NO138144B - Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinske natrium- og kaliumsalter av alfa-karboksybenzylpenicillin - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en ny, hensiktsmessig og økonomisk fremgangsmåte for fremstilling av krystallinske natrium- eller"C". kaliumsalter av a-karboksybenzylpenicillin, som kan være mono-eller di-salter.

Det verdifulle bredspektrede penicillin, a-karboksy-berizylpénicillin, er beskrevet i U.S.-patent nr. 3.142.673 og i -.V britisk patent nr. 1.004.670 sammen méd fremstilling av forskjellige salter av dette verdifulle penicillin, innbefattet dialkalimetal-lsaltene..1 U.S.-patent nr. 3.142.673 er også beskrevet fremstilling av mono-alkalimetallsaltene. Slik som alkalimetallsaltene fremstilles ved fremgangsmåtene ifølge"disse to patenter, er de imidlertid amorfe og ikke krystallinske materialer.

Den relativt høypolare karakter av a-karboksybenzylpenicillin - sammen med dets tilbøyelighet til nedbrytning, særlig ved forhøyede temperaturer og særlig i. alkaliske opp-løsninger med pH.-9 eller høyere eller i sure oppløsninger med pH 4 eller lavere, til slike produkter som benzylpenicillin,--penicilloinsyre og penicillensyre, og tilstedeværelsen av uorganiske salter som dannes ved de anvendte fremstillingsmåter - gjør dannelse åv dets krystallinske alkalimetallsalter vanskelig.

Et amorft salt er generelt mindre foretrukket enn en . ' :> .krystallinsk form derav med hensyn til fremstilling, salg, lagring :og bruk. De fysikalske egenskaper for et amorft salt, så som letthet ved håndtering, dispergering i oppløsning, oppløsnings-hastighet, farve på saltet og på oppløsningen derav, er generelt - dårligere enn for en krystallinsk form av det samme salt. Amorfe former av et salt er dessuten - ofte mer hygroskopiske enn krystallinske formex av saltet.

For farmasøytisk bruk er de ovennevnte dårlige egenskaper for et amorft salt, sammenlignet med, egenskapene for en krystallinsk form av saltet, særlig uheldig. Dannelse av akseptable doseringsformer så som oppløsninger, suspensjoner, eliksirer, tabletter, kapsler og forskjellige farmasøytisk gunstige preparater som kreves og er'ønskelige, vanskeliggjøres eller umuliggjøres med et amorft salt.

Det er nu funnet at stabile, krystallinske former av mono- og di-natrium- eller -kaliumsalter av a-karboksybenzylpenicillin, innbefattet dets epimerer eller stereoisomerer, hensiktsmessig kan fremstilles fra vandige oppløsninger av a-karboksybenzylpenicillin. " . De stabile, krystallinske produkter . som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er nyttige i de samme doseformer og mengder for de samme formål som de amorfe,.tidligere kjente produkter, men er ikke beheftet med de ovennevnte ulemper ved de amorfe produkter.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk natrium- eller kalium-

salt av a-karboksybenzylpenicillin, og fremgangsmåten karakteriseres ved at en vandig oppløsning av a-karboksybenzylpenicillin med en pH fra 2 til 3,5 ekstraheres med n-butanbl eller metylisobutylketon, og den erholdte ekstrakt tørres på i og for seg kjent måte til et vanninnhold fra 3 til 20 vekt% og behandles med natrium- eller kalium-2-etylheksanoat.

For foreliggende oppfinnelses formål er det ønskelig at den vandige oppløsning av a-karboksybenzylpenicillin har en konsentrasjon svarende til fra 0,5 til 10% av syreformen efter vekt. Det foretrekkes at penicillinet er til stede i en konsentrasjon på fra 2 til 5 vekt% for å oppnå optimal ekstrahering av a-karboksybenzylpenicillin i de påfølgende trinn.

pH-verdien av den vandige oppløsning må bringes til en : verdi på fra 2 til 3,5. Det foretrukne pH-området er fra 2 til 3, og særlig området fra 2.,2' til 3;0..Reguleringen.av

pH-verdien utføres hensiktsmessig ved hjelp av en mineralsyre så som saltsyre, svovelsyre eller hydrogenbromid. Syreoppløsningen ekstraheres derefter med n-butanol eller metylisobutylketon,. som , har gunstige fordelingskoeffisienter for a-karboksybenzylpenicillin. Når metylisobutylketon anvendes som oppløsningsmiddel, foretrekkes en pH-verdi på ca. 2,2, og når n-butanol anvendes, er den foretrukne pH-verdi ca. 3,0.

Ekstraksjonen kan utføres som en satsvis eller kontinuerlig prosess. Uavhengig av den anvendte type fremgangsmåte er det' funnet at et totalt volum av oppløsningsmiddel. lik omtrentlig halvparten til en tredjedel av volumet av den vandige syre- - oppløsning tillater tilfredsstillende ekstrahering av a-karboksy-benzylpenicillinet. Større volummerigder kan selvsagt anvendes,

men vil nødvendiggjøre behandling og gjenvinning•av unødvendig

store volummengder oppløsningsmiddel. Mindre volummengder er ikke ønskelig, eftersom gjenvinningen av det ønskede produkt da reduseres. Volumet av det organiske oppløsningsmiddel reguleres.: hensiktsmessig slik at man får en konsentrasjon av a-karboksybenzylpenicillin i ekstrakten fra 10 til 20%.

Dert erhoidte ekstrakt av a-karboksybenzylpenicillin i n-butanol eller metylisobutylketon inneholder en viss

mengde vann. Det er imidlertid funnet at

hvis for mye vann er til stede i ekstrakten, dvs. hvis den er for våt, er det krystallinske produkt vanskelig å filtrere øyensynlig på grunn av en meget liten krystall-størrelse. ' Hvis på den annen side ekstrakten er for tørr, har saltene en tendens til å utskilles som amorfe istedenfor krystallinske produkter.

En bestemt mengde vann er nødvendig for å oppnå optimal utskillelse av de krystallinske natrium- eller kaliumsalter.

Det er funnet at et vanninnhold på fra 3 til 20% i den organiske oppløsningsmiddelekstrakt fører til krystalldannelse,

og det foretrukne" området er fra 7 til 15% vann. Denne grad av tørrhet oppnås lettvint og.hensiktsmessig ved å tørre den organiske oppløsningsmiddelekstrakt med vannfritt natriumsulfat som er det foretrukne tørremiddel for denne fremgangsmåte. Andre tørremidler, så som vannfritt kalsiumsulfat og vannfritt magnesiumsulfat, kan også anvendes. Når .fliagnesiumsulfat anvendes, er det ønskelig å

overvåke tørrin^ea^lik^aV man unngår at vanninnholdet synker under .det' ovennévSSaasSlc^ÉBwå. Dessuten kan raanvanvende mekaniske metoder så som filtrering gjennom bomull, sentrifugering og "

azeotropisk tørring..

Den "tørrede" organiske oppløsningsmiddelekstrakt behandles derefter med den passende moldel av natrium- eller kalium-2-etylheksanoat for å danne det ønskede krystallinske mono- eller di-natrium- eller -kaliumsalt av a-karboksybenzylpenicillin.

Natrium- eller kalium-2-etylheksanoat tilsettes j

I

hensiktsmessig i form av en oppløsning i aceton, metylisobutylketonj, etylacetat, n-butanol, isoprbpanol eller et annet organisk opp- i løsningsmiddel i hvilket det er oppløselig i en utstrekning av minst 0,05%. Det foretrukne oppløsningsmiddel er aceton. Når man ønsker å fremstille et mono-natrium- eller -kaliumsalt, anvendes opptil 1 mol natrium- eller kalium-2-etylheksanoat pr. mol a-karboksybenzylpenicillin. Et moiforhold på mye over 1:1 j på dette trinn har-en tendens til å redusere utbyttet av mono- ) saltet på grunn av dannelse av disaltet. Et moiforhold på vesentlig mindre enn 1:1 resulterer også i reduserte utbytter på grunn av j ufullstendig omsetning. Et moiforhold på fra 0,8:1 til 1,2:1 j

i foretrekkes for dannelse av mono-salt. j

Dannelse av de krystallinske di-natrium- eller -kaliumsalter oppnås ved anvendelse av et moiforhold på minst 2:1 for natrium- eller kalium-2-etylheksanoat til a-karboksybenzylpenicillin. I praksis foretrekkes å anvende opptil et 20% over-skudd av natrium- eller kalium-2-etylheksanoat for å sikre så i -j • i fullstendig utfelling av disaltet som mulig.

Det krystallinske natrium- eller kaliumsalt (mono- eller di-salt, avhengig av mengdeforholdet av natrium- eller kalium-2-etyl-heksanoat til a-karboksybenzylpenicillin) som utfelles, fraskilles, f. eks., ved filtrering, og vaskes eller behandles påny I med et organisk oppløsningsmiddel så som aceton eller isopropanol, i og tørres derefter. Andre oppløsningsmidler så som n-butanol og metylisobutylketon, kan anvendes ved dette fellingstrinn, men . j-foretrekkes ikke eftersom de er vanskelige å fjerne fra det [ krystallinske produkt. r j

Produktene tørres hensiktsmessig'ved ca. 40 til 6 5°C. j Andre metoder som er vanlige innen teknikken, kan også anvendes, f.eks. lufttørring, tørring under nitrogen eller tørring i vakuum.j Selv om høyere temperaturer kan anvendes, vil slik.behandling I kreve nøye overvåkning for å unngå spaltning av produktet og/eller! tap av krystallvann. En viss mengde krystallvann er ønskelig av hensyn til stabiliteten av.det krystallinske dinatriumsalt.

Det således erholdte krystallinske dinatriumsalt er noe hygroskopisk, men betraktelig mindre hygroskopisk enn det amorfe dinatriumsalt. Det ser ut til å være et monohydrat. De krystallinske mono-natrium og mono-kaliumsalter er betraktelig mindre oppløselige i vann enn de tilsvarende dinatrium- og dikaliumsalter1

Den temperatur. ved hvilken disse forskjellige operasjoner utføres ved, er ikke særlig kritisk. På grunn av ustabiliteten av a-karboksybenzylpenicillin i vandig syre eller vandige alkaliske oppløsninger er det imidlertid hensiktsmessig å utføre hele fremgangsmåten, med unntagelse av tørretrinnet til slutt, ved en temperatur på fra 0 til 30°C, og det foretrukne området er fra 5 til 2 5°C. Det eneste trinn ved fremgangsmåten hvor temperaturen kan falle utenfor dette område uten skadelig innvirkning på produktet, er tørretrinnet til slutt med tørring av de.krystallinske salter.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1 Krystallinsk dinatrium- a- karboksybenzylpenicillin

En vandig oppløsning av a-karboksybenzylpenicillin

(innhold ca. 8%), fremstilt fra 250 g rått diriatrium-a-karboksybenzylpenicillin,tilsettes n-butanol (650 ml), og blandingen av-kjøles til 5-8°C og reguleres til pH 3,0 ved hjelp av 2N saltsyre -.•„■-(850 ml). Blandingen omrøres omhyggelig, n-butanol-fasen fra- - skilles, og den vandige fase ekstraheres ytterligere to ganger med henholdsvis 400 og 250 ml n-butanol. Derefter samles n-butanol-ekstraktene, de tørres med vannfritt natriumsulfat (600 g) og - , ^ filtreres først gjennom filtrerpapir og derefter gjennom en millipore-filtreringsenhet (oppløsriingsmiddelbestandig membrantype, porøsitet 2,2 y).

Til filtratet settes derefter natrium-2-etylheksanoat

(2,1 ekvivalenter i 950 ml aceton) i løpet av en periode på 1 1/2 time. Aceton tilsettes efter behov for å opprettholde en lett omrørbar suspensjon (totalt tilsatt volum er 2300 ml). Omrøring fortsettes

i 1.time ved romtemperatur efter tilsetningen av natrium-2-etyl-heksanoat, hvorefter produktet fjernes ved filtrering. Filter-

kaken oppslemmes påny i aceton ved romtemperatur i 45 minutter, filtreres derefter, og oppslemningen gjentas påny. Det krystallinske dinatriumsalt tørres natten over under en strøm, av nitrogen.. Ytterligere tørring oppnås ved oppvarmning av produktet til ca. 65°C i en tørreovn. Totalt utbytte er lik 178,5 g, 71%..

Eksempel' 2 ../ V ' ■

Krys tal linsTc dihatfium-a-karboksybenzylpenicillin fra rått

a- karboksybenzylpenicillin

Én prøve av rått a-karboksybenzylpenicillin (7,5 g) opp-.-løses i vann .(75 ml) for å gi en 1Q% oppløsning av den rå syre,

"og avkjøles til 10°C.<X> pH-vérdien reguleres til 2,2 ved hjelp av 2N svovelsyre, oppløsningen ekstraheres med metylisobutylketon (3 x 20 ml).., og den samlede ekstrakt tørres med vannfritt kalsiumsulfat. Den tørrede ekstrakt filtreres, avkjøles til 8°C og behandles dråpevis med 18 ml av en acetonoppløsning av natrium-2-etylheksanoat (inneholdende 0,2075 mg natriumsalt pr. ml).

Aceton tilsettes efter behov for å til late effektiv omrøring.

Efter 1 time ved 8 til 10°C. fjernes det krystallinske dinatriumsalt ved filtrering, vaskes med aceton og tørres ved 40°C.

Eksempel 3

Krystallinsk dinatriumsalt av a- karboksybenzylpenicillin

En ca. 8% vandig oppløsning av karboksybenzylpenicillin (innhold ca. 42,6 g), fremstilt ved hydrolyse av 97 g a-karbo-fenoksybenzylpenicillin-N-etylpiperidinsalt, tilsettes n-butanol (100 ml), og blandingen omrøres og avkjøles til 0 til 10°C. Tilstrekkelig 2N saltsyre tilsettes til å bringe blandingen til

pH 3,0, blandingen får skille seg, og butanollaget oppsamles. Den sure, vandige væske ekstraheres to ganger med 75 ml butanol hver gang, de samlede butanoloppløsninger (250 ml) tørres over vannfritt natriumsulfat (300 g) i 1 time og filtreres derefter inn i en 100.0 ml 3-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører og en til-setningstrakt. En acetonoppløsning av natrium-2-etylheksanoat (169 ml inneholdende 207,5 mg salt pr. ml) tilsettes dråpevis over en periode på 20 til 30 minutter. Når omtrentlig halvparten av

oppløsningen er tilsatt, settes det til blandingen krystallisasjons-' kim av krystallinsk dinatriumsalt. Blandingen omrøres i 30 minutter efter tilsetningen av natriumetylheksanoatet, derefter tilsettes aceton (225 ml), og blandingen omrøres i ytterligere 15 minutter. Det krys.tallinske dinatriumsalt oppsamles ved filtrering på en sintiret glasstrakt undersen r atmosfære av tørr. nitrogen, og

. ;filterkaken vaskes med- aceton (500 ml) . Kaken oppslemmes i frisk aceton (1000 ml), oppslemnihgen -omrøres ved romtemperatur i 30 minutter, filtreres som beskrevet ovenfor og får tørre på

filteret i en strøm av tørr nitrogen.i 16 timer. Produktet .er

et hvitt, frittflytende, krystallinsk pulver soin ér noe hygroskopisk og lett oppløselig i vann.

Utbytte = 25,6 g (60%) , .sm.p. i?8-201°C, spaltning.

Eksempel 4

En vandig oppløsning av a-karboksybenzylpenicillin (innhold ca. 3%), fremstilt ved hydrolyse av 97 g 2-karbo-fenoksybenzylpenicillin-N-etylpiperidinsalt, reguleres til pH .7 ved tilsetning av 2N saltsyre og ekstraheres derefter med n-butanol

(3 x 200 ml). Derefter kastes n-butanolekstrakten, og n-butanol (100 ml) settes til.den vandige fase, blandingen omrøres, avkjøles

til 5-10°C og bringes til pH 2,2 ved hjelp av 2N saltsyre. Fasen med n-butanol får skille seg ut, oppsamles, og det vandige lag ekstraheres to ganger igjen med n-butanol (75 ml hver gang)

De samlede n-butanblekstrakter tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres og behandles ved 10°C med natrium-2-ety.l-

heksanoat (16 9 ml acetonoppløsn-ing^inneholdende 207,5, mg natrium-,

salt pr. ml) over en periode på 30 minutter. Blandingen omrøres i 1/2 time, 2 50 ml aceton tilsettes og omrøring, fortsettes i ytterligere 15 minutter. Det krystallinske dinatriumsalt oppsamles og tørres under nitrogen.

Eksempel 5

Krystallinsk mononatrium- a- karboksybenzylpenicillin'

Butanoloppløsninger av a-karboksybenzylpenicillin,

fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 3 tørres over vannfritt natriumsulfat og behandles derefter med natrium-2-etylheksanoat i et organisk oppløsningsmiddel for å gi mono-natriumsaltet." -Betingelsene fremgår av tabellen. ' .

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk natrium- eller kaliumsalt av a-karboksybenzylpenicillin,

   karakterisert ved at en vandig oppløsning av a-karboksybenzylpenicillin med en pH fra 2 til 3,5 ekstraheres med n-butanol eller metylisobutylketon, og den erholdte ekstrakt

   tørres på-i og for seg kjent måte til et vanninnhold fra 3 til 20 vekt% og behandles med natrium- eller kalium-2-etylheksanoat..