５℃〜
＋５０℃の温度範囲、好ましくは０〜３０℃の温度範囲
で進行する。Ｂがカールがキシ基、カルバモイル基、ヒ
ドロキシカルバモイル基、ｔたａモノ−低級アルキルカ
ルバモイル基を表わす場合には、付加的な、例えば１モ
ル当量の金属化剤が必要である。

例えば、Ｘが水素である一般式（Ｖ）の出発物ｊｘは文
献（例えば米国特許第３．４６８，８９４号明細誉；Ｊ
、Ｃｈ＠ｍ、　Ｓｏｃ、　１９５５巻２８．６５頁：　
Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ。

Ｃｈｌｍ、　Ｆｒａｎｃｅ　１９６９巻−４１５４頁）
に公知であるか、または縮合剤、例えばエタノール性塩
化水素！またはＩり燐酸の存在で対応する場合により置
換されたフェニルヒドラジン及び式Ａ　ｒ　Ｃ０ＣＨ２
Ｒ、のケトンから周矧のフィッシャーのインドール合成
によって同様に製造される。

一般式ＣＭ）または下記の一般式（■）の出発原料１１
は公知であるか、または新規である場合には常法、例え
ば米国％訂第４，２５６，７５７号明ＩＩＩＩＪｔｉ、
英国特許出願第２，０１６，４５２Ａ号明細書に説明さ
れている方法または本明細書の実施例に示されている方
法により製造される。

詳述すれば、一般式（１）の化合物は方法１）　ｖｃよ
り下記のようにして製造するのが有利である：好ましく
は塩基性条件下で、一般式（Ｖ）：〔式中Ｘは水素を表
わし、Ｒ１は水素または低級アルキル基を表わし、Ａｒ
は未置換ピリジル基または低級アルキル基、カルブキシ
基、低級アルコキシカルボニル基若しくはカルバモイル
基で置換されたピリジル基を表わし、Ｒ２及びＲ３は水
素、低級アルキル基、ハロダン、ｌＪフルオロメチル基
、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルざキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルがニル低級アルキル基、
カルブキシ基または低級アルコキシカルゲニル基を表わ
す〕の化合物を一般式（Ｍａ　）：ＨＯＣＨ２−Ａ−Ｂ
’　　　　　　　（Ｖｌａ）ｃ式中人は炭素原子数１〜
１２個のアルキレン基、炭素原子数２〜１２個のアルケ
ニレン基、炭素原子数２〜１２個のアルキニレン基、低
級アルキレン−フェニレン−低級アルキレン基、低級ア
ルキレン−フェニレン基、フェニレン−低級アルキレン
基、フェニレン基または直接結合を表わし、Ｂ′はカル
ブキシ基、低級アルコ廠ツヵルポニル基、カルバモイル
基、モノ−若しくはジー低級フルキル−カルバモイル基
、ヒドロキシメチル基、ニーアルコキシメチル基または
シアン基を表わす〕の化合物の反応性官能性銹導体と縮
合させ、一般式％式％）： （式中Ｂ′はＢとは異なる〕の生成した化合物中の前記
の基Ｂ′を、場合により連鎖Ａをその定義内で延長させ
ることによって基Ｂに変え、必要に応じ、一般式（夏）
の生成した化合物を本発明の別の化合物に変える。

Ｂ′がＢとは異なる初生酸物の変換及び生じる生成物の
本発明の別の化合物への変換は、文献に公知の化学的方
法によって行なわれる。

方法２）による一般式（■）の出発原料の閉環は、周知
のフィッシャーのインドール合成しフーリハン（Ｗ、　
Ｊ、　Ｈｏｕｌｉｈａｎ　）編集６ヘテロサイクリツク
・コンノ母つンノ、インドールス・パー）１（Ｈ＠ｔ＠
ｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、　Ｉｎｄｏｌ
＠ｓ　Ｐａｒｔ　Ｉ　）　”２３２〜３１７頁に記載さ
れている〕によって加熱により、または酸縮合剤、有利
にはハロゲン化水素、例えば塩化水素またはＩり燐酸の
存在で、場合によｐ不活性溶剤中で好ましくは約５０〜
１００℃の温度で実施される。

一般式（■）のヒドラゾン出発原料は単離されているか
、またはＡｒ及びＲ４が前記のものを表わす式ＡｒＣＯ
ＣＨ２Ｒ１のケトンを一般式（Ｘ）：Ｒつ 〔式中記号Ａ、Ｂ、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表わす
〕の置換ヒドラジンと、有利には酸触媒の存在で縮合さ
せることによってその場で製造される・一般式（Ｘ）の
出発ヒドラジン自体は、例えば相・応して置換された一
般式α）： 以下余白 〔式中、記号Ａ、Ｂ、Ｒ２及びＲ５は前記のものを表わ
す〕のアニリンをニトロン化し、このＮ−二トロン誘導
体をその後例えば酢酸中の亜鉛を用いて、または文献に
周知の他の方法゛により還元によって製造テるのが好ま
しい。

前記中間体が妨害となる反応性基、例えばヒドロキシ基
またはアミノ基を含む場合には、このような基を任意の
段階で容易に脱離しうる遮断基で、例えばそれぞれエス
テルまたはアミドの形で文献に周知の方法で一時的に保
護するのが有利である。

方法３）による閉環ば、フーリハン編集１ヘテロサイク
リ、り・コンノぐウンノ、インｒ−ルス・／臂−）１″
′３８５〜３９６頁に記載されているような、マデルン
ク（Ｍａｄｅｌｕｎｇ）のインドール合成の条件下で実
施する。分子内閉環を強塩基、例えばナトリウムエトキ
シド、ナトリウムアミドまたはカリウムｔ−ブトキシド
の存在で、有利には温度を高めて、例えば約３００℃に
加熱して、または不活性な高沸点溶剤、例えばテトラヒ
ドロナフタリン中で冥施するのが好ましい。

一般式（Ｖｌｉ）の出発原料は、前記一般式（ＸＩ）の
置換アニＩＪンを式Ａ　ｒ　Ｃ０ＯＨの化合物またはそ
の反応性官能性誘導体でアシル化することによって製造
される。

方法５）による脱炭酸は常法で、例えば不活性高沸点溶
剤中で加熱するか、または強酸、例えば鉱酸、例えば塩
酸の存在で実施される。

出発３−カルゲキシー置換インドールは、常法により製
造される。例えば、３位の置換基がカルボキシ基であジ
、Ｒ２及びＲ５の一方が５−ヒドロキシ基を表わす一般
式（ＩＸ）の化合物は、１ヘテロサイクリツク・コンパ
ウンゾ、インドールス・ノ９−）１″、４１３頁に記載
されているようなネニチェスク（Ｎａｎ１ｔｚｅｓｃｕ
）合成により、例えばｐ−ペンゾキノンを低級アルキル
βニピリジルーβ−（ＣＨ２−Ａ−Ｂ−置換アミノ）−
アクリレート、例えば低級アルキルβ−（３−ピリジル
ーβ−（５−エトキシカルがニルペンチルアミノ）−ア
クリレートと縮合させ、生成する、相応して置換された
５−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）−インドール−
３−カルボン酸の低級アルキルエステル（Ｒ，が低級ア
ルコキシカルブニル基である一般式（１）の化合物）を
加水分解することによって製造することができる。

ＣがＢとは異なる方法優による一般式（ｌａ）の化合物
の一般式（１）の化合物への変換、及び一般式（１）の
生じる生成物の本発明の別の化合物への変換は文献に公
知の化学的方法、及び／塘たに例えば本明細書に記載し
たように行なう。

変換しつる基ＣＤ）リアルコキシメチル基、エステル化
ヒドロキシメチル基、ハロメチル基、シアノ基、２−オ
キサゾリニル基、ジヒドロ−２−オキサゾリニル基、低
級アルカノイルオキシメチル基、アセチル基、メチル基
、カルボキシ力ルメ二ル基、トリハロアセチル基、ジ（
低級）アルコキシメチル基、アルキレンジオキシメチル
基、ビニル基、アルキニル基、エステル化カルボキシ基
、アミド化カルボキシ基を表わすのが好ましい。

一般式ＣＩ＆）の出発原料は方法１〜３により及び／ま
たは本明細書に記載したようにして、周知の常用の化学
的方法を使用して製造される。

前記方法に使用した用語は下記の意味を有するニ一般式
（Ｍ）または（市）のアルコールの反応性官能性誘導体
は例えば強い無機または有機酸、殊にハロダン水素酸、
例えば塩酸、臭化水素酸または沃化水素酸、脂肪族また
は芳香族スルホン酸、例工ばメタンスルホン酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸でエステル化された誘導体であり、文
献に公知の方法で製造される。

トリアルコキシメチル基はトリ（低級アルコキシ）−メ
チル基、特にトリエトキシメチル基またはトリメトキシ
メチル基を表わすのが好ましい。

エーテル化ヒドロキシメチル基は第三級低級アルコキシ
メチル基、低級アルコキシアルコキシメチル基、例えば
メトキシメトキシメチル基、２−オキサ−若しくは２−
チアシクロアルコキシメチル基、特に２−テトラヒドロ
ピラニルオキシメチル基を表わすのが好ましい。

エステル化ヒドロキシ−メチル基は好ましくは低級アル
カノイルオキシメチル基、有利にはアセトキシメチル基
を表わす。

ハロメチル基は特にクロロメチル基を表わすが、ブロモ
メチル基またはヨードメチル基であってもよい。

アルカリ金属はリチウムを表わすのが好ましいが、カリ
ウムまたはナトリウムであってもよい。

ＣまたはＢ′がハロメチル基である一般式ＣＩ＆）また
は（１ｂ）の中間体を常法でアルカリ金属シアン化物、
例えばシアン化カリウムと反応させて、連鎖が炭素原子
１個だけ延長され、ＣまたはＢ′がシアン基である一般
式（Ｉｌｋ）または（ｌｂ）の化合物を生じるのが好ま
しい。これらの化合物を次に、文献に公知の方法を使用
してＢがカルボキシ基、アルコキシカルブニル基または
カルバモイル基である一般式（１）の化合物に変換する
。

ＣまたはＢ′がシアン基を表わす一般式（［ａ）または
（Ｉｂ）の化合物（ニ）　Ｉｌｋ）を水浴液中で無機酸
、例えばハロダン化水素酸、例えば塩酸または硫酸で加
水分解するか、または有利には還流温度でアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化カリウム水溶液で加水分解する
ことによって、Ｂがカルボキシ基である一般式（１）の
化合物に変える。

Ｂが低級アルコキシカル？ニル基を表わす一般式（１）
の化合物への紬記二）　ＩＪルの変換は、まず強酸、例
えば塩酸の存在で好ましくは還流温度で低級アルカノー
ル、例えば無水エタノールで処理し、次に水で注意深く
加水分解することによって実施するのが有利である。

更に、前記ニトリルをＢがカルバモイル基を表わす一般
式（１）の化合物に変換する反応は、好ましくは室温で
アルカリ金属水酸化物、例えば希水敗化ナトリウム及び
過酸化水素で処理するのが好ましいＯ ＣまたニＢ′がハロメチル基、例えばクロロメチル基で
ある一般式（１＆）または（１’ｂ）の中間体を更に、
まず塩基、例えば炭、酸カリウムまたはナトリウムエト
キシドの存在でジメチルホルムアミドのような溶剤中で
例えばジー（低級）アルキルマロネート、例えばジエチ
ルマロネートで、好ましくは５０〜１００℃の温度範囲
で処理することによって、Ｂがカルボキシ基であり、鎖
長が炭素原子２個だけ延長されている一般式（１）の化
合物に変える。

生成する置換ジ（低級）アルキルマロネートを、好まし
くは水性塩基、例えば希水酸化す）　ＩＪウムで加水分
解して対応するマロン酸にし、この酸を標準条件下に、
例えばキシレン溶液中で加熱することによって脱炭酸し
てＢがカルボキシ基である一般式（１）の化合物を生じ
る。ジー（低級）アルキルマロネートを低級アルキルシ
アンアセテートで代えると、ＣまたはＢ′がシアン基で
ある一般式ＣＩ＆）または（ｌｂ）の対応する化合物が
得られる。

Ａが末端に二重結合を有する連鎖または分枝鎖アルケニ
レン基を表わす本発明の化合物は、ＣまたはＢ′がハロ
メチル基である一般式（１１）またに（Ｉｂ）の中間体
から装造す・ることもできる。例えば、前記中間体をま
ず、強塩基、例えば水素化す）　ＩＪウムの存在で例え
ばα−（アリール−またはアルキル）チオ酢酸の低級ア
ルキルエステル、例えばエチルα−（フェニルチオ）−
アセテートで処理する。生成するα−アリールチオまた
はα−アルキルチオ置換エステルをその後例えば過沃素
酸ナトリウムで酸化してα−アリールスルフィニルエス
テルまたはα−アルキルスルフィニルエステルにし、次
に熱により、例えばキシレン中で還流することにより除
去すると、Ａがアルケニレン基を表わし、Ｂが例えば低
級アルコキシカルゲニル基を表わし、鎖長が炭素原子２
個だけ延長された一般式（Ｉ）（α、β−不飽和エステ
ル）の化合物が生じる。例えば、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ＠
ｍ、　Ｓｏｃ、　９５巻６１３７頁（１９７３）に記載
されているエチルα−（フェニルセレノ）アセテートを
使用して同じ変換を実施する。同様に、Ｃがハロメチル
基を表わす一般式（ｔａ）の化合物をまず、トリエチル
アミン及び銀テトラフルオロがレートの存在で例えばジ
メチルスルホキシドを用いるか、または塩化メチレン中
で三酸化クロム及びピリジンを用いて変換して対応する
カルボキシアルデヒドにすることができる。

その後、例えばトリメチルホスホノアセテートｔたはエ
チル（トリフェニルホスホラニリデン）−アセテートを
用いるヴイ、ティヒ（Ｗｔｔｔｉｇ）縮合を行なっても
、前記α、β−不飽和エステルが生成する。

以下余白 Ｂが低級アルコキシカルボニル基である一般式（１）の
化合物を不活性溶媒、例えば低級アルカノール、例えば
ブタノール中で場合により温度を高めて、アンモニア、
モノ−１たはジー（低級）アルキルアミン、例えばメチ
ルアミノ、ジメチルアンンでアミド化して、Ｂが未置換
上ノーまたはジ（低級）アルキルカルバモイル基を表わ
す一般式（１）の化合物を生成することができる。

ムが末端二重結合を有する直鎖ｉｔは分枝鎖アルケニレ
ン基を表わす一般式（１）の化合物、例えばα、β−不
飽和エステルは、対応するα、β−飽和化合物から、Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈ＠ｍ、８ｏｃ−９５巻、６１３７頁（１９
７３）に記載されている操作により強塩基の存在で例え
ばフェニルセレニルクロリドで処理することによ）製造
することもできる。

ＢまたはＢ′がそれぞれ低級プルコキシカルボニル基、
シアノ基、未置換、モノ−またはジー（低級アルキル）
カルバモイルを表□わす一般式（１）ｔたは（ｌｂ）の
化合物を、Ｂがカルボキシ基を表わす一般式（１）の化
合物に変換する反応は、無機酸、例えばハロゲン化水素
酸若しくは硫酸またはアルカリ水溶液、好ましくはアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくは水酸
化ナトリウムで加水分解する−ことにより実施するのが
有利である。

Ｂがカルボキシ基ｉ九は低級アルコキ７カルボニル基を
表わす一般式（１）の化合物を単独な金属水素化物また
は錯軽金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、アランまたはジボランで還元して、Ｂがヒドロキシ
メチル基である一般式（１）の化合物にする。前記アル
コールは、例えば水酸化リチウムｔたは水酸化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物で処理することによっ
て、Ｃがハリメチル基である一般式（Ｉｍ）の化合物の
適切表加溶媒分解によっても得られる。

前記アルコールを次に１常用の酸化剤、好ましくはビリ
ジニクムジクロメートを用いて室温でジメチルホルムア
ミド中で、Ｂがカルボキシ基である一般式（Ｉ）の化合
物に変えることができる。

遊離カルボン酸を強酸、例えば硫酸の存在で、有利には
温度を高めてエタノールのよう表低級アルカノールでエ
ステル化するか、またはエチルエーテルのような溶剤中
で有利には室温でジアゾ（低級アルカン、例えばジアゾ
メタンでエステル化して、対応するエステル、即ちＢが
低級アルコキシカルボニル基である一般式（Ｉ）の化合
物を生成させることもで龜る。

更に１遊離カルボン酸を１．その反応性中間体、例えば
酸り冑リドのようなアシルハライド、また社混成無水物
、例えばエチルクロロホルメートのような低級アルキル
ハロカーボネートから誘導された無水物を塩化メチレン
のような不活性溶剤中で好ましくはピリジンのような塩
基性触媒の存在でアンモニア、モノ−またはジー（低級
）アルやルアミンで処理するととＫより、Ｂが未置換、
モノ−またはジー（低級）−アルキルカルバモイル基で
ある一般式（１）の化合物に変換することができる。

Ｂがモノ（低級）−アルキルカルバモイル基な表わす一
般式（１）の化金物は、強塩基、例えば水素化ナトリウ
ムで処理し、次に不活性溶剤、例えばジメチルホルムア
ミド中でアルキル化剤、例えば低級アルキルハライドで
処理することにより、Ｂがジー（低級）アルキル−カル
バモイル基を表わす一般式（１）の化合物に変える。

更に、ムが直鎖または分枝鎖アルキニレン基またはアル
ケニレン基を表わす一般式（１）の化合物は、好ましく
は中性条件下で、不活性溶剤、例えばエタノール中で大
気圧で例えばパラジウム触媒を用いて接触水素添加によ
って、ムが直鎖ま九は分枝鎖アルキレン基を表わす一般
式（１）の化合物に変えることができる・ カルボキシアルデヒド類、即ちＢがホルミル基を表わす
一般式（１）の化合物は、Ｃがそれぞれヒドロキシメチ
ル基またはノーロメチル基を表わす一般式（Ｉｍ）の化
合物を例えばジメチルスルホキシド及び触媒であるトリ
エチルアミンと銀テトラフルオＩボレートで酸化するか
、または三酸化クロム及びピリジンまたは公知の他の酸
化剤で酸化することによりて製造することができる。前
記のカルボキシアルデヒド化合物を、酸触媒によりアル
コール、例えばメタノールと縮合させることによって、
対応するアセタール、即ちＣがジ（低級）アルコキシメ
チル基またはアルキレンジオキシメチル基を表わす一般
式（Ｉｍ）の化合物、例えばジメチルアセタールに変え
る。

Ｂがカルボキシ基を表わす一般式（１）の化合物は、周
知のアルントーアイステルト（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅ
ｒｔ）合成により、Ｂがカルボキシ基を表わし、連鎖が
炭素原子１個だけ延長された一般式（１）の化合物に変
換することができる。詳述すれば、出発カルボン酸の反
応性官能性誘導体、例えば酸クロリドを例えばジエチル
エーテル中でジアゾメタンで処理して、Ｃがジアゾアセ
チル基を表わす一般式（１１）の化合物を生成する０例
えば酸化銀を用いて転移させて、連鎖が炭素原子１個だ
け延長された一般式（１）の前記カルボン酸を生成する
。

方法４）の特殊な実施態様は、１Ｂがカルボキシ基を表
わす一般式（１）の化合物の製造に関し、Ｃがカルボキ
シル基に変わシうる基を表わす一般式（Ｉａ）の化合物
中の基Ｃをカルボキシ基に変え、場合により連鎖ムをそ
の定義内で延長することから成る。

カルボキシ基に変わりうる基は、例えばエステル化され
たカルボキシ基、非対称及び分子内無水物の対応する基
を含めて無水物の形のカルボキシ基、アミド化カルボキ
シ基、シアノ基、５−テトラゾリル基のような環状アミ
ジノ基を含めてアミジノ基、環状イミノエーテル基を含
めてイミノエーテル基、例えば２−オキサゾリニル基壇
九は低級アルキル基で置換されたジヒドロ−２−オキサ
ゾリニル基、及び更にメチル基、ヒドロキシメチル基、
エーテル化ヒドロキシメチル基、低級アルカノイルオキ
シメチル基、トリアルコキシメチル基、アセチル基、ト
リフ１０アセチル基、ノ・ロメチル基、カルボキシカル
ボニル基（ＣＯＣＯＯＨ）　、ホルミル基（ＣＩＯ）、
ジ（低級）アルコキシメチル基、アルキレンジオキシメ
チル基、ビニル基、エチニ“または′アｙ−ｒ−ｂチｉ
基である・Ｃをカルボキシ基に変換すると同時に、連鎖
Ａをその定義内で延長することができる。

エステル化カルボキシ基は低級アルキルエステル、例え
ばメチル、エチル、ｎｔたは魚−（プロピルまたはブチ
ル）エステル；置換低級アルキルエステル、例えばω−
アミノ−１ω−モノ−またはω−ジメチルアミノ−（エ
チル、プロピルを九はブチル）エステル、α−カルボキ
シ−ま九はα−カルボエトキシ−（エチル、プロピルｔ
ｉはブチル）エステル；アリール（低級）アルキルエス
テル、例えばベンジルエステル、（メチル−、メトキシ
−またはクロロ−）置換ベンジルエステル及びピリジル
メチルエステル：低級アルカノイルオキジ−（低級）ア
ルキルエステル、例えばピパロイルオキシメチルエステ
ル；３−フタリジルエステル及び（メチル−、メトキシ
−、クロロ−）置換３−７タリジルエステル（対応する
３−ヒドロキシフタリドから誘導）、（ヒドロキシ−１
低級プルカッイルオキシー１低級アルコ午シー）置換低
級アルコキシメチルエステル、例えばβ−（ヒドロキシ
−、アセチルオキシ−、メトキシ→エトキシメチルエス
テル；ビシクロアルキルオキシ−カルボニル−（低級）
アルキルエステル、例えば双環式モノテルペノイドアル
コールから誘導されたエステル、例えば未置換または低
級アルキル置換ビシクロ（２，２，１）へブチルオキシ
カルボニル−（低級）アルキルエステル、好ましくはボ
ルニルオキシカルボニルメチルエステル；ノ１０置換低
級アルキルエステル、例えばトリクロロエチルエステル
または冒−ドエチルエステルの形であるのが好ましい。

アミド化カルボキシ基は、未置換アミド；Ｎ−モノ−ま
たはジー低級アルキルアミド、例えばモノ−を九はジ−
メチルアミド；例えばピロリジン、ピペリジンまたはモ
ルホリンから誘導される第三級アミド；α−（カルボ低
級アルコキシ）−またはカルボキシ−置換低級アルキル
アミド、例えばモノＮ−（カルボエトキシメチル）−ア
ミド、及びモノＮ−（カルボキシメチル）−アミド；α
−（カルボ低級アルコキシ）−マたはカルボキシ−置換
アリール（低級）アルキルアミド、例えば（カルボエＦ
キシまたはカルボキシ）置換フェネチルアミド；アミノ
（低級）−アルキルアミド、例えばβ−アミノエチルア
ミド及びβ−（カルボベンジルオキシ−アミノ）−エチ
ルアミドの形のカルボキシ基であるのが好ましい。

カルボキシ基への変換は自体公゛知の方法及び本明細書
及び実施例に記載する方法、例えば前記の加溶媒分解、
例えば加水分解若しｋはアチドーリシス、を九は還元（
エステル化され九カルボキシ基）によって達成される。

例えば、トリクロロエチルエステル１１２−Ｗ−ドエチ
ルエステルを、例えば水の存在で亜鉛及びカルボン酸で
還元することによジカルボン酸に変えることができる。

ベンジルエステルｔｔはニトロベンジルエステルは、接
触水素添加によってカルボキシ基に変えることができ、
この接触水素添加は化学的還元剤、例えば亜ニチオン酸
ナトリウムを九は亜鉛及びカルボン酸を用いて行なって
もよい。更に、ｔａｒｔ−ブチルエステルをトリフルオ
ロ酢歇で解裂させること・し、　＼ もてきる、基Ｃの還元の間に、アルケニレンまたはアル
キニレ／鎖Ａを対応するアルキレン鎖に変えることもで
きる。

更に、Ｃがアセチル基を表わす一般式（Ｉａ）の化合物
を、まず例えば次亜臭素酸ナトリウムで処理することに
よりて、Ｃがトリハロアセチル基、例えばトリブロモま
たはトリヨードアセチル基を表わす一般式（Ｉｍ）の化
合物に変え、次に例えば含水塩基、例えば水酸化ナトリ
ウムで解裂させることによ３７、Ｂがカルボキシ基を表
わす一般式（１）の対応する化合物に酸化解裂すること
ができる。

Ｃがアセチル基を表わす一般式（Ｉｍ）の出発原料自体
は、Ｃがハロメチル基を表わす一般式（Ｉｍ）のの化合
物から、塩基、例えば水素化す）　ＩＪウムＯ存在でア
セト酢酸のアルキルエステル、例えばアセト酢酸エチル
で処理し、次に強塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液
で加水分解することによって製造される。

前記化合物は、Ｃが７７ノ基である一般式（Ｉｓ）の化
合物を標準条件下で例えばグリニヤール試薬・　　　　
・・１１人 を九は他の有機金属試薬く例えばメチルマグネシウムプ
ロミドと縮合させることによって製造することもできる
。

Ｃかカルボ中７カルボニル基（ｃｏｃｏｏＨ）　’ｋｆ
ｌｂす一般式（Ｉａ）の化合物を、ガラス粉の存在で高
温、例えば約２００℃で加熱するか、または塩基、例え
ば水酸化す）　ＩＪウムの存在で例えば過酸化水素で処
理するととＫよって、Ｂがカルボキシ基を表わす一般式
（Ｉ）の化金物に熱変換ｉ九は酸化変換すけ、例えば、
Ｃがハルメチル基を表わす一般式（Ｉａ）の化金物を例
えば２−エトキシ−カルボニル−１，３−ジチアンと縮
合させ、その後、含水アセトン中で例えばＮ−プロモー
サクシンイ建ドを用いて酸化加水分解し、次に希水酸化
す）　ＩＪウム水溶液で処理することによって製造され
る。

Ｃがホルミ、ル基、ジ（低級）−アルコキシメチル基マ
たはアルキレンジオキシメチル基（アセタールの形で保
護されたホルミル基）を表わす一般式（Ｉａ）の化合物
、例えばジメチルアセダールを例えば硝酸銀、ピリジニ
ウムジクロメートまたはオゾンで酸化してＢがカルボキ
シ基を表わす一般式（１）の対応する化合物にする。

Ｃがビニル基を表わす一般式（Ｉｇ）の化合物を、まず
Ｂがホルミル基を表わす一般式（１）の化合物にオゾン
分解し、これを次にＢがカルボキシ基を表わす一般式（
Ｉ）の化合物に酸化することにＬつて）Ｂがカルボキシ
基１に表わす一般式（１）の化合物に変えることができ
る。

Ｃがビニル基を表わす一般式（Ｉｓ）Ｏ化合物を高圧条
件下にニッケルカルボニル基及び−酸化炭素で処理して
、Ｂがカルボキシ基を表わし、連鎖Ａがカルボキシル基
に隣接する二重結合を含む一般式〇）の化合物を得るこ
ともできる。

Ｃがエチニル基を表わす一般式（１ｍ）の化合物を強塩
基、例えばブチルリチウムで処理し、次に二酸化炭素ま
たは低級アルキルハロホルメート、例えば、エチルクロ
ロホルメートと縮合させ、次に加水分解して、Ｂがカル
ボキン基を表わし、連鎖がカルボキシル基に隣接する三
重結合を含む一般式（１）の化合物を得ることもできる
。

Ｃがハロメチル基を表わす一般式（Ｉｔ）Ｏ化合物を周
知の条件下で対応する有機金属中間体、例えば銅誘導体
またはマグネシウム誘導体に変えることもできる。

例えば生成する有機マグネシウム（グリニヤール）試薬
、例えばＣが例えばＣＨ，Ｍ、ｃｔに変換された一般式
（Ｉｍ）の化合物を二酸化炭素と縮合させると、Ｂがカ
ルボキシ基を表わし、連鎖が炭素原子１個だけ延長され
た一般式（Ｉ）の化合物が生じる。

前記のグリニヤール試薬を例えば低級アルキルハロアセ
テートま九は例えばエチルブロモアセテートと縮合させ
、次に加水分解すると、Ｂがカルボキシ基な表わし、連
鎖が炭素原子２個だけ延長された一般式（Ｉ）の化合物
が生成する。

前記のグリニヤール試薬をハロゲン化第−銅、例えば塩
化第−鋼の存在でα、β−不飽和酸、例えばプロピオー
ル酸またはアクリル酸と縮合させて、Ｂがカルボキシ基
を表わし、連鎖が炭素原子３個だけ延長された一般式（
Ｉ）の化合物を得ることもできる。

更に、Ｃがハロメチル基を表わす一般式（Ｉａ）の化合
物を例えばプロピオール酸の３−リチオ誘導体（例えば
リチウムジイソプロピルアミドを用いて製造）と縮合さ
せて、ムが末端アルキニレン基を含み、Ｂがカルボキシ
基を表わし、鎖長が炭素原子３個だけ延長された一般式
（１）の化合物を得ることもできる。

Ａが低級アルキレン基を九は直接結合を表わし、Ｂがヒ
ドロキシメチル基を表わす一般式（１）の化合物をその
反応性官能性誘導体として、低級アルカノール（ｔたは
チオール）ｔたはＢで適切に置換され九フェノール（ｔ
たはチオフェノール）と、好ましくは強塩基の存在で縮
合させて、Ａが低級アルキレン−（チオまたはオキシ）
−フェニレン基１フェニレン−（チオまたはオキシ）−
低級アルキレン基または低級アルキレン−（チオまたは
オキシ）−低級アルキレン基を表わす一般式（１）の化
合物を得ることもでき鼠′□− 前記反応は、標準的方法により、希釈剤（好ましく拡反
応体に対して不活性であり、反応体の溶剤である）、触
媒、縮合剤または前記の他の試薬及び／ｌたは不活性雰
囲気の存在または不存在で、低温、室温または高温、好
ましくは使用した溶剤の沸点で、大気圧または加圧下に
実施する。好ましい溶剤、触媒及び反応条件を実施例に
説明する。

本発明は更に、任意の段階で得られる中間生成物を出発
物質として使用し、残りの工程を実施するか、または方
法を任意の段階で中断する変法、または出発原料を反応
条件下で生成させるか、または反応成分をその塩若しく
は光学的に純粋な対掌体の形で使用する変法も含む。

主としてこれらの出発原料を、特に有用であると記載し
た化合物を生成する前記反応に使用すべきである。

本発明は更に新規出発原料及びその製造方法に関する。

出発原料及び方法の選択に応じて、新規化合物は可能な
異性体またはその混合物の形で存在し、例えば二重結合
の存在及び不整炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性
体、例えば対掌体または光学異性体の混合物、例えばラ
セミ化合物、ジアステレオｉ−の混合物、ラセミ化合物
の混合物または幾何異性体の混合物として存在する。前
記の可能な異性体を九はその混合物は本発明の範囲に属
する。個々の異性体が好ましい。

生成するジアステレオマーの混合物、ラセミ化合物及び
幾何異性体の混合物を、成分の物理化学的差異に基づい
て、公知方法で、゛例えばクロマトグラフィー及び／ま
たは分別結晶によって純粋な異性体、ジアステレオマー
、ラセミ化合物または幾何異性体に分離することができ
る。

生成するラセミ化合物を公知方法、例えば酸性目的生成
物を２セミ酸と塩を形成する光学活性塩基と反応させ、
こうして得られた塩を例えば分別結晶によりジアステレ
オマー塩に分離し、酸性にして光学活性カルボン酸対掌
体を遊離させることによって光学対掌体に分割すること
ができる。塩基性ラセミ生成物は同様に、例えばそのジ
アステレオマー塩を光学活性酸で分離し、光学活性塩基
性化合物を標準塩基で処理して遊離させることによって
光学対掌体に分割することができる。従って、本発明の
ラセミ生成物を、例えばｄ−または１−＜酒石酸塩、マ
ンデル酸塩、樟脳スルホン酸塩）またはｄ−または１−
（α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニ
ン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエ
チルアミン、プルシンまたはストリキニン）塩の分別結
晶により、光学対掌体に分割することができる。２種の
対掌体のうち活性の高い方を単離するのが有利である。

最後に、本発明の化合物は遊離の形でまたはその塩とし
て得られる。生成する塩基を好ましくは治療に有用な酸
またはアニオン交換製剤を用いて対応する酸付加塩に変
えるか、または生成する塩を例えば強塩基、例えば金属
またはアンモニウム水酸化物、または−基性塩、例えば
アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩、またはカチオン
交換製剤を使用して、対応する遊離塩基に変えることが
できる。従って、Ｂがカルボキシ基を表わす一般式（り
の化合物を対応する金属塩またはアンモニウム塩に変え
ること亀できる。これらの塩ま九は他の塩、例えばピク
リン酸塩を、得られる塩基の精製のため使用することも
できる。・塩基を塩に変え、塩を分離し、塩から塩基を
遊離させる。

遊離化合物とその塩の形の化合物との間には密接な関係
があるため、化合物が本発明に関する場合、その情況で
可能であるか、オたは適切である限り、対応する塩も意
味するもめとする・その塩を含めて化合物を水和物の形
でも得られるか、またはその結晶のため使用する他の溶
剤を含むことができる。

本発明による医薬組成物は、トロンボキサンシンセター
ゼの抑制に反応する病気の治療または予防のため、ヒト
を含めて喘乳動物に腸内、例えば経口または直腸内に、
及び腸管外に投与するのに適当であり、一般式（１）の
薬学的に活性な化合物またはその薬学的に許容しうる塩
の有効量を単独でまたは１種以上のｉ学的に許容しうる
賦形剤と共に含む。

本発明の薬学的に活性な化合物は、その有効量を腸管内
ま九は腸管外投与に適当な賦形剤と共にまたは混合して
含む医薬組成物の製造に有用である・０希釈剤、例えば
乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット″、ソルビット、セ
ルロース及び／ｌ　タｔｉグリシン；ｂ）滑沢剤、例え
ばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩
またはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコー
ル；錠剤には更にυ結合剤、例えば珪酸マグネシウムア
ルビニルピロリドン；必要に応じｄ）崩雇剤、例えば殿
粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウムＡ、まえは
発泡性混合物；及び／または゛・雇収剤、着色剤、香料
及び甘味剤と一緒に活性成分を含む錠剤及びゼラチンカ
プセルが好ましい。注射用組成物は水性の等張溶液また
は懸濁液であるのが好ましく、坐剤は脂肪性乳剤または
懸濁液から製造するのが有利である。前記組成物は、滅
菌することができ、及び／または助剤、例えば保存剤、
安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整
用塩及び／または緩衝剤を含んでいてもよい。

更に、組成物は他の治療に有用な物質を含んでいてもよ
い。前記組成物はそれぞれ通常の混合法、造粒法また社
コーチング法で製造され、約０．１〜７５’ｊ、好まし
くは約１〜５０チの活性成分を含；む。約５０〜７０に
９の哺乳動物に対する単位投与量は約１０〜１００〜の
活性成分を含んでいてよい。

下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明を限定するものではない。温度は摂氏で示し、部は
すべて重量部である。特に記載しない限）、蒸発は減圧
、好ましくは約１５〜１１００５ｓＨで行なう。

以下余白 例１ ジメチルホルムアミド（１６４０ａ／）をカリウムｔ−
ブトキシド４３０．Ｐと共に７６１のガラス容器に入れ
る。この溶液を電率ガス下に攪拌し、−８℃に冷却する
。ジメチルホルムアミド３２８０ｄ中の３−メチル−２
−（３−ピリジル）−インドール６８２１１の溶液を０
．７５時間にわたって添加するが、その間温度′ｔ−θ
℃以下に保持する。−１０℃で２時間攪拌した後、ジメ
チルホルムアミド中のメチル８−ブロモオクタノニー）
７８０ＩＩの溶ｇ１６４０Ｍ４１に１時間にわたって添
加する。

反応温度ｔｏ℃以下に保持する。２時間攪拌した後、反
応混合物を一夜室温に加温する。赤さび色混合物を次に
約５℃に冷却し、氷水１９７００＃Ｌ／で処理する。温
度は２５℃に上昇する。０．５時間攪拌した後、混合物
を２Ｘ８０００ｄのエーテルで抽出する。

抽出物を硫酸〜グネシウム上＋門燥し、真空中で濃縮す
ると、、１−（７−メドキシカルがニルヘゲチル）−３
−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールが油状物
として得られる。この油状物１２９：Ｍｔ−ＩＮ水酸化
ナトリウＡ６５３０１Ｊｆ処理し、水蒸気上で９０℃に
２．５時間加温する。

室温に冷却した後、溶液を毎回３０００ａ／のエーテル
で３回洗浄する。水層ｆ：１０℃に冷却し、２Ｎ塩酸３
４００ＩｌｌでｐＨ３，５の酸性にする。生ずる重質懸
濁液を毎回４０００履ｌの塩化メチレンで４回抽出する
。合した抽出液を４０００１Ｉｔの水で１回洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥する。ｐ遇し、真空中で６０℃
で溶剤を蒸発した後、残分をエーテル（２０００ａ／）
と共にすシつぶし、乾燥して、融点１１３〜１１５℃の
１−（７−カルゲキシヘプチル）−３−メチル−２−（
３−ピリジル）−インドールを得る。エタノールから再
結晶すると、融点は１１４〜１１６℃に上昇する。

出発原料である３−メチル−２−（３−ピリジル）−イ
ンドールは、本質的には、米国特許第３．４６８，８９
４号明細書に記載されているようにして製造する・ メチル８−ブロモオクタノエートはアゼライン酸から、
本質的には米国特許第３，８５２，４１９号明細書に記
載したようにして、または下記のように８−ブロモオク
タン酸の直接エステル化によりて製造される；メタノー
ル（４７００ａ／）、８−ブロモオクタン酸（９１２１
Ｉ）及び硫酸（９１２ａＪ）を適当な反応容器に入れ、
混合物を還流温度で５時間加熱し、次に一夜周囲温度で
攪拌する。溶剤を減圧（３謔Ｈｇ）で除去し、油状残分
をエーテル（４０００ｄ）に溶かす。溶液を水（３Ｘ２
０００ｉａ／）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００
０ａ／）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ａｊ
）で洗浄する。エーテル部分を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、Ｆ遇する。溶剤を蒸発し、次に粗製油状物を蒸発
すると、沸点７３〜７６℃１０．０５１ＩＩ珈、ｎ”＝
　１．４６１４のメチル８−ブロモオクタノニートが得
られる。

例２ 鉱油中＾５０’ｊ水素化ナトリウム懸濁液４．８ＩＩヲ
窒素ガス下にジメチルホルムアミド中釈することによっ
て得られる懸濁液にジメチルホルムアミド８０１中の３
−メチル−２−（３−ピリゾル）−インドール１３．５
１１の溶液を滴加する。

滴加が完了した後、帯緑黄色混合物を室温で約１時間攪
拌する。エチルブロモアセテート（１１，２”％０．Ｉ
Ｑミル）を０〜５℃に冷却した反応混合物に滴加し、室
温で４時間攪拌する。

反応混合物を氷水１０００ａｋ中に注ぎ、毎回３００ａ
＋ｊのエーテルで３回抽出する。エーテル層を毎回３０
０ｄのＩＮ塩酸で３回抽出する。酸性抽出液を濃水酸化
アンモニウムで−９〜１０に調節し、毎回２５０ｍ／の
エーテルで３回抽出する。

合したエーテル抽出液を硫酸ｉグネシウム上で乾燥し、
濾過し、真空下に濃縮すると、１−エトキシカル−ニル
メチル−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドー
ルが油状物として得られる。

この油状物を還流器を付けてＩＮ塩ｉ！［１５００ａｊ
中で４時間加熱する。室温で一夜放置した後、黄色の固
体を集め、６０〜ｂ 時間乾燥する。エタノールから再結晶すると、融点２０
４〜２０７℃の１−カル〆キシメチルー３−メチル−２
−（３−Ｉｌｌ＃リジル）−インドール塩酸塩が得られ
る。

遊離アミノ酸が望ましい場合には、加水分解媒体のｐＨ
１３，５に調節することによって得られる。

例３〜例６ 例１及び例２の操作を利用して、Ｒ’１−　ＣＨｓ、Ｒ
６及びＲ，’＝　Ｈ及びＲ４＝ＯＨの一般式（ＩＩ）の
化合物を製造する： ３　　Ｂｒ（ＣＨ２）５ＣＯＯＥｔ　　（ＣＨ２）、　
　３−に″ＩＪジル　１１３−４　　アセトニトリル４
　　　Ｂｒ（ＣＨ２）６ＣＯＯＭ＠　　（ＣＨ２人　３
−ピリ迦　１０６−７．５　７−１−Ｊジル５　　Ｂｒ
（ＣＨ２）４ｅ　　（ＣＨ２）４３−ピリジル　１２３
〜５　　工ｆｉ）−ル６　　Ｂｒ（Ｃ１２）５Ｑ）ＯＥ
ｔ　　（ＣＨ２）５４−ビ’ｈクレ　１８６〜８　ツー
ヒトニトリル出発２−　（３−及び４−ピリジル）−イ
ンドールは米国特許第３，４６８，８９４号明細書によ
シ製造される。

出発エチルまたはメチルω−ブロモエステルは、市場で
得られるか、または市販のω−ブロモ酸からメチル６−
ブロモヘキサノエートのため以下に観明するようにして
製造される。濃硫酸１．０ａｊを添加したメタノール５
０ｍＡ！中の６−ブロモヘキサン酸（１０１１）の溶液
を８時間加熱還流する。メタノールを留去し、残分をエ
ーテルに溶かす。エーテル溶液を水で酸がなくなるまで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾個する。０
．８１１ＮＭＥで蒸留すると、沸点８５〜９０１：：１
０．８ｍｌ（ｇ（７）メチル６−ブロモヘキサノエート
が得られる。

１−（７−カルメキシヘプチル）−３−メチル−２−（
２−ピリジル）−インドールは、Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、１９５５巻２８６５頁に記載されている３−メ
チル−２−（２−ピリジル）−インドールを出発原料と
して使用して例１の操作と同様に製造される。

Ｒ；＝水素、Ｐｙ、　＝　２−１３−ま九Ｆｉ４−ピリ
ジル基、Ｒ′２＝フルオロ、水素またはメチル、Ｒζ＝
水素の一般式〇）の対応する化合物は同様に例１及び例
２の操作を使用して、必要なω−ブロモエステル及び下
記の公知出発２−（ピリジル）−イン−ドールから製造
される：　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　Ｊａｐａｎ　４巻
１６頁（１９５６）に記載されている２−（２−１３−
及び４−ピリジル）−インドール：及びＢｕｌｌ。

Ｓｏｅ、　Ｃｈｌｍ、　Ｆｒａｎｃｅ　１９６９巻４１
５４頁に記載されている５−（フルオロ及びメチル）−
２−（３−ピリジル）−インドール。

例７及び例８ 前記実施例に記載したのと同様の操作を使用して、ｎ＜
　ツＣＨ，、”Ｓ　−Ｈｓ　　Ｐｙｙ　ｔｚ　３−ピリ
ジル、ｃｆｎＨｚｍ　−（ＣＨ２）Ｓ及びＲ４＝　ＯＨ
の一般式（ＩＩ）の下記の化合物を製造する。

７　　５−ＣＡ　　　　１４３〜５　　　−８　　５−
ＯＣＲ，１７５〜ｓ　　　ＨＣ１例７の化合物を下記の
ように製造する：鉱油中の５０％水素化ナトリウム懸濁
液１．３９ＩＩをジメチルホルムアミド３Ｑａｕで希釈
することによって得られる懸濁液に、窒素ガス下に０〜
５℃で攪拌しながらジメチルホルムアミド６０ＩＩＬｔ
中の５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）−
インドール（米国特許第３，４６８，８９４号明細書に
記載されているように製造）６．５９１１の溶液を滴加
する。添加が終了した後、懸濁液′ｆ：θ℃でに時間攪
拌する。温度を０℃に保持しながら、ジメチルホルムア
ミド１０＃ｌｌ１Ｉ中のメチル６−ブロモヘキサノニー
）６．０６Ｎの溶液を滴加する。反応混合物を室温にし
、室温で５時間攪拌し、氷水４００ｄ、中に注ぐ。生成
する混合物を酢酸エチル（３×３００ａＪ）で抽出する
。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発乾個すると、１−（５−メ
トキシカルゲニル・ペンチル）−５１０ロー３−メチル
−２−（３−ピリジル）−インドールが油状物として得
られる。

３Ｎ水酸化ナトリウム３０ＩＬｔ中の前記エステル３．
２９の溶液を１７時間加熱還流する。冷却後、生じる生
成物ｔ−濾過して集め、水５０ｍに溶かす。

２Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ４〜５にし、沈殿する生成物
をエーテル中に懸濁して精製すると、融点１４３〜１４
５℃の１−（５−カル〆キシインチル）−５−クロ０−
３−メチル−２−（３−ピリゾル）−インドールが得ら
れる。

１−（５−カルゲキシインチル）−５−メトキシ−３−
メチル−２−（３−ピリジル）−インドール（油状物と
して得られる）を同様に製造する。

エタノール中のエタノール性塩酸で処理し、エチルエー
テルを添加して結晶させると、例８の化合物、即ち融点
１７５〜１７８℃の１−（５−カルがキシペンチル）−
５−メトキシ−３−メチル−２−（３−ピリジル）−イ
ンドール塩酸塩が得られる。

１−（５−カルがキシペンチル）−５−ヒドロキシ−３
−メチル−２−（ピリジル）−インドールは、下記のよ
うにして製造する：４８チ臭化水素酸８５−中の１−（
５−カル？キシペンチル）−５−メトキシ−３−メチ３
−２−（３−ピリジル）−インドール１．７０１の溶液
を０．５時間加熱還流する。反応混合物を蒸発乾個Ｌ、
水で希釈し、希水酸化ナトリウムでｐＨ６″に調節する
。沈殿を集め、アセトン／エチルエステルから再結晶す
ると。

１−（５−カル？キシ４ンチル）−５−ヒドロキシ−３
−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールが生成す
る。

例９及び例１０ Ｃ，Ｈ２，がＣＨ２ＣＨ２を表わし、Ｐｙ、が３−ピリ
ジル基を表わす一般式（財）の化合物を、基本的には例
２の操作によシ製造する。エチル３−メチル−２−（３
−ピリジル）−インＰ−ルー５−ｆロビオネートをエチ
ル６−ブロモヘキサノエート及びメチル８−ブロモオク
タノエートとそれぞれ縮合させると、例９ａ及び例１０
ｍのエステルが生成する・塩酸で加水分解すると、例９
及び例１０の対応するジ酸が得られる。

９ａ　　（ＣＨ２）５　　　油　　　ＱＣ２Ｈ５ＱＣ２
Ｈ５−９（ＣＨ２）５１４３〜５　　０ＨＯＨアセトニ
トリルｘｏａ　　（ＣＨ２）、−油　　　ＯＣＨ，’Ｑ
Ｃ２Ｈ５−１０（ＣＨ２）、　　１２８−３０　０ＨＯ
Ｈアセトニトリル１−カル−キシヘプチル−３−メチル
−２−（４−ピリジル）−インドール−５−！ロピオン
酸を同様に製造する。

出発インドールを下記のように製造する：無水エタノー
ル５０ａｊ中のｐ−ヒドラジノヒドロ桂皮酸〔マンスケ
（Ｍａｎｓｋｓ　）及びクル力（Ｋｕｌｋｍ　）著、Ｊ
、　Ｃａｎ、　Ｒ＠ｓ１．２５ｇ巻３７６頁（１９４７
）、４．５０ｇ）の懸濁液に室温で窒素ガス下に飽和エ
タノール性塩化水素溶液１０＃Ｉｌを攪拌しながら加え
る。約５分で溶液が生じる。赤橙色溶液に３−プロビオ
ニルピリジン（３，３７，９，０，０２５モル）を加え
、反応混合物を加熱還流し、還流器を付けて１８時間保
持する。生じる溶液を氷水浴中で冷却し、エチル３−エ
チル−２−（３−ピリジル）−′インドールー５−ｆロ
ピオネート塩酸塩の黄色結晶（融点２４９〜５１℃）を
集める。塩酸塩を水中に懸濁し、３Ｎ水酸化ナトリウム
で塩基性にし、エーテルで抽出して、遊離塩基であるエ
チル３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール−
５−ｊＦビオネートを製造する。

エチル３−メチル−２−（４−ぎリジル）−イ重炭酸ナ
トリウム水溶液で−を４．５〜５に調節する。生ずる沈
Ｗ；ｔを酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、蒸
発乾個すると、融点２７３〜２７５℃の１−（４−カル
？キシベンジル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）
−インドールが得られる。

出発ニトリルは下記のようにして製造するニー）メチル
ホルム−アミド４０ｄ中の鉱油中の５０％水素化ナトリ
ウム２．９１　（０，０６モル）の懸濁液に窒素ガス下
に０〜５℃で２０分間にわたって、ジメチルホルムアミ
ド６０１１７中の３−メチル−２−（３−ピリジル）−
インドールＩＯ，４Ｉ！（０，０５モル）の溶液を滴加
する。反応混合物を０〜５℃で０．５時間攪拌し、次に
ジメチルホルムアミド５０ＩＬｌ中のｐ−シアノベンジ
ルプロミド９．８１（ｏ、ｏｓモル）ｔ−滴加する。０
〜１０℃で１時間及び室温で０．５時間攪拌した後、反
応混合物を氷水（５ＱＱａｌ）中に注ぐ。生じる固体を
集め、乾燥し、石油エーテルで洗浄し、エーテル（５０
０ＩＲ１）中に再溶解する。エーテル溶液をまず水で、
ノド−ルー５−グロピオネート塩酸塩（融点２７５℃よ
シ高い）及び対応する遊離塩基は同様に製造される。

２Ｎ塩酸４５０１中のエチル３−メチル−２−（３−ピ
リジル）−インドール−５−ｆロビオネート塩酸塩７．
５ｇの懸濁液を還流温度で２時間加熱し、冷却し、生じ
る固体を集めると、融点２９０℃の３−メチル−２−（
３−ピリジル）−インドール−５−プロピオン酸塩酸塩
が得られる。エチル３−メチル−２−（４−ピリジル）
−インドール−５−プロピオネート塩酸塩を同様に加水
分解すると、３０５℃以上で融解する３−メチル−２−
（４−ピリジル）−インドール−５−プロピオン酸塩酸
塩が得られる。

例１１ ａ）２０％塩酸水溶液と氷酢゛酸とのｌ；ｌ混合物１０
０１中の１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２
−（３−ビリジに）−インドール（５月ｇ）の溶液を還
流器を付けて２０時間加熱する。

冷却後、溶液を氷水（１００ａｕ）中に注ぎ、飽和次に
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫化マグネシウ
ム上に乾燥し、活性炭で処理し、−過する。エーテル溶
液を蒸発乾個して、黄色固体が生じる。この生成物を熱
シクロヘキサン中に入れてスラリー状にし、濾過により
集めて、融点１２７〜１２９℃の１〜（４−シアノベン
ジル）−３−メチル〜２−（３−ピリジル）−インドー
ルが得られる。

ｂ）融点２１７〜２２０℃の１−（４−カルボキシベン
ジル）−５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジル
）−インドール塩酸塩を同様に製造する。

例１２ ａ）　Ｉ！素ガス下にある無水テトラヒドロ７ラン５０
ａｌ中の水素化リチウムアルミニウム０．４９１の懸濁
液に室温で無水テトラヒト０７ラン３ｏＩＬｔ中の１−
（５−メトキシ−カルがニルインチル）−５−クロロ−
３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール３．９
２＃の溶液を滴加する。添加が完了した後、懸濁液を室
温で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｄ
ｆ：加える。反応混合物を室温で一夜放置し、有機層を
分離する。水層ｔ−Ｆ’遇して塩を除去し、酢酸エチル
（２×５伽０で抽出する。合した有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空中で濃縮する。粗製生成物をヘキサン／エーテルと
共にすりつぶして精製し、エタノールに溶かす。エタノ
ール性塩酸を加えて酸性にし、溶液を無水エーテルで希
釈して生成物を結晶させる。

融点１１５〜１１８℃の１−（６−ヒドロキシヘキシル
）−５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）−
インドール塩酸塩に水和物が得られる。

ｂ）１−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−２
−（３−ピリジル）−インドールは油状物として同様に
製造される：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ３，５０（＊、
２ｕ）、３．９８　（ｔ、ｚｕ）。

例１３ 窒業ガス下にあるトルエン５０ｄ中の１−（５−カルが
キシペンチル）−５−クロロ−３−メチル−２−（３−
ビ・リジル）−インドール１．５２Ｎの懸濁液に室温で
塩化チオニル０．３１ａＪを滴加する。生じる混合物を
１時間加熱還流する。更に、塩化チオニルｏ、１ｏＩＩ
Ｌｌを加え、溶液を室温で一夜攪拌する。生じる懸濁液
を蒸発乾個すると、粗製１−（５１０ロカルボニルペン
チル）−５−クロロ−３−メチル２−（３−ぎりゾル）
−インドールが得られ、これ金更に精製することなく直
接使用する。

濃水酸化アンモニウム２Ｑｔｎｌ中の前記１−（５−ク
ロｑカルゴニル（メチル）−５−クロロ−３−メチル−
２−（３−ピリゾル）−インドール０．８６１１の懸濁
液を室温で一夜攪拌する。懸濁液を濾過し、生ずる固体
をエチルエーテル中のスラリーにすると、融点１３７〜
１４０℃の１−（５−カルバモイルペンチル）−５−１
０ロー３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール
が得もｔＬ６．　　　　　　　　　　　　　　　　　　
以下余自例１４ 窒素ガス下にある０〜５℃のジメチルホルムアミド４０
−中の鉱油中の５０％水素化ナトリウム２．９ｊ’（０
，０６−ｖ−ル）ノ懸濁液に２０分間にわたってジメチ
ルホルムアミド６０Ｍ中の３−メチル−２−（３−ピリ
Ｎル）−インＰ−ル１０．４１（Ｄ溶液を遺訓する。混
合物を０〜５℃で０５時間攪拌し、ジメチルホルムアミ
ド５０１７中の１−テトラヒドロピラニルオキシ−８−
ブロモオクタン１７．６１　（０，０６モル）を遺訓す
る。０〜１０℃で１時間、Ｗ１温で０．５時間攪拌した
後、反応混合物を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出する。

エーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発乾個する。残渣を３Ｎ塩酸１００−に溶かし
、生じる溶液を室温に０．５時間保ち、エーテルで洗浄
し、３Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液で塩基性にし、塩
化メチレンで抽出ｆる。塩化メチレン溶液を蒸発乾個す
ると、１−（８−ヒドロキシオクチル）−２−（３−ビ
リツル）−３−メチルインドールが得られる。

例１５ ｎ−ブタノールｄＱｍｌ中の１−（７−メドキシカルメ
ニルへエチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−
インドール４９の溶液をメチルアミンで飽和し、圧力び
ん中で３日間蒸気浴上で加熱する０反応混合物を蒸発乾
個し、生成物をエチルエステルから結晶すると、ｔ−［
７−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ヘプチル］−３−メ
チル−２−（３−ピリジル）−インドールが得られる。

例１６ それぞれ例１の活性成分１０１ｐを含む錠剤１００００
個を製造する： 処方 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１．１５
’１トウモロコシ殿粉　　　　″″′７５ＩＩ′７５Ｉ
Ｉポリエチレングリコール６　　　　　７５１タルク粉
　　　　　　　　　　　　　　　　７５ｊｌステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　１８ｊ精製水　　
　　　　　　　　　　　適量操作 粉末をすべて孔径０．６−の篩に通す、薬剤物質、乳糖
、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び半量の殿粉を
適当なミキサー中で混合する。残りの半量の殿粉を水４
０１中に喝濁し、懸濁液を水１５０ｄ中のポリエチレン
グリコールの沸騰溶液に加える・生成したペーストを粉
末に加え、必要に応じ付加的量の水を加えて造粒する。

顆粒を３５℃で一夜乾燥し、孔径１．２■の篩上で砕き
、直径６．４−の錠剤に圧縮成形し、上面に２等分線を
付ける・ 例１７ それぞれ例１１ｍの活性成分２５〜を含むカプセル剤１
０，０００個を製造する： 処方 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１，
６５０１１タルク粉　　　　　　　　　　　　　　１０
０Ｉ操作 粉末をすべて孔径０．６　ｖｍの篩に通す０次に、薬剤
物質を適当なミキサー中に入れ、まずメルクと混合し、
次に均一になるまで乳糖と混合する。カプセル充填機を
使用してＡ３のカプセルに２００〜を充填する。

本発明の他の化合物、例えば１−（５−カルがキシペン
チル）−５−（クロロ、フルオロ、メトキシまたはメチ
ル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール
、１−（５−カルゲキシインチル）−５，６−ジクロロ
−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール、ま
たは例に挙げた他の化合物的１０〜１００■を含む錠剤
及びカプセル剤を同様に製造する。

例１８ ６Ｎｔｌｌ酸１ｍｌ中（Ｄｌ　−（５−カルバモイルペ
ンチル）−５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−インドール５０ｍｇの溶液を還流温度で３時間加
熱する。冷却すると、塩酸塩が沈殿する。

懸濁液を濃縮乾燥し、残分を飽和炭酸水素ナトリラム水
溶液で塩基性にする。この溶液をエーテルで洗浄し、２
Ｎ塩酸で中和してｐＨ６〜７にする。

融点１３７〜１４１’Ｃの粗製遊離酸である１−（５−
カルがキシペンチル）−５−クロロ−３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドールが得られる。

例１９ アセトニトリル５００１中の３−メチル−２−（３−ピ
リジル）−インドール４．１７ｊｌ、テトラ−ｔＳ−ブ
チルアンモニウムプロミド０．６４１１１：粉末水酸化
カリウム１．０２ｇの混合物に、窒素ガス下に室温で攪
拌しながら、エチルｐ−（２−ブロモエトキシ）−ベン
ゾニー）　５．０６　、ｆ　ＣＨ造については、米国特
許第２，７９０，８２５号明細書（１９５７）参照〕を
加える。懸濁液を５日間攪拌する。濾過して臭化カリウ
ムを険去した後、Ｖ液を油状物に濃縮し、酢酸エチルに
溶かし、３Ｎ塩酸で抽出する。酸性層を分離し、３Ｎ水
酸化ナトリウムで処理する。この懸濁液を酢酸エチル（
３Ｘ１００１１ｊ）で抽出し、有機抽出液を分離し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、油状物トシて
１−［２−（４−エトキシヵル〆ニルフエノキシ）−エ
チル）−２−（３−ピリゾル）−３−メチルインドール
が得られる。

例２０ ２Ｎ塩酸（２２０ゴ）中の１−［２−（４−エトキシカ
ルボニルフェノキシ）−エチル］−２−（３−ピリジル
）−３−メチルインドール４．７１１の混合物を６時間
加熱還流する。冷却後、溶液を３Ｎ水酸す）　ＩＪウム
で庫基性にし、酢酸エチルで抽出する。塩基性溶液を濾
過し、５Ｎ塩酸で酸性にして−６〜７にする。固体を集
め、乾燥し、アセトンから再結晶すると、融点１９０〜
１９３℃の１−［２−（４−カル〆キシフェノキシ）−
エチル）−２−（３−ピリジル）−３−メチルインドー
ルが得られる。

例２１ ジメチルホルムアミド３０ｍ中のｐ−メルヵグト安息香
酸エチルエステル（Ｊ、　Ｃｈｓｍ、　Ｓｏｃ、、１９
６３巻１９４７〜１９５４頁により製造）５．９ｊｌの
溶液をジメチルホルムアオド３０ν中（７）５０％水素
化ナトリウム−鉱油−鉱油１．５５１１のスラリーに添
加する。この混合物を窒業雰囲気下に室温で０．５時間
攪拌する。この溶液を一１０℃のジメチルホルムアミド
ＱＱｓｔＪ中の１−（２−メチルスルホニルオキシエチ
ル）−２−（３−ピリジル）−３−７１，チルインドー
ル９．７８１１の溶液に滴加する。この混合物を室温で
一夜攪拌し、氷水１０００ａ中に注ぐ、これをエーテル
で数回（合計約１０１００Ｏ）抽出する。エーテル抽出
液を水（３Ｘ２００１）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で蒸発すると、１−［２−（４−エト
キシカルボニルエチルチオ）−エチル）−２−（３−ピ
リジル）−３−メチルインドールが油状物として得られ
る：　ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）は構造に一致する。

出発原料は下記のようにして製造する＝θ℃の無水テト
ラヒドロフラン４００ｄ中の１−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−２−（３−ピリジル）−３〜メチルイン
ドール１１．７７Ｊｌにテトラヒドロフラン中の水素化
リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液６０ａｘを加える。こ
れを室温で１時間攪拌し、次に水浴で冷却し、順次水２
．２６１１１ｊ、１５チ水酸化す）　ＩＪウム溶液２．
２６１ｕ及び水６．７８１Ｅｊで注加急冷する。混合物
を炉遇し、真空中で濃縮し、残分をエーテルに溶かし、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空中で濃縮する。得られる半固体の１
−（２−ヒ）Ｉ’ロキシエチル）−２−（３−ピリジル
）−３−メチルインドールを直接次の工程に使用す一ヒ
ドロキシエチル）−２−（３−ピリジル）−３−メチル
インドール７．５９及びトリエチルアミン１０．３４１
１１７の溶液に滴加する。この混合物を室温で０．５時
間攪拌し、氷水６００１中に注ぐ、生じるスラリーを塩
化メチレンで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発する。得られる１−（２−メチルスルホニルオキシ
エチル）−２−（３−ピｌＪゾル）−３−メチルインド
ールを前記反応に直接使用する。

例２２ ２Ｎ塩酸２６０１中の１−（２−（４−エトキシカルが
ニルフェニルチオ）−エチル）−２−（３−ピリジル）
−３−メチルインドール６．３９１の混合物を還流温度
で６時間加熱する。冷却後飽和炭酸水素ナトリウム（約
５００Ｍ）でｐＨ６〜７に調節する。エーテル約２００
−を添加し、混合物を０．５時間攪拌する。固体を集め
、まず水で、次にエーテルで洗浄し、熱無水エタノール
１００ゴに溶かす、溶液を濾過し、まだ熱いうちに６．
５Ｎエタノール性塩化水素１．６８ｍで処理する。溶液
を冷却し、エーテル約１００ｍＪで希釈する。生じる生
成物を集めると、融点２２２〜２２４℃の１−（２−（
４−カルゲキシフェニルチオ）−エチル）−２−（３−
ピリジル）−３−メチルインドール塩酸塩が得られる・ 例２３ テトラヒドロフラン（ＴＨＦ％１２１７）中のジイソゾ
ロピルアきン（７，６ミリモル）の溶液に−２゜℃で―
−ブチルリチウム（７，６６ｊリモル、ヘキサン中１．
６Ｍ）を加えることにょシ、リチウムジイソゾロビルア
ミン（ＬＤＡ　）の溶液を製造する。

ＬＤＡ溶液を一７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２４ｍ）中０
ｌ−（５−メ）キシヵル〆ニルインチル）−２−（３−
ピリジル）−３−メチルインドール（２，４８，９）を
５分間にわたって滴加する。混合物を一７８℃で２０分
間攪拌し、ＴＨＦ（１２１ｕ）中のフェニルセレニルク
ロリド（１，５ｌＩ）　全添加する。５分後、冷却浴を
散り除き、混合物を０℃に加温する。飽和重炭酸す）　
ＩＪウム水溶液（６０１）を加え、次にエーテル（３Ｘ
５０ｍＡ）で抽出する０合した有機相を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。真空中で濃
縮すると、粗製１−（５−メトキシ力ルメニルー５−フ
ェニルセレニル−２−（３−ピリジル）−３−メチルイ
ンドールが黄色油状物として得られる。粗製セレニドを
ジクロロメタン（４０ｄ）に溶かし、水（１，８＃！ｊ
）中の３０％過酸化水素（１，８ｊ１．１６ミリモル）
を滴加する。約１０−の過酸化水素を添加した後に発熱
反応が始める・添加が終ると、温度が３０℃に上昇する
。更に３０分間攪拌を続け、次に５−炭酸ナトリウム水
溶液（、ａｏｍ）を加える。ジクロロメタン層を分離す
る。水相をジクロロメタン（２５ｍ）で抽出する。

合した有機相を５チ炭酸す）　リウム水溶液、水、飽和
塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。真空中で濃縮すると、１−（５−メ
トキシカルゲニルベントー４−工二ル）−２−（３−ピ
リジル）−３−メチルインドールが淡黄色油として生じ
る。酢酸エチル：ヘキサンを使用するフラッシュ・クロ
マトグラフィー（ｓｔｏ２）によシ更に精製する。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＡ、）δ５Ｊ５３（ｄ、ＩＨ）、６．６５（
ｍ、ＩＨ）：　ＩＲ（ｎ＠ａｔ）　１７２０ｃｔｍ　　
。

例２４ メタノール（１７ｄ）中のα、β−不飽和エステルーｔ
”４ルｌ　−（５−メトキシカルゲニルベントー４−エ
ニル）−２−（３−ピリジル）−３−メチルインドール
（８４１１Ａ９）の溶液にＩＮ水酸化リチウム水溶液（
１１）を加える。混合物を璽温で一夜攪拌し、次に真空
中で蒸発乾燥する。残分を水（２１１１）中に溶かし、
ジエチルエーテル（５ＩＩＩＺ）で洗浄する。水相を酸
性にして−６，６〜７．０にし、ジクロロメタンで抽出
する有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に真空中で濃縮して淡
黄色油状物とし、クロロホルムと共にすシつぶすと固化
して、融点１４５〜１４７℃の１−（５−カルボキシ（
ントー４−エニル）−２−（３−ピリジル）−３−メチ
ルインドールが得られる。

例２５ 窒素雰囲気下にある０〜５℃のジクロロメタン（１５０
１４）中の三酸化クロム（５，６ｊｌ）及びピリジン（
８，８６，９，１１２ミリモル）を用いて製−３−メチ
ル−２−ピリジル）−インドール１．８゛ｌを一度に７
７Ｏえる。混合物を２５分間攪拌し、次にセライトを通
してＦ遇する。次に、Ｐ液をシリカゲルカラムに通す。

生成物を酢酸エチル：ジクロロメタンの１：ｌ混合物（
５００ｍ）を用いてシリカゲルから溶離する。真空濃縮
すると、所望の１−（５−ホルミルインチル）−２−（
３−ビリゾル）−３−メチルインドールが淡黄色油状物
として得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）δ９．７　（ｔ
、ＩＨ）；ＩＲ（ｎ＠ａｔ）２７１０．１７２０ｍ−’
。

例２６ トリメチルホスホノアセテ−）　（３２８＃）を窒素雰
囲気下に０℃のＴＨＦ（５ｄ）中のカリウムｔ＠ｒｔ−
ブトキシド（２２０１７１９）の溶液に滴刀口する。

溶液をＯＣで２０分間攪拌し、次に一７８℃に冷却する
。ＴＨＦ（５１ｄ）中の１−（５−ホルミルペンチル）
−２−（３−ピリジル）−メチルインドール（４５０ｍ
９）の溶液を１５分間にわたって滴加する。混合物を一
７８℃に１．．５分間保ち、次に冷却浴を取シはすす。

混合物を室温で一夜攪拌し、次に水（２５ｍ１４）で希
釈し、ゾエチにエーテル（３Ｘ２５１１ｊ）で抽出する
。合した抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次に
飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。真空中で濃縮すると、１−（７−メド
キシカルボニルへブト−６−エニル）−２−（３−ピリ
ジル）−３−メチルインドールが淡黄電油として得られ
るｅ　ＩＲ（＝−ト）１７３５ｃｔ１１−’。

例２７ 例２４の操作によ、ＤＩ−（７−メドキシカルメニルヘ
グトー６−エニル）−２−（３−ビｌＪジル）−３−メ
チルインドール５０■を加水分解すると、融点１４４〜
１４６℃（ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶）の１
−（７−カルメキシヘグトー６−エニル）−２−（３−
ピリジル）−３−メチルインドールが得られる。

例２８ １−（７−カルテキシへ７’）−６−エニル）−３−メ
チル−２−（３−ピリジル）−インドール（１０〜）を
触媒量の１ｏチ・９ラジウム黒と共に無水エタノール１
１中に溶解し、１気圧で水素添加する。３．５時間後、
触媒を濾過により除去し、数ｉリリ、トルのエタノール
で洗浄する０合し九Ｆｇを真空中で濃縮すると、無色の
油状物が得られ、これを結晶させて、例１の１−（７−
カルテキシヘプチル）−３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−インドールが得られる（粗製生成物は融点１１０
〜１１３℃を有する）。

以下余白 例２９ １−（４−シアノブチル）−３−メチル−２−（３−ピ
リジル）−インドール（５７８■）を粉末水酸化ナトリ
ウム４５０１に９及びエチレングリコール５ｗＬｔと共
に１８５℃で０５時間加熱する。反応溶液を水５０耐中
に注ぎ、エーテルで洗浄し、２Ｎ塩酸でｐｉ（を６に訓
節した後、得られる油状固体を結晶させると、例５の１
−（４−カルがキシブチル）−３−メチル−２−（３−
ピリジル）−インドール（融点１２７〜１２９℃）が得
られる。

出発原料を下記のように製造する：ＤＭＦ１２１１１１
Ｊ中の３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール
（２，０９ｇ）の溶液ｔ−０℃のＤＭＦ　６１Ｌｌ中の
５〇−水素化ナトリウム−鉱油０．５２８ｇの懸淘液に
加える。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、ＤＭＦ　Ｊ
　ｙｉｌ中の５−ブロモバレロニトリル１．７８９の溶
液で処理する。この混合物を室温で一夜攪拌し、水１２
５ｍ１中に注ぐ。この混合物を毎回５０ゴのエーテルで
２回抽出し、抽出液を毎回２ＱＲｅの水で３回洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥すると、１−（４−シアノブ
チル）−３−メチル−２〜（３−ピリジル）−インドー
ルが油状物として得られる。

例３０ ＤＭＦ　２　Ａｔ中の１−（４−シアノブチル）−３−
メチル−２−（３−ピリジル）−インドール５７８■、
・アジ化ナトリウム１７３即、塩化アンモニウム１４２
■及び塩化リチウム５〜の混合物を１２０℃で一夜加熱
する。冷却後、混合物を濾過し、涙液を約２５１１ＩＪ
の水で希釈する。ＰＪｌを３Ｎ水酸化ナトリウムで１０
〜ＩＩＫ調節した後、溶液をエーテルで洗浄して未反応
のニトリルを除去する。水相を２ＮｉＪ［酸でｐＨ５〜
６に調節し・エーテルで抽出する。エーテル抽出液を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮
する。固体残渣を石油エーテル中でスラリー状にし、集
めると、融点１７７〜１７９℃の１−（４−（５−テト
ラゾリル）−ブチル〕−３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−インドールが得られる。

例３１ ＤＭＦ１２Ｉｌｌ中の３−メチル−２−（３−ピリジル
）−インドール（２，０８，９）の溶液を窒素ガス下に
１０〜１５℃でＤＭＦ　６１１１ｊ中の５〇−水素化ナ
トリウム−鉱油０．５２８．９の懸濁液に添加する。

添加が終った後、混合物を室温で０５時間攪拌し、ＤＭ
Ｆ　Ｓ　Ａｔ　中のエチル３−（ｐ−１０ロメチルフエ
ニル）−２−メチルアクリレート２．３９Ｆの溶液で処
理する。生成する混合物を室温で一夜攪拌し、水１００
１中に注ぐ。生じる混合物を酢酸エチル（２Ｘ５（ｌｊ
）で抽出し、有機層を飽和環化ナトリウム水溶液１０（
１／！で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発す
ると、１−（ｐ−（２−エトキシカルボニルゾロベン−
ｌ−イル）−ベンジルコ−３−メチル−２−（３−ピリ
ジル）−インドールが得られる・ ２Ｎ塩酸水溶液を加水分解すると、１−（ｐ−（２−カ
ルゴキシプロペレー１−イル）−ベンジルコ−３−メチ
ル−２−（３−ピリジル）−インドールが得られる。

出発原料は下記のようにして製造する：新しく蒸留した
ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３５０ｇ７）中に５０９に
水酸化ナトリ９ムー鉱油１０．０ｇを含み、窒素がス下
に１０℃で攪拌した懸濁液にトリエチル２−ホスホノプ
ロピオネート５３．６１１１ヲ約４０分の間に加える。

混合物を１０℃で０．５時間攪拌し、更に１．５時間攪
拌すると、その開に温度は室ｍＫ上昇する。この溶液を
音素がス下にカニ、−しによシ５００ＷＬｌの添加ロー
トに捗し、乾燥ＤＭＥ（４７５１ｊ）中のテレフタルア
ルデヒド（３３，５３，９）の溶液に２２〜３４℃で１
時間にわたって流加する。添加が終った徒、反応混合物
を室温で２時間機械的に攪拌し、水１０００＃ｌｌ中に
注ぎ、毎回５００耐のエーテルで４仲抽出する。エーテ
ル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（７００ｍ／）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で
誤縮すると、放置すると部分的に結晶する黄色油状物が
得られる。この粗製混合物を石油エーテル及び酢酸エチ
ル（９３ニア）中に懸濁して精製する。未反応のジアル
デヒドを除去した後、炉液を真空中で濃縮し、得られる
混合物を更に高圧液体クロマトグラフィー（石油エーテ
ル／酢酸エチルの９３ニア混合物を使用）で精製する・
純粋エチル４−ホルミル−α−メチルシンナメートが得
られる。無水エタノール８２０１／中のアルデヒド（３
４，８０ｇ）の溶液を窒素ガス下に室温で粒状硼水素化
ナトリウム１２．１１．ｐで処理する。

生じる混合物を室温で３時間（ｔたは硼水紫化物が全部
溶解するまで）攪拌し、次に約２００１Ｌｔの容量に濃
縮し、水４００　Ｉｌｌで希釈し、エーテル３Ｘ２００
ｄで抽出する。エーテル抽出液を水１００ｄ及び飽和塩
化ナトリウム水溶液（１００ｍ／）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、Ｆ液を真空中で濃縮する
と、エチル３−（ｐ−ヒドロキシエチルフェニル）−２
−メチルアクリレートが得られる。環化メｊレン３５０
ｍＡ！中のこの生成物の溶液に室温で２５分間にわたっ
て塩化チオニル１１．５１＋ｌを加える。澄明で、無色
の溶液を２時間借拌する。溶液を水１００ａｏＪ、飽和
重炭酸ナトリウム２００　ｒｘｌ、水１００ｍＪ及び飽
和塩化ナトリウム水溶液１００−で洗浄する。有機層を
乾燥し、溶剤を除去した彼、エチルａ−（ｐ−クロロメ
チルフェニル）−２−メチルアクリｖ−トが得られ、更
に精製することなく使用される。

例３２ １−（５−ホルミルペンチル）−３−メチル−２−（３
−ピリジル）−インドール（１２７１Ｒ９）をＤＭＦ（
０，６６ｗＬｌ）中に溶かし、ビリゾニウムジクロメ−
）（２９８ｍｇ）を一度に全部加える。混合物を室温で
一夜攪拌し、エーテル：酢酸エチル（２５ｍ／、４：１
）で希釈し、Ｐ遇する。同体を熱クロロホルムで洗浄し
、合し−ｆｉ−炉液を真空中で濃縮し、得られる暗褐色
ゴム質をエーテル：酢酸エチル（４：１）でスラリー状
にし、０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（２１Ｒ１）で
抽出する。水性抽出液を酸性にしてｐＨｓ、ｓ〜６．０
にし、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を
乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色油状物としヤ樽られ
る；薄層クロマトグラフィー（＝　’ｒＬ、ｃ　）　：
　（引０□、酢酸エチル；ヘキサン１：１）は所望の酸
−の存在を示す。更に、溶離剤として酢酸エチル：ヘキ
サン（１：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィーすることによシ精製すると、例３の所望の１−（
５−カルボキシペンチル）−３−メチル−２−（３−ピ
リジル）−インドールが得られる。

例３３ 臭素（０，３４１Ｌｌ）を氷浴で冷却しながら水４１中
の水酸化ナトリウム６９２Ｔｎ９℃溶液に添加する。生
じる溶液を１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−
２−（３−ピリジル）−インドール４００■に加え、こ
の混合物を室温で２時間攪拌する。混合物をエーテルで
洗浄する。水溶液を濾過し２Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ５
〜６にする。１０８〜１２０℃の範囲で融解する精製白
色固体を集める。ＴＬＣ（’シリカグル；場化メチレ／
／メタノール９：１）で分離すると、例５の１−（４−
カルボキシブチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル
）−インドールが得られる。

出発原料は下記のようにして製造する：エーテル１５ｄ
中の１−（４−シアノブチル）−３−メチル−２−（３
−ピリジル）−インドール（１，５ｇ’）をエーテル１
５１中のメチルマグネシウムプロミド０．０１０３モル
の溶液に加え、この混合物を還流温度で３時間加熱する
。冷却後、６Ｎ塩酸１０ｄを滴加し、この混合物を数時
間還流する。反応混合物をエーテルで洗浄し、３Ｎ水酸
化ナトリウムで塩基性にしてＰＨＩＯ〜１１にする。エ
ーテルで抽出し、溶剤を蒸発すると、１−（５−オキソ
ヘキシル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−イン
ドールが得られる：ｌＲ１７２０ｃＩ１１−’、ＮＭＲ
（ＣＤＣｊ、）δ２．０゜ 例３４ ナト２ヒドロフラン７ｍｌに溶かした１−（７−カルボ
キシブチル）−５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピ
リジル、）−インドール塩酸塩（４２１Ｎｇ）を加温し
、トリエチルアミ７２０２ｍ９（０２７８ｍｌ　）で処
理する。この溶液を、０〜５℃に冷却したナト２ヒドロ
フランｌｄ中のエチルクロロホルメート１０８ｍ９（０
，０９６罰）の溶液に滴加する。

反応混合物を２の温度で１時間攪拌し、濾過してトリエ
チルアミン塩酸塩を除去する。Ｆ液をメタノールｌＯ＊
ｌ中のヒドロキシルアミン塩酸塩（６９■）及び水酸化
ナトリウム（４０１１１１１＆）の溶液で処理する。こ
の混合物を０５時間攪拌し、真空中で濃縮する。残分を
エーテル／メタノール（１ｏ：１）２５１４！で処理し
、ＦＪする。ｐ液を真空中で蒸発し、残留する濃稠な油
状物をアセトンに溶かし、６．５Ｎエタノール性塩化水
素で処理すると、融点１７０〜１７３℃の１−（７−ヒ
ドロキシル／ぐモイル−ヘプチル）−３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドール塩酸塩が得られる。

例３５ エタノール性基′化水素（７，Ｉ　Ｎ、　０．１４ｄ）
を無水エタノール２ｔｎｉ中ＯＮ−フェニル−Ｎ−（５
−メトキシカルがニルペンチル）−ヒドラジン２３６１
！に９に加え、次に３−プロピオニルピリジン１３５〜
を加える。混合物を還流温度で一夜加熱する。付加的エ
タノール性塩化水素（０，６２ｍ）を加え、更に２４時
間加熱を続ける。冷却後、混合物をＰ遇し、Ｆ液を真空
中で蒸発する。残分を水１０１中で攪拌し、ＩＮ水酸化
ナトリウムで塩基性にしてｐＨ１０〜１１にする。この
混合物をエーテルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した後、溶剤を蒸発すると、油
状物が得られ、これは１−（５−エトキシカルブニル（
メチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インド
ールと同定される。

このエステルを還流温度で２Ｎ塩酸１０１で加水分解し
、次に飽和重炭酸ナトリウムで−を約６に調節し、エー
テルで抽出する。有機抽出液を後処理すると、例３の１
−（５−カルがキシインチ出発原料は下記のようにして
製造するニアニリン（２，７９ｐ、　２．７３ａＡ’）
、メチル６−ブロモヘキサノニー）６．２７Ｆ及び酢酸
ナトリウム３水和物１２．２４９（０，０９モル）を無
水エタノール１５１中で一夜８０〜１００℃に加熱する
。冷却彼、混合物を氷水７５１中に注ぎ、エーテルで抽
出する。有機抽出液を水で洗浄し、賓酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で蒸発すると、Ｎ−（５−メトキシカ
ルがニルペンチル）−アニリンカ得られる。

水５ｄ中の亜硝酸ナトリウム１．４ＩＯ溶液を０〜１０
℃”ｔ”Ｎ−（５−メトキシカシメニル４ンチル）−ア
ニリン４．４２１１、濃塩酸２．９１１１及び所望の温
度を保持するため必要な氷の混合物に流加する。次に、
混合物を室温で１時間攪拌し、次にエーテルで抽出する
。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空中で蒸発すると、Ｎ−二）ｏソー、Ｎ−（５−メト
キシカルボニルインチル）−アニリンが油状物として得
られる。

氷酢酸４ｍｌ中の前記Ｎ−ニトロソ訪導体（３，６ｇ）
を水６１／中の亜鉛末３．９４ｇに流加する０発熱反応
によシ３５℃に昇温した後、混合物を室温で２時間攪拌
する。濾過して亜鉛を除去した後、Ｆ液をエーテルで洗
浄し、、４０％水酸化ナトリウムで塩基住処してｐ）１
１０’〜１１にし、エーテルで抽出する。抽出液を硫酸
ｉグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発すると、粗製油
状物が得られる。ヘキサン／酢酸（５：１）を用いてシ
リカゲルによシフラ、シ、クロマトグラフィー処理した
後、純度約８０優のＮ−フェニル−Ｎ−（５−メトキシ
カルがニルペンチル）−ヒドラジンが得られ、これを前
記のフィッシャーの閉環に直接使用する。

以下余白 例３６ １−（７，７−（ビス−シトキシカルがニル）−へグチ
ル〕−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール
（２７３ｍ９）をメｐノール（０，５ｄ）に溶かし、Ｉ
ＮＮ水酸化リブラム溶液（１，９５ａＪ）を加える。混
合物を室温で１時間攪拌し、次に２．５時間還流する。

澄明な溶液を濃縮乾燥し、残分を水圧溶かし、−を６〜
６．２に調節する。黄色がム状固体が沈殿するから、こ
れをクロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を濃
縮し、硫酸マグネシウム上で乾燥すると、粗製１−［７
，７−（ビスーカルゲキシ）−ヘプチル〕−３−メチル
−２−（３−ピリジル）−インドールが得られる：　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｔ、）δ１０．６０　（２Ｈ）。

粗製ジカル♂ン酸の試料（２８９）を、０．ＩＮ塩酸（
０，１ｍ）を含むｐ−キシレン（３ｄ）と共に０．５時
間加熱する。澄明な溶液を室温に冷却する。沈殿するゴ
ム質物質を水酸化す）　＋７ウム水溶液で抽出する。水
相を分離し、−を６〜６．２に調節し九稜、酢酸エチル
：エーテル（８：２）で抽出する。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮すると、無色の油状物が得られ
、これは放置すると固化し、冷倶及びＴＬＣによシ例１
の化合物と同一の１−（７−カルＩキシヘプチル）−３
−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールが得られ
る。

出発原料は下記のようにして製造する：塩化チオニル（
０，３６１ｔｌ）を０℃で１−（６−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール
（１，３７ｇ）と混合する０次に、混合物を室温で１時
間攪拌する。飽和重炭酸す）　ＩＪウム水溶液を加え、
混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出液を飽和塩化
す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥する。真空中で濃縮すると、粗製塩化物が油状物と
して得られる。

シリカデルクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エ
チル１９：１）で精製すると、１−（６−クロロヘキシ
ル）−３−メチル−２−（３−に’ｌＪジル）−インド
ールが淡黄色油状物として得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣ１
，）δ３．３０（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｔ　、２Ｈ）
。

１−（６−クロロヘキシル）−３−メチル−２−（３−
ピリジル）−インドール（ｏ、５Ｉｉ）をマロン酸ジメ
チル（７９２１１１９）、炭酸カリウム（７９０ＩＩＩ
９）及びジメチルホルムアミド（１１，６ｍｌ／）と混
合し、混合物を８０〜９０℃で窒素ガス下に１８時間加
熱する。混合物を氷水（ｓ　ｏＷＬｌ）中に注ぎ、ＩＮ
塩酸で酸性にし、エーテルで洗浄する。水層をＰｌ（６
に調節し、エーテルで抽出し、これを次に硫酸マグネシ
ウム上に乾燥し、濃縮して、黄色油状物が得られる。調
製用ＴＬＣ（クロロホルム／エチルエステル９：１）で
精製スると、１−（７，７−（ビスーメトキシカル？ニ
ル）−へエチル〕−３−メチル−２−（３−ビリゾル）
−イントールが得られる。ＮＭＲ（ＣＤ（／４　）δ３
．３２（ｔ、ＩＨ）、３．７８　、（ｓ　、　６Ｈ）、
４．０３（ｔ　、　２Ｈ）　：　ＩＲ（ｎｅａｔ）　１
７５０ｃｍ−’。

例３７ 乾燥ＴＨＦ　（２Ｉｌｌ　）中の１−　　（６−クロロ
ヘキシル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−イン
ドール（１６５■）を窒素雰囲気下に乾１１ＴＩ（Ｆ（
２ｉ１／）中のマグネシウム屑（１２ｋｌ）に滴加する
。沃素の結晶を添加すると、添加中に反応が開始する。

添加が終了した後、混合物を４時間還流し、次に０℃に
冷却し、１５分間攪拌しながらフラスコ中に乾燥二酸化
炭素ガスを吹き込む、混濁した混合物をＩＮ水酸化ナト
リウム５−中に注ぎ、エーテルで抽出する。水相をｐＨ
６〜６．２に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、白
色固体が得られ、これは融点１０６〜１０７℃の粗製の
１−（６−カルゲキシヘキシル）−３−メチル−２−（
３−ぎりジル）−インドールであり、ＴＬＣ及びＮＭＲ
により例４の化合物と同一である。

例３８ １−（ゾロデー２−イニル）−３−メチル−２−（３−
ピリジル）−インドール（９０■）を窒素雰囲気下にＴ
ｆ（Ｆ（２１１１７）に溶かし、生じる溶液を一７８℃
に冷却する。ｎ−ブチルリチウムの溶液（０，０２４１
ｄ、ヘキサン中１．６　Ｍ　）を１分間にわたって注射
器よシ流加する。−７８℃で更に１０分間攪拌した後、
橙色混合物にメチルクロロホルメー）　（０，０３１ｉ
ａｌ）を注加し、室温に加温する。混合物を次に飽和塩
化ナトリウム水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽
出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。真
空中で濃縮し、生じる油状物を、展開溶剤として酢酸エ
チル：ヘキサン（１：１）を使用して調製用ＴＬＣで精
製するａｌ−（ａ−メトキシカルノニル−プロプ−２−
イニル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インド
ールが油状物として単離する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）６３．７３（楓、３Ｈ）、４．８
３（ｓ。

２　Ｈ）　：　ＩＲ（ＣＨＣｔ、）　１７１５．２２４
５ｔ−ＮＩ−’　＊出発原料は、下記のようにして製造
する：水嵩化ナトリウム（５０嗟鉱油分散液、５３′Ｉ
ｋｇ）を窒素がス下に石油エーテルで洗浄する。洗浄ｔ
ｔ−，水素化ナトリウムを乾燥ＤＭＦ（２＋１１７）中
に懸濁し、ＤＭＦ　（２ＭＬｌ）中の３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドール（２０８ｋｇ）を滴加す
る。混合物を更に３０分間攪拌し、臭化プロ・９ルギル
（２２０１ｖ）を流加する。混合物を更に２時間攪拌し
、氷水中に注ぎ、ＩＮ塩酸で酸性にし、エーテルで抽出
する。水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、エーテル
で抽出する。エーテル抽出液を水で、次に飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する
。真空中で濃縮すると、１−（ゾロデー２−イニル）−
３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールが得ら
れる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ２．２０（ｓ、４Ｈ）、４．７
０（ｄ。

２　Ｈ＊　Ｊ＝３　Ｈｚ　）　：　ＩＲ（ｎｅａｔ）３
２００．２１２０ｃｒＩＩ−”ｅ酢１エチル：ヘキサン
（１：１）を使用するシリカｒルフラ、シュクロマトグ
ラフィーで精製した後融点１０４〜１０５℃。

例３９ メタノールｌ−中の１−（３−メトキシカル？ニルプロ
ｆ−２−イニル）−３−７１チル−２−（３−”ピリジ
ル）−インドール・３３ダを室温でＩＮ水酸化リチウム
０．３１１Ｉｌで処理すると、１−（３−カル♂キシゾ
ロデー２−イニル）　−３−／チルー２−（３−ピリゾ
ル）−インドールが得うれる。ＩＲ１７２０ｍ−’ｅ 例４０ 前記例に記載したのと同様の方法にょシ、Ｒ’１　＝　
ＣＨ３＃　Ｐｙｌ　＝　３−ビリジ）Ｖ及びＲ４＝ＯＨ
の１一般式（のの化合物を製造する。

以下余白 化合物４１／２．４１／３及び４１／４に関するアルキ
ル化する出発原料はそれぞれＪ、Ｏｒｇ。

Ｃｈ＠ｗ、　３４巻２９５５頁（１９６９）、米国特許
第＆９８４４５９号明細書及びＣｈ＠ｍ、　Ａｂｓｔｒ
ｓ　８３巻１６６１７７ｂに記載されているようにして
製造する。

試験方法は前記の記載によシ実施する。即ち、トロン−
キサンシンセターゼ酵素の試験管内抑制をＳｕｎ、Ｂｉ
ｏｃｈｓｍ、　Ｂｌｏｐｈｙｓ、　Ｒ＠ｓ、　Ｃｏｍｍ
、　７４巻１４３２頁（１９７７）の方法と同様にして
証明する昏　　　　　　　　　　　　　　　　　以下余
白績　果： ３　　　　　　０．００３ １　　　　　　０．０１２ ２　　　　　　１．８００ ４　　　　　　０．００８ ５　　　　　　０．００７ ９　　　　　　０．０２１ １０　　　　　　０．０６９ １１０．０５０ ６　　　　　　３．４００ ７　　　　　　０．００１ １２　　　　　　０．２６０ １３　　　　　　０．０１３ 第１頁の続き １３１００ ２５７１００　）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（り； 〔式中Ｂ、は水素または低級アルキル基を表わしＡｒは
   未置換ピリジル基または低級アルキル基、カル−キシ基
   、低級アルコキシカル？ニル基Ｍしくはカルバモイル基
   で置換された♂リシル基を表わし、Ｒ２及び札はそれぞ
   れ独立に水素、低級アルキル基、ハロダン、トリフルオ
   ロメチル基、ヒドロキシ基、低級アル：キシ基、カルメ
   キシ低級アルキル基、低級アルコキシカルＩニル−［１
   フルキル基、カル−キシ基、低級アルコキシカルゲ二ル
   基または低級アルキル−（チオ、スルフィニル若しくは
   スルホニル）基を表わすか、またはＲ２及びＲ１は隣接
   する炭素原子に結合していて一緒に低級アルキレンジオ
   キシ基を表わし、Ａは炭素原子数１〜１２個のアルキレ
   ン基、炭素原子数２〜１２個のアルケニレン基、炭素原
   子数２〜１２個のアルキニレン基、低級アルキレン−フ
   ェニレン−低級アルキレン基、低級アルキレン−フェニ
   レン基、フェニレン−低級アルキレン基、フェニレン基
   、直接結合、低級アルキレン（チオ若しくはオキシ）−
   低級アルキレン基、（チオ若しくはオキシ）−フェニレ
   ン基、低級アルキレン−（チオ若しくはオキシ）−フェ
   ニレン基、フェニレン−（チオ若しくはオキシ）−低級
   アルキレン基またはフェニレン−低級アルケニレン基を
   表わし、Ｂはカル−キシ基、低級アルコキ７カル♂ニル
   基、カルバモイル基、モノ−若しくはジー低級アルキル
   −カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシカ
   ルバモイル基、５−テトラゾリル基またはホルミル基を
   表わす、〕 で示されるＮ−置換−２−ピリジルインドール化合物、
   そのＮ−オキシド、及びその塩。 ２、Ｒ１が水素または低級アルキル基を表わし、Ａｒが
   未置換ピリジル基または低級アルキル基、カル＆＊　シ
   ａ　、低級アルコキシカルがニル基ｆｉｔ、＜はカルバ
   モイル基で置換されたピリジル基を表わし、Ｒ２及び８
   ．がそれぞれ独立に水素、低級アルキル基、ハロゲン、
   トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基、カルがキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルダ
   ニルー低級アルキル基、カルがキシ基または低級アルコ
   キシヵルカニル基を表わし、ムが炭素原子数１〜１２個
   のアルキレン基、炭素原子数２〜１２個のアルケニレン
   基、炭素原子数２〜１２個のアルキニレン基、低級アル
   キレン−フェニレン−低級アルキレン基、低級アルキレ
   ン−フェニレン基、フェニレン−低級アルキレン基、フ
   ェニレン、基または直接結合を表わＬ、Ｉｌがカルがキ
   シ基、低級アルコキシカルブニル基、カルバモイル基、
   モノー若Ｌ＜はジー低級アルキル−カルバモイル基また
   はヒドロキシ’−）　ＲＡ　！’； メチル基を表わす化合物、そのＮ−オキシド及びその塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（６）； Ｒ′！及び８−はそれぞれ独立に水素、低級アルキル基
   、バーダン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、低
   級アルキルチオ基または低級アル；キシ基を表わすか、
   またはｍ′２及びＲ−は瞬接する炭素原子に結合してい
   て一緒にメチレンジオキ７基を表わし、Ｐｙｒは２−１
   ３−１たは４−ピＶＳ＞ル基を表わし、ｍはよ１〜１３
   の整数を表わし、Ｒ４はヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基または７２ノ基を表わす、〕 で示される化合物及びその塩である特許請求の範囲第１
   ｍ配置の化合物。 ４、一般式（至）； ＣＯル。 〔式中ｎは３〜１０の整数を表わし、νはθ〜４の整数
   を表わし、Ｐｙｒは２−１３−または４−ピリジル基を
   表わし、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にヒドロキシ基ま
   たは低級アルコキシ基を表わす〕で示される化合物及び
   その塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５゜一般式（Ｖ）； 以下余白 〔式中Ｒ′２及びＲＩｓはそれぞれ独立に水素、低級ア
   ルキル基、ハロダン、低級アルコキシ基、低級アルキル
   チオ基またはヒドロキン基を表わすか、またはＲ′２及
   びＷ、は隣接する炭素原子に結合していて一緒にメチレ
   ンジオキシ基を表わし、Ｘは酸素、硫黄または直接結合
   を表わし、ｑは１〜４の整数を表わし、Ｒ７はヒドロジ
   キシ基または低級アルコキシ基を表わし、Ｐｙｒは２−
   １３−またはイービリゾル基を表わす、〕 で示される化合物及びその塩である特許請求の範囲第１
   ｍ配置の化合物。 ６．１−（７−カルがキシヘゲチル）−３−メチル−２
   −（３−ピリジル）−インドール及びその塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．１−（５−カル？キシペンチル）−３−メチル−２
   −（３−ピリジル）−インドール及びその塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．１−（４−カルＩキシゾチル）−３−メチル−２−
   （３−ピリジル）−インドール及びその塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ９．１−（５−カル？キレペンチル）−５−クロロ−３
   −メチル−２−（３−ぎりジル）−インドール及びその
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 の化合物。 １２、トロンがキサン−シンセターゼの抑制剤ト妃載の
   化合物。 １３、トロン？キシーシンセターゼの抑制剤とし１４、
   医薬賦形剤と一緒に次の一般式（１）〔式中Ｒ１は水素
   または低級アルキル基を表わし、Ａｒは未置換ピリジル
   基または低級アルキル基、カル−キシ基、低級アルコキ
   シカルゲニル基若しくはカルバモイル基で置換されたピ
   リジル基を表わし、町及び札はそれぞれ独立に水素、低
   級アルキル基１、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒ
   ドロキシ基、低級アル」１キシ基、カルゲキシ低級アル
   キル基、低級アルコキシカルゲニルー低ｅフルキル基、
   カルメキシ基、低級アルコキシカルがニル基ま九は低級
   アルキル−（チオ、スルフイニ（８） ル若しくはスルホニル）基を表わすか、またはＲ２及び
   Ｂ、は隣接する炭素原子に結合していて一緒に低級アル
   キレンジオキシ基を表わし、Ａは炭素原子数１〜１２個
   のアルキレン基、炭素原子数２〜１２個のアルケニレン
   基、炭素原子数２〜１２個のアルキニレン基、低級アル
   キレン−フェニレン−低級アルキレン基、低級アルキレ
   ン−フェニレン基、フェニレン−低級アルキレン基、フ
   ェニレン基、直接結合、低級アルキレン（チオ若しくは
   オキシ）−低級アルキレン基、（チオ若しくはオキシ）
   −フェニレン基、低級アルキレン−（チオ若シくはオキ
   シ）−フェニレン基、フェニレン−（チオ若しくはオキ
   シ）−低級アルキレン基またはフェニレン−低級アルケ
   ニレン基を表わし、Ｂはカル−キシ基、低級アルコキシ
   カルゲニル基、カルバモイル基、七ノー若しくはジー低
   級アルキル−カルバモイル基、ヒドロキシメチク基、ヒ
   ドロキシカルバモイル基、５−テトラゾリル基又はホル
   ミル基を表わす、・〕 で示されるＮ−置換−２−ピリジルインドール化合物、
   そのＮ−オキシド又はその塩を含むトロンゲキサンーシ
   ンセターゼ抑制医薬製剤。 １５、医薬賦形剤と一緒に次の一般式（６）〔式中８′
   、は水素または低級アルキル基を表わし、Ｒ′２及び４
   はそれぞれ独立に水素、低級アルキル基、ハロゲン、ト
   リフルオーメチル基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ
   基または低級アルコキシ基を表わすか、またはＲ′２及
   びＲ′Ｉは隣接する炭素原子に結合していて一緒にメチ
   レンジオキシ基を表わし、Ｐｙｒは２−１３−または４
   −ピリジル基を表おし、ｍは１〜１３の整数を表わし、
   Ｒ４はヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはアミノ基
   を表わす、〕 で示される化合物もしくは、その塩；又は、次の−般式
   （ト） 〔式中Ｂ′２及びＲＩｓはそれぞれ独立に水素、低級ア
   ルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ基、低級アルキル
   チオ基またはヒドロキシ基を表わすか、または剪及びＲ
   −は隣接する炭素原子に結合していて一緒にメチレンジ
   オキシ基を表わし、Ｘは酸素、硫黄または直接結合を表
   わし、ｑは１〜４の整数を表わし、Ｒ７はヒトｏ４シ基
   または低級アルコキシ基を表わし、Ｐｙｒは２−１３−
   ４たは４−ピリジル基を表わす、〕 で示される化合物もしくはその塙を含む特許請求の範囲
   第１４項記載の医薬製剤。 １６、医薬賦形剤と一緒に、Ｒ１，が水素または低級ア
   ルキル基を表わし、Ａｒが未置換ピリジル基または低級
   アルキル基、カルがキシ基、低級アルコキシカル？ニル
   基若しくはカルバモイル基て置換されたピリジル基を表
   わし、Ｒ２及び礼がそれぞれ独立に水素、低級アルキル
   基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
   低級アルコキシ基、カルｌキシ低級アルキル基、低級ア
   ルコキシカルノニル−低級アルキル基、カルぎキシ基ま
   たは低級アルコキシカルがニル基を表ワシ、Ａが炭素原
   子数１〜１２個のアルキレン基、縦索原子数２〜１２個
   のアルケニレン基、炭素原子数２〜１２個のアルキニレ
   ン基、低級アルキレン−フェニレン−低級アルキレン基
   、低級アルキレン−フェニレン基、フェニレン−低級ア
   ルキレン基１、′ フェニレン基または直接結合を表わし、Ｂがカル？キシ
   基、低級アルコキシカルＩニル基、カルバモイル基、モ
   ノ−若しくはジー低級アルキル−カルバモイル基または
   ヒドロキシメチル基を表わす化合物、そのＮ−オキシド
   もしくはその塩；次の一般式０ 〔式中鳳は３〜１０の整数を表わし、ｐはθ〜４の整数
   を表わし、Ｐｙｒは２−１３−または４−ピリジル基を
   表わし、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にヒドロキシ基ま
   たは低級アルコキシ基を表わす〕で示される化合物もし
   くはその塩； １−（７−カルがキシヘプチル）−３−メチル−２−（
   ３−ピリジル）−インドールもしくはその塩：１−（５
   −カル？キシインチル）−３−メチル−２−（３−に’
   リジル）−インドールもしくはその塩：１−（４−カル
   がキシブチル）−３−メチ７ｓ、−２−（３−ピリジル
   ）−インドールもしくはその塩；又は１−（５−カル？
   キシペンチル）−５−クロロ−３−メチル−２−（３−
   ピリジル）−インドールもしくはその塩；を含む特許請
   求の範囲第１４項記載の医薬製剤。 １７、一般式（１）； 〔式中Ｒ１は水素または低級アルキル基を表わし、Ａｒ
   は未置換ぜリジル基または低級アルミル基、カル？キシ
   基、低級アルコキシカルメニル基若しくはカルバモイル
   基で置換されたピリジル基を表わし、Ｒ２及びＲ６はそ
   れぞれ独立に水素、低級アルキル基、ハロゲン、トリフ
   ルオロメチル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カ
   ルｌキシ低級アルキル基、低級アルコキクカルがニルー
   低級アルキル基、カルがキシ基、低級アルコキシカル−
   ニル基または低級アルキル−（チオ、スルフィニル若し
   くはスルホニル）基を表わすか、またはＲ２及びＲ５は
   隣接する巌業原子に結合していて−緒に低級アルキレン
   ジオキシ基を表わし、Ａは炭素原子数１〜１２個のアル
   キレン基、炭素原子数２〜１２個のアルケニレン基、炭
   素原子数２〜１２個のアルキニレン基、低級アルキレン
   −フェニレン−低級アルキレン基、低級アルキレン−７
   エ二レン基、フェニレン−低級アルキレン基、フェニレ
   ン基、直接結合、低級アルキレン（チオ若しくはオキシ
   ）−低級アルキレン基、（チオ若しくはオキシ）−７エ
   ニレン基、低級アルキレン−（チオ若しくはオキシ）−
   フェニレン基、フェニレン−（チオ若しくはオキシ）−
   低級アルキレン基またはフェニレ／−低級アルケニレン
   基ヲ表わし、Ｂはカルがキシ基、低級アルコキシカルが
   ニル基、カルバモイル基、モノ−若しくはジー低級アル
   キル−カルバモイル基、ヒドロキシメチル基讐ヒドロキ
   シカルバモイル基、５−テトラゾリル基またはホルミル
   基を表わす〕　　　□ で示される化合物、そのＮ−オキシド、及びその塩の製
   造方法において、 以下余白 １）一般式（至）； 〔式中Ｘは水素、アルカリ金属またはトリー低級アルキ
   ルシリル基を表わし、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＡｒは前記
   のものを表わす〕の化合物を一般式ＣＶｉ）　： ＨＯ−ＣＨ２−ＡｍＢ　　　　　　　　　（％／１）〔
   式中人及びＢは前記のものを表わす〕の化合物の反応性
   官能性誘導体と縮合させるか、または２）一般式（６）
   ； 〔式中Ａｔ　％　　Ｒ１、Ｒ７、Ｒ，、Ａ及びＢは前記
   のものを表わす〕の化合物を閉環させるが、または３）
   一般式（４）： 〔式中Ａｒ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ５１ム及びＢは前記のもの
   を表わす〕の化合物を閉環するか、を九は４）一般式（
   Ｉｍ）　： 〔式中Ａ％　Ａｒ　ｓ　　Ｒ１、Ｒ２及びＲｓは前記の
   ものを表わし、Ｃは基Ｂとは異なるが、基ＢＫ変わシう
   る基を表わす〕の化合物中の基Ｃを、場合にょシ連鎖Ａ
   をその定義内で延長しながら、基Ｂに変えるか、または ５）一般式α）； 〔式中Ａ　％　Ａｒ　ＸＢ　−、Ｒ２及び礼は前記のも
   のを表わす〕の化合物を脱炭酸し、必要に応じ、これら
   のすべての方法において障害となる反応性基を予め保膜
   し、必要に応じ一般式（１）の得られた化合物を本発明
   の他の化合物に変え、及び／ｌたは必要に応じ得られた
   遊離化合物を塩に変えるか、または得られた塩を遊離化
   合物若しくは他の塩に変え、及び／または必要に応じ、
   得られた異性体温−合物若しくはラセミ化合物の混合物
   を個々の異性体若しくはラセミ化合物に分割し、及び／
   または必要に応じ、得られたラセミ化合物を光学対掌体
   に分割することを特徴とするＮ−置換−２−ピリジルイ
   ンドール化合物の製造方法。 以下余白