NO136750B

NO136750B -

Info

Publication number: NO136750B
Application number: NO2387/73A
Authority: NO
Inventors: Y Sawa; T Hattori; S Katsube; A Goto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1972-06-19
Filing date: 1973-06-06
Publication date: 1977-07-25
Also published as: NO770869L; FR2189051A1; DK133667B; US3923866A; DE2330856A1; NO145434B; FR2189051B1; FI56670C; NL7308458A; NO136750C; SE413313B; DK133667C; DE2330856C2; NO145434C; CH601162A5; HU167970B; FI56670B; CH601188A5; GB1433818A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av indanderivater med følgende generelle formel:

hvor X er et halogenatom og Y representerer en hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatpmer, og hvor nevnte derivater kan brukes som anti-inflammatoriske, smertestillende, feberstiilende og anti-reumatiske midler samt for andre medisinske formål.

Det har hittil vært kjent menget få fremgangsmåter for fremstilling av indanderivater med generell formel (I), hvor man har gått ut fra cykloheksylbenzen gjennom flere trinn (US^ patent nr. 3.565.943, US-patent nr. 3.717.661 pg DT-OS nr. 20 23 000.) I fremgangsmåten i US-patent nr. 3.717.661 anvender man imidlertid en meget kostbar forbindelse som 1,3-ditian, pg det er nødvendig med absolutt vannfrie betingelser i den reaksjon hvor man anvender nevnte 1,3-ditian, foruten at man får som et biprodukt fremstilt en giftig gass som merkaptan i reaksjons^-trinn hvor man fremstiller 5-cykloheksylindan-l-karboksylsyre fra 5-cykloheksyl-l-[2- (1,3-ditianiliden) ]indan. Denne frem-^ gangsmåte er således ikke særlig fordelaktig sett fra et industrielt synspunkt.

I de fremgangsmåter s<p>m er beskrevet i US-patent nr. 3.565.943 <p>g DT-OS 20 23 000, er på den annen side tPtalutbyttet av det forønskede produkt fra cykloheksylbenzen meget lavt, dvs. ca. 9 %, og dette er også av stor ulempe sett fra et industrielt synspunkt.

Det er således en prinsipiell hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en nye fremgangsmåte for fremstilling av indanderivater med generell formel (I) som ikke har noen av de ulemper som er nevnt ovenfor.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at man halogenerer eller arylsulfonylerer en forbindelse med formelen:

for dannelse av en forbindelse med den generelle formel: hvor Z er et halogenatom eller en arylsulfonyloksygruppe, halogenerer den oppnådde forbindelse for dannelse av en forbin-deise med formelen: hvor X er et halogenatom og Z er et halogenatom eller en aryl-sulf onyloksygruppe, substituerer gruppen Z i den oppnådde forbindelse med eri nitrilgruppe på i og for seg kjent måte for dannelse av en forbindelse med formelen: '

hvor X er et halogenatom, hvoretter man hydrolyseref den opp nådde forbindelse eller underkaster dén eri prosessrekke med alkoholaddisjon méd ert alkohol med 1-6 karboriatomér og etteir-f ø lg ende hydrolyse'.

Ved dénne fremgangsmåte kan deri ønskede forbindelse oppnås i relativt høyt utbytte; dvs. ca'. 40 % méd hensyn til utgangsfofbirideiseri cykloheksylbenzen, uteri at mari anvender kostbare forbiride-lser eller reagenser eller uteri utvikling av giftigé gasser, og reaksjonen går uridér normale eller relativt milde féaksjorisbetingélséri

Under henvisning til dét nedenstående benevnes dé forskjellige trinn i fremgangsmåten sbm følger:

I de ovenstående formler kan gruppene X og X eksemplifiseres ved brom, klor, jod eller fluor. Arylgruppen i arylsulfonyloksygruppen representert ved symbolet Z kan eksemplifiseres ved fenyl, tolyl, osv. Den lavere alkoksygruppe angitt ved symbolet Y kari enten være mettet eller umettet og kan være rett, forgrenet eller cyklisk. Lavere alkoksygruppér kan eksemplifiseres véd metoksy, etoksy, ri-propoksy> i-propoksy, allyloksy, 1-propenyloksy, ri-butoksy, i-butoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, ri-pérityloksy, n-heksyloksy, cyklopropyloksy ; cykldbutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, osv. Blant disse er det foretrukket å anvende en lavere alkoksygruppe méd fra 1-4 karbohatomér.

Réaksjorien i trinn A utføres ved at man undérkaster forbindelsen (II) eri halogeneriirgsreaksjon eller sulfonylerings-reaksjon.

Halogeneringsreaksjorien som erstatter hydroksyl-gruppen i 1-stilling i forbindelsen' med formel (II) med et halogenatom kan utføres med fordel ved å bruke et egnet halogeneringsmiddel som kan erstatte en hydroksylgruppe med halogen, noe som vanligvis skjer i nærvær av et oppløsningsmid-del. Som halogeneringsmidler kan man anvende et hydrogenhalo-genid (f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid, saltsyre, hydrobromsyre, etc), tionylhalogenid (f.eks. tionylklorid) , halogenerte fosforforbindelser (f.eks. fosforoksyklorid, fosfortri-klorid, f osf orpentaklorid, f osf ortribromid, etc), osv. Mengden av nevnte halogeneringsmiddel er vanligvis fra 1-5 mol, fortrinnsvis fra 1-2 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II). Det anvendte oppløsningsmiddel kan være ethvert organisk, oppløsningsmiddel av den type som vanligvis anvendes under vanlige halogeneringsreaksjoner, eksempler kan være halogenerte hydrokarboner- (f.eks. karbontetraklorid, kloroform, etylendi-klorid, metylenklorid, etc), nitrobenzen, karbondisulfid, hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, etc), alkylcyanid (f.eks. acetonitril, etc), osv. Det er i visse tilfeller mulig å anvende et overskudd av halogeneringsmidler som et oppløsnings-middel. Denne halogeneringsreaksjon vil gå mer fordelaktig hvis den utføres i nærvær av en syreakseptor, eksempelvis kan nevnes tertiære aminer (f.eks. pyridin, dimetylanilin, trietylamin, etc.) .

Sulfonyleringsreaksjonen kan vanligvis utføres ved å omsette forbindelsen . (II) med et aromatisk sulfonyleringsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel. Som et aromatisk sulfonyleringsmiddel kan man eksempelvis nevne benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, benzensulfonylbromid, p-toluensulfonyl-bromid, etc Den mengde man anvender av et slikt aromatisk sulfonyleringsmiddel er vanligvis 1-2 mol, idet 1-1,2 mol pr. mol av forbindelsen (II) er foretrukket. Det anvendte oppløs-ningsmiddel kan f.eks. være pyridin eller pikolin. Reaksjonen skjer lettere og mer fordelaktig i nærvær av en syreakseptor. Som syreakseptor kan man eksempelvis nevne tertiære aminer (f.eks. pyridin, dimetylanilin, trietylamin, etc), alka.li-metallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), alkalimetallbikarbonater (f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbi-karbonat, etc), alkalimetallhydroksyder (f. eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), alkalimetaller (f.eks. metallisk natrium), alkalimetallalkoholater (f.eks. natrium-metylat, natriumetylat, etc.) osv. Blant disse syreakseptorer er tertiære aminer i stand til å funksjonere ogsa; som et oppløs-ningsmiddel .

Reaksjonen i trinn B utføres ved at man underkaster forbindelsen (III) en halogeneringsreaksjon. Halogeneringsreaksjonen kan fordelaktig utføres ved å. omsette forbindelsen (III) med et halogeneringsmiddel i nærvær av en katalysator.. Som halogeneringsmiddel kan man eksempelvis nevne fritt halogen (f .eks. brom,, klor, jod, etc.) , sulfurylhalogenid (f .eks. sulfurylklorid.) , N-bromsucc.inimid, N^klors.uccinimid, osv. Mengden av halogeneringsmiddel er vanligvis fra 1-2. mol, fortrinnsvis fra 1-1,2 mol pr. mol av forbindelsen (III), skjønt halogeneringsmidlet. kan brukes-, i et. overskudd slik at det funk-sjonerer både som reagens, og spm oppløsningsmiddel. Med; hensyn til, den katalysator som anvendes i. denne reaksjon, så kan man anvende alle halogenforbindelser av metaller eller ikke-metaller som er i stand til å fremme ioniske reaksjoner av halogener. Man kan således anvende metallhalogenider slik som aluminiumklorid, treverdig jernklorid, antimontriklorid,, antimonpenta-klorid, tinnklorid, etc, og ikke-metalliske halogenider slik som bortrifluorid. Mengdeforholdet av katalysatoren kan være innen et meget vidt område, det er spesielt ønskelig å bruke ca. 0,5 molekvivalenter eller mer, spesielt 1 molekvivalent eller et svakt overskudd av katalysator i forhold til forbindelsen (III). Skjønt denne reaksjonen godt kan utføres i fravær av et oppløsningsmiddel, blir den vanligvis utført i nærvær av et oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet kan være av samme type som anvendt i halogeneringsreaksjonen i trinn A. For å unngå en opptreden av sidereaksjoner, blir reaksjonstemperaturen vanligvis holdt slik- at den ikke overstiger ca. 100°C. Det er også mulig å utføre reaksjonen under avkjøling med is.

Reaksjonen i trinn C utføres ved å erstatte substituenten i 1-stillingen i forbindelsen (IV) med en nitril^ gruppe (denne reaksjon betegnes i det etterfølgende som "nitriliseringsreaksjon"). Nitriliseringsreaksjonen kan fordelaktig utføres ved at man omsetter forbindelsen (IV) med et middel som er i stand til å erstatte substituenten i I-stillingen i forbindelsen (IV) med en nitrilgruppe (et slikt middel vil i det etterfølgende bli betegnet som "nitriliseringsmidlet"), og reaksjonen blir vanligvis utført i et oppløsningsmiddel. Som nitriliseringsmiddel kan man anvende ethvert middel som er i stand til å erstatte halogenatomet eller arylsulfonyloksygruppen representert ved symbolet Z i 1-stillingen i forbindelsen med formel (IV) med en cyanogruppe. Eksempelvis kan nevnes alkali-metallcyanider (f.eks. natriumcyanid, kaliumcyanid, etc). Mengden av nitriliseringsmidlet er ikke kritisk, men må bare ikke være mindre enn ekvimolar med hensyn til forbindelsen med formel (IV). For praktiske formål er det imidlertid vanligvis ønskelig å bruke nitriliseringsmidlet i mengder fra ca. 1 til ca. 5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (IV). Som oppløs-ningsmiddel kan man anvende ethvert oppløsningsmiddel så lenge det er inert overfor reaksjonen. Eksempelvis kan nevnes hydrokarboner (f.eks. benzen, xylen, toluen, etc), dialkylformamid (f.eks. dimetylformamid, dietylformamid, etc), dialkylsulfoksyd (f.eks. dimetylsulfoksyd, etc), alkylcyanid (f.eks. acetonitril, f enylacetonitril, etc), alkoholer (f.eks. t-butanol, etanol, etc), ketoner, (aceton, etc), cykliske aminer (f.eks. N-metylpyrrolidon, etc), vann og egnede blandinger av slike oppløsningsmidler. Skjønt reaksjonen skjer ved romtemperatur kan den aksellereres ved at man oppvarmer reaksjonssystemet til temperaturer i området fra ca. 3 0°C til kokepunktet for det oppløsningsmiddel som anvendes. Nitriliseringsreaksjonen i dette trinn skjer enkelte ganger mer fordelaktig i nærvær av en katalytisk mengde av et alkalimetallhalogenid slik som kalium-jpdid eller natriumjodid.

Reaksjonen i trinn D utføres ved at man underkaster en forbindelse med formel (V) en hydrolyse eller en serieprosess med alkoholtilsetning og hydrolyse. Hydrolysen og alkohol-tilsetningsreaksjonene i dette trinn utføres på vanlig måte slik det skjer ved vanlig hydrolyse dg alkoholtilsetningsreak-sjoner, dvs. at den skjer i nærvær av en katalysator og et opp-løsningsmiddel som vanligvis anvendes for hydrolyse og alkohol-tilsetningsreaksjoner. Som katalysatorer kan man eksempelvis anvende Lewis-syrer (f.eks. svovelsyre, saltsyre, hydrobromsyre, bortrifluorid, polyfosforsyre, etc), organiske syrer (f.eks. toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, sterke syreioneutbytnings-harpikser (f.eks. "Amberlite IR-120", etc.)), alkalihydroksyd

(f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, bariumhydroksyd, etc.)

osv. Mengden av katalysator er vanligvis i området fra 1 mol

til et stort overskudd, fortrinnsvis fra 2-20 mol pr. mol av forbindelsen med formel (V). Oppløsningsmidlet kan igjen være ethvert som ikke påvirker reaksjonen i dette trinn på en uheldig måte, eksempelvis kan nevnes vann, alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sek-butanol, etylenglykol, etc), ketoner (f.eks. aceton, metyletylketon, etc.), organiske karboksylsyrer (f.eks. eddiksyre, etc), samt blandinger av ovennevnte forbindelser. I dette trinn blir det utført en generell hydrolyse. Mens temperaturen på hydrolyse-reaksjonen er relativt vilkårlig, så kan reaksjonen fordelaktig utføres ved romtemperatur eller under oppvarming eller avkjø-ling, og temperaturen kan velges i området fra 0-200°C, fortrinnsvis 50-150°C. Når man anvender en alkohol eller en opp-løsningsmiddelblanding som innbefatter alkohol (bortsett fra blandinger med vann) som reaksjonsoppløsningsmiddel, så skjer det en alkohol-addisjonsreaksjon som gir opphav til en imidoeter som ved hydrolyse gir forbindelsen hvor Y er en alkoksygruppe. For å få utført alkoholaddisjons- eller -tilsetningsreaksjonen, kan alkoholen anvendes i et overskudd, fortrinnsvis fra 5-20 mol for hvert mol av forbindelsen med formel (V). Mens denne alkohol-tilsetningsreaksjon eller -addisjonsreaksjon kan utføres ved enhver ønsket temperatur, kan den fordelaktig utføres ved romtemperatur eller under oppvarming eller avkjøling. Temperaturen kan velges i området 0-200°C, fortrinnsvis 50-150°C. Alkohol-tilsetningen og hydrolysen kan utføres avhengig av hverandre eller i et enkelt trinn. Når reaksjonen utføres under relativt milde betingelser, dvs. når man anvender en organisk syre eller et alkalihydroksyd som katalysator og ved relativt lave temperaturer slik som fra 4 0 - 8 0°C, oppnår man en forbindelse med formel (I) hvor Y er en aminogruppe. Når reaksjonen på den annen side utføres under strenge betingelser, dvs. når man bruker en uorganisk syre som katalysator og anvender temperaturer fra 80-150°C, får man fremstilt en forbindelse med formel (I) hvor Y er en hydroksylgruppe.

Sluttproduktet (I) kan isoleres og renses fra reaksjonsblandingen på vanlig kjent måte (f.eks. ekstraksjon, destillasjon, omkrystallisasjon, kromatograf.i, etc).

Det etterfølgende er en delvis liste av forbindelser (I) som typisk kan fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte.

5-cykloheksyl-6-bromindan-l-karboksylsyre, smp. 160-164°C, 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karboksylsyreetylester, kp. 167-175°C/0,1 mm Hg,

5-cykliheksyl-6-klorindan-l-karboksylsyrepropylester, kp. 182°C/

0,2 mm Hg,

5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karboksylsyrebutylester, kp. 193°C/

0,1 mm Hg,

5-cykloheksyl-6-bromindan-l-karboksylsyremetylester, kp. 181°C/

0,1 mm Hg,

5-cykloheksyl-6-bromindan-l-karboksylsyre-etylester, kp. 198°C/

0,2 mm Hg,

5-cykloheksyl-6-bromindan-l-karboksylsyrepropylester, kp. 197^

202°C/0,05 mm Hg,

5-cykloheksyl-6-bromindan-l-karboksylsyrebutylester, kp. 200 ^

208°C/0,05 mm Hg,

5-cykloheksylindan-l-karboksylsyremetylester, smp. 4 6-48°C, 5-cykloheksyllndan-l-karboksylsyreetylester, kp. 16 5°C/0,1 mm Hg, 5-cykloheksylindan-l-karboksylsyrepropylester, kp. 182°C/0,1 mm

Hg,

5-cykloheksylindan-l-karboksylsyrebutylester, kp. 181°C/0,1 mm Hg.

De fremstilte forbindelser (formel I) har sterke betennelseshindrende, smertestillende og feberstillende aktivi-teter og har lav toksisitet. De kan således brukes som beten-nelseshemmende midler, smertestillende midler, feberstillende midler, antireumatiske midler og som andre medisiner.

Utgangsforbindelsen (II) som anvendes i foreliggende oppfinnelse er en ny forbindelse dg kan f.eks. fremstilles ved følgende fremgangsmåte: hvor R angir en alkylgruppe eller en gruppe med formelen

hvor A angir et halogenatom, en hydroksylgruppe, en alkoksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe og B betegner et hydrogen-atom eller et halogenatom; X" betegner et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en gruppe R'-CO-0-, hvor R' er alkyl, aryl, aralkyl eller alkoksy.

I de ovennevnte formler kan halogenatomene betegnes med A, B og X" som eksemplifiseres ved klor, brom, jod og fluor. Alkoksygruppen angitt ved A kan være en lavere alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy og isopropoksy. For gruppen R' kan alkylgruppen ha fra 1 til 4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl), mens arylgruppen kan være fenyl eller naftyl, og aralkylgruppen kan være benzyl eller fenetyl, mens alkoksygruppen kan være en gruppe med 1-4 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy). Arylsulfonyloksygruppen angitt ved A kan eksemplifiseres ved en fenylsulfonyloksygruppe eller ved en p-tosyloksygruppe.

Med hensyn til fremstillingen av utgangsforbindelsen med formel (II) kan reaksjonen i trinn E utføres ved at man omsetter cykloheksylbenzen med en forbindelse med generell formel (IX), vanligvis i nærvær av en katalysator. Oppløsnings-midlet som anvendes i dette trinn kan være et oppløsningsmiddel av den type som er egnet for halogeneringsreaksjonen i trinn B. Med hensyn til katalysator kan man anvende forbindelser gene-relt kjent som Lewis-syrer, spesielt metallhalogenider slik som aluminiumklorid, aluminiumbromid, tinnklorid, jernklorid, sink-klorid, arsentrifluorid, bortrifluorid, titanklorid, etc. For praktiske formål er det foretrukket å anvende katalysatoren i mengder på 1-2 mol pr. mol av forbindelsen med formel (IX).

Reaksjonen i trinn F utføres vanligvis ved at man underkaster forbindelsen med formel (VII) oppnådd i trinn E, en intramolekylær ringslutningsreaksjon i nærvær av.en katalysator, enten i nærvær eller i fravær av et oppløsningsmiddel. Når man anvender et oppløsningsmiddel, kan dette være ethvert av de som kan brukes i reaksjonen i trinn E eller organiske oppløsnings-midler (slik som maursyre, eddiksyre, etc). Katalysatorene kan være ethvert av de metallhalogenider som brukes i trinn E, uorganiske syrer (som svovelsyre, saltsyre, hydrogenfluorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, fosforsyre, polyfosforsyre, polyfosforsyreestere, etc), f osf orhalogenid (f.eks. fosfor-pentafluorid) samt blandinger av disse katalysatorer. Skjønt ringslutningsreaksjonen vanligvis skjer ved temperaturer mellom romtemperatur og kokepunktet for det oppløsningsmiddel som anvendes eller ved temperaturer omkring 100°C, så kan den i visse tilfeller utføres ved høyere eller lavere temperaturer. Ringslutningsreaksjonen i trinn F kan utføres umiddelbart etter reaksjonen i trinn E uten isolering av mellomproduktet, dvs. forbindelsene med generell formel (VII).

Reaksjonen i trinn G kan utføres ved at man reduserer karbonylgruppen i forbindelsen med formel (VIII) fremstilt ved reaksjonen i trinn F. Denne reduksjon kan utføres på enhver måte som omdanner karbonylgruppen til en hydroksylgruppe og som ikke hydrogenerer benzenkjernen. Som nevnte reduksjon kan man f.eks. utføre en katalytisk reduksjon i nærvær av en vanlig katalysator slik som nikkel, palladium, kobber, krom, cl., en reduksjon ved hjelp av såkalt nascerende hydrogen som kan utvik-les ved å-bruke et metall slik som natriumamalgam, aluminium-amalgam, sink, jern eller tinn sammen med en syre (f.eks. saltsyre) , vann, alkohol (f.eks. etanol), alkali (f.eks. natrium) eller andre, en reduksjon ved hjelp av en hydrogenert metallforbindelse som litiumaluminiumhydrid, dietylaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, eller en elektrolytisk reduksjon. I denne forbindelse kan det nevnes at når man reduserer en forbindelse med generell formel (VIII) hvor B betegner et halogenatom, og man bruker en egnet kombinasjon av nevnte hydrogenerte metallforbindelse og Raney-nikkel, så vil halogenatomet B i 2-stillingen reduktivt spaltes av samtidig som man får redusert karbonylgruppen i 1-stillingen, hvorved man får fremstilt en forbindelse med generell formel (II). Hvis reduksjonen av en forbindelse med formel (VIII), hvor B betegner et halogenatom er begrenset til reduksjon av karbonylgruppen i 1-stillingen, noe som er avhengig av den type reduksjonsmiddel som anvendes, så kan det være ytterligere nødvendig å reduktivt fjerne halogenatomet i 2-stillingen ved å anvende nevnte kombinasjon av en metallhydridforbindelse og Raney-nikkel. Mengden av katalysatoren, type av oppløsningsmiddel, trykk og reaksjonstemperatur og andre betingelser er avhengig av typen utgangsforbindelse.

Følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.

I eksemplet og referanseeksemplet er forholdet mellom vektdeler og volumdeler som forholdet mellom gram og milliliter.

Eksempel - Trinn A:

1) I 1,5 vektdeler pyridin ble det oppløst 1 vektdel 5-cykloheksyl-l-indanol, og oppløsningen ble godt avkjølt. Deretter ble 0,9 vektdeler tosylklorid tilsatt og blandingen hensatt ved romtemperatur fra 1-12 timer. Deretter ble den helt over i isvann, hensatt for en stund, hvorved man fikk utskilt fargeløse nåler. Nålene ble innvunnet ved filtrering, vasket med IN saltsyre et par ganger og deretter med kaldt vann og eter i den angitte rekkefølge. Denne fremgangsmåte gir 1,7 vektdeler fargeløse nåler av 5-cykloheksyl-l-indanoltosylat. Utbytte: 100 %.

Elementæranalyse:

Beregnet for C22H26<0>3S: C 71,32, H 7,07

Funnet: C 71,48, H 6,98

2) I 10 volumdeler diklormetan ble det oppløst 2,2 vektdeler 5-cykloheksyl-l-indanol, og oppløsningen ble avkjølt med is. Deretter ble en oppløsning av 1,3 vektdeler tionylklorid i diklormetan tilsatt ved nevnte lave temperatur, hvoretter blandingen ble omsatt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert. Denne fremgangsmåte gir en olje av l-klor-5-cykloheksylindan i nesten kvantita-tivt utbytte. NMR (CDC n3) 6: 7,00-7,40 (aromatiske protoner), 5,37 (1-metylprotoner) , 2,30-3,35 (metylenprotoner)., 1,00-2,30 (cykloheksylprotoner) .

Trinn B:

3) I 40 volumdeler acetonitril ble det oppløst 4,4 vektdeler l-klor-5-cykloheksylindan. Oppløsningen ble avkjølt til 5°C og under omrøring ble klorgass boblet gjennom oppløsningen. Etter at reaksjonen var ferdig, ble oppløsningsmidlet avdestillert og den krystallinske rest omkrystallisert fra acetonitril. Denne fremgangsmåte gir 4,5 vektdeler fargeløse prismer av 1,6-diklor-5-cykloheksylindan. Smp. 65-66°C. Utbytte: 90 %.

Elementæranalyse:

Beregnet for C15HlgCl2: C 66,92, H 6,74

Funnet: C 66,84, H 6,88.

Trinn C:

4) I 50 volumdeler dimetylformamid ble det oppløst 4 vektdeler natriumcyanid og under omrøring ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 5,4 vektdeler 1,6-diklor-5-cykloheksylindan i dimetylf ormamid. Etter at tilsetningen var ferdig,, ble blandingen hensatt for reaksjon ved 60-70°C i 3 timer. Oppløs-ningsmidlet ble så avdestillert,. resten fortynnet med vann og

ekstrahert med- benzen. Ekstraktet ble vasket med vann, dehydratisert og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble til slutt ført. gjennom en kromatografisk kolonne av silisiumdioksydgel idet man anvendte n-heksan-benzen (10:1). Man oppnådde på denne måten 4 vektdeler 6-klor-5-cykloheksyl-l-indan-karbonitril. Smp.r 96-98°C: Utbytte: 77 %.

Elementanalyse:

Beregnet for C16R"18C1N: C 73,98, H 6,98, N 5,39

Funnet: C 73,76, H 6,84, N 5,22.

Trinn D:

5) I fortynnet svovelsyre ble det suspendert 1 vektdel 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karbonitril og under kraftig omrø-ring ble suspensjonen oppvarmet til 120°C i ca. 5 timer på et oljebad. Etter avkjøling ble blandingen helt i isvann og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket godt med vann, dehydratisert og så destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Man oppnådde på denne måten 1 vektdel gulaktige, brune krystaller. Omkrystallisasjon fra eterheksan gir 0,9 vektdeler .5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karboksylsyre som fargeløse krystaller, smp.. 150-152°C. Utbytte: 83,9 %.

Elementæranalyse:

Beregnet for C16HigC102: C 68,94, H 6,87, Cl 12,72 Funnet: C 68,88, H 6,74, Cl 12,62.

6) 5 volumdeler av en 30 % vandig oppløsning av kaliumhydroksyd ble tilsatt 1 vektdel 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karbonitril, og under kraftig omrøring ble blandingen kokt under tilbakeløp på et oljebad over natten. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i isvann og vasket med eter. Under avkjøling ble vannlaget gjort surt ved hjelp av saltsyre og så ekstrahert med benzen. Etter vasking med vann ble det organiske lag dehydratisert og destillert for å fjerne oppløsnings-midlet. Den krystallinske rest ble så omkrystallisert fra eter-n-heksan, og man oppnådde 0,9 vektdeler fargeløse krystaller av 5-cykloheksy.l-6-klorindan-l-karboksylsyre. Utbytte: 83,7 %.

Smeltepunktet, infrarødt absorbsjonsspektrum og andre egenskaper ved dette produkt er i fullstendig overensstemmelse med de tilsvarende egenskaper for forbindelsen fra Trinn D-5. 7) En oppløsning av 1 vektdel kaliumhydroksyd .i etylenglykol ble tilsatt 1 vektdel 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karbo-nitril, og blandingen oppvarmet ved 180°C under omrøring. Etter avkjøling ble blandingen helt i isvann og ekstrahert med eter. Vannlaget ble surgjort med saltsyre, ekstrahert med eter og vasket godt med vann. Etter tørking ble oppløsningsmidlet avdestillert og de resulterende krystaller omkrystallisert fra n-heksan. Man oppnådde 0,8 vektdeler 5-cykloheksyl-6-klorihdan-1-karboksylsyre som fargeløse krystaller. Utbytte: 74,4 %. Smeltepunktet, det infrarøde absorbsjonsspektrum samt andre egenskaper ved dette produkt er i fullstendig overensstemmelse med de tilsvarende egenskaper for produktet fra trinn D-5. 8) I saltsyre ble det suspendert 2,6 vektdeler 5-cykloheksyl-6-k.lorindan-l-karbonitril og suspensjonen fikk reagere ved 80-100°C under kraftig omrøring i omkring 10 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i is/vann og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket godt med 10 % vandig oppløsning av Na2C03 og deretter vasket med vann. Etter tørking ble eteren avdestillert. Det resterende utgangsmateriale ble separert ved søylekromatografi på silisiumdioksydgel og den ønskede forbindelse omkrystallisert fra etanol-eter. Dette ga 2,1 vektdeler 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karboksyamid som smelter ved 184-185°C, utbytte: 73 %.

Elementæranalyse:

Beregnet for C16H2()C1N0: C 69,18, H 7,26, N 5,04

Funnet: C 69,02, H 7,34, N 5,12 9) Under omrøring ble 2,6 vektdeler 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karbonitril oppvarmet i en blanding av 20 volumdeler metanol og 2 vektdeler konsentrert svovelsyre i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble så vasket godt med vann,

en 5 i vandig oppløsning av natriumbikarbonat og så med vann i den angitte rekkefølge. Etter tørking ble oppløsningsmidlet avdestillert og resten ble destillert under redusert trykk. Fremgangsmåten gir 2,4 vektdeler 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karboksylsyremetylester som et oljeaktig produkt, kp. 170-171°C/ 1 mm Hg. Utbytte: 82 %.

Elementæranalyse:

Beregnet for C^H^CIO^ G 69,73, H 7,23

Funnet: G 69,52, H 7,01

10) På lignende' måte soih i Trinn D-9 ble 2,5 vektdeler 5-cykloheksylindåh-l-karboksylsyreétyiester fremstilt fra 2,6 vektdeler 5-Gykloheksylind'an^i-karbohitril ved å bruke etanol som oppløsningsmiddel. Dette produkt koker ved 165-175°C/1 mm Hg. Utbytte: 81 %. 11) 2,0 vektdeler 5-cykl6héksyl-6-klori'ndåh^l-karbonitril ble tilsatt 50 volumdeler 3-8 % eddiksyreoppløsriing av bortrifluorid og 5 volumdeler vanri. Blandingen ble oppvarmet slik at man oppløste 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karbonitril i oppløs-ningen, og denne ble så hensatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 1000 volumdeler vann, og det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og dehydratisert. Bunnfallet ble omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karboksyamid. Smp.: 184-186,5°C. Utbytte: 77,3 %.

Elementæranalyse:

Beregnet for C16H20C1NO: C 69,17, H 7,26, N 5,04, Cl 12,77 Funnet: C 69,04, H 7,08, N 4,95, Cl 12,70

12) 2,0 vektdeler 5-cykloheksyl—6-klorindan-l-karbonitril ble oppløst i 100 volumdeler metanol, og oppløsningen ble tilsatt 10 volumdeler av en 5 % vandig oppløsning av riatrium-hydroksyd og 3 volumdeler av en 30 % vandig oppløsning av hydrogenperoksyd. Etter at blandingen var oppvarmet ved 60°C

i 2 timer, ble den surgjort med fortynnet saltsyre. Oppløs-ningen ble så tilsatt 1500 volumdeler vann og den blandede opp-løsning hensatt ved romtemperatur over natten. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og dehydratisert.

Bunnfallet ble så omkrystallisert fra metanol, hvorved man oppnådde 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karboksyamid. Smp.: 184,5-186,5°C. Utbytte: 82 %.

Elementæranalyse:

Beregnet for ClgH29ClNO: C 69,17, H 7,26, N 5,04, Cl 12,77 Funnet: C 68,98, H 7,21, N 4,98, Cl 12,53 13) 2,0 vektdeler 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karbonitril ble tilsatt 100 vektdeler polyfosforsyre og blandingen ble oppvarmet ved 60°C under omrøring. Etter henstand natten over ved romtemperatur ble blandingen helt i 1000 volumdeler vann. De resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og dehydratisert. Utfellingene ble omkrystallisert fra metanol og dette ga 5-cykloheksyl-6-klorindan-l-karboksyamid. Smp.: 184,5-186,5°C. Utbytte: 82 %.

Elementæranalyse:

Beregnet for C16H2()C1N0: C 69,17, N 7,26, N 5,04, Cl 12,77 Funnet: C 69,11, N 7,30, N 5/03, Cl 12,68.

Referanseeksempel, Trinn E:

1) En firehalskolbe ble fylt med 405 vektdeler cykio-heksylbenzen, 3 90 vektdeler vannfritt aluminiumklorid og 2000 volumdeler karbondisulfid, og under omrøring og avkjøling med is ble det dråpevis i løpet av 1 time tilsatt en oppløsning av 315 vektdeler B-klorpropionylklorid i 250 volumdeler karbondisulfid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter den ble helt i isvann. Det organiske lag ble tatt ut, vasket med vann og dehydratisert. Det organiske oppløsningsmiddel ble så avdestillert og resten utkrystallisert fra n-heksan. Fremgangsmåten gir 580 vektdeler hvite nåler av aj-klor-'4-cykloheksylpro-piofenon. Smp.: 58-59°C. Utbytte: 91,5 Elementæranalyse:

Beregnet for C15H19C10: C 71,84, H 7,64,

Funnet: C 71,66, H 7,58

Referanseeksempel, Trinn F:

2) En f irehalskolbe ble fylt med 5 vektdeler oj-klor-4-cykloheksylpropiofenon og under avkjøling ble 50 volumdeler kon7 sentrert svovelsyre tilsatt dråpevis. Etter at den dråpevise tilsetningen var ferdig, ble blandingen gradvis oppvarmet på et vannbad til 90°C, og denne temperatur ble ytterligere holdt i 1 time. Blandingen ble så helt i isvann og ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann, dehydratisert og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Man oppnådde en mørkebrun olje. Utkrystallisasjon fra n-heksan gir 3,9 vektdeler hvite krystaller av 5-cykloheksyl-l-indanon. Smp.: 77-78°C. Utbytte: 88%.

Elementæranalyse:

Beregnet for C15H180: C 84,06, H 8,47

Funnet: C 83,98, H 8,54

Referanseeksempel, Trinn E og F:

3) Under avkjøling med is og omrøring ble 12,7 vektdeler 3-klorpropionylklorid dråpevis tilsatt en blanding av 16 vektdeler cykloheksylbenzen, 15 vektdeler aluminiumklorid og 50 volumdeler karbondisulfid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter karbondisulfidet ble avdestillert ved 20-30°C. Under omrøring ble 100 volumdeler konsentrert svovelsyre gradvis tilsatt resten og blandingen ble oppvarmet til 90°C. Omrøringen ble fortsatt ved denne temperatur i 1 time, hvoretter blandingen ble helt i isvann og ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann, dehydratisert og. destillert for å fjerne benzen. Endelig ble resten utkrystallisert fra n-heksan, hvorved man oppnådde 17,5 vektdeler 5-cykloheksyl-l-indanon som nåler, smp. 75-77°C. Utbytte: 82 %.

Ref eranseeksempel, Trinn 9::

4) I 150 volumdeler metanol ble det oppløst 30\vektdeler 5-cykloheksyl-l-indanon og under omrøring, og avkjøling med is ble gradvis 10 vektdeler natriumborhydrid tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 min., hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann, dehydratisert og, : destillert for å fjerne oppløsningsmidlet, og man oppnådde en lysebrun krystallinsk rest. Denne rest ble ytterligere omkrystallisert med n-heksan. Fremgangsmåten gir 28 vektdeler 5-cykloheksyl-l-indanol som fargeløse krystaller, smp. 88-90°C. Utbytte: 93 %.

Elementæranalyser

Beregnet for C15H2()0: C 83,28, H 9,32

Funnet: C 83,06, H 9,44

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av 5-cykloheksyl-6-halogenindan-l-karboksylsyrederivater med den generelle formel:

hvor X er et halogenatom og Y er en hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en alkoksygruppe med l-°-6 karbonatomer, karakterisert ved at man halogenerer eller arylsulfonylerer en forbindelse med formelen:

for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:

hvor Z er et halogenatom eller en arylsulfonyloksygruppe, halogenerer den oppnådde forbindelse for dannelse av en forbindelse med formelen:

hvor X er et halogenatom og Z er et halogenatom eller en aryl-sulf onyloksygruppe» substituerer gruppen Z i den oppnådde forbindelse med en nitrilgruppe på i og for seg kjent måte for dannelse av en forbindelse med formelen:

hvor X er et halogenatom, hvoretter man hydrolyserer den oppnådde forbindelse eller underkaster den en prosessrekke med alkoholaddisjon med en alkohol med 1-6 karbonatomer og etter-følgende hydrolyse.