NO129950B

NO129950B -

Info

Publication number: NO129950B
Application number: NO229670A
Authority: NO
Inventors: N Persson; L Svensson; K Wetterlin
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1969-06-13
Filing date: 1970-06-12
Publication date: 1974-06-17
Also published as: DK129992C; DE2029000A1; CH551373A; FR2052969A1; IE34590L; CA959497A; SE354279B; FI55648C; DK129992B; GB1283632A; JPS541304B1; NL7008654A; BE751792A; FR2052969B1; IE34590B1; FI55648B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse for behandling av bronkospastiske tilstander av forskjellige slag, spesielt astmatiske tilstander, og hvor forbindelsen har formelen: The present invention relates to an analogous method for the preparation of a compound for the treatment of bronchospastic conditions of various kinds, especially asthmatic conditions, and where the compound has the formula:

samt farmasøytisk akseptable salter derav. as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

Det er kjent en rekke 1-(3<1>J^<1->dihydroksyfenyi;-2-amino-etanoler med bronkospasmolytisk aktivitet, men forbindelser av denne type med 2 hydroksylgrupper i 3,^-stillingen i benzenringen, angripes i organismen av visse enzymer, blant annet katekol-0-metyltransferase, COMT, som blant annet finnes i leveren. Ved et slikt angrep blir forbindelsene inaktivert, og stoffer av denne type har derfor kort varighet. Det har imidlertid vist seg at forbindelser med to hydroksylgrupper i 3,5-stillingen i benzenringen, ikke blir angrepet av COMT. Relativt få forbindelser av den sistnevnte type er kjent, og noen av disse kjente forbindelser kan angis ved følgende generelle formel: A number of 1-(3<1>J^<1->dihydroxyphenyi;-2-amino-ethanols with bronchospasmolytic activity are known, but compounds of this type with 2 hydroxyl groups in the 3,^-position of the benzene ring are attacked in the organism by certain enzymes, including catechol-0-methyltransferase, COMT, which is found, among other things, in the liver. In such an attack, the compounds are inactivated, and substances of this type therefore have a short duration. However, it has been shown that compounds with two hydroxyl groups in The 3,5-position of the benzene ring is not attacked by COMT. Relatively few compounds of the latter type are known, and some of these known compounds can be represented by the following general formula:

En forbindelse med ovennevnte formel hvor R er hydrogen og R 2 er en metylgruppe, er beskrevet i tysk patent nr. 865-315. Forbindelser med ovennevnte formel hvor K 1 er hydrogen og R 2 er en 2-heksyl, 2-heptyl, 2-oktyl eller n-butyl gruppe, er beskrevet i belgisk patent nr. 635.889; forbindelser hvor R"<*>" er hydrogen og R p er en t-butyl- eller cyklobutyl-gruppe, er beskrevet i belgisk patent nr. 704.932] forbindelser hvor R"<*>" er hydrogen og A compound with the above formula where R is hydrogen and R 2 is a methyl group is described in German patent no. 865-315. Compounds of the above formula where K 1 is hydrogen and R 2 is a 2-hexyl, 2-heptyl, 2-octyl or n-butyl group are described in Belgian Patent No. 635,889; compounds where R"<*>" is hydrogen and R p is a t-butyl or cyclobutyl group are described in Belgian patent no. 704,932] compounds where R"<*>" is hydrogen and

2 2

R er gruppen: R is the group:

og hvor R er et hydrogenatom eller en metylgruppe, er beskrevet i svensk patent nr. 309.2<4>9, 0g forbindelser hvor R<1> er hydro-2 and where R is a hydrogen atom or a methyl group, are described in Swedish patent no. 309.2<4>9, 0g compounds where R<1> is hydro-2

gen eller en metylgruppe og R er en isopropylgruppe, er beskrevet i britisk patent nr. 920.623. Disse kjente forbindelser med ovennevnte formel er bronkospasmolytisk aktive forbindelser med gene or a methyl group and R is an isopropyl group, is described in British Patent No. 920,623. These known compounds with the above formula are bronchospasmolytically active compounds with

relativt lang varighet, men man har funnet at enkelte av den frem-bringer en økning i hjertefrekvensen, og denne effekt reduserer i meget høy grad deres terapeutiske anvendelse. relatively long duration, but it has been found that some of them produce an increase in heart rate, and this effect greatly reduces their therapeutic use.

Det er nå overraskende funnet at forbindelsen med formelen It has now surprisingly been found that the connection with the formula

I har langvarig bronkospasmolytisk aktivitet. Denne forbindelse fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man på kjent måte: I have long-term bronchospasmolytic activity. This compound is produced according to the invention by using, in a known manner:

A. omsetter en forbindelse med formelen: A. reacts a compound with the formula:

hvor K"^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og grupper som lett lar seg erstatte med hydrogen, fortrinnsvis alkylgrupper med opptil 5 karbonatomer, acylgrupper med opptil 5 karbonatomer, samt mono- og bicykliske aralkylgrupper med opptil 11 karbonatomer, slik.som benzyl og naftylmetyl, med en forbindelse med formelen: hvor R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og mono- og bicykliske aralkylgrupper med opptil 11 karbonatomer, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formelen: hvor K 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, om 1 2 nødvendig, R og R erstattes med hydrogen, eller B. reduserer en forbindelse med formelen: hvor R<1> og R^ har den ovenfor angitte betydning, hvorved man får en forbindelse med formelen: where K"^ is selected from the group consisting of hydrogen and groups which can easily be replaced by hydrogen, preferably alkyl groups with up to 5 carbon atoms, acyl groups with up to 5 carbon atoms, as well as mono- and bicyclic aralkyl groups with up to 11 carbon atoms, such as benzyl and naphthylmethyl, with a compound of the formula: where R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and mono- and bicyclic aralkyl groups with up to 11 carbon atoms, whereby a compound of the formula is produced: where K 1 and R 2 have the above meaning, after which, if 1 2 necessary, R and R are replaced by hydrogen, or B. reduces a compound of the formula: where R<1> and R^ have the meaning indicated above, whereby a compound of the formula is obtained:

hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, om where R and R have the above meaning, after which, if

12 12

nødvendig, R og R erstattes med hydrogen, hvoretter den erholdte forbindelse, om ønsket, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav. necessary, R and R are replaced by hydrogen, after which the resulting compound is, if desired, converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Reduksjon av forbindelsen med formel V kan f.eks. utføres: a) ved en katalytisk reduksjon, f.eks. med Raney-nikkél eller med palladium-trekull eller platinaoksyd, eller b) reduksjon av karbonylgruppen, f.eks. med litiumaluminium-hydrid eller natriumborhydrid, hvoretter de hydroksybeskyttende Reduction of the compound of formula V can e.g. carried out: a) by a catalytic reduction, e.g. with Raney nickel or with palladium charcoal or platinum oxide, or b) reduction of the carbonyl group, e.g. with lithium aluminum hydride or sodium borohydride, after which the hydroxy protecting

grupper R"<*>" fjernes f.eks. ved en katalytisk reduksjon, som med palladium på trekull eller platinaoksyd. groups R"<*>" are removed e.g. by a catalytic reduction, as with palladium on charcoal or platinum oxide.

Hvis R<1> i det erholdte produkt er en alkylgruppe så kan denne erstattes raedhydrogen ved hjelp av eterspaltende midler, f.eks. ved å anvende bortribromid ved lave temperaturer eller oppvarmning med hydrogenhalogenider, og i dette tilfelle bør den alkoholiske hydroksylgruppe fortrinnsvis beskyttes ved acetylering, hvoretter spaltingen utføres ved å anvende hydrobromsyre i iseddik eller iseddiksyreanhydrid, hvoretter man foretar en hydrolyse. Hvis R"*" er en acylrest, så kan denne avspaltes ved behandling med syrer. Hvis R<1> og R^ i det ovenfor erholdte produkt betyr aralkyl, så kan denne fjernes ved hydrogenolyse. If R<1> in the product obtained is an alkyl group, then this can be replaced by radhydrogen with the help of ether splitting agents, e.g. by using boron tribromide at low temperatures or heating with hydrogen halides, and in this case the alcoholic hydroxyl group should preferably be protected by acetylation, after which the cleavage is carried out by using hydrobromic acid in glacial acetic acid or glacial acetic anhydride, after which a hydrolysis is carried out. If R"*" is an acyl residue, this can be cleaved by treatment with acids. If R<1> and R^ in the product obtained above mean aralkyl, then this can be removed by hydrogenolysis.

Den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, er fremgangsmåte B ovenfor. Utgangsforbindelser med formel V kan oppnås på enhver ønsket måte. Noen av de mulige fremgangsmåter er angitt i de følgende reaksjonsskjemaer: The preferred method for preparing compounds of formula I is method B above. Starting compounds of formula V can be obtained in any desired manner. Some of the possible procedures are indicated in the following reaction schemes:

H. Dette reaksjonsskjerna er en ytterligere illustrasjon av fremgangsmåte A. H. This reaction core is a further illustration of method A.

Den nye forbindelse 1 er en meget god bronkodilator og har svak kardioakselererende effekt. Således har det vist seg at forbindelsen er en meget virksom bronkodilator. The new compound 1 is a very good bronchodilator and has a weak cardioaccelerating effect. Thus, it has been shown that the compound is a very effective bronchodilator.

Som nevnt er det fra svensk utlegningsskrift nr. 309-249 kjent forbindelser med samme type virkning. Den ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelse har imidlertid egenskaper som er meget bedre enn de som oppnås gjennom forbindelser kjent fra det svenske utlegningsskrift. Dette fremgår fra de nedenstående resultater som ble oppnådd ved sammenlignings forsøk. Forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse nemlig l-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksyfenyl)prop-2-ylamino]-etanol er betegnet A, mens sammenligningsforbindelsen l-p-hydroksyfenyl-2-(3-3',5'-dihydroksyfenyl-g-hydroksy)-etylamino-propan er betegnet B. As mentioned, compounds with the same type of effect are known from Swedish explanatory documents no. 309-249. The compound produced according to the present invention, however, has properties which are much better than those obtained through compounds known from the Swedish explanatory literature. This is evident from the results below, which were obtained in comparison trials. The compound produced according to the present invention, namely 1-(3',5'-dihydroxyphenyl)-2-[1-(3,4-methylenedioxyphenyl)prop-2-ylamino]-ethanol is designated A, while the comparison compound 1-p-hydroxyphenyl-2- (3-3',5'-dihydroxyphenyl-g-hydroxy)-ethylamino-propane is designated B.

1. Isolert marsvinstrake 1. Isolated guinea pig straight

2. Effekt på isolert marsvinsaurikkel (venstre aurikkel, elektriskt stim.) 3. Histaminaerosol, marsvin. I.p. injeksjon 15 minutter før test. Dose, som beskytter dyrene i mer enn 4 minutter i histamintåken,'.bestemt (ED. 50). 4. Histaminaerosol, marsvin. Forbindelsene administrert p.o. 30 minutter før test. Dose, som beskytter dyrene i mer enn 2. Effect on isolated guinea pig auricle (left auricle, electrical stimulation.) 3. Histamine aerosol, guinea pig. i.p. injection 15 minutes before test. Dose, which protects the animals for more than 4 minutes in the histamine mist,'.determined (ED. 50). 4. Histamine aerosol, guinea pig. The connections administered p.o. 30 minutes before the test. Dose, which protects the animals for more than

4 minutter, bestemt (ED 50):. 4 minutes, determined (ED 50):.

Av invitroforsøket (punkt 1) fremgår det at.den bronkospasmolytiske effekt av forbindelse B målt på isolert marsvins-trakea, er omtrent dobbelt så stor som for forbindelse A. På levende intakte marsvin derimot er forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen mer aktiv enn den kjente forbindelse. Videre er forbindelse A etter intraperitoneal injeksjon fem ganger og etter peroral tilførsel to ganger så aktiv som den tidligere kjente forbindelse (kfr. punktene 3 og 4). Også når det gjelder de uønskede bivirkninger på hjertet er forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse mest overlegen (kfr. punkt 2). For-bindelse A har som vist bare 40$ av den tidligere kjente for-bindelses virkning på isolert marsvinsaurikkel. From the in vitro experiment (point 1) it appears that the bronchospasmolytic effect of compound B measured on isolated guinea pig trachea is approximately twice as great as that of compound A. On live intact guinea pigs, however, the compound produced according to the invention is more active than the known compound. Furthermore, compound A is five times as active after intraperitoneal injection and twice as active after oral administration as the previously known compound (cf. points 3 and 4). Also when it comes to the unwanted side effects on the heart, the compound produced according to the present invention is most superior (cf. point 2). As shown, compound A has only 40% of the effect of the previously known compound on isolated guinea pig auricles.

Den nye forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i form av salter med fysiologisk akseptable syrer. Egnede syrer som kan anvendes er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fumarsyre, sitronsyre, tartarsyre, maleinsyre eller ravsyre. The new compound produced according to the present invention can be administered in the form of salts with physiologically acceptable acids. Suitable acids that can be used are e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or succinic acid.

Den fremstilte forbindelse kan anvendes i farmasøytiske preparater sammen med en farmasøytisk bærer. Slike preparater kan utformes for oral, bronkial, rektal eller parenteral administrasjon. The compound produced can be used in pharmaceutical preparations together with a pharmaceutical carrier. Such preparations can be designed for oral, bronchial, rectal or parenteral administration.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. The following examples illustrate the invention.

Eksempel l. Example l.

Fremstilling av 1-(3',5'-dibenzyloksyfenyl)-2-[1-3,4-metylendi-oksyfenyl)-prop-2-ylamino]-etanolhydroklorid anvendt som utgangs-forbindelse. Preparation of 1-(3',5'-dibenzyloxyphenyl)-2-[1-3,4-methylenedioxyphenyl)-prop-2-ylamino]-ethanol hydrochloride used as starting compound.

33,0 g 3,5-dibenzyloksyfenyl-epoksyetan i 500 ml absolutt etanol ble tilsatt 20,0 g 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-aminopropan. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 17 timer og så fordampet. Resten ble oppløst i absolutt eter, og gassformet hydrogenbromid ble tilført. Det dannet seg en olje, og eterfasen ble skilt fra denne. Ved tilsetningen av en mindre mengde etanol,. ble det dannet et krystallinsk produkt. Utbytte 11,3 g. 33.0 g of 3,5-dibenzyloxyphenyl-epoxyethane in 500 ml of absolute ethanol was added to 20.0 g of 1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2-aminopropane. The reaction mixture was refluxed for 17 hours and then evaporated. The residue was dissolved in absolute ether, and gaseous hydrogen bromide was added. An oil formed, and the ether phase was separated from this. By the addition of a small amount of ethanol, a crystalline product was formed. Yield 11.3 g.

Dette salt ble behandlet med vandig ammoniakk og ekstrahert med eter. Ved tilsetning av eter mettet med gassformet hydrogen-klorid, fikk man utfelt et krystallinsk produkt av l-(3',5'-dibenzyloksyfenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksyfenyl)prop-2-ylamino]-etanolhydroklorid. Utbytte 10,0 g, smp. 207-209°C. This salt was treated with aqueous ammonia and extracted with ether. On addition of ether saturated with gaseous hydrogen chloride, a crystalline product of 1-(3',5'-dibenzyloxyphenyl)-2-[1-(3,4-methylenedioxyphenyl)prop-2-ylamino]-ethanol hydrochloride was precipitated . Yield 10.0 g, m.p. 207-209°C.

Eksempel 2. Example 2.

Fremstilling av 1-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-[1-(3,4-metylen-dioksyfeny1)- prop- 2- ylaminoJ- etanolhydroklorid. Preparation of 1-(3',5'-dihydroxyphenyl)-2-[1-(3,4-methylene-dioxyphenyl)-prop-2-ylamino]-ethanol hydrochloride.

.2,5 g l-(3\,5'-dibenzyloksyfenyl)-2-[l-(3,4-metylendioksy-fenyi;-prop-2-ylamino]-etanolhydroklorid ble oppløst i absolutt etanol og hydrogenert i et Parr hydrogeneringsapparat i 5 timer ved 40-50°C ved et trykk på 5 atmosfærer i nærvær av 0,2 g 10% palladium på trekull. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet fordampet til tørrhet. Det ble omkrystallisert fra aceton/benzen. Utbytte 1,2 g, smp. 202-203°C .2.5 g of 1-(3\,5'-dibenzyloxyphenyl)-2-[1-(3,4-methylenedioxy-phenyl;-prop-2-ylamino]-ethanol hydrochloride was dissolved in absolute ethanol and hydrogenated in a Parr hydrogenation apparatus for 5 hours at 40-50°C at a pressure of 5 atmospheres in the presence of 0.2 g of 10% palladium on charcoal. The catalyst was filtered off and the filtrate evaporated to dryness. It was recrystallized from acetone/benzene. Yield 1, 2 g, mp 202-203°C

Eksempel 3. Example 3.

Fremstilling av l-(3',5'-dihydroksyfenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksy-fenyl)- prop- 2- ylamino]- etanolhydroklorid. Preparation of 1-(3',5'-dihydroxyphenyl)-2-[1-(3,4-methylenedioxy-phenyl)-prop-2-ylamino]-ethanol hydrochloride.

Til en oppløsning av 4,0 g 3,5-dibenzyloksy-oi-bromacetofenon i 200 ml absolutt etanol og 20 ml benzen, ble det tilsatt 4,5 g 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-benzylaminopropan. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Etter inndamping av oppløs-ningsmidlet ble det oppnådd en olje. Denne olje ble rystet med absolutt eter og de dannede krystaller frafiltrert. Til filtratet ble det tilsatt 10% saltsyre og dette ga 5,3 g 3,5-dibenzyloksy-(D-[1-(3,4-metylendioksyfenyl)-prop-2-yl-benzylamino]-acetofenonhydro-klorid. To a solution of 4.0 g of 3,5-dibenzyloxy-o-bromoacetophenone in 200 ml of absolute ethanol and 20 ml of benzene, 4.5 g of 1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2-benzylaminopropane was added. The reaction mixture was refluxed for 20 hours. After evaporation of the solvent, an oil was obtained. This oil was shaken with absolute ether and the formed crystals were filtered off. 10% hydrochloric acid was added to the filtrate and this gave 5.3 g of 3,5-dibenzyloxy-(D-[1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-prop-2-yl-benzylamino]-acetophenone hydrochloride).

Det oppnådde produkt ble oppløst i absolutt etanol og hydrogenert i nærvær av 0,3 g 10% Pd/C ved romtemperatur og 5 atmos-færers trykk i 20 timer. Dette ga 1,5 g 1-(3',5<1->dihydroksyfenyl)-2-[1-(3,4-metylendioksyfenyl)-prop-2-ylamino]-etanolhydroklorid med smeltepunkt 199-201°C. The product obtained was dissolved in absolute ethanol and hydrogenated in the presence of 0.3 g of 10% Pd/C at room temperature and 5 atmospheres pressure for 20 hours. This gave 1.5 g of 1-(3',5<1->dihydroxyphenyl)-2-[1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-prop-2-ylamino]-ethanol hydrochloride with a melting point of 199-201°C.

Farmakologiske prøver. Pharmacological tests.

a) Bronkospasmolytisk effekt. a) Bronchospasmolytic effect.

Den bronkospasmolytiske effekt hos den frie forbindelsen The bronchospasmolytic effect of the free compound

fremstilt ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med den.tilsvarende effekt hos de kjente forbindelser adrenalin og l-(3<1>,^'<1>'-dihydroksy-fenyl)-2-(i-propylamino)-etanol (isoprenalin) på et spiralskåret luftrør fra marsvin ifølge den fremgangsmåte som opprinnelig er beskrevet av Castillo & Beer,•J. Pharmacol. Exptl. Therap. 90 104 produced according to the invention was compared with the corresponding effect of the known compounds adrenaline and 1-(3<1>,^'<1>'-dihydroxy-phenyl)-2-(i-propylamino)-ethanol (isoprenaline) on a spirally cut trachea from guinea pigs according to the method originally described by Castillo & Beer,•J. Pharmacol. Exptl. Therapy. 90 104

(1947) og senere modifisert av Constantine, J. Pharm. Pharmacol. 17 384 (1965). I denne prøve var effekten av forbindelsen 1,6 i forhold til adrenalin. Isoprenalin var i denne prøve .13,0 ganger mer effektiv enn adrenalin. (1947) and later modified by Constantine, J. Pharm. Pharmacol. 17,384 (1965). In this test, the effect of the compound was 1.6 in relation to adrenaline. In this sample, isoprenaline was .13.0 times more effective than adrenaline.

Man undersøkte også effekten in vivo for forbindelsen for The in vivo effect of the compound was also investigated

å beskytte marsvin mot bronkospasmer når disse ble plassert i en histaminaerosol. Prøveforbindelsen ble injisert i.p. 15 minutter' før aerosolbehandlingen. Dyr som ikke ble påvirket etter 4 minutters opphold i aerosolen, ble ansett å være beskyttet. En dose som beskytter 50% av dyrene under nevnte 4 minutters opphold i aerosolen ble angitt som ED^q. Effekten av forbindelsen ved oral aministrasjon ble også studert. Resultatene er angitt i tabell I. to protect guinea pigs against bronchospasm when these were placed in a histamine aerosol. The test compound was injected i.p. 15 minutes' before the aerosol treatment. Animals that were not affected after 4 minutes of exposure to the aerosol were considered protected. A dose that protects 50% of the animals during said 4 minute stay in the aerosol was designated as ED^q. The effect of the compound upon oral administration was also studied. The results are shown in Table I.

Som referanseforbindelse anvendte man isoprenalin. Isoprenaline was used as a reference compound.

b) Effekt på hjertemuskelen. b) Effect on the heart muscle.

Effekten på hjertemuskelen ble studert på det venstre hjerte-forkammer hos et marsvin (elektrisk stimulert). Resultatene er angitt i tabell II nedenfor. Effekten av adrenalin er gitt ved verdien 1,0. The effect on the heart muscle was studied on the left atrium of a guinea pig (electrically stimulated). The results are set out in Table II below. The effect of adrenaline is given by the value 1.0.

De verdifulle og uventede kombinasjoner av egenskaper som The valuable and unexpected combinations of properties that

er vist ovenfor, gjør den fremstilte forbindelse og dens salter spesielt verdifulle for behandling av bronkospastiske tilstander såsom astma og andre tilsvarende lidelser som påvirker respirasjons-systemet. is shown above, makes the compound prepared and its salts particularly valuable for the treatment of bronchospastic conditions such as asthma and other similar disorders affecting the respiratory system.

c) Toksitetsprøver. c) Toxicity tests.

Den akutte toksitet for den fremstilte forbindelsen i fri The acute toxicity of the prepared compound in free

form ble bestemt ved subkutan administrasjon på mus og ble funnet å være 1150 - 95 mg/kg kroppsvekt. form was determined by subcutaneous administration to mice and was found to be 1150 - 95 mg/kg body weight.

Claims

Analogous process for the preparation of a compound for the treatment of bronchospastic conditions and having the formula:

and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that in a known manner: A. reacts a compound with the formula: where R is selected from the group consisting of hydrogen and groups which can easily be replaced by hydrogen, preferably alkyl groups with up to 5 carbon atoms, acyl groups with up to 5 carbon atoms, as well as mono- and bicyclic aralkyl groups with up to 11 carbon atoms, such as benzyl and naphthylmethyl, with a compound of the formula: where R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and mono- and bicyclic aralkyl groups with up to 11 carbon atoms, whereby a compound with the formula is produced: 12 . where R and R have the above meaning, after which, if 1 2 necessary, R and R are replaced by hydrogen, or B. reduces a compound with the formula: 1 2 where R and R have the meaning stated above, whereby a compound with the formula is obtained: where R 1 and R 2 have the above meaning, after which, if necessary, R 1 and R 2 are replaced by hydrogen, after which the compound obtained is, if desired, converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof.