NO125384B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO125384B
NO125384B NO4719/69A NO471969A NO125384B NO 125384 B NO125384 B NO 125384B NO 4719/69 A NO4719/69 A NO 4719/69A NO 471969 A NO471969 A NO 471969A NO 125384 B NO125384 B NO 125384B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carboxylic acid
dihydro
benzofuran
methyl
butyryl
Prior art date
Application number
NO4719/69A
Other languages
English (en)
Inventor
E Habicht
B Libis
J Zergenyi
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO125384B publication Critical patent/NO125384B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, heterocykliske karboksylsyrer og deres salter.
Tillegg til patent nr. 122.754
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske karboksylsyrer med den generelle formel I,
hvor R betyr en alkylgruppe med hbyst 6 karbonatomer,
X oksygen eller svovel,
og Y2 hydrogen eller metylgrupper og og Z2 hydrogen, fluor, klor, brom,
alkyl- eller alkoksygrupper med hver hoyst 2
karbonatomer,
såvel som deres salter med uorganiske eller organiske baser.
Nærværende oppfinnelse er en videreutvikling av oppfinnelsen ifolge patent nr. 122 754 som vedrorer fremstilling av de samme forbindelser ved andre analogifremgangsmåter.
De nye forbindelser er 2,3-dihydro-derivater av de i patent nr. 122 656 beskrevne forbindelser. Videre er de beslektet med forbindelsene ifolge patent nr. 122 753,
som ar tilsvarende 2,3-dihydro-5-(2-metylen-alkanoyl)-benzo-furan-2-karboksylsyrer.
Som det nå er funnet, er forbindelsene med den generelle formel I i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper ved siden av en hby terapeutisk indeks. Ved hjelp av standard-prover [sml. E.G. Stenger et al., Schweiz. med.Wochenschr. 89, 1126 (1959)] ble det hos hund påvist at de oppviser diuretisk og saluretisk virkning. Disse egenskaper karakteriserer de nye forbindelsene som egnet for behandling av forstyrrelser som er betinget av mangelfull utskillelse av elektrolytter, spesielt natriumklorid. Slike forstyrrelser er årsak til 6de-mer og hypertonier.
I de etterfolgende tabeller a), b) og c) er resultatene fra den farmakologiske undersøkelsen av forbindelsene ifolge nærværende oppfinnelse og de anforte norske patenter nr. 122 656 og 122 753 stilt opp ved siden av hverandre. Den totale mengde av natrium<+> i milliekvivalenter som utskilles innen de forste 3 1/2 timer etter p.o. administrasjon av produktet er angitt. Doseringen er 1-henholdsvis 5 mg/kg. Okningen av Cl<--> og vann-utskillelsen forloper ved disse forbindelser temmelig parallelt til Na<+> -ekskresjonen. Kalium<+> -utskillelsen er gjennomsnitte-lig lavere. Den akutte toksisitet-ble bestemt p.o. hos mus.
a) Undersakte forbindelser ifolge nærværende oppfinnelse og resultater. b) Undersdkte forbindelser ifolge patent nr. 122 656. og resultater (sammenligningsforbindelser) c) Undersokte forbindelser ifolge patent nr. 122 753
Fra tabellene a), b) og c) fremgår at forbindelsene I, II, III
og VII ifolge nærværende oppfinnelse er de tilsvarende sammenligningsforbindelser XI, XII, XIII, XV henholdsvis XVII over-legne med hensyn til saluretisk virkning. Også forbindelsene
V, VIII, IX og X er meget aktive forbindelser, som likeledes
oppviser en mer utpreget saluretisk virkning enn deres nærmest
beslektede XII, XV, XVI henholdsvis XVIII.
I de heterocykliske karboksylsyrer med den generelle formel I inntar Z^ 4- eller 6-stillingen og Z_ 6- eller 7-stillingen.
R betyr f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-,
sek.butyl-, tert.butyl-, pentyl- eller heksylgruppe og Z^ såvel som Z2 som alkylgrupper metyl- eller etylgrupper og som alkoksygrupper metoksy- eller etoksygrupper.
For fremstillingen ifolge oppfinnelsen av forbindelser med den generelle formel I hydrolyserer man en forbindelse med den generelle formel II
hvor R^ betyr resten av en alkohol,
fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 5-7 karbonatomer, og R, X, Y^, Y2, og Z, har den under formel I angitte betydning,
og overforer eventuelt en erholdt karboksylsyre med en uorganisk eller organisk base til et salt.
R er f.eks. som alkylgruppe en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, tert.butyl-, pentyl-, 2-metylbutyl-, isopentyl-, 2,2-dimetyl-propyl-, 1-metylbutyl-, 1-etyl-propyl-, 1,2-dimetyl-propyl-, tert.pentyl-, heksyl-, heptyl-, oktyl-, nonyl- eller decylgruppe og som cykloalkylgruppe en cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cykloheptylgruppe.
Hydrolysen kan finne sted i surt eller alkalisk medium ved 20 til 190 C, fortrinnsvis ved koketemperatur for reaksjonsblandingen. Den kan f.eks. foretas i alkanolisk eller vandig alkanolisk alkali- eller jordalkalihydroksydopplosning. F.eks. anvender man i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen natrium-, kalium-eller bariumhydroksyd i metanol eller etanol og tilsetter eventuelt vann.
Eri" molekvivalent karboksylsyreester med den generelle formel II omsettes med en molekvivalent alkali- eller jordalkalihydroksyd eller fortrinnsvis med hydroksyd i overskudd. Derved dannes alkalimetall- henh. jordalkalimetallsaltene av karboksylsyrene med den generelle formel I, som man kan isolere ved konsentrer-ing eller inndampning og omkrystallisasjon. Man kan også med en syre frisette karboksylsyren med den generelle formel I fra dens alkali- eller jordalkalimetallsaltopplosninger.
Videre kan hydrolysen ifolge oppfinnelsen gjennomfores ved hjelp av katalytiske mengder av en syre. Egnede syrer er f.eks. mine-ralsyrer, som saltsyre eller svovelsyre, videre også blandinger av sulfonsyrer, f.eks. benzensulfonsyre, med vann. Syrene tilsettes fortrinnsvis inerte organiske opplosningsmidler, som er blandbare med vann, f.eks. aceton, eddiksyre eller dioksan.
For fremstilling- av utgangsstoffer med den generelle formel II kan man f.eks. gå ut f ra forbindelser med den generelle formel Ila,
hvor X, Y^, Y^, Z^, og Z« har den under formel I angitte angitte betydning.
I litteraturen beskrevne forbindelser som faller inn under den generelle formel II a er f.eks. 2,3-dihydro-6-metoksy-benzofuran-2-karboksylsyre [sml. W. Will og P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886) og 2,3-dihydro-3,6-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre [sml. K. Fries og G. Fickewirth, Ann.Chem. 362,
49 (1908)]. Ytterligere 2,3-dihydro-benzofuranderivater av denne type kan fremstilles analogt. Videre kan den i litteraturen beskrevne 6-etoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre [sml. E. Campaigne og W. Kreighbaum, J.Org.Chem. 2j5 363 -
365 (1961)] f.eks. med natriumamalgam i mettet natriumhydrogenkarbonatopplosning reduseres til 2,3-dihydro-6-etoksy-benzo[b]-tiofen-2-karboksylsyre, som likeledes faller inn under den generelle formel II a. Ytterligere 2,3-dihydro-benzo[b]tiofen-derivater av denne type kan oppnås analogt.
Forbindelsene med den generelle formel II a kan overfores
med oksalylklorid til de tilsvarende karbonylklorider,
hvilke med forbindelser med den generelle formel Ilb,
hvor R^ har den under formel II angitte betydning,
i nærvær av N,N-diisopropyl-etylamin gir estere av karboksylsyrer med den generelle formel II a. Metylestere av disse karboksylsyrer kan fremstilles også fra de frie syrer med diazometan i kloroform-eter. De erholdte estere omsettes derefter ifolge Friedel-Crafts med et alkanoylklorid i nitrobenzen i nærvær av aluminiumklorid til tilsvarende 2,3-dihydro-5-alkanoyl-benzofuran-2-karboksylsyreestere eller 2,3-dihydro-5-alkanoyl-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyreestere, som ifolge Mannich med paraformaldehyd og dimetylamin-hydroklorid gir tilsvarende 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-alkanoyl)-benzofuran-2-karboksylsyreester-hydroklorider henh. tilsvarende benzo[b]tiofen-2-karboksylsyreesterderivater. De erholdte Mannich-forbindelser kan derefter ved hjelp av natriumacetat i iseddik under avspaltning av aminogruppen overfores til forbindelser med den generelle formel II.
Efter en andre fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen fremstiller man forbindelser med den generelle formel I, idet man samtidig desaminerer og hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel III, hvor Am "betyr resten av en sekundær organisk nitrogenbase, betyr resten av en alkohol,
fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 5-7 karbonatomer og R, X, Y^, Y^, Z^ og Z^ har den under formel I
angitte betydning,
og samtidig overforer en erholdt karboksylsyre med en uorganisk eller organisk base til et salt.
R^ kan som alkyl- og cykloalkylgruppe f.eks. være gruppene
som er oppregnet ved forste fremgangsmåte og Am kan som rest av en sekundær organisk base f.eks. være an dimetylamino-, dietylamino-, 1-pyrrolidinyl-, piperidino-, heksahydro-lH-azepin-l-yl eller morfolinogruppe.
Reaksjonen ifolge oppfinnelsen kan finne sted i alkalisk medium ved en reaksjonstemperatur på 20 til 190°C. Den foretas fortrinnsvis i et inert opplosningsmiddel som inneholder hydroksylgrupper, i nærvær av et alkalihydroksyd, alkali-karbonat eller jordalkalihydroksyd. F.eks. anvender man natrium- eller kaliumhydroksyd, de tilsvarende karbonater eller bariumhydroksyd i metanol eller etanol og tilsetter eventuelt vann. En molekvivalent basisk karboksylsyreester omsettes med en molekvivalent base eller fortrinnsvis med overskytende base. Derved oppstår alkalimetall- henh. jordalkali-metallsalter av karboksylsyrene med den generelle formel I,
fra hvilke man med en syre kan frisette karboksylsyrene.
I tilknytning til den forste fremgangsmåte ble fremstillingen av hydroklorider av 2,3-dihydro-5- (2-dimetylamino-metyl-alkanoyl)-benzofuran-2-karboksylsyreestere og 2,3-dihydro-5-(2-dimety1ami nomety1-alkanoy1)-benzo[b]ti of en-2-karboksylsyre-estere, som er substituert med gruppene Y^, Y2, Z^ eller Z2, droftet. Fra disse hydroklorider kan man med ekvimolare mengder av frie baser, f.eks. med natriumhydroksyd i vandig etanolisk opplosning, frisette basene, hvilke faller inn under den generelle formel III. Ytterligere utgangsstoffer med den generelle formel III kan fremstilles analogt.
De efter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte karboksylsyrer med den generelle formel I overfores eventuelt på vanlig måte til deres salter med uorganiske eller organiske baser. F.eks. tilsetter man en opplosning av en karboksylsyre
med den generelle formel I i et organisk opplosningsmiddel med den som saltkomponent onskede base eller med en opplosning av den samme. Slike baser er f.eks. alkalimetall- eller jord-alkalimetallhydroksyder, tilsvarende karbonater eller bikar-bonater, trietanolamin eller cholin. Fortrinnsvis velger man for omsetningen opplosningsmidler eller opplosningsmiddel-blandinger, f.eks. etanol-vann, i hvilke det dannede salt er tungt opploselig, for at det kan skilles fra ved filtrering, eventuelt efter konsentrasjon av oppløsningen. Man kan også isolere det dannede salt ved fordampning av opplosningsmidlet og omkrystallisasjon av resten. Et salt av en karboksylsyre med den generelle formel I kan videre overfores ved dobbelt omsetning til et annet salt.
De efterfolgende eksempler forklarer fremstillingen av nye forbindelser med den generelle formel I og hittil ikke beskrevne mellomprodukter nærmere. Temperaturene er angitt
i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
a) 5,5 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester oppioses i 20 ml metanol, IO ml 4-H natronlut tilsettes og blandingen kokes 10 minutter linder tilbakelop. Så konsentrerer man oppløsningen i vakuum til en tredjedel av volumet, fortynner resten med 30 ml vann og innstiller pH med 4-n svovelsyre på 1. Råproduktet felles ut. Man opptar det i eter, vasker eteropplosningen med vann, torker den over natriumsulfat og inndamper den. Resten krystalliserer man om fra eddiksyreetylester. Den erholdte 2,3-dihydro-5- (2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre smelter ved 100 - 102°; utbytte 3,9 g, 75% av teorien.
Utgangsforbindelsen, 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester fremstilles som folger: b) 35,0 g 6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre [sml. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)] opploses i 500 ml av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatopplosning og opplosningen avkjoles i isbad på 5°. Man tilsetter 500,0 g 5%'ig natriumamalgam, fjerner reaksjonsblandingen efter 2 timer fra isbadet og lar den stå 24 timer ved 20°. Derefter skilles opplosningen fra kvikksolvet, filtreres og filtratet innstilles med konsentrert saltsyre på pH 1. Det utfelte bunnfall filtreres fra, vaskes med 300 ml vann og torkes. Den erholdte 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre smelter ved 15 7° og efter omkrystallisasjon fra metanol-vann ved 158°. c) 17,8 g av den ifolge b) erholdte karboksylsyre opploses i 100 ml kloroform. Man tilsetter opplosningen overskytende diazometan, som er opplost i eter. Eterkloroformopplosningen inndampes og den oljeaktige rest omkrystalliseres fra metanol-vann. Den erholdte 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karboksyl-syremetylester smelter ved 32°; utbytte 17,3 g, 90% av teorien. d) 19,2 g av den ifolge c) erholdte karboksylsyreester tilsettes 50 ml nitrobenzen. Blandingen tilsettes i lopet av 30 minutter under roring og avkjoling porsjonsvis med 50,0 g aluminiumklorid, slik at temperaturen ikke overstiger 10°.
Ved den samme temperatur drypper man i lopet av 30 minutter 16,0 g butyrylklorid. Så rores reaksjonsblandingen videre 5 timer i isbad, står til henstand 16 timer ved værelsetemperatur, oppvarmes enda en time ved 40° og helles på 500,0 g is. Man tilsetter den erholdte suspensjon 50 ml konsentrert saltsyre. Efterat aluminiumkloridkomplekset har spaltet seg, ekstra-heres reaksjonsblandingen tre ganger med hver gang 150 ml eter. Man torker eterekstraktet over natriumsulfat og inndamper det. Resten kromatograferes på en soyle av 900 g
(R)
silisiumgel (Merck ^ kornstorrelse 0,05 - 0,2 mm) efter elueringsmetoden. Som elueringsmiddel anvender man en blanding av kloroform-heptan-eddiksyretylester (10:10:1).
De forenede fraksjoner av råproduktet inndampes i vakuum. Resten krystalliserer man fra metanol-vann. Den erholdte 2,3-dihydro-5-butyry1-6-mety1-benzofuran-2-karboksylsyremety1-ester smelter ved 38 - 39°; utbytte 21,3 g, 82% av teorien.
e) 21,0 g av den ifolge d) erholdte ester kokes med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid i 125 ml
dioksan 4 timer under tilbakelop og roring. Så inndampes reaksjonsblandingen i vakuum. Man oppvarmer resten iinder roring 2 timer på 100° og avkjoler. Til det erholdte, rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6-metyl-benzo-furan-2-karboksylsyremetylester-hydroklorid tilsetter man 21,0
g vannfritt natriumacetat og 200 ml iseddik. Man koker den erholdte blandingen 2 timer under roring og tilbakelop og inndamper den under vakuum. Resten omrores med 100 ml vann,
den erholdte suspensjon innstilles med konsentrert saltsyre på pH 2 og rores en time ved 20°. Man ekstraherer den organiske syre ved tre gangers omrystning med 150 ml eter. Eteropplosningen torkes over natriumsulfat og inndampes. Man destillerer resten i hoyvakuum. 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre-metylester koker ved 158 - 161°/0,06 torr; utbytte 13,5 g, 61% av teorien,
EKSEMPEL 2
a) Analogt eksempel 1 a) oppnår man fra 6,3 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyrebutyl-
ester og 10 ml 4-n natronlut 4, O g 2, 3-di^drg-5-(2-metylen- '
butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. lOO -
102° (fra eddiksyreetylester); utbytte 77% av teorien.
Den som utgangsprodukt anvendte 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyrebutylester fremstilles som folger: b) 17,8 g 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre opploses i 62,5 g oksalylklorid. Opplosningen inndampes i vakuum, resten tilsettes benzen og benzenen fordampes i vakuum. Så tilsetter man resten det rå 2,3-dihydro-5-butyryl-6-metyl-benzofuran-2-karbonylklorid, 50 ml benzen og 15,0 g butanol og avkjoler opplosningen på 0°. Ved den samme temperatur tildrypper man 13,0 g N,N-diisopropyl-etylamin og oppvarmer blandingen en time på 50°. Reaksjonsblandingen avkjoles, helles på is og råproduktet ekstraherer man med eter. Man vasker eteropplosningen med vann, med 2-n saltsyre, med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatopplosning og med vann, torker den over natriumsulfat og inndamper den. Man renser resten
(r)
ved kromatografi på en soyle av 300 g silisiumgel (Merck kornstorrelse 0,05 - 0,2 mm). Som elueringsmiddel anvender man en blanding av benzen-eddiksyreetylester (100:3). Fraksjonene, hvilke inneholder råproduktet, inndampes og resten destilleres i hoyvakuum. Man oppnår 14,O g 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyrebutylester med kp. 96 - 99°/ 0,01 torr; utbytte 60% av teorien.
c) 23,4 g av den ifolge b) erholdte karboksylsyreester omsettes analogt eksempel 1 d) med 50,O g aluminiumklorid og
16,0 g butyrylklorid i 50 ml- nitrobenzen. Man oppnår 25,8 g 2,3-di hydro-5-butyryl-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyrebuty1-ester med kp. 161°/0,005 torr; utbytte 84% av teorien.
d) Analogt eksempel 1 e) overfores 24,3 g av den ifolge c) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyrebutylester-hydroklorid, hvilket med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 ml iseddik gir 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyrebutylesteren med kp. 176 - 180°/0,02 torr; utbytte 17,7 g, 70% av teorien.
EKSEMPEL 3
a) 28,8 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyreetylester kokes med en blanding av 150 ml
iseddik, 150 ml vann og 15 ml konsentrert saltsyre en time under tilbakelop. Så heller man reaksjonsblandingen på vann og rorer den erholdte emulsjon inntil krystallisasjon av råproduktet. Råproduktet nutsjes fra, eftervaskes med lite vann, torkes
under vannstrålevakuum og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man oppnår 19,2 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 100 - 102°;
utbytte 74% av teorien.
Den som utgangsstoff nodvendige 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl )-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyreetylester fremstilles som folger: b) Analogt eksempel 2 b) oppnår man fra 17,8 g 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre og 62,5 g oksalylklorid
2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karbonylklorid, som man med 9,2 g etanol og 13,0 g N,N-diisopropyl-etylamin omsetter til 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyreetylester med smp. 57 - 58° (fra heksan); utbytte 15,9 g, 77% av teorien.
c) 20,6 g av den ifolge b) erholdte karboksylsyreester gir analogt eksempel 1 d) med 50,0 g aluminiumklorid og 16,0 g
butyrylklorid i 50 ml nitrobenzen 2,3-dihydro-5-butyryl-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyreetylester med smp. 44°
(fra metanol-vann); utbytte 24 g, 87% av teorien.
d) Analogt eksempel 1 e) overfores 22,1 g av den ifolge c) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetyl-aminometyl- i butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyreetylester-hydroklorid, som med 21,0 g vannfritt natriujnacetat i 2QQ .ml isfiddik' gir 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyreetylester med smp. 40 - 41°; utbytte 16,8 g, 73% av teorien.
EKSEMPEL 4
a) Analogt eksempel 1 a) oppnår man fra 8,0 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyredecylester og 10 ml 4-n natronlut 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzof ur an- 2 -karboksyl syre med smp. 100 - 102° (fra eddiksyreetylester); utbytte 4,0 g, 77% av teorien.
Den som utgangsprodukt anvendte 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl )-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyredecylester fremstilles som folger: b) Analogt eksempel 2 b) oppnår man fra 17,8 g 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre og 62,5 g oksalylklorid det rå 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karbonylklorid, hvilket gir med 31,6 g dekanol og 13,0 g N,N-diisopropyletylamin 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyredecylester med smp. 42 - 43° (fra metanol-vann); utbytte 27 g, 85% av teorien. c) 31,8 g av den ifolge b) erholdte decylester omsettes analogt eksempel 1 d) med 16,0 g butyrylklorid til 2,3-dihydro-5-butyry1-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyredecy1ester med smp. 44 - 45° (fra metanol); utbytte 31,5 g, 81% av teorien. d) Analogt eksempel 1 e) overfores 31,2 g av den ifolge c) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydrb-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyredecylester-hydroklorid, som med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 ml iseddik gir 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzo-furan-2-karboksylsyredecylester med kp. 227°/0,05 torr;
utbytte 26 g, 65% av teorien.
EKSEMPEL 5
a) Analogt eksempel 1 a) oppnår man fra 6,8 g 2,3-dibydrQ-5-(2-metylen-butyryi)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyrecyklo-heksylester og 10 ml 4-n natronlut 21,0 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp.
100 - 102° (fra eddiksyreetylester); utbytte 81% av teorien.
Den som utgangsprodukt anvendte 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl )-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyrecykloheksylester fremstilles som folger: b) Analogt eksempel 2 b) oppnår man fra 17,8 g 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre og 62,5 g oksalylklorid det rå 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karbonyl-klorid, hvilket med 20,0 g cykloheksanol og 13,0 g N,N-diisopropyl-etylamin gir 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyrecykloheksyl-ester med smp. 49 - 50° (fra metanol-vann); utbytte 23,7 g, 91% av teorien. c) 26,0 g av den ifolge b) erholdte karboksylsyreester omsettes analogt eksempel 1 d) med 16,0 g butyrylklorid. Man oppnår 30 g 2,3-dihydro-5-butyryl-6-metyl-benzofuran-2-karbok-sylsyrecykloheksylester med smp. 102 - 103° (fra metanol); utbytte 90% av teorien. d) Analogt eksempel 1 e) overfores 26,4 g av den ifolge c) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylamino-metyl-butyryl )-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyrecykloheksylester-hydroklorid, som med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 ml iseddik gir 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzo-furan-2-karboksylsyrecykloheksy.lester med kp. 187 - 190,5°/ 0,05 torr; utbytte 18,5 g, 68% av teorien.
EKSEMPEL 6
a) Analogt eksempel 1 a) oppnår man fra 5,8 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-3-metyl-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre-metylester og 10 ml 4-n natronlut 5,1 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-3-metyl-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 116° (fra eddiksyreetylester); utbytte 93% av teorien.
Den som utgangsstoff anvendte 2,3-dihydro-5-(2-metylen-3-metyl-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester fremstilles som folger: b) Analogt eksempel 1 d) oppnår man fra 19,2 g 2,3-dihydro-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester og 18,0 g 2-metyl-butyrylklorid 2,3-dihydro-5-(3-metyl-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester med kp. 14 7 - 151°/o,01 torr; utbytte 21,5 g, 78% av teorien. c) Analogt eksempel 1 e) overfores 22,1 g av den ifolge b) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylamino-metyl-3-metyl-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester-hydroklorid, som med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 ml iseddik gir 2,3-dihydro-5-(2-metylen-3-metyl-butyryl)-6-metyl-bezofuran-2-karboksylsyremetylester med kp. 145 - 147°/0,005 torr; utbytte 16,5 g, 72% av teorien.
EKSEMPEL 7
a) Analogt eksempel 1 a) oppnår man fra 5,8 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre-metylester og 10 ml 4-n natronlut 3,7 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 104° (fra karbontetraklorid); utbytte 71% av teorien.
Den som utgangsprodukt anvendte 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl) -6, 7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester fremstilles som folger: b) 45,0 g 2,3-dimetyl-fenol og 50,0 g eplesyre pulveriseres og blandes godt; blandingen tilsettes lOO ml konsentrert
svovelsyre og oppvarmes under roring langsomt, slik at reaksjonstemperaturen efter 30 minutter utgjor 130°. Man holder opplosningen ytterligere 30 minutter ved denne temperatur, heller den så på 1 kg is og rbrer den dannede suspensjon 30 minutter. De utfelte krystaller nutsjes fra og omkrystalliseres fra etanpl. Man oppnår 1,8-dimetyl-kumarin med .smp. 12 8 -
130°; utbytte 36,3 g, 56% av teorien.
c) 34,8 g av det under b) erholdte kumarin opploses i 60 ml kloroform. Man drypper til denne opplosning under roring og
leilighetsvis avkjoling med is en opplosning av 32,5 g brom i 20 ml kloroform, slik at reaksjonstemperaturen utgjor 20 - 25°. Blandingen rores videre 20 minutter ved værelsetemperatur og kloroformen fordampes derefter fullstendig i vakuum. Man tilsetter resten porsjonsvis til en blanding av 90,0 g kaliumhydroksyd med 300 ml etanol og holder reaksjonstemperaturen ved isavkjoling mellom 30 og 40°. Blandingen rores derefter 30 minutter ved 40° og 30 minutter ved 80° og helles så på 2 liter isvann. Den vandige, alkaliske opplosning vaskes 2 ganger med hver gang 400 ml eter og innstilles med konsentrert saltsyre på pH 2-3. Man rorer den erholdte suspensjon en halv time ved værelsetemperatur. De utfelte krystaller nutsjes fra og omkrystalliseres fra etanol. Man oppnår 6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 237 - 239°.
d) Analogt eksempel 1 b) reduseres 38 g av den ifolge c) erholdte karboksylsyre med 500 g 5%'ig natriumamalgam til 34 g
2,3-dihydro-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 182° (fra etanol); utbytte 89% av teorien. e) 19,2 g av den ifolge d) fremstilte karboksylsyre overfores analogt eksempel 1 c) med diazometan til 18,3 g 2,3-dihydro-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester av smp.
49 - 50°; utbytte 95% av teorien.
f) Analogt eksempel 1 d) gir 20,6 g av den ifolge e) erholdte karboksylsyreester med 16,0 g butyrylklorid 22 g 2,3-dihydro-5-butyryl-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester med smp. 39° (fra metanol-vann); utbytte 80% av teorien. g) Analogt eksempel 1 e) overfores 22,1 g av den ifolge f) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester-hydroklorid, som med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 ml
✓iseddik gir 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylesteren med smp. 50° (fra metanol-vann); utbytte 19,0 g, 83% av teorien.
EKSEMPEL 8
a) Analogt eksempel 1 a) oppnår man fra 6,0 g 2, 3-dihydro-5-r (2-metylen-butyryl)-6-klor-7-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetyl-ester og 10 ml 4-n natronlut 5,0 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl )-6-klor-7-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 153° (fra karbontetraklorid); utbytte 89% av teorien.
Utgangsproduktet, 2 , 3-dihydro-5- (2-metylen-butyryl.) -6-klor-7-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester, fremstilles som folger: b) 30 g 2-metyl-3-klor-fenol [sml. F. Ullmann og L. Panchaud, A. 350, 108 (1906)], 28,6 g eplesyre og 57 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes under roring på 90 - 100°, inntil ingen karbonoksydutvikling mere kan fastslås. Så heller man reaksjonsblandingen på is og ekstraherer råproduktet med eter.
Den eteriske opplosning inndampes og resten omkrystalliseres fra etanol. Man oppnår 7-klor-8-metyl-kumarin med smp. 143°; utbytte 19,3 g.
c) 17,2 g av det ifolge b) fremstilte kumarin suspenderes i 35 ml kloroform. Til denne suspensjon drypper man i lopet av 20
minutter ved 25° 4,7 ml brom i 10 ml kloroform. Man rorer reaksjonsblandingen 30 minutter videre og inndamper det i vakuum. Den tilbakeblivende olje tildryppes under roring til en opplosning av 39,5 g kaliumhydroksyd i 120 ml etanol, slik at temperaturen ikke stiger over 40°. Man rorer enda 30 minutter ved 25° og 30 minutter ved 80°. Så heller man suspensjonen på is. Den erholdte opplosning innstilles med 4-n svovelsyre på pH 7, vaskes med eter og tilsettes med konsentrert saltsyre inntil kongosur reaksjon. Man ekstraherer den utfelte rå karboksylsyre med eter, torker eteropplosningen over natriumsulfat og inndamper den. Man krystalliserer
resten fra cykloheksan-eddiksyreetylester, hvorefter 6-klor-7-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre smelter ved 225°.
d) Analogt eksempel 1 b) reduseres 41,5 g av den ifolge c) erholdte karboksylsyre med 500 g 5%'ig natriumamalgam til 39,6
g 2,3-dihydro-6-klor-7-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 133° (fra cykloheksan-eddiksyreetylester); utbytte 93% av teorien.
e) 21,3 g av dén ifolge d) erholdte karboksylsyre forestres analogt eksempel 1 c) med diazometan til 19,2 g 2,3-dihydro-6-klor-7-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester; utbytte 85%
av teorien.
f) Analogt eksempel 1 d) gir 22,7 g av den ifolge e) erholdte karboksylsyreester med 16,0 g butyrylklorid 26 g 2,3-dihydro-5-butyryl-6-klor-7-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester med smp. 50 - 51° (fra metanol-vann); utbytte 8.7% av teorien. g) Analogt eksempel 1 e) overfores 23,7 g av den ifolge f) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6-klor-7-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre-metylester-hydroklorid, som med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 ml iseddik gir 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-klor-7-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester med smp. 57 - 61°
(fra metanol-vann); utbytte 21 g, 85% av teorien.
EKSEMPEL 9
a) Analogt eksempel 1 a) oppnår man fra 6,4 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-etoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-metylester og 10 ml 4-n natronlut 5,0 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-etoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre med smp. 118° (fra nitrometan); utbytte 82% av teorien.
Utgangsforbindelsen, 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-etoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyremetylester, fremstilles som folger: b) Analogt eksempel 1 b) reduseres 44,0 g 6-etoksy-benzo[b] tiofen-2-karboksylsyre [sml. E. Campaigne og W. Kreighbaum, J.Org.Chem. 26, 363 - 365 (1961)] med 500 g 5%'ig natriumamalgam til 35 g 2,3-dihydro-6-etoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre, smp. 112 - 114°; utbytte 79% av teorien. c) 2 2,4 g av den ifolge b) fremstilte karboksylsyre forestres analogt eksempel 1 c) med diazometan til 22,8 g 2,3-dihydro-6-etoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyremetylester med smp.
45° (fra metanol-vann); utbytte 95% av teorien.
d) Analogt eksempel 1 d) gir 23,8 g av den ifolge c) fremstilte ester med 16,0 g butyrylklorid 20,4 g 2,3-dihydro-5-butyryl-6-etoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyremetylester med smp. 98 - 100° (fra cykloheksan); utbytte 66% av teorien. e) Analogt eksempel 1 e) overfores 24,6 g av den ifolge d) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylamino-metyl-butyryl)-6-etoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyremetylester-hydroklorid, som med 21,O g vannfritt natriumacetat i 200 ml iseddik gir 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-etoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyremetylester med smp. 36 - 37°
(fra metanol-vann); utbytte 19 g, 74% av teorien.
EKSEMPEL 10
a) Analogt eksempel 1 a) oppnår man fra 5,8 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-metylester og 10 ml 4-n natronlut 5,0 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl ) -6-metyl-benzo[b] tiof en-2-karboksylsyre méd smp. 105°
(fra eddiksyreetylester); utbytte 91% av teorien.
Utgangsforbindelsen, 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyremetylester, fremstilles som folger: b) Analogt eksempel 1 b) reduseres 38 g 6-metyl-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre [sml. Yasuo Matsuki og Tatsuo Kanda, CA.. 62, 16172 h (1965)] med 500 g 5%'ig natriumamalgam til 30 g 2,3-dihydro-6-metyl-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre. med smp- 158°
(fra cykloheksan); utbytte 85% av teorien.
c) 19,4 g av den ifolge b) fremstilte karboksylsyre forestres analogt eksempel 1 c) med diazometan til 20,0 g 2,3-dihydro-6-metyl -
benzo[b]tiofen-2-karboksylsyremetylester med smp. 67 - 68°
(fra metanol-vann); utbytte 96% av teorien.
d) Analogt eksempel 1 d) gir 20,8 g av den ifolge c) frem-
stilte ester med 16,0 g butyrylklorid 23,0 g 2,3-dihydro-5-butyryl-6-metyl-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyremetylester med smp. 54 - 56°; utbytte 83% av teorien. e) Analogt eksempel 1 e) overfores 22,2 g av den ifolge d) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylamino-metyl-butyryl)-6-metyl-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyremetylester-hydroklorid, som med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 ml iseddik gir 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzo[b]-tiofen-2-karboksylsyremetylester med smp. 52° (fra metanol-vann) ; utbytte 17,7 g, 77% av teorien.
EKSEMPEL 11
9,2 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6-metyl-benzbfuran-2-karboksylsyremetylester-hydroklorid kokes med en opplosning av 80 ml l-n natronlut og 80 ml etanol 10 minutter under tilbakelop. Så fortynner man reaksjonsblandingen med 300 ml isvann og innstiller pH med konsentrert saltsyre på 3. Det utfelte bunnfall nutsjes fra, torkes i vakuum og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Den erholdte 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre smelter ved 101 - 102°; utbytte 2,5 g, 37% av teorien.
EKSEMPEL 12
Analogt eksempel 11 oppnår man ved å gå ut fra 80 ml l-n
natronlut folgende sluttprodukter:
a) med 12,5 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyredecylester 2,3 g 2,3-dihydro-5- (2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 101 - 102° (fra eddiksyreetylester); utbytte 34% av teorien; b) med 11,0 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyrecykloheksylester 3,0 g 2,3-dihydro-5- (2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 101 - 102° (fra eddiksyreetylester); utbytte 44% av teorien; c) med 9,2 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-3-metyl-butyryl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester 3,5 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-3-metyl-butyryl)-6-metyl-benzo-furan-2-karboksylsyre med smp. 116° (fra eddiksyreetylester); utbytte 49% av teorien; d) med 9,7 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester 2,7 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 104° (fra kloroform); utbytte 38% av teorien; e) med 10,0 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6-klor-7-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester 3,2 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-klor-7-metyl-benzo-furan-2-karboksylsyre med smp. 153° (fra karbontetraklorid); utbytte 42% av teorien; f) med IO,5 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6-etoksy-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyremetylester 4,0 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-etoksy-benzo[b] tiofen-2-karboksylsyre med smp. 118° (fra nitrometan); utbytte 50% av teorien; g) med 9,6 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl) -6-metyl-benzofb] tiof en-2-karboksylsyreme.tylester 1,8 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-metyl-benzo[b] tiofen-2-karboksylsyre med smp. 105° (fra eddiksyreetylester); utbytte 25% av teorienj h) med 8,6 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-propionyl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester 1,9 g 2,3-dihydro-5- (2-metylen-propionyl)-6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 124° (fra benzen); utbytte 31% av teorien;
i) med 9,2 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-prbpionyl)-6, 7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester 2,4 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-propionyl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 118° (fra toluen-heptan); utbytte 37% av teorien;
j) med 9,6 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-valeryl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester 2,1 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-valeryl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 82° (fra heptan); utbytte 29% av teorien;
k) med 9,2 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6- etyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester 2,3 g 2,3-dihydro-5- (2-metylen-butyryl)-6-etyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 100-101° (fra benzen-cykloheksan); utbytte 33,5% av teorien;
1) med 9,4 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6- klor-benzofuran-2-karboksylsyremetylester 2,2 g 2,3-dihydro-5- (2-metylen-butyryl)-6-klor-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 110° (fra benzen); utbytte 31% av teorien og
m) med 9,0 g rått 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6- f luor-benzof uran-"2-karboksylsyremetylester 2,3 g 2,3-dihydro-5- (2-metylen-butyryl)-6-f luor-benzof uran-2-karboksylsyre med smeltepunkt 113° (fra benzen-cykloheksan); utbytte 35% av teorien.
EKSEMPEL 13
a) Analogt eksempel la) oppnår man fra 5,5 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-propionyl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre-metylester og 10 ml 4-n natronlut 5,1 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-propionyl) -6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 118° (fra toluen-heptan); utbytte 98% av teorien.
Utgangsstoffet ble fremstilt som folger.
b) Analogt eksempel ld) oppnår man fra 20,6 g 2,3-dihydro-6,7-cfimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester og 14 g propionyl-klorid 22,0 g 2,3-dihydro-5-pripionyl-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester med smp. 73° (fra metanol-vann);
utbytte 84% av teorien.
c) Analogt eksempel le) overfores 26,2 g av den ifolge b) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-propionyl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester-hydroklorid, som med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 rnl iseddik gir 18,5 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-propionyl)-6,7-dimetyl-benzof uran-2-karboksylsyremetylester med smp. 74-75° (fra metanol-vann); utbytte 67% av teorien.
EKSEMPEL 14
a) Analogt eksempel la) oppnår man fra 6,0 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-valeryl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre-metylester og 10 mi 4-n natronlut 5,1 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-valeryl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 82° (fra heptan); utbytte 88% av teorien.
Utgangsstoffet fremstilles som folger:
b) Analogt eksempel ld) oppnår man fra 20,6 g 2,3-dihydro-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester og 18 g valeryl-klorid 24,6 g 2,3-dihydro-5-valeryl-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester med smp. 52° (fra metanol-vann); utbytte 85% av teorien. c) Analogt eksempel le) overfores 29 g av den ifolge b) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-valeryl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester-hydroklorid, som med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 ml iseddik gir 24 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-valeryl)-6,7-dimetyl-benzof uran-2-karboksylsyremetylester med kokepunkt 153°/0,035 Torr; utbytte 80% av teorien.
EKSEMPEL 15
a) Analogt eksempel la) oppnår man fra 5,8 g 2,3-dihydro-5-(2-metylenbutyryl)-6-etyl-benzofuran-2-karboksylsyremetyle ster
og 10 ml 4-n natronlut 5,2 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-etyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 100-101° (fra benzen-cykloheksan) ; utbytte 95% av teorien.
Utgangsstoffet fremstilles som folger:
b) Analogt eksempel ld) oppnår man fra 20,6 g 2,3-dihydro-6-etyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester og 16 g butyrylklorid 24 g 2,3-dihydro-5-butyryl-6-etyl-benzofuran-2-karboksylsyre-metylester med kokepunkt 150°/0,02 Torr; utbytte 87% av teorien. c) Analogt eksempel lc) overfores 27,6 g av den ifolge b) erholdte ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl) -6-etyl-benzofuran-2-karboksylsyre-metylester-hydroklorid, som med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 ml iseddik gir 26 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-etyl-benzofuran-2-karboksylsyremetylester med kokepunkt 152°/0,02 Torr;
utbytte 90% av teorien.
EKSEMPEL 16
a) Analogt eksempel la) oppnår man fra 5,9 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-klor-benzofuran-2-karboksylsyremetylester
og IO ml 4-n natronlut 5,4 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-klor-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 110° (fra benzen);
utbytte 94% av teorien.
Utgangsstoffet fremstilles som folger:
b) Analogt eksempel ld) oppnår man fra 21,3 g 2,3-dihydro-6-klor-benzofuran-2-karboksylsyremetylester og 16 g butyrylklorid 21 g 2,3-dihydro-5-butyryl-6-klor-benzofuran-2-karboksylsyre-metylester med kokepunkt 143°/0,04 Torr; utbytte 74% av teorien.
c) Analogt eksempel le) overfores 28,3 g av den ifolge b) oppnådde ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetylamin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl) -6-klor-benzof uran-2-karboksylsyre-metylester-hydroklorid, som med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 ml is-
eddik gir 24 g 2, 3-dihydro-5- (2-metylen-butyryl)-6-klor-benzofuran-2-karboksylsyremetylester med kokepunkt 147°/0,045 Torr; utbytte 81% av teorien.
EKSEMPEL 17
a) Analogt eksempel la) oppnår man fra 5,6 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-fluor-benzofuran-2-karboksylsyremetyl-
ester og 10 ml 4-n natronlut 4,8 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl) -6-f luor-benzof uran-2-karboksylsyre med smp. 113° (fra benzen-cykloheksan); utbytte 91% av teorien.
Utgangsstoffet fremstilles som folger;
b) Analogt eksempel ld) oppnår man fra 19,7 g 2,3-dihydro-6-fluor-benzofuran-2-karboksylsyremetylester og 16 g butyryl-
klorid 24,5 g 2,3-dihydro-5-butyryl-6-fluor-benzofuran-2-kar-boksylsyremetylester med kokepunkt 140°/ 0,04 Torr; utbytte 92% av teorien.
c) Analogt eksempel le) overfores 26,6 g av den ifolge b) oppnådde ester med 4,1 g paraformaldehyd og 8,2 g dimetyldmin-hydroklorid til det rå 2,3-dihydro-5-(2-dimetylaminometyl-butyryl) -6-fluor-benzofuran-2-karboksylsyremetylester-hydro-
klorid, som med 21,0 g vannfritt natriumacetat i 200 ml is-
eddik gir 24 g 2,3-dihydro-5-(2-metylen-butyryl)-6-fluor-benzo-furan-2-karboksylsyrernetylester med kokepunkt 160°/0,04 Torr;
utbytte 87% av teorien.

Claims (1)

  1. Analogifcemgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, heterocykliske karboksylsyrer med den generelle formel I,
    hvor R betyr en alkylgruppe med hoyst 6 karbonatomer, X oksygen eller svovel, og Y2 hydrogen eller metylgrupper og Z^ og Z2 hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl- eller alkoksygrupper med hver hoyst 2 karbon- atomer , såvel som deres salter med uorganiske eller organiske baser, som en videreutvikling av oppfinnelsen ifolge patent nr. 122 754 karakterisert ved at man a) hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel II, 1 hvor betyr resten av en alkohol, fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 5-7 karbonatomer, og R, X, Y^, Y2, Z>2. 0( 3 Z2 ^ar ^en un^er formel I angitte betydning, eller b) samtidig desaminerer og hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel III, hvor Am betyr resten av en sekundær organisk nitrogenbase, er resten av en alkohol, fortrinnsvis en alkylgruppe med l-lO karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 5-7 karbonatomer, og R, X, Y^, Y2> Z^ og Z2 har den under formel 1 angitte betydning, og overforer eventuelt en erholdt karboksylsyre med en uorganisk eller organisk base til et salt.
NO4719/69A 1969-11-13 1969-11-28 NO125384B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1689269A CH522627A (de) 1969-11-13 1969-11-13 Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO125384B true NO125384B (no) 1972-09-04

Family

ID=4421121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4719/69A NO125384B (no) 1969-11-13 1969-11-28

Country Status (16)

Country Link
AT (1) AT298482B (no)
AU (1) AU2219570A (no)
BE (1) BE758956R (no)
CA (1) CA943969A (no)
CH (2) CH522629A (no)
DK (1) DK125994B (no)
ES (2) ES385488A1 (no)
FI (1) FI49972C (no)
FR (1) FR2073350B2 (no)
GB (1) GB1325211A (no)
IL (1) IL35636A0 (no)
NO (1) NO125384B (no)
RO (1) RO58346A (no)
SE (1) SE367402B (no)
SU (1) SU370775A3 (no)
ZA (1) ZA707666B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0195140B1 (en) * 1985-03-13 1989-03-08 John Derek Guest Improvements in or relating to tube couplings

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH484092A (de) * 1967-07-28 1970-01-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren

Also Published As

Publication number Publication date
GB1325211A (en) 1973-08-01
FR2073350B2 (no) 1973-08-10
BE758956R (fr) 1971-05-13
CH522629A (de) 1972-06-30
AU2219570A (en) 1972-05-18
SE367402B (no) 1974-05-27
FR2073350A2 (no) 1971-10-01
ZA707666B (en) 1971-08-25
CH522627A (de) 1972-06-30
IL35636A0 (en) 1971-01-28
FI49972C (fi) 1975-11-10
ES385488A1 (es) 1973-05-01
DK125994B (da) 1973-05-28
FI49972B (no) 1975-07-31
SU370775A3 (no) 1973-02-15
CA943969A (en) 1974-03-19
ES385487A1 (es) 1973-08-16
AT298482B (de) 1972-05-10
RO58346A (no) 1975-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1064933A (en) Benzoic acids, their derivatives and process for preparing them
NO122753B (no)
EP0399856B1 (fr) Pteridin-4 (3H)-ones, procédés de préparation et médicaments les contenant
JPS60231681A (ja) クロマン誘導体の製法
NO173442B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-derivater
NO743186L (no)
EP0125195A1 (fr) Nouveaux acides flavonecarboxyliques-4&#39;, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique
US4259340A (en) Aurone derivatives
NO125384B (no)
US6515147B2 (en) 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one a process for the preparation thereof and the use thereof
NO172044B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylhydrazoner
RU1837765C (ru) Фунгицидное средство в форме эмульгируемого концентрата
NO118798B (no)
NO122754B (no)
NO124483B (no)
EP0064006B1 (fr) Chlorures de dialcoxy (2,4) benzènesulfonyle substitués
USRE32196E (en) Aurone derivatives
JPH0495049A (ja) ビフェニル‐５，５’‐ビス‐アルカン酸誘導体、その製造法およびその用途
NO122657B (no)
JPH0377179B2 (no)
US2701804A (en) Novel malonic acid derivatives and process for the manufacture thereof
US2218349A (en) Halogenated derivatives of aceto propyl alcohol
SU370775A1 (ru) Способ получения гетероциклических карбоновых кислот
US4180510A (en) Method for preparing thienylacetic acids
Milas et al. The Synthesis of Diethynyl Glycols and their Condensation with Ketones