NO171788B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fosfinsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fosfinsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO171788B
NO171788B NO875214A NO875214A NO171788B NO 171788 B NO171788 B NO 171788B NO 875214 A NO875214 A NO 875214A NO 875214 A NO875214 A NO 875214A NO 171788 B NO171788 B NO 171788B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
group
carbamoyl
pentyl
butyl
Prior art date
Application number
NO875214A
Other languages
English (en)
Other versions
NO875214D0 (no
NO875214L (no
NO171788C (no
Inventor
Michael John Broadhurst
Balraj Krishan Handa
William Henry Johnson
Geoffrey Lawton
Peter James Machin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868629876A external-priority patent/GB8629876D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO875214D0 publication Critical patent/NO875214D0/no
Publication of NO875214L publication Critical patent/NO875214L/no
Publication of NO171788B publication Critical patent/NO171788B/no
Publication of NO171788C publication Critical patent/NO171788C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive fosfinsyrederivater.
Fosfinsyrederivatene som frembringes ved foreliggende oppfinnelse, er forbindelser med den generelle formel I
hvori
R<1> representerer et hydrogenatom eller en Ci-Cg-alkyl-eller aryl-(Ci-Cg-alkyl)-gruppe, hvor aryl betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant C^-Cg-alkyl, C^- C^-alkoksy, halogen eller trifluormetyl;
R<2> representerer en C2-C5-alkylgruppe;
R<3> representerer sidekjeden i en naturlig a-aminosyre i hvilken enhver foreliggende aminogruppe er eventuelt beskyttet med en benzyloksykarbonyl- eller tri-fluoracetylgruppe eller i form av en ftalimidogruppe, eller enhver foreliggende aminogruppe er eventuelt acylert med en acylgruppe avledet fra en C^-Cg-alkansyre, benzoesyre eller en naturlig a-aminosyre, eller sulfonylert, eller enhver foreliggende karboksygruppe er amidert, med det forbehold at R<3> ikke representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe;
R<4> representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, eller
R<3> og R<4> representerer sammen en gruppe med formel -(CH2)n- i hvilken n står for et tall fra 4 til og med 11;
R<5> representerer et hydrogenatom eller en C1-C6-alkyl-,
karboksyl-, C-L-Cg-alkoksykarbonyl- eller C^^-Cg-alkyl-aminokarbonylgruppe; og
X representerer enten
a) en gruppe med formel
i hvilken Ra representerer H eller en eventuelt aminert Ci-Cgalkylsidekjede i en naturlig a-aminosyre i hvilken foreliggende aminogrupper eventuelt er beskyttet som definert ovenfor under R<3>, eller foreliggende aminogrupper eventuelt er acylert som ovenfor under R<3>, eller sulfonylert, eller foreliggende karboksylgrupper eventuelt er amidert, R^ representerer et hydrogenatom, eller Ra eller R*5 danner sammen en trimetylengruppe, R<c> representerer H eller en eventuelt aminert C^-Cg-alkylsidekjede i en naturlig a-aminosyre i hvilken enhver aminogruppe eventuelt er beskyttet som definert ovenfor under R<3>, eller enhver foreliggende aminogruppe er eventuelt acylert som ovenfor under R<3>, eller sulfonylert, eller enhver foreliggende karboksylgruppe eventuelt er amidert, R^ representerer et hydrogenatom, eller R<c> og R^ representerer sammen en trimetylengruppe, og Re representerer H, en C^-Cg-alkylgruppe, en beskyttelsesgruppe som definert ovenfor under R<3>, eller en acylgruppe avledet fra en C^-Cg-alkansyre, benzoesyre eller en naturlig a-aminosyre, eller en C^- C&-alkylsulfonyl- eller fenylsulfonylgruppe, eller b) X representerer en cyklisk imidogruppe med formel
hvori P og Q sammen representerer en gruppe med formel
i hvilken hver Rf representerer et hydrogenatom eller C^-Cg-alkyl, fenyl, fenyl-(C^^-Cg-alkyl) eller en aminogruppe som er beskyttet som definert ovenfor under R<3>, eller en C^-Cg-alkanoylamino-gruppe eller en acylaminogruppe i hvilken acyldelen er avledet fra en naturlig forekommende a-aminosyre fra gruppen som består av glycin, alanin, leucin, prolin og lysin, i hvilken aminogruppen eventuelt er beskyttet som definert ovenfor under R<3>, eller P og Q representerer sammen et eventuelt substituert aromatisk system valgt fra 1,2-fenylen, tienylen, 1,2-, 2,3- eller 1,8-naftylen eller 2,3-antrylen, i hvilken den eventuelle substitusjon består av en eller flere substituenter valgt fra C^-Cg-alkyl, C^-C6-alkoksy, halogen, hydroksy, fenyl-(C^-Cg-alkoksy), nitro, amino, C^-Cg-alkanoylamino, eller c) X representerer en cyklisk imidogruppe X med formel
hvori A representerer resten fra et eventuelt substituert aromatisk system valgt fra benzen, naftalen eller antracen, i hvilket den eventuelle substitusjon består av en eller flere substituenter valgt fra Ci-Cg-alkyl, C-L-Cg-alkoksy, halogen, hydroksy, fenyl-(C1-C6-alkoksy), nitro, amino eller Ci-Cg-alkanoylamino, og Y representerer -CH-, -0-,
-NH- eller -NR9, i hvilken R9 representerer hydrogen
eller og farmasøytiske akseptable salter derav.
Anvendt heri betyr uttrykket "Ci-Cg-alkyl" alene eller i kombinasjoner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl etc. Uttrykket "C2-C5-alkyl" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 2 til 5 karbonatomer. Uttrykket "C^-Cg-alkoksy" alene eller i kombinasjoner betyr en alkoksygruppe som inneholder fra l til 6 karbonatomer, eksempler på C^-Cg-alkoksygrupper er metoksy, etoksy, n-propoksy, isoproksy, n-butoksy, tert-butoksy etc. Uttrykket "acyl" betyr en acylgruppe avledet fra en alifatisk karboksylsyre (f.eks. en C^-Cg-alkansyre så som eddiksyre, propionsyre, butyrsyre etc), fra en aromatisk karboksylsyre f.eks. benzoesyre eller en benzoesyre som er substituert med en eller flere substituenter valgt fra C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, karboksy, halogen, trifluormetyl, etc.) eller fra en aralifatisk karboksylsyre [f.eks. en aryl-(C-^-Cg-alkanosyre så som fenyleddiksyre etc.)]. Uttrykket "aryl" alene eller i kombinasjoner betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, halogen, trifluormetyl, etc. Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.
Uttrykket "sidekjede av en naturlig a-aminosyre" betyr gruppen R i en a-aminosyre med formel H2N-CH(R)-COOH som er naturlig forekommende. Under iakttagelse av forbeholdet for R<3> kan sidekjeden f.eks. være en av de følgende med den korresponderende aminosyre indikert deretter i parentes: Hydrogen (glycin), metyl (alanin), isopropyl (valin), isobutyl (leucin), benzyl (fenylalanin), p-hydroksybenzyl (tyrosin), hydroksymetyl (serin), merkaptometyl (cystein), 1-hydroksyetyl (threonin), 2-metyltioetyl (metionin), karboksymetyl (aspartinsyre), 2-karboksyetyl (glutaminsyre), 3-guanidinopropyl (arginin) eller 4-aminobutyl (lysin). Enhver foreliggende funksjonell gruppe i Ra, R<c> og R<3> kan beskyttes på i og for seg kjent måte i peptid-kjemien. For eksempel kan en hydroksygruppe beskyttes i form av en lett spaltbar eter så som tert-butyl, benzyl eller tetrahydro-pyranyleter eller i form av en lett spaltbar ester, så som acetatet. En merkaptogruppe kan beskyttes, f.eks. ved en tert-butyl, benzyl eller lignende gruppe. En aminogruppe kan beskyttes, f.eks. ved en tert.butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, formyl, trityl, trifluoracetyl, 2-(bifenylyl)-isopropoksykarbonyl eller isobornyloksykarbonylgruppe eller i form av en ftalimido eller lignende gruppe. En karboksygruppe kan beskyttes f.eks. i form av et spaltbar ester, så som metyl, etyl, tert.-butyl, benzyl eller lignende ester.
En aminogruppe som foreligger i Ra, R<c> og/eller R<3> kan acyleres med en acylgruppe som definert tidligere eller med en aminokarboksylsyre. Eksempler på slike aminokarboksyl-syrer er cx-aminosyrer så som de naturlige a-aminosyrer (f.eks. glycin, alanin, etc). Alternativt kan en aminogruppe som foreligger i Ra, R<c> og/eller R<3> sulfonyleres med f.eks. en C^-- C^-alkansulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre) eller en arylsulfonsyre (f.eks. benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre).
En karboksylgruppe som foreligger i Ra, R<c> og /eller R<3> kan amineres på konversjonell måte. Slike er eksempler på aminerte karboksylgrupper aminokarbonyl, (C^-Cg-alkyl)-aminokarbonyl, di(Cj-Cg-alkyl)aminokarbonyl eller arylamino-karbonylgrupper samt en karboksylgruppe amidert med en aminokarboksylsyre så som en naturlig a-aminosyre (f.eks. glycin, alanin etc).
Når Re i en gruppe med formel (a) representerer en beskyttelsesgruppe kan dette være enhver aminobeskyttelsesgruppe som er i og for seg kjent i peptid-kjemien (f.eks. amino-beskyttelsesgruppene nevnt tidligere).
Forbindelsene med formel I danner farmasøytisk akseptable salter med baser så som alkalimetallhydroksyder (f.eks. natrium og kaliumhydroksyd), jordalkalimetallhydroksyder, (f.eks. kalsiumhydroksyd og magnesiumhydroksyd), ammonium-hydroksyd etc. Forbindelsene med formel I som er basiske, danner farmasøytisk akseptable salter med syrer. Som slike salter kommer ikke bare de i betraktning som er salter med uorganiske syrer så som hydrohalogensyrer (f.eks. saltsyre og hydrobromsyre), svovelsyre, saltpetersyre, fosforsyre, etc, men også salter med organiske syrer, så som eddiksyre, vinsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, salisyl-syre, sitronsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, etc.
Forbindelsene med formel I inneholder minst to asymmetriske karbonatomer og kan i henhold til dette foreligge som optisk aktive enantiomere, som diastereoisomere eller som racema-ter.
I formel I ovenfor representerer R<1> fortrinnsvis et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkylgruppe, særlig et hydrogenatom eller en metylgruppe. R<2> representerer fortrinnsvis en C3-eller C4-alkylgruppe, særlig en n-propyl, isobutyl eller sek-butylgruppe. Fortrinnsvis representerer R<3> en isobutylgruppe og R<4> representerer et hydrogenatom eller R<3> og R<4 >danner sammen en gruppe med formel _(CH2)n- i hvilken n står for et tall fra 5 til og med 9 og R<5> representerer et hydrogenatom eller R<3> representerer en isobutylgruppe, R<4 >representerer en metylgruppe og R<5> representerer en karboksyl eller C^-Cg-alkoksykarbonylgruppe, særlig en karbonyl-eller etoksykarbonylgruppe. Når X representerer en cyklisk imidogruppe i en foretrukket utførelsesform er dette en
gruppe med formel
hvor P og Q er som definert ovenfor. I en annen foretrukket utførelsesform er det cykliske imid X en gruppe med formel
hvori A og Y er som definert ovenfor.
Det eventuelt substituerte aromatisk system betegnet med P og Q sammen i formel (b) kan være monocyklisk (f.eks. 1,2-fenylen eller tienylen) eller polocyklisk (f.eks. 1,2-naftylen, 2,3-naftylen, 1,8-naftylen, 2,3-anthrylen, etc). Symbolet A i formel (c) kan representerer resten av et eventuelt substituert monocyklisk aromatisk system i (f.eks. benzen) eller et eventuelt substituert polycyklisk ring-system (f.eks. naftalen).
I en særlig foretrukket utførelsesform er den cykliske imidgruppe X en gruppe med formel (b) hvori P og Q sammen representerer en gruppe med formel -C(R^)=C(R^)- i hvilken en av R^ representerer en arylgruppe særlig en fenylgruppe og den andre R^ representerer et hyrogenatom eller en arylgruppe, særlig fenylgruppe.
I en annen særlig foretrukket utførelsesform er den cykliske imidogruppe X en gruppe med formel (b) hvori P Og Q sammen representerer en 1,2-fenylen eller 2,3-naftylengruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-Cg-alkoksy, halogen, hydroksy, amino og C^-Cg-alkanoylamino.
I en ytterligere annen særlig foretrukket utførelsesform er den cykliske imidgruppe X en gruppe med formel (b) hvori P og Q sammen representerer en 1,8-naftylengruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra C^-Cg-alkoksy, halogen, hydroksy, amino og C^-Cg-alkanoylamino.
I en ytterligere annen foretrukket utførelsesform er den cykliske imidogruppe en gruppe med formel (c) i hvilken A representerer resten av en benzenring, og Y representerer
-NR9-.
Når X representerer en gruppe med formel A ovenfor representerer Ra fortrinnsvis sidekjeden til en naturlig forekomne a-aminosyre i hvilken en hver funksjonell gruppe som foreligger eventuelt er beskyttet eller en hver foreliggende aminogruppe eventuelt er acylert eller sulfonylert eller en hver foreliggende karboksylgruppe har eventuelt amidert, særlig en isobutylgruppe og R<b> representerer et hydrogenatom, R<c> og R^ representerer sammen en trimetylengruppe og Re representerer en beskyttelsesgruppe, særlig en benzyl-oksykarbonylgruppe eller en acylgruppe, særlig en acetyl-gruppe.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I er: [(3-aminoftalimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre, [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl](1,8-naftalendikarboksyimidometyl)fosfinsyre, [(R eller S)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotride-cyl]karbamoyl]pentyl](1,8-naftalendikarboksyimidometyl)fosfinsyre, N-[N-[(R eller S) -2-[ [.[ [ [N-[ l-(benzyloksy) karbonyl ]-L-prolyl]-L-leucyl]amino]metyl]hydroksyfosfinyl]metyl]-4-metylvaleryl]-L-leucyl]-L-alanin og [[l,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-quinazolinyl]metyl]-[[(R eller S)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre. I henhold til fremgangsmåten frembragt for foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ovenfor og deres farmasøytiske akseptable salter ved å behandle en forbindelse med den generelle formel
hvori R1, R2, R<3>, R<4>, R<5> og X har betydningene oppført ovenfor, og R<6> representerer en C^- Cq-alkylgruppe,
med en syre eller med et halogentrimetylsilan, og om ønsket, å modifisere funksjonelt en reaktiv substituent som foreligger på en cyklisk imidgruppe betegnet med X i en forbindelse med formel I, og også, om ønsket, å omdanne en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Behandlingen av en forbindelse med formel II, fortrinnsvis en i hvilken R<6> representerer metyl eller etyl, med en syre eller med et halogenmetylsilan kan utføres på i og for seg kjent måte. Slik kan f.eks. en forbindelse med formel II behandles med hydrogenbromid i eddiksyre ved omtrent romtemperatur eller med trifluoreddiksyre i et inært organisk løsningsmiddel (f.eks. en halogenert hydrokarbon så som diklormetan etc.) ved omtrent romtemperatur. Igjen, kan f.eks. en forbindelse med formel II behandles med et halogentrialkylsilan, fortrinnsvis bromtrimetylsilan i et inært organisk løsningsmiddel (f.eks. en halogenert hydrokarbon så som diklormetan etc.) ved omtrent romtemperatur.
En reaktiv substituent som foreligger på en cyklisk imidogruppe betegnet med X i en forbindelse med formel I kan modifiseres funksjonelt hvis ønsket. Slik kan f.eks. en nitrogruppe reduseres til en aminogruppe på kjent måte, f.eks. ved hydrogeneringen i nærvær av en katalysator så som en palladium-katalysator. Igjen, kan f.eks. en aryl-(C^-Cg-alkoksy)gruppe så som en benzyloksygruppe omdannes til en hydroksygruppe på kjent måte ved f.eks. hydrogenering i nærvær av en katalysator så som en palladium-katalysator. Videre kan f.eks. et aktivert aromatisk hydrogenatom erstattes med et halogenatom ved halogenering på kjent måte.
En erholdt forbindelse med formel I kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt i henhold til kjente fremgangsmåter. Slik kan f.eks. en forbindelse med formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved behandling med en base så som en av basene nevnt tidligere. En forbindelse med formel I som er basisk, kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved behandling med syre så som en av syrene nevnt tidligere.
Forbindelsene med formel II som anvendes som utgangsmateria-ler ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er nye og utgjør også en del av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles f.eks. ved å kondensere en forbindelse med den generelle formel
hvori R 1, R 2 og R<6> har betydningene oppført tidligere og X<1 >representerer enten en cyklisk imidogruppe som definert tidligere eller en gruppe med formel hvori R<a>' representerer sidekjeden til en naturlig forekommende a-aminosyre i hvilken en hver foreliggende funksjonell gruppe er beskyttet og b<P>' representerer et hydrogenatom eller R<a>' og R<*31> dannet sammen en trimetylengruppe, R<c>' representerer sidekjeden til en naturlig forekommende cx-aminosyre i hvilken en hver foreliggende funksjonell gruppe er beskyttet og R<d>' representerer et hydrogenatom eller R<c>' og R°-' representerer sammen en trimetylengruppe og R<e>' representerer en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med den generelle formel hvori R<30> representerer sidekjeden til en naturlig forekommende a-aminosyre i hvilken en hver funksjonell gruppe er beskyttet og R<4> har betydningene oppført tidligere eller R<30 >og R<4> dannet sammen en gruppe med formel -(CH2)n- i hvilken n har betydningen gitt tidligere og R<50> har samme betydning som R<5> tidligere bortsett fra at enhver karboksylgruppe er beskyttet, for å danne en forbindelse med den generelle formel
hvori R<1>, R2, R4, R6, R<3>0, R<5>0 og X<1> har betydningene gitt tidligere og når nødvendig å omdanne enhver beskyttet karboksylgruppe R<50> til en karboksylgruppe, hvis ønsket å spalte av beskyttelsesgruppen R<e>' og hvis hensiktsmessig å acylere eller sulfonylere den resulterende forbindelse, hvis ønsket å spalte av enhver foreliggende beskyttelsesgruppe på R<a>' og/eller R<c>' og/eller R<30> og også hvis ønsket hensiktsmessig å acylere eller sulfonylere enhver erholdt amino-
gruppe eller amidere enhver erholdt karboksylgruppe.
Kondensasjonen av en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel IV kan utføres på en måte som er i og for seg kjent i peptid-kjemien. Slik kan f.eks. kondensasjonen utføres i henhold til syrehalogenid, syreanhydrid, aktivert amid, blandet karbonsyreanhydrid eller aktivert ester-fremgangsmåte. I en foretrukket fremgangsmåte utføres kondensasjonen i henhold til den aktiverte ester-metode, særlig under anvendelse av hydroksybenzotriazol i nærvær av et kondensasjonsmiddel så som N,N-dicyklohexylkarbodiimid.
De etterfølgende trinn som kan utføres på kondensasjonsproduktet med formel IIA er i og for seg kjent i peptid-kjemien og i henhold til dette er metodene som anvendes og sekvensene i hvilken trinnene utføres være kjente for enhver fagmann.
Forbindelsene med formel III kan fremstilles ved å omsette en forbindelse som har generell formel
hvori R<1>, R<6> og X<1> har betydningene gitt tidligere med en forbindelse med generell formel
hvori R<2> har betydningene gitt tidligere og R<7> representerer en beskyttelsesgruppe (f.eks. benzyl) som er selektivt spaltbar i nærvær av R<6> og å spalte av beskyttelsesgruppen
R<7> fra den resulterende forbindelse med generell formel
hvori R<1>, R<2>, R<6>, R<7> og X<1> har betydningene gitt tidligere.
Omsetningen av en forbindelse med formel V med en forbindelse med formel VI og spaltningen av beskyttelsesgruppen R<7 >fra den resulterende forbindelse med formel VII kan utføres i henhold til generelt kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel III i hvilken X<1> representerer en cyklisk imidogruppe som definert tidligere kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med generell formel
hvori R<1> har betydningene gitt tidligere og X<2> representerer en cyklisk imidogruppe som definert tidligere med en forbindelse med generell formel hvori R<2>, R<6> og R<7> er som definert tidligere og å spalte av beskyttelsesgruppen R<7> fra den resulterende forbindelse med generell formel
hvori R<1>, R<2>, R<6>, R<7> og X<2> har betydningene gitt tidligere.
Omsetningen av en forbindelse med formel VIII med en forbindelse med formel IX og spaltningen av beskyttelsesgruppen R<7> fra den resulterende forbindelse med formel X kan utføres i henhold til generelt kjente fremgangsmåter.
En ytterligere fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel II omfatter innførelsen av en cyklisk imidogruppe eller en gruppe med formel
hvori R<a>', R<*3>'/R<c>' og R<e>' har betydningene gitt tidligere til en forbindelse med generell formel
hvori R1, R<2>, R4, R6, R<30> og R5<0> har betydningene gitt tidligere og når nødvendig å omdanne enhver beskyttet karboksylgruppe betegnet med R<50> i en karboksylgruppe, hvis ønsket og spalte av beskyttelsesgruppen R<e>' og som hensiktsmessig å acylere eller sulfonylere den resulterende forbindelse hvis ønsket å spalte av enhver foreliggende beskyttelsesgruppe på R<a>' og/eller R<c1> også hvis ønsket hensiktsmessig å acylere eller sulfonylere enhver erholdt aminogruppe eller amidere enhver erholdt karboksylgruppe.
Innføringen av en cyklisk imidogruppe eller en gruppe med formel (d) i en forbindelse med formel XI kan utføres på i og for seg kjent måte fra peptid-kjemien. For eksempel kan en cyklisk imidogruppe innføres ved å omsette en forbindelse md formel XI med et anhydrid utledet fra en alifatisk eller aromatisk dikarboksylsyre, en N-karboksyaminosyre, en azadi-karboksylsyre eller en O-karboksyhydroksysyre i henhold til kjente fremgangsmåter. En gruppe med formel (d) kan innføres ved å kondensere en forbindelse med formel XI med et passende dipeptid eller fortrinnsvis i to trinn ved å kondensere en forbindelse med formel XI med en hensiktsmessig beskyttet naturlig a-aminosyre, passende å avspalte beskyttelsesgruppen fra kondensasjonsproduktet og deretter å kondensere den frie forbindelse erholdt med en ytterligere hensiktsmessig beskyttet naturlig a-aminosyre. Det vil naturligvis være klart at i denne foretrukne fremgangsmåte kan de beskyttede naturlige a-aminosyrer som anvendes være like eller forskjellige.
De etterfølgende trinn som kan utføres på produktet erholdt etter innføring av en cyklisk imidogruppe eller en gruppe med formel (d) er velkjent i peptid-kjemien og i henhold til dette vil fremgangsmåtene som anvendes og rekkefølgen som trinnene utføres være kjente for en hver fagmann.
Forbindelsene med formel XI kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel IIA i hvilken X<1> representerer en ftalimidogruppe med hydrazin på kjent måte, f.eks. under anvendelse av hydrazin-hydrat i et inært organisk løsnings-middel så som en alkanol (f.eks. metanol, etanol, etc.) ved omtrent romtemperatur.
Forbindelsene med formel XI kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med generell formel
hvori R<1> og R<6> har betydningene oppført tidligere og R<8 >representerer en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med formel VI, og spalte av beskyttelsesgruppen R<7> fra den resulterende forbindelse med generell formel hvori R<1>, R<2>, R<6> og R<8> har betydningene oppført tidligere, å kondensere den resulterende forbindelse med generell formel hvori R<1>, R<2>, R<6> og R<8> har betydningene oppført tidligere med en forbindelse med formel IV og å spalte av beskyttelsesgruppen R<8> og å omdanne enhver beskyttet karboksylgruppe R<50> til en karboksylgruppe i den slikt erholdte forbindelse med generell formel
hvori R1, R2, R4, R6, R8, R3<0> og R<50> har betydningene oppført tidligere.
Denne siste fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel XI kan også utføres i henhold til generell kjente fremgangsmåter.
En ytterligere metode for fremstilling av forbindelser med formel III i hvilken X<1> representerer en gruppe med formel (b) hvori P og Q sammen representerer en gruppe med formel
-N(R<f>)-CH(R<f>)- omfatter å behandle en forbindelse med formel VII i hvilken X<1> representerer ftalimido med hydrazin, å kondensere en resulterende forbindelse med generell formel
hvori R<1>, R<2>, R<6> og R<7> har betydningene oppført tidligere med en tilsvarende beskyttet aminosyre, og å behandle kondensasjonsprodutet med generell formel hvori R1, R2, R6, R<7> og Rf har betydningene oppført tidligere og P representerer en beskyttelsesgruppe, og å fjerne beskyttelsesgruppen P, og å omsette den resulterende forbindelse med generell formel hvori R1, R2, R<6>, R<7> og Rf ar betydningene oppført tidligere med fosgen og å spalte av beskyttelsesgruppen R<7> fra den resulterende forbindelse med den generelle formel hvori R1, R2, R<6>, R<7> og Rf har betydningene oppført tidligere. Denne fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel III i hvilken X<1> representerer en gruppe med formel (b) hvori P og Q sammen representerer en gruppe med formel -N(R<f>)-CH(R<f>)- kan utføres i henhold til kjente fremgangsmåter .
Forbindelsene med formelene IV, V, VI, VIII, IX og XII er kjente forbindelser eller analoge til kjente forbindelser som kan fremstilles på lignende måter til de kjente forbindelser eller som beskrevet i eksemplene som følger: Skjønt gruppen av forbindelser med formel I, hvor X betyr en dipeptidylamino-rest med formel (a) , i noen grad overlapper den brede gruppe som er definert i EP-A-156322, omfatter den ingen forbindelser som er spesifikt omtalt der; heller ikke omfatter dette skrift noen av de spesifikt beskrevne foreliggende forbindelser. Videre hemmer foreliggende forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter - i motsetning til forbindelsene fra EP-A-156322, EP-A-152255 og EP-A-210545 - enzymkollagenasen og kan anvendes ved kontroll og forebyggelse av degenerative leddsykdommer såsom reumatoid artritt og osteoartritt.
Den in vitro-hemmende aktivitet til foreliggende forbindelser kan vises mot kollagenase erholdt fra en kultur av human synovial fibroblaster i henhold til fremgangsmåten til [Dayer et al., Proe.Nati.Acad.Sei. USA (1976), 73, 945] som følger aktivering av prokollagenasen i et kondisjonert medium ved behandling med trypsin. Kollagenase-aktiviteten ble målt under anvendelse av <14>C-acetylert kollagen type I fra rottehale-sene som substrat og ved å anvende mikrotiter-plate forsøksmetoden til [Johnson-Wint, B. Anal.Biochem.
(1980)]. IC50 er den konsentrasjon av en forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse ved enzymfordøyelsen som reduserer substratspaltningen og solubiliseringen til 50% av det som oppnås med enzymet alene.
Resultatene erholdt i det forutgående forsøk med represen-tative forbindelser i henhold til oppfinnelsen er oppført i den følgende tabell I.
Forbindelse A: N-[N-[(R eller S)-2-[[[[[N-[l-(Benzyloksy)-Eks. 12 karbonyl]-L-prolyl]-L-leucyl]amino]metyl]-hydroksyfosfinyl]metyl]-4-metylvaleryl]-L-leucyl]-L-alanin.
Forbindelse B: [(3-Aminoftalmido)metyl][(RS)-4-metyl-2-Eks. 19 [[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl ]pentyl]fosfinsyre.
Forbindelse C: [(RS)-4-Metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-Eks. 7 moyl)butyl]karbamoyl]pentyl](1,8-naftalen-dikarboksimidometyl)fosfinsyre.
Forbindelse D: [(R eller S)-4-Metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-Eks. 23 -3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl](1,8-naftalendikarboksimidometyl)fosfinsyre.
Forbindelse E: [[1,4-Dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinazolinyl]-Eks. 29b metyl][[(R eller S)-4-metyl-2-[[(R eller S)--2-okso-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl ]fosfinsyre.
In vivo aktiviteten til foreliggende forbindelser kan vises under anvendelse av følgende førsøksprosedyre. Grupper av hunn-rotter mottok en intradermal injeksjon i barberte rygger på 10 x 0,1 ml av en emulsjon av type II kollagen/- Freunds' ufullstendige tilsetningsstoff. Ti dager senere ble forsøksforbindelsen administrert to ganger daglig i en dose på 20 mg kg-<1> via en iboende halsåre-venekateter, doseringen ble opprettholdt i 12 dager. Grupper på rotter som mottok den intradermale injeksjon, men som ikke ble behandlet med forsøksforbindelsene, tjente som kontroll. Forekomst av bakpote-inflammasjon ble overvåket visuelt i intervaller i løpet av hele forsøket og ble uttrykt som andel av gruppen som viste tegn til erythema og/eller opphovning. Radiolo-giske forandringer i ankelregionen på bakpotene ble bestemt ved avsluttelse av forsøket og ble kvantifisert under anvendelse av en vilkårlig skala fra 0 = normal til 6 = alvorlig forandring, hvorved resultatene ble uttrykt som et gruppe-gj ennomsnitt.
Statistisk analyse ble utført under anvendelse av Mann-Whitney "U" forsøk.
Forbindelse D oppført i denne tabell er den samme forbindelse D som er navngitt i sammenheng med tabell I tidligere.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. I disse eksempler ble strukturen til de erholdte forbindelser bestemt ved kjernemagnetiske resonansdata, masse-spektra og/eller mikroanalyser.
Eksempel 1
(A) Fremstilling av utaancrsmaterialet:
(i) En blanding av 7,98 g (0,12 mol) av krystallin fosfinsyre og 15,96 g (0,15 mol) av trimetylortoformat ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 1 time. Den resulterende oppløsning ble deretter tilsatt dråpevist til en rørt blanding av 7,98 g (0,037 mol) benzyl-isobutylakrylat og 3,14 g (0,027 mol) av 1,1,3,3-tetrametylguanidin med en slik hastighet at temperaturen ble holdt på 0-8°C ved hjelp av et ytre avkjølingsbad. Etter fullført tilsetning ble avkjø-lingsbadet fjernet, blandingen fikk nå romtemperatur og ble deretter rørt i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 250 ml diklormetan og oppløsningen ble vasket med 200 ml vann og 200 ml 10% svovelsyre. De samlede vandige ekstrakter ble ekstrahert med to 50 ml porsjoner av diklormetan og de samlede diklormetan-ekstrakter ble vasket med natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi 12,62 g av en farveløs olje som inneholdt benzyl-2-[(metoksyfosfinyl(metyl]-4-metylvalerat.
(ii)
6,0 g av rå benzyl-2-[(metoksyfosfinyl(metyl]-4-metylvalerat ble oppløst i 30 ml diklormetan og oppløsningen ble avkjølt på et isbad med omrøring i nitrogen-atmosfære. 9 ml bis(tri-metylsilyl)acetamid og 2,6 g diisopropyletylamin ble tilsatt, blandingen ble rørt 5 minutter og deretter ble det tilsatt 4,8 g N-brommetylftalimid. Kjølebadet ble fjernet, blandingen fikk nå romtemperatur, ble rørt i 5 timer og deretter ble ytterligere 20 ml diklormetan tilsatt. Oppløs-ningen ble vasket med 50 ml 10% svovelsyre og 50 ml natrium-klorid-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi 8,6 g av en gul olje som ble renset ved Flash-kromatografi på silica-gel under anvendelse av etylacetat/n-hexan (3:1) for elueringen. Det ble erholdt 4,22 g benzyl-2(RS)-[[(RS)-(metoksy)ftalimidometyl)fos-finyl]metyl]-4-metylvalerat i form av en farveløs olje.
(iii)
4,5 g benzyl-2(RS)-[[(RS)-(metoksy)ftalimidometyl)fosfinyl]-metyl]-4-metylvalerat ble oppløst i 200 ml metanol og opp-løsningen ble hydrogenert over 1,9 g 10% palladium-på-kull i 3,5 timer. Etter filtrering og fordampning av filtratet ble det erholdt 3,0 g av et hvitt skum som inneholdt 2(RS)-[[(RS)-(metoksy)ftalimidometyl)fosfinyl]-metyl]-4-metyl-valeransyre.
(iv)
3,0 g 2(RS)-[[(RS)-(metoksy)ftalimidometyl)fosfinyl]-metyl]-4-metylvaleransyre ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran og 1,65 g L-leucin-N-metylamid og 2,2 g hydroksybenzotriazol
ble tilsatt under omrøring. Etter at alle faststoffene var oppløst ble det tilsatt 2,02 g N,N<*->dicyklohexylkarbodiimid og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natt. Tetra-hydrofuranet ble fjernet ved fordampning og resten ble malt med 100 ml etylacetat og blandingen ble filtrert for å fjerne dicyklohexylurea. Filtratet ble vasket to ganger med 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning hver gang, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi en gul gummi. Denne gummi ble renset ved Flash-kromatografi på silica-gel under anvendelse av 5 % metanol i etylacetat for elueringen. Det ble erholdt 3,32 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoy1)butyl]karbamoyl]-4-metylpentyl]-(ftalimidometyl)fosfinsyre metylester som et hvitt skum.
(B) Fremgangsmåten:
123 mg [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]-4-metylpentyl]ftalimidometyl)fosfinsyre metylester ble oppløst i en blanding av 3 ml eddiksyre og 3 ml 48% hydrogenbromid i eddiksyre og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under fordampning, resten ble oppløst i en blanding av 10 ml toluen og 5 ml aceton og oppløsningen ble fordampet. Denne fremgangsmåte ble gjentatt to ganger og resten ble deretter oppløst i en blanding av 5 ml diklormetan og 3 ml aceton og løsningsmiddelet ble fordampet etter tørking i høyvakuum (0,1 mmHg) ble det erholdt 115 mg [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-(ftalimido-metyl)fosfinsyre i form av et gråhvitt skum.
Eksempel 2
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
(i)
2,5 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]-4-metylpentyl](ftalimidometyl)fosfinsyre metylester, fremstilt som beskrevet i eksempel l(A) (v), ble
oppløst i 30 ml av en 0,33M-oppløsning av hydrazinhydrat i metanol. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter fordampet. Resten ble suspendert i 50 ml diklormetan og det ble tilsatt 0,7 g iseddiksyre. Etter at blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time ble det utfelte ftalhydrazin fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet for å gi en farveløs gummi som ble renset ved kromatografi på silica-gel under anvendelse av kloroform/metanol/eddiksyre/vann (60:18:2:3) for elueringen. Det ble erholdt 1,84 g (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metyl-esteracetat i form av en farveløs gummi.
(ii)
0,4 g (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metyl-karbamoyl )butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylesteracetat ble oppløst i 15 ml diklormetan og det ble tilsatt 0,12 g maleinanhydrid og 0,12 g trietylamin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så fortynnet med 20 ml diklormetan. Oppløsningen ble vasket med 5 ml 10% svovelsyre, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi 0,31 g av en farveløs gummi som ble løst i 5 ml dimetylformamid. Det ble tilsatt 0,135 g hydroksybenzotriazol og 0,15 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid til dimetylformamid-oppløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Dimetylformamid ble fjernet ved fordampning og resten ble malt med 30 ml etylacetat og blandingen ble filtrert for å fjerne dicyklohexylurea. Filtratet ble vasket to ganger med 30 ml mettet natriumydrogen-karbonatoppløsning hver gang, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi farveløs gummi. Denne gummi ble renset ved Flash-kromatografi på silica-gel under anvendelse av 10% metanol i diklormetan for elueringen. Det ble erholdt 0,155 g (maleimido)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre metylester i form av en farveløs gummi. (B): Fremgangsmåten; 60 mg (maleimido)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkar-bamoyl) -butyl] karbamoyl] pentyl] fosf insyre metylester ble oppløst i 5 ml diklormetan og det ble tilsatt 0,5 ml bromtrimetylsilan. Etter røring ved romtemperatur i 1,5 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet ved fordampning og resten ble om-fordampet to ganger med 20 ml aceton hver gang. Resten ble så oppløst i 5 ml aceton og 0,25 ml vann. Etter at det hadde fått stått 15 minutter ved romtemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet ved fordampning, resten ble oppløst i 10 ml diklormetan og det ble tilsatt 50 mg trietylamin. Etter to timer ble oppløsningen vasket med 10 ml natriumklorid-oppløsning og fordampet for å gi 75 mg (maleimidometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkar-bamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] fosf insyre trietylaminsalt i form av et hvitt skum.
Eksempel 3
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
0,36 g (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metyl-karbamoyl )butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylesterace-tat, fremstilt som beskrevet i eksempel 2(A)(i), ble oppløst i 10 ml diklormetan og det ble tilsatt 0,17 g succinanhydrid og 0,17 g trietylamin. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble det tilsatt 0,2 g hydroksybenzotriazol og 0,2 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og så filtrert for å fjerne dicyklohexylurea. Filtratet ble vasket to ganger med 15 ml mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning hver gang.
Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble oppløsnings-middelet fjernet ved fordampning for å gi en farveløs gummi. Denne gummi ble renset ved Flash-kromatografi på silica-gel under anvendelse av etylacetat/metanol (8:1) for elueringen. Det ble erholdt 0,23 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]succinimidometyl)-
fosfinsyre-metylester i form av et hvitt skum.
(B) Fremgangsmåten:
60 mg [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]succinimidometyl)-fosfinsyre-metylester ble løst i 5 ml diklormetan og det ble tilsatt 0,5 ml bromtrimetylsilan og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning og resten ble re-fordampet to ganger med 20 ml aceton hver gang. Resten ble oppløst i 5 ml aceton og 0,25 ml vann. Etter at blandingen fikk stå ved romtemperatur i 15 minutter ble oppløsningsmiddelet fjernet ved fordampning og resten ble oppløst i 20 ml aceton/diklormetan (1:2). Oppløsnings-middelet ble så fordampet for å 56 mg [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l- (metylkarbamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] succin-imidometyl) fosf insyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 4
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 3(A), fra 0,7 g
(aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylesteracetat og 0,29 g pentylmaleinanhydrid ble det erholdt 0,21 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl][(2-fenylmaleimido)metyl]fosfinsyre-metylester i form av et blekt gult skum.
(B) Fremgangsmåten:
0,1 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl][(2-fenylmaleimido)metyl]fosfinsyre-metylester ble løst i 1 ml diklormetan og det ble tilsatt 2 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og oppløsningsmiddelet ble så fjernet ved fordampning. Resten ble så tatt opp i 30 ml aceton/diklormetan
(1:1) og oppløsningen ble fordampet for å gi 95 mg [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl][(2-fenylmaleimido)metyl]fosfinsyre i form av et brunfarvet skum.
Eksempel 5
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 3(A), fra 0,4 g
(aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl )butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylesteracetat og 0,178 g 3-metoksyftalanhydrid ble det erholdt 0,1 g [(3-metoksyftalimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylester i form av et farveløst skum.
(B) Fremgangsmåten:
0,1 g [(3-metoksyftalimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylester ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B) for å gi 95 mg [(3-metoksyftalimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 6
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 3(A), fra 0,45 g (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl] -karbamoyl] pentyl] f osf insyre-metylesteracetat og 0,185 g 4-metoksyftalanhydrid ble det erholdt 0,274 g [(4-metoksyftalimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylester i form av et farveløst skum. (B) Fremgangsmåten;
0,1 g [(4-metoksyftalimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylester ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B) for å gi 94 mg [(4-metoksyftalimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl ] pentyl] f osf insyre i form av et farveløst skum.
Eksempel 7
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 3(A), fra 0,285 g
(aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl ) butyl ] karbamoyl ] pentyl ] fosfinsyre-metylesteracetat og 0,15 g 1,8-naftalanhydrid ble det erholdt 0,195 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl](1,8-naftalendikarboksimidometyl)fosfinsyre-metylester i form av et blekt gult skum.
(B) Fremgangsmåten:
0,16 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl](1,8-naftalendikarboksimidometyl)-fosfinsyre-metylester ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B) for å gi 155 mg [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl](1,8-naftalendikarboksimidometyl)fosfinsyre i form av et blekt gult skum.
Eksempel 8
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 3(A), fra 0,41 g
(aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl] karbamoyl] pentyl] fosf insyre-metylesteracetat og
0,21 g 3-metyl-6-metoksyftalanhydrid ble det erholdt 0,245 g [(3-metoksy-6-metylftalimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylester i form av et hvitt skum. (B) Fremgangsmåten;
0,1 g [(3-metoksy-6-metylftalimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinsyre-metylester ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B) for å gi 95 mg [(3-metoksy-6-metylftalimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 9
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
(i)
En oppløsning av 0,53 g N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-leucin i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -30°C og så ble det tilsatt 0,23 g N-etylmorfolin fulgt av 0,27 g isobutyl-kloroformat. Etter omrøring ved -30°C i 5 minutter ble det tilsatt en oppløsning av 0,6 g (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinsyre metylester, fremstilt som beskrevet i eksempel 2(A)(i), og 0,23 N-etylmorfolin. Blandingen fikk stå til den nådde romtemperatur og så rørt ved denne temperatur i 3,5 timer. Blandingen ble så fortynnet med 50 ml diklormetan, vasket med 20 ml 10%-ig svovelsyre, 20 ml natriumklorid-oppløsning og 20 ml mettet natriumhydrogen-karbonatoppløs-ning, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi en farveløs gummi. Denne gummi ble renset ved Flash-kromatografi på silica-gel under anvendelse av 10% metanol i etylacetat for elueringen for å gi 0,645 g benzyl[(S)-1-[[[metoksy[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinyl]metyl]karbamoyl]-3-metyl-
butyl]karbamat i form av et hvitt skum.
(ii)
0,75 g benzyl[(S)-l-[[[metoksy[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinyl]metyl]-karbamoyl]-3-metylbutyl]karbamat ble løst i 60 ml metanol, som inneholder 1,4 ml IM saltsyre. Oppløsningen ble hydrogenert over 0,1 g 10% palladium-på-kull i 4 timer. Etter filtrering og fordampning ble resten om-fordampet tre ganger med 30 ml toluen hver gang for å fjerne vannet. Det hvite erholdte bunnfall ble oppløst i 10 ml dimetylformamid og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. 0,375 g N-benzyloksykarbonyl-L-prolin, 180 mg N-etylmorfolin og 0,4 g hydroksybenzotriazol ble tilsatt og etter at alle faststoffene var oppløst ble det tilsatt 0,345 N,N'-dicyklohexylkarbodi-imid. Etter røring ved romtemperatur i 18 timer ble oppløsnings-middelet fjernet ved fordampning, resten ble malt med 30 ml etylacetat og blandingen ble filtrert for å fjerne dicyklohexylurea. Filtratet ble vasket to ganger med 30 ml mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning hver gang, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi en farveløs gummi som ble renset ved Flash-kromatografi på silica-gel under anvendelse av 15% metanol i etylacetat for elueringen. Det ble erholdt 0,98 benzyl[(S)-2-[[(S)-1-[[[metoksy[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinyl]metyl]karbamoyl]-3-metylbutyl]karbamoyl]-1-pyrrolidinkarboksylat i form av et hvitt skum.
(iii)
0,53 g benzyl[(S)-2-[[(S)-l-[[[metoksy[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinyl]-metyl]karbamoyl]-3-metylbutyl]karbamoyl]-1-pyrrolidinkarbok-sylat ble oppløst i 50 ml metanol som inneholder av 0,8 ml IM saltsyre. Oppløsningen ble hydrogenert over 0,1 g 10% palladium-på-kull i 4 timere. Etter filtrering og fordampning av filtratet ble resten re-fordampet tre ganger med 30 ml toluen hver gang for å fjerne vannet. Det hvite erholdte bunnfall ble løst i en blanding av 3 ml dimetylformamid og 10 ml diklormetan. Oppløsningen ble behandlet med 0,15 g eddikanhydrid og 0,2 g trietylamin og blandingen ble rørt i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble så fjernet ved fordampning, resten ble tatt opp i 30 ml etylacetat og blandingen ble filtrert for å fjerne trietylamin-hydroklorid. Filtratet ble så fordampet og resten ble renset ved Flash-kromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol (5:2) for elueringen for å gi 0,43 g [[[N-(1-acetyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylester i form av et hvitt skum.
(B) Frem<g>angsmåten:
0,1 g [[[N-(1-acetyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-metylester ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B) for å gi 95 mg [[[N-(l-acetyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinsyre i form av et gråhvitt skum.
Eksempel 10
0,11 g benzyl[(S)-2-[[(S)-l-[[[metoksy[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinyl]-metyl]karbamoyl]-3-metylbutyl]karbamoyl]-1-pyrrolidinkarbok-sylat ble løst i 4 ml diklormetan og det ble tilsatt 0,5 ml bromtrimetylsilan. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning. Resten ble oppløst i 5 ml aceton og så ble det tilsatt 1 ml vann og 0,5 g natriumhydrogenkarbonat fulgt av 50 mg benzylkloroformat. Etter omrøring ved romtemperatur i 2,5 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet ved fordampning og resten ble løst i 15 ml IM natriumhydroksyd-oppløsning og den resterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med 15 ml dietyleter hver gang. Den vandige oppløsning ble gjort sur med 10% sulfonsyre, mettet med natriumklorid-oppløsning
og ekstrahert fire ganger med 20 ml 5%-ig metanol i diklormetan hver gang. Det organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi 0,1 g [[[N-[l-[(benzyloksy)karbonyl]-L-propyl]-L-leucyl]amino]metyl][(RS)--4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 11
( A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
(i)
1,06 g L-leucyl-L-alanin etylester hydroklorid og 1,46 g 2(RS)-[[(RS)-(metoksy)(ftalimidometyl)fosfinyl]metyl]-4-metylvalersyre, fremstilt som beskrevet i eksempel 1(A)-(iii), ble oppløst i 12 ml dimetylformamid. Oppløsningen ble avkjølt til 0'C. Det ble tilsatt 1,08 g hydroksybenzotriazol og 0,46 g N-etylmorfolin og etter at alle faststoffene var oppløst ble det tilsatt 0,88 g N,N'-dicyklohexyl-karbodiimid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og oppløsningsmiddelet ble så fjernet ved fordampning, resten ble malt med 50 ml etylacetat og blandingen ble filtrert for å fjerne dicyklohexylurea. Filtratet ble vasket to ganger med 50 ml mettet natriumhydrogen-karbonatoppløs-ning hver gang, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi en gul gummi. Denne gummi ble renset ved Flash-kromatografi under anvendelse av etylacetat for elueringen. Det ble erholdt 1,06 g [(R eller S)-2-[[(S)-1-[[(S)-1-(etoksykarbonyl)etyl]karbamoyl]-3-metylbutyl]karbamoyl] -4-metylpentyl] (ftalimidometyl)fosfinsyre-metylester-hydroklorid i form av et hvitt skum.
(ii)
Blandingen av de fire isomere fremstilt i avsnitt (i) ble separert ved å igjenta Flash-kromatografi på silica-gel under anvendelse av etylacetat for elueringen fulgt av fraksjon-krystallisering av berikende fraksjoner fra dietyleter/n-hexan. De fire isomere ble betegnet som isomere A, B,
C og D i rekkefølgen av elueringen fra kolonnen.
Isomer A: smeltepunkt 149-150°C;
Isomer B: smeltepunkt 164-165°C;
Isomer C: smeltepunkt 174-176°C;
Isomer D: smeltepunkt 93-95°C.
(B) Fremgangsmåten:
(a) En blanding av 0,1 g av isomere A og B, fremstilt som beskrevet i avsnitt (ii) ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B) for å gi 95 mg [(R eller S)-2-[[(S)-l-[[(S)-1-etoksykarbonyl)etyl]karbamoyl]-3-metyl-butyl]karbamoyl]-4-metylpentyl](ftalimidometyl)fosfinsyre i form av et hvitt skum.
(b) En blanding av 0,1 g av isomere C og D, fremstilt som beskrevet i avsnitt (ii) ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B) for å gi 95 mg [(R eller S)-2-[[(S)-l-[[(S)-1-etoksykarbonyl)etyl]karbamoyl]-3-metyl-butyl] karbamoyl] -4-metylpentyl] (ftalimidometyl)fosfinsyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 12
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
(i)
En blanding av 0,65 g isomere C og D, fremstilt som beskrevet i eksempel 11A (ii), ble behandlet på analog måte til det beskrevet i eksempel 2(A)(i) for å gi 0,47 g N-[N-[(R eller S)-2-[[(aminometyl)metoksyfosfinyl]metyl]-4-metylvale-ryl]-L-leucyl]-L-alanin-etylesteracetat i form av en farveløs gummi.
(ii)
0,45 g N-[N-[(R eller S)-2-[[(aminometyl)metoksyfosfinyl]-metyl]-4-metylvaleryl]-L-leucyl]-L-alanin-etylesteracetat
ble behandlet på analog måte til det beskrevet i eksempel 9(A)(i) for å gi 0,6 g N-[N-[(R eller S)-2-[[[[[N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-leucyl]amino]metyl]metoksyfosfinyl]metyl]-4-metylvaleryl]-L-leucyl]-L-alanin-etylester i form av et hvitt skum.
(iii)
0,6 g N-[N-[(R eller S)-2-[[[[[N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-leucyl]amino]metyl]metoksyfosfinyl]metyl]-4-metylvaleryl]-L-leucyl]-L-alanin-etylester behandlet på analog måte til det beskrevet i eksempel 9(A)(ii) for å gi 0,52 g N-[N-[(R eller S)-2-[[[[[N-[l-[(benzyloksy)karbonyl]-L-leucyl]amino]metyl]-metoksyfosfinyl]metyl]-4-metylvaleryl]-L-leucyl]-L-alanin-etylester i form av et hvitt skum.
(B) Fremgan<g>småten:
0,11 g N-[N-[(R eller S)-2-[[[[[N-[1-[(benzyloksy)karbonyl]--L-propyl]-L-leucyl]amino]metyl]metoksyfosfinyl]metyl]-4-metylvaleryl]-L-leucyl]-L-alanin ble behandlet på analog måte til det beskrevet i eksmpel 10 for å gi 70 mg N-[N-[(R eller S)-2-[[[[[N-[l-[(benzyloksy)karbonyl]—L-propyl]-L-leucyl]amino]metyl]hydroksyfosfinyl]metyl]-4-metylvaleryl]-L-leucyl]-L-alanin i form av et hvitt skum.
Eksempel 13
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
(i)
°»6 9 [(-)-l-[(benzyloksy)formamido]etyl]fosfinsyre ble oppløst i 7 ml tørr tetrahydrofuran som inneholder 0,126 g etanol og 0,54 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid og så ble det tilsatt 0,03 g dimetylaminopyridin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble oppløst i 50 ml etylacetat og oppløsnin-gen ble først vasket med 20 ml 5%-ig kaliumhydrogen-sulfat-oppløsning, og så med 20 ml mettet natriumhydrogen-karbonat-
oppløsning og tilslutt med 20 ml natriumklorid-oppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble oppløsningen fordampet, resten ble oppløst i 20 ml dietyleter, oppløsningen ble filtrert og filtratet ble fordampet for å gi 0,4 g av en olje; Rf = 0,55 (2% metanol i etylacetat). Denne olje ble blandet med 0,13 6 g 1,1,3,3-tetrametylguanidin og 0,322 g benzyl-isobutylakrylat og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med 25 ml etylacetat og oppløsningen ble vasket suksessivt med 10 ml 10%-ig saltsyre, 10 ml vann og 10 ml natriumklorid-oppløs-ning. Etter tørking ble oppløsningsmiddelet fjernet ved fordampning for å gi en olje som ble renset ved Flash-kromatografi på silica-gel under anvendelse av etylacetat for elueringen. Det ble erholdt 0,446 benzyl-(RS)-2-[[[(R eller S)-1-[1-(benzyloksy)formamido]etyl]etoksyfosfinyl]-metyl]-4-metylvalerat i form av en farveløs olje.
(ii)
0,446 benzyl-(RS)-2-[[[(R eller S)-1-[1-(benzyloksy)form-amido] etyl] etoksyf osf inyl] -metyl] -4-metylvalerat ble løst i 4 ml etanol som inneholder 0,91 ml IM natriumhydroksyd-oppløsning. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og så fortynnet med 25 ml vann. Oppløsningen ble vasket to ganger med 25 ml dietyleter hver gang og så gjort sur med dråpevis tilsetting av konsentrert saltsyre. Den vandige oppløsning ble ekstrahert tre ganger med 15 ml etylacetat hver gang og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 15 ml natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi 0,246 g av en farveløs gummi. Denne gummi ble løst i 5 ml diklormetan og det ble tilsatt 0,087 g L-leucin N-metylamid. Denne oppløsning ble avkjølt til 0°C og det ble tilsatt 0,089 g hydroksybenzotriazol. Etter alle faststoffene var oppløst ble 0,149 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning, resten ble malt med 25 ml etylacetat og blandingen ble filtrert for å fjerne dicyklohexylurea. Oppløsningen ble vasket med 10 ml mettet natriumhydro-
genkarbonat-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi en gummi som ble renset ved Flash-kromatografi på silica-gel under anvendelse av 3% metanol i etylacetat for elueringen. Det erholdte 0,16 g benzyl[(R eller S)-l-[etoksy-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metyl-karbamoyl )butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinyl]etyl]karbamat i form av en farveløs gummi.
(iii)
0,16 g benzyl[(R eller S)-1-[etoksy-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinyl]-etyl]karbamat ble løst i 0,28 etanol som inneholder IM saltsyre og 0,015 g 5% palladium-på-kull og blandingen ble hydrogenert i 2,5 timer. Etter filtreringen ble filtratet fordampet og resten ble re-fordampet to ganger med 25 ml diklormetan hver gang for å fjerne vannet. Produktet ble løst i 5 ml tørr tetrahydrofuran og det ble tilsatt 0,057 g trietylamin og 0,046 g ftalanhydryd. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så ble det tilsatt 0,076 g hydroksybenzotriazol og 0,064 g N,N'-dicyklohexylkarbodi-imid. Etter røring ved romtemperatur i 18 timer ble oppløs-ningsmiddelet fjernet ved fordampning, resten ble malt med 20 ml etylacetat og blandingen ble filtrert for å fjerne dicyklohexylurea. Filtratet ble vasket to ganger med 10 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning hver gang, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi en gummi som ble renset ved Flash-kromatografi på silica-gel under anvendelse av 1%-ig metanol i etylacetat for elueringen. Det ble erholdt 0,078 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metyl-karbamoyl ) butyl] karbamoyl] pentyl ][ (R eller S)-1-ftalimido-etyl]fosfinsyre-etylester i form av et farveløs skum.
(B) Fremgangsmåte:
78 mg [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl][(R eller S)-1-ftalimidoetyl]fosfinsyre-etylester ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 1(B) for å gi 73 mg [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl][(R eller S)-l-ftalimidoetyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 14
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 13(A), fra 0,6 g
[(+)-1-[1-(benzyloksy)formamido]etyl]fosfinsyre ble det erholdt 0,15 [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl ) butyl] karbamoyl] pentyl ][ (R eller S)-1-ftalimidoetyl]-fosfinsyre-etylester i form av et hvitt skum.
(B) Fremgangsmåten:
0,1 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl][(R eller S)-1-ftalimidoetyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 15
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
(i)
Racemisk 3-amino-2-azacyklotridecanon ble oppløst i dets optiske isomere via dannelsen av dibenzoyl-tartarsalt fulgt av suksessive krystalliseringer fra etanol. Fra 13,2 g av det racemiske amin og 23,4 g (-)-dibenzoyltartarsyre ble det erholdt, etter tre krystalliseringer fra etanol, 6,04 g tartarsalt med [a]<20> = -115,3° (c = 1% i metanol).
På analog måte, under anvendelse av (+)-dibenzoyltartarsyre ble det erholdt tartarsalt med [cx]20 = +115,0° (c = 1% i metanol).
20,0 g tartarsalt med [a]<20> = -115,3° ble suspendert i 400 ml kloroform og suspensjonen ble ristet med 400 ml mettet
natriumhydrogen-karbonatoppløsning inntil en klar oppløsning ble erholdt. Etter separasjon av det organiske lag ble den vandige oppløsning ekstrahert med 100 ml kloroform. De kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet for å gi 7,85 g (-)-3-amino-2-azacyklotridecan med smeltepunkt 128-130"C;
[cx]20 = -63,6° (c = 1% i metanol).
(ii)
På analoge måter til det beskrevet i eksempel l(A)(iv), fra 0,367 g 2(RS)-[[(RS)-(metoksy)ftalimidometyl)fosfinyl]-metyl]-4-metylvalersyre og 0,2 g (-)-3-amino-2-azacyklotri-decanon ble det erholdt 0,21 g [(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-oksoazacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl](ftalimidometyl)-fosfinsyre-metylester i form av et hvitt faststoff.
(B) Fremgangsmåten:
75 mg [(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-oksoazacyklotridecyl]-karbamoyl]pentyl](ftalimidometyl)fosfinsyre-metylester ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B), avsnitt (ii), for å gi 72 mg [(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-oksoazacyklotridecyl]-karbamoyl]pentyl](ftalimidometyl)-fosfinsyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 16
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 3(A),fra 0,64 g (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S) -3-metyl-l-(metylkarba-moyl )butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylesteracetat og 0,4 g 3-(benzyloksy)ftalanhydrid ble det erholdt 0,347 g [[3-(benzyloksy)ftalimido]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylester i form av et hvitt skum.
(B) Fremgangsmåten:
0,1 g [[3-(benzyloksy)ftalimido]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylester ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B) for å gi 95 mg [[3-(benzyloksy)ftalimido]-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 17
0,2 g [[3-(benzyloksy)ftalimido]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre ble løst i 50 ml metanol som inneholder 0,1 g 10% palladium-på-kull. Blandingen ble hydrogenert i 4 timer og så filtrert. Filtratet ble fordampet for å gi 0,16 g [(3-hydroksy-ftalimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl] karbamoyl] pentyl] f osf insyre i form av et gråhvitt skum.
Eksempel 18
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 3(A), fra 0,23 g (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl] karbamoyl] pentyl] f osf insyre-metylesteracetat og 0,105 g 3-nitroftalanhydrid ble det erholdt 0,105 g [4-metyl-2-[[3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl][(3-nitroftalimido)metyl]fosfinsyre-metylester i form av et blekt gult skum.
(B) Fremgangsmåten:
0,1 g [4-metyl-2-[[3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl] pentyl] [(3-nitroftalimido)metyl]fosfinsyre-metylester ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B) for å gi 95 mg [4-metyl-2-[[3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl][(3-nitroftalimido)metyl]fosfinsyre i form av et blekt gult skum.
Eksempel 19
75 mg [4-metyl-2-[[3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl] pen tyl] [(3-nitroftalimido)metyl]fosfinsyre ble løst i 2,5 ml metanol som inneholder 0,01 g 10% palladium-på-kull. Blandingen ble hydrogenert i 3 timer og så filtrert. Filtratet ble fordampet for å fi 70 mg [(3-aminoftalimido)-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gult skum.
Eksempel 2 0
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet;
(i)
Analogt med beskrivelsen i eksempel 1(A)(i)-(iv), fra 10,95 g krystallinsk fosfinsyre, 10,99 g benzyl-isobutylakrylat og 30,31 g trietylortoformat ble det erholdt 3,2 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-4-metylpentyl](ftalimidometyl)fosfinsyre-etylester i form av et hvitt skum.
(ii)
3,2 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]-4-metylpentyl](ftalimidometyl)fosfinsyre-etylester ble behandlet på analog måte til det beskrevet i eksempel 2(A)(i) med det unntak at en 0,33M oppløsning av hydrazinhydrat i etanol ble brukt, for å danne 2,06 g (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl )butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylesteracetat i form av et hvitt skum.
(iii)
Analogt med beskrivelsen i eksempel 3(A), fra 0,52 g
(aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl ) butyl ] karbamoyl ] pentyl ] fosfinsyre-etylesteracetat og 0,34 g difenylmaleinanhydrid ble det erholdt 0,581 g [(2,3-difenylmaleinimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester i form av et gul-grønt skum.
(B) Fremgangsmåten:
0,1 g [(2,3-difenylmaleimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble behandlet i følge metoden beskrevet i eksempel 4(B) for å gi 95 mg [(2,3-difenylmaleinimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et gul-grønt skum.
Eksempel 21
(A) Fremstillin<g> av ut<g>angsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 3(A), fra 0,5 g (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl] karbamoyl] pentyl] f osf insyre-etylesteracetat og 0,27 g 3,6-dimetoksyftalanhydrid ble det erholdt 0,325 g [(3,6-dimetoksyftalimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester i form av et blekt gult pulver.
(B) Fremgangsmåten:
0,1 g [(3,6-dimetoksyftalimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B) for å gi 95 mg [(3,6-dimetoksyftalimido)-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gult skum.
Eksempel 2 2
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 3(A), fra 0,528 g
(aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl )butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylesteracetat og 0,273 g 2,3-naftylanhydrid ble det erholdt 0,387 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl](2,3-naftalendikarboksimidometyl)fosfinsyre-etylester i form av et hvitt skum.
(B) Fremgangsmåten:
0,1 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl](2,3-naftalendikarboksimidometyl)-fosfinsyre-etylester ble behandlet som i følge metoden beskrevet i eksempel 3(B) for å gi 95 mg [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl](2,3-naftalendikarboksimidometyl)fosfinsyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 23
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
(i)
Analogt med beskrivelsen i eksempel l(A)(iv), fra 1,9 g 2(RS)-[[(RS)-(etoksy)(ftalimidometyl)fosfinyl]metyl-4-metyl-valersyre og 1,0 g (-)-3-amino-2-azacyklotridecanon ble det erholdt 2,1 g (RS)-[(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecylkarbamoyl]pentyl(ftalimidometyl)fosfinsyre-etylester i form av et hvitt faststoff.
(ii)
Blandingen av de fire isomere, fremstilt som beskrevet i det forutgående avsnitt, ble separert ved å igjenta Flash-kromatograf i på silica-gel under anvendelse av 30% aceton i diklormetan for elueringen. De fire isomere ble betegnet som isomere A, B, C og D i rekkefølgen for elueringen fra kolonnen. Fra 3,5 g av blandingen ble det erholdt 1 g av blandingen av isomere B og C.
(iii)
0,5 g av en blanding av isomere B og C ble behandlet på analog måte til det beskrevet i eksempel 20(A)(ii) for å gi (aminometyl)[(R eller S)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylesteracetat i form av en hvit gummi som ble behandlet med 0,2 g 1,8-naftalanhydrid på analog måte til det beskrevet i eksempel 3(A) for å gi 0,355 g [(R eller S)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl](1,8-naftalendi-karboksimidometyl) f osf insyre-etylester i form av et hvitt faststoff.
(B) Fremgangsmåten:
0,16 g [(R eller S)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl](1,8-naftalendikarboks-imidometyl)fosfinsyre-etylester ble løst i 2 ml eddiksyre som inneholder 48% hydrogenbromid og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter fordampning ble den faststoffene malt med 20 ml dietyleter, faststoffet filtrert av og tørket i vakuum ved 60"C for å gi 0,145 g [(R eller S)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]-karbamoyl]pentyl](1,8-naftalendikarboksimidometyl)fosfinsyre i form av et hvitt pulver med smeltepunkt 268-269°C.
Eksempel 24
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
0,155 g (1 mmol) av isobutylmaleinanhydrid og 0,42 g (1 mmol) av (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylester acetat ble løst i 5 ml tørr tetrahydrofuran og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer i nærvær av 0,202 g (2 mmol) trietylamin. Videre ble det tilsatt 0,27 g (2 mmol) hydroksybenzotriazol og 0,206 g (1 mmol) N,N'-dicyklo-hexylkarbodiimid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Dicyklohexylurea ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i 50 ml etylacetat og oppløsningen ble vasket i rekkefølge med en 5%-ig sitronsyreoppløsning og mettet natriumhydrogen-karbonatopp-løsning og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet ved fordampning ble det erholdt 0,35 g av et faststoff som ble kromatografert på silica-gel under anvendelse av 1% metanol i kloroform for elueringen. Det erholdte 165 mg [(2-isobutylmaleimido)-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-metylester i form av et skum.
(B) Fremgangsmåten:
0,145 g (0,29 mmol) [(2-isobutylmaleimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-metylester ble løst i 3 ml trifluoreddiksyre og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter fordampning ble råproduktet kromatografert på silica-gel under anvendelse av kloroform/metanol/eddiksyre/vann (12 0:15:3:2) for elueringen. Det ble erholdt 70 mg [(2-isobutylmaleimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et skum.
Eksempel 25
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 24(A), fra 0,161 g (1,41 mmol) glutaranhydrid og 0,41 g (0,94 mmol) av (amino-metyl) [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester acetat ble det erholdt 0,124 g (glutarimidometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester.
(B) Fremgangsmåten;
0,11 g (0,23 mmol) (glutarimidometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble løst i 4 ml diklormetan og oppløsningen ble rørt over natt i nærvær av 2 ml bromtrimetylsilan. Oppløs-ningsmiddelet ble fjernet ved fordampning og resten ble løst i 5 ml aceton/vann (9:1). Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning og denne behandling ble gjentatt en gang til for å gi 0,1 g (glutarimidometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et skum.
Eksempel 26
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 24(A), fra 0,17 g (1,09 mmol) 2(S)-isobutylsuccinanydrid og 0,32 g (0,73 mmol) (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkar-bamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] f osf insyre-etylesteracetat ble det erholdt 0,16 g [[(S)-2-isobutylsuccinimido]metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre etylester.
(B) Fremgangsmåten:
Produktet erholdt i det forutgående avsnitt i 2 ml diklormetan ble behandlet over natt med 2 ml bromtrimetylsilan. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning og resten ble behandlet med 5 ml aceton/vann (9:1). Oppløsningsmid-delet ble fjernet ved fordampning og råproduktet ble renset ved kromatografi på silica-gel under anvendelse av kloroform/metanol/eddiksyre/vann (90:21:3:2) for elueringen for å gi [[(S)-2-isobutylsuccinimido]metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre.
2(S)-isobutylsuccinanhydridet brukt i (A) i dette eksempel ble fremstilt som følgende:
(i) 2,5 g (8,1 mmol) 1-(4-nitrobenzyl)-hydrogen 2(S)-isobutylsuccinnat ble løst i 10 ml tetrahydrofuran og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer i nærvær av 4 ml 4M natriumhydroksid-oppløsning. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning, resten ble løst i 20 ml vann og oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med 25 ml dietyleter hver gang. Den vandige oppløsning ble gjort sur med 2M saltsyre og produktet ble ekstrahert med dietyleter. Dietyleter-ekstraktene ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsni-ngsmiddelet ble fjernet ved fordampning for å gi et utbytte på 1,3 g 2(S)-isobutylsuccinsyre i form av en gummi.
(ii)
0,19 g (1,1 mmol) 2(S)-isobutylsuccinsyre ble løst i 5 ml diklormetan og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. Det ble tilsatt 0,225 g (1,1 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimid og blandingen ble rørt ved romtemperaturover natt. Dicyklohexylurea ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet for å gi 0,17 g 2(S)-isobutylsuccinanhydrid i form av en gummi; IR 1800 cm-<1>.
Eksempel 27
Analogt med beskrivelsen i eksempel 26, ble det fremstilt [[(R)-2-isobutylsuccinimido]metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre.
Eksempel 28
(i)
3 g (6,4 mmol) benzyl-2(RS)-[[(RS)-(etoksy)ftalimidometyl)-fosfinyl]metyl]-4-metylvalerat ble løst i 39 ml (12,8 mmol) av en 0,33M-oppløsning av hydrazinhydrat i etanol. Oppløs-ningen ble rørt ved romtemperatur over natt. Oppløsningsmid-delet ble fjernet ved fordampning og spor av hydrazin ble fjernet ved behandling med toluen fulgt av fordampning. Resten ble tatt opp i 50 ml diklormtan og rørt ved romtemperatur i 45 minutter i nærvær av 5 ml iseddiksyre. Faststoffene ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet for å gi 2,56 g benzyl-2(RS)-[[(RS)-(aminometyl)-etoksy)fosfinyl]metyl]-4-metylvalerat i form av en gummi.
(ii)
1,3 g (6,34 mmol) av ftalylglycin ble løst i 10 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble avkjølt i et is-saltbad og så behandlet med 0,86 g (6,4 mmol) hydroksybenzotriazol og 1,3 g (6,4 mmol) N,N<1->dicyklohexylkarbodiimid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og dicyklohexylurea ble så fjernet ved filtrering. Filtratet ble fordampet, den resterende gummi ble løst i 10 ml tetrahydrofuran og oppløsningen ble behandlet ved 0°C med 2,5 g (6,2 mmol) benzyl-2(RS)-[[(RS)-(aminometyl)-etoksy)fosfinyl]metyl]-4-metylvalerat og 0,75 g (6,5 mmol) N-etylmorfolin. Oppløsnin-gen ble rørt ved romtemperatur over natt og oppløsningsmid-delet ble fjernet ved filtrering. Resten ble tatt opp i 100 ml etylacetat, vasket i rekkefølge med 5% sitronsyre, 5% natriumhydrogen-karbonatoppløsning og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi en gummi. Kromatografi av denne gummi på silica-gel under anvendelse av kloroform/metanol (98:2) for elueringen ga 0,95 g benzyl-2(RS)-[[(RS)-(etoksy)[(2-ftalimidoacetamido)metyl]fosfinyl]-metyl]-4-metylvalerat.
(iii)
0,95 g (1,8 mmol) benzyl-2(RS)-[[(RS)-(etoksy)[(2-ftalimido-acetamido)metyl]fosfinyl]metyl]-4-metylvalerat ble behandlet med 11 ml (3,6 mmol) av en 0,33M-oppløsning hydrazinhydrat i etanol. Etter røring ved romtemperatur over natt ble
blandingen "arbeidet opp" som beskrevet i avsnitt (i) i dette eksempel. Rensingen ved kromatografi på silica-gel
under anvendelse av kloroform/metanol/eddiksyre/vann (120:15:3:2) for elueringen ga 0,43 g benzyl-2(RS)-[[(RS)-(2-aminoacetamido(metyl](etoksy)fosfinyl]metyl]-4-metylvale-ratacetat i form av en gummi.
(iv)
0,4 g (0,87 mmol) benzyl-2(RS)-[[[(RS)-(2-aminoacetamido)-metyl](etoksy)fosfinyl]metyl]-4-metylvaleratacetat ble løst i 170 ml tørr toluen og oppløsningen ble oppvarmet til 110'C i nærvær av 0,125 g (1,24 mmol) trietylamin og 4 ml (7,72 mmol) av en 1,93M-oppløsning av fosgen i toluen. Etter 15 minutter ble oppløsningsmiddelet fjernet ved fordampning, resten ble løst i 10 ml tørr toluen og oppløsningen ble fordampet. Resten ble så løst i 5 ml tørr diklormetan og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer i nærvær av 0,125 g (1,24 mmol) trietylamin. Det ble tilsatt 25 ml diklormetan og oppløsningen ble vasket med vann og natrium-klorid-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi en gummi. Kromatografi av denne gummi på silica-gel under anvendelse av kloroform/metanol (19:1) for elueringen ga benzyl-2(RS)-[[(RS)-(etoksy)[(2,5-diokso-l-imidazolidinyl)metyl]fosfinyl]metyl]-4-metylvalerat i form av en gummi.
(v)
0,27 g (0,64 mmol) benzyl-2(RS)-[[(RS)-(etoksy)[(2,5-diokso-1-imidazo1idiny1)metyl]fos finyl]metyl]-4-metylvalerat ble løst i 10 ml etanol og oppløsningen ble hydrogenert i nærvær av 0,2 g 10% palladium/karbon ved romtemperatur og
under atmosfæretrykk. Etter 1 time ble katalysatoren fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet ble fordampet for å gi 0,22 g 2(RS)-[[(RS)-(etoksy)[(2,5-diokso-l-imidazolidinyl)-metyl]fosfinyl]metyl]-4-metylvaleratsyre i form av et skum.
(vi)
0,22 g (0,64 mmol) 2(RS)-[[(RS)-(etoksy)[(2,5-diokso-l-imidazolidinyl )metyl]fosfinyl]metyl]-4-metylvaleratsyre og 0,116 g (0,81 mmol) L-leucin-metylamid ble tatt opp i 5 ml diklormetan og 2,5 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble behandlet ved -8°C med 0,3 g (1,2 mmol) N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydroksykinolin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og fikk så stå ved 0'C i 48 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning, resten ble tatt opp i 50 ml kloroform, oppløsningen ble vasket i rekkefølge med 5% sitronsyre, 5% natriumhydrogen-karbonat oppløsning og natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt
natriumsulfat og fordampet for å gi en gummi. Denne gummi ble kromatografert på silica-gel under anvendelse av kloroform/metanol (19:1) for elueringen for å gi 0,08 g [(2,5-diokso-l-imidazolidinyl)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester i form av en gummi.
(B) Fremgangsmåten:
60 mg (0,13 mmol) [(2,5-diokso-l-imidazolidinyl)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble løst i 1 ml diklormetan og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer i nærvær av 1 ml bromtrimetylsilan og 0,1 ml trifluoreddiksyre. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning og resten ble behandlet tre ganger med aceton/vann (9:1) og oppløs-ningsmiddelet ble fjernet ved fordampning hver gang. Endelig, ble produktet malt med dietyleter for å gi et utbytte på 55 mg [(2,5-diokso-l-imidazolidinyl)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et skum.
Eksempel 29
Analogt med beskrivelsen i eksempel 4(B),
a) fra [[l,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinozolinyl]metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl] pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[1,4-
dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinozolinyl]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form som et blekt gult skum; b) fra [[l,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinozolinyl]metyl][(R eller S)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinozolinyl]metyl][(R eller S)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]-karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et gråhvitt skum; c) fra [[2,4-diokso-2H-l,3-benzoksazin-3(4H)-yl]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[2,4-diokso-2H-l,3-benzoksazin-3(4H)-yl]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gråhvitt skum; d) fra [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl ]karbamoyl]pentyl][[3,5-diokso-4H-tieno[3,4-c]pyrrol-5(6H)-yl]metyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl][[3,5-diokso-4H-tieno[3,4-c]pyrrol-5(6H)-yl]metyl]-fosfinsyre i form som et kremfarvet skum; e) fra [[l,4-dihydro-l-metyl-2,4-diokso-3(2H)-kinazolinyl]-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[l,4-dihydro-l-metyl-2,4-diokso-3(2H)-kinazolinyl]metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum; f) fra [(4-amino-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-metylester ble det erholdt [(4-amino-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et orange skum; g) fra [(4-amino-3-brom-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(4-amino-3-brom-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl] f osf insyre i form av et gult skum; h) fra [(4-amino-3-klor-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(4-amino-3-klor-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl] fosf insyre i form av et gult pulver; i) fra [(4-amino-3-jod-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(4-amino-3-jod-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl] f osf insyre i form av et orange-gult pulver; j) fra [(3-amino-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(3-amino-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et orange skum; k) fra [(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotride-cyl]karbamoyl]pentyl][(1,8-naftalendikarboksimido)metyl]-fosfinsyre-etylestere ble det erholdt [(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl][(1,8-naftalendikarboksimido)metyl]fosfinsyre i form av et hvitt pulver; 1) fra [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]-karbamoyl]pentyl] [ [ 1,3,6,7-tetrahydro-l,3-diokso-2H-indeno-[6,7,1-def]isokinolin-2-y1]metyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl )butyl]-karbamoyl]pentyl][[1,3,6,7-tetrahydro-l,3-diokso-2H-indeno-[6,7,1-def]isokinolin-2-yl]metyl]fosfinsyre i form av et blekt kremfarvet skum; m) fra [(3,6-dinitro-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(3,6-dinitro-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum; n) fra [(4-amino-3-brom-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][R eller S)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(4-amino-3-brom-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][R eller S)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]-karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et gult pulver med smeltepunkt 277-280° (spaltning); o) fra [[6-amino-5-brom-lH-benz[d,e]isokinolin-2(3H)-yl]metyl]-[(R eller S)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkar-bamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] fosf insyre-etylester ble det erholdt [[6-amino-5-brom-lH-benz[d,e]isokinolin-2(3H)-yl]metyl]-[(R eller S)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkar-bamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] f osf insyre i form av et gult pulver; p) fra [(3-brom-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(R eller S)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[3-brom-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(R eller S)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt pulver; g) fra [(3,6-diamino-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt
[[3,6-diamino-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-trifluoracetat i form av et orange pulver;
r) fra [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]-karbamoyl]pentyl][(4-nitro-l,8-naftalendikarboks-imido) metyl] fosf insyre-etylester ble det erholdt [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl] [(4-nitro-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]fosfinsyre i form av et gråhvitt skum;
s) fra [(2-amino-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[2-amino-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et orange pulver;
t) fra [(4-benzyloksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl] pentyl] fosf insyre-etylester ble det erholdt [[4benzyloksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinsyre i form av et gråhvitt pulver;
u) fra [(4-hydroksy-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[4-hydroksy-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et blekt gult pulver;
v) fra [(3,6-diacetamino-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl] pentyl] fosf insyre-etylester ble det erholdt
[[3,6-diacetamino-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et blekt gult pulver;
w) fra [(3,6-dihydroksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl ] pentyl] f osf insyre-etylester ble det erholdt [[3,6-dihydroksy-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gult skum;
x) fra [(3-hydroksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(3-hydroksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gult skum;
y) fra [(4-hydroksy-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]karbamoyl] pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(4-hydroksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl] fosf insyre i form av et gult faststoff med smeltepunkt 230-231,,C;
z) fra [(4-hydroksy-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(4-hydroksy-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gult pulver med smeltepunkt 185-193"C;
æ) fra [(3-hydroksy-4-nitro-l,8-naftalendikarboksimido)-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(3-hydroksy-4-nitro-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-
pentyl]fosfinsyre i form av et gult skum;
ø) fra [(3-brom-4-hydroksy-l,8-naftalendikarboksimido)-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(3-brom-4-hydroksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et gult faststoff;
å) fra [(3-hydroksy-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]karbamoyl] -pentyl] fosf insyre-etylester ble det erholdt [(3-hydroksy-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]-pentyl] fosf insyre i form av et hygroskopisk pulver med smeltepunkt >250°C;
aa) fra [(3-brom-4-hydroksy-l,8-naftalendikarboksimido)-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridec-yl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(3-brom-4-hydroksy-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gult faststoff med smeltepunkt 251-252°C; og
ab) fra [(3,6-dihydroksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]karbamoyl] pentyl] fosf insyre-etylester ble det erholdt [(3,6-dihydroksy-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(R eller S)-2-okso-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinsyre i form av et gult pulver med smeltepunkt 280-282°C.
Eksempel 3 0
Analogt med beskrivelsen i eksempel 10,
fra [[[N-[1-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]-L-leucyl]-
amino]metyl][RS)-4-metyl-2-[[R eller S)-2-okso-3-azacyklo-tridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[[N-[1-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]-L-leucyl]-amino]metyl][RS)-4-metyl-2-[[R eller S)-2-okso-3-azacyklo-tridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum ;
fra [(R)-1-[[N-[1-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]-D-leucyl]amino]etyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metyl-karbamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] fosf insyre-etylester ble det erholdt [(R)-1-[[N-[1-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]-D-leucyl]amino]etyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metyl-karbamoyl) butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum;
fra [(S)-l-[[N-[l-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]-D-leucyl]amino]etyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metyl-karbamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] fosf insyre-etylester ble det erholdt [(S)-l-[[N-[l-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]-D-leucyl]amino]etyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metyl-karbamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] f osf insyre i form av et hvitt skum;
fra [[(S)-3-[l-(benzyloksy)formamid]-2,5-diokso-l-pyrroli-d iny1]mety1][(RS)-4-mety1-2-[[(S)-3-mety1-1-(metylkarba-moyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[(S)-3-[1-(benzyloksy)formamid]-2,5-diokso-l-pyrrolidinyl]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metyl-karbamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] fosf insyre i form av et hvitt skum;
fra [[(R)-3-[1-(benzyloksy)formamid]-2,5-diokso-l-pyrroli-dinyl]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl] karbamoyl] pentyl] f osf insyre-etylester ble det erholdt [[(R)-3-[1-(benzyloksy)formamid]-2,5-diokso-l-pyrrolidinyl]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metyl-karbamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] fosf insyre i form av et hvitt skum;
fra [ [ (S)-3-[ [ 1- (benzyloksy) karbonyl] -L-propyl ]airtino] -2,5-diokso-l-pyrrolidinyl]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l--(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[(S)-3-[[1-(benzyloksy)karbonyl]-L-propyl]-amino]-2,5-diokso-l-pyrrolidinyl]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinsyre i form av et hvitt skum;
fra [[(R)-3-[[1-(benzyloksy)karbonyl]-L-propyl]amino]-2,5-diokso-l-pyrrolidinyl]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l--(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[(R)-3-[[1-(benzyloksy)karbonyl]-L-propyl]-amino]-2,5-diokso-l-pyrrolidinyl]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinsyre i form av et hvitt skum;
fra [[3,4-dihydro-l,3-dioksonaft[1,8-cd]azepin-2(1H)-yl]-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt
[[3,4-dihydro-l,3-dioksonaft[1,8-cd]azepin-2(1H)-yl]-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum;
fra [[(S)-3-[[1-(benzyloksy)karbonyl]-L-propyl]amino]-2,6-dioksopiperidin]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[(S)-3-[[1-(benzyloksy)karbonyl]-L-propyl]-amino]-2,6-dioksopiperidin]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum;
fra [[(R)-3-[[1-(benzyloksy)karbonyl]-L-propyl]amino]-2,6-dioksopiperidin]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[(R)-3-[[1-(benzyloksy)karbonyl]-L-propyl]-amino]-2,6-dioksopiperidin]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre
i form av et hvitt skum; og
fra [(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-dibenz[e,g]isoindol-2-yl)-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamaoyl]pentyl]fosfinsyre-isopropylester ble det erholdt [(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-dibenz[e,g]isoindol-2-yl)-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamaoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gult skum.
Eksempel 31
Analogt med beskrivelsen i eksempel 25(B),
fra [(4-klor-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(4-klor-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et gråhvitt skum;
fra [(RS)-4-metyl-1-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl][(1,2-naftalendikarboksimido)metyl]-fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(RS)-4-metyl-l-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl][(1,2-naftalendikarboksimido)metyl]-fosfinsyre i form av et gråhvitt skum;
fra [(3-brom-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(3-brom-l,8-naftalendikarboksimido)metyl]-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et hvitt skum;
fra [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl][(3-nitro-l,8-naftalendikarboksimido)-metyl]-fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]
[(3-nitro-1,8-naftalendikarboksimido)metyl]fosfinsyre i form av et gråhvitt skum;
fra [(2-metoksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(2-metoksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1- (metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gråhvitt skum; fra [(3,4-dihydro-l,3-diokso-2(1H)-isokinolinyl)metyl] [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(3,4-dihydro-l,3-diokso-2(1H)-isokinolinyl)metyl] [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gråhvitt pulver;
fra [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl][1,3-diokso-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2(3H)-yl]metyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(RS)-4-metyl-2- [[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-[1,3-diokso-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2(3H)-yl]metyl]-fosfinsyre i form av et gult skum;
fra [[1,3-diokso-lH-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2(3H)-yl]metyl] [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[1,3-diokso-lH-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2(3H)-yl]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et gul-brunt skum; og
fra [(4-metoksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(4-metoksy-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et blekt gult skum.
Eksempel 32
Analogt med beskrivelsen i eksempel 28(B), fra [(4-acet-amido-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinsyre-etylester ble det erholdt [(4-acetamido-l,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gul-grønt skum.
Eksempel 33
Analogt med beskrivelsen i eksempel 1(B),
fra [[(S)-3-acetamidosuccinimido]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[(S)-3-acetamidosuc-cinimido]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl] karbamoyl] pentyl] f osf insyre i form av et hvitt skum; og
fra [[(R)-3-acetamidosuccinimido]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinsyre-etylester ble det erholdt [[(R)-3-acetamidosuc-cinimido]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl] karbamoyl] pentyl] f osf insyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 34
En oppløsning av 0,2 g [(4-amido-l,8-naftalendikarboks-imido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl] karbamoyl] pentyl] f osf insyre i 2 ml iseddiksyre ble behandlet med to dråper bromin. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og så fordampet under redusert trykk. Etter ytterligere fire fordampninger fra 10 ml metanol hver gang ble det erholdt 230 mg [(4-amido-3-brom-1,8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fos finsyre i form av et gult pulver.
Eksempel 35
En oppløsning av 0,075 g [(4-hydroksy-1,8-naftalendikarb-oksimido) metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl] karbamoyl] pentyl] fosf insyre i 17 ml iseddiksyre ble behandlet med 10 dråper bromin og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 3 dager. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning og og resten ble behandlet med 20 ml toluen og ble re-fordampet. Denne prosedyre gjentas 5 ganger og produktet ble endelig tatt opp i 20 ml metanol/diklormetan (1:1) og re-fordampet for å gi 0,085 g [(3-brom-4-hydroksy-1, 8-naftalendikarboksimido)metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et gult skum.
Eksempel 36
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
(i)
Analogt med beskrivelsen i eksempel 9(A)(i) og (ii), men med utgangsmaterialet fra (aminometyl)-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylesteracetat [fremstilt som beskrevet i eksempel 20(A)(iii)] ble det erholdt benzyl(S)-2-[[(S)-l-[[[etoksy-[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinyl]metyl]karbamoyl]-3-metylbutyl]karbamoyl] -1-pyrrolidinkarboksylat i form av et hvitt skum.
(ii)
0,36 g benzyl(S)-2-[[(S)-l-[[[etoksy[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinyl]-metyl]karbamoyl]-3-metylbutyl]karbamoyl]-1-pyrrolidinkarbok-sylat ble løst i 5 ml etanol som inneholder 0,5 ml IM saltsyre. Oppløsningen ble hydrogenert over 5% palladium-på-kull i 2 timer. Etter filtrering og fordampning av filtratet ble resten re-fordampet med toluen inntil et hvitt faststoff ble erholdt. Dette faststoff ble løst i 6 ml diklormetan, oppløsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet med 0,15 ml trietylamin og 0,064 ml benzoylklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og oppløsningsmiddelet ble så fjernet ved fordampning. Resten ble løst i etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet for å gi en blek gul gummi. Kromatografi på silica-gel under anvendelse av 3% etanol i kloroform for elueringen fulgt av fordampning som ga et utbytte på 0,32 g [[[N-(1-benzoyl-L-propyl) -L-leucyl] amino]metyl] [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl--1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester i form av et hvitt skum.
(B) Fremgangsmåten:
0/25 g [[[N-(1-benzoyl-L-propyl)-L-leucyl]amino]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble løst i en blanding av 1 ml eddiksyre og 1 ml 45% hydrogenbromid i eddiksyre og blandingen fikk stå ved romtemperatur over natt. Oppløsningen ble behandlet med dietyleter, den utfelte gummi fikk falle til ro og den eteriske oppløsning ble fjernet ved å helle. Videre behandling med dietylete fulgt av diklormetan og påfølgende tørking ved høy-vakuum ga et utbytte på 0,17 g [[[N-(1-benzoyl-L-propyl)-L-leucyl]amino]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et lys brunt skum som inneholder noe hydrogenbromid.
Eksempel 37
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 36(A), men ved å anvende
trifluoreddikanhydrid i stedet for benzoylklorid, ble det erholdt [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl ) butyl ] karbamoyl ] pentyl ] [[[N-[1-trifluoracetyl)-L-propyl]-L-leucyl]amino]metyl]fosfinsyre-etylester i form av et blekt gult skum.
(B) Fremgangsmåten:
[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl][[[N-[1-trifluoracetyl)-L-propyl]-L-leucyl]amino]metyl]fosfinsyre-etylester ble behandlet på analog måte til det beskrevet i eksempel 3 6(B) for å gi [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl][[[N-[1-trifluoracetyl)-L-propyl]-L-leucyl]amino]metyl]fosfinsyre i form av et blekt brunt faststoff som inneholder noe hydrogenbromid.
Eksempel 38
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
0/65 g [[[N-[l-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]-L-leucyl]-amino]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl) butyl ] karbamoyl] pentyl] fosf insyre-etylestere ble oppløst i 8 ml eddiksyre, det ble tilsatt 2 ml acetaldehyd og blandingen ble hydrogenert i 4 timer over 0,01 g 5% palladium-på-kull. Oppløsningen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet.
(B) Fremgangsmåten:
Produktet erholdt i følge avsnitt (A) ble løst i 2 ml 45% hydrogenbromid i eddiksyre og fikk stå ved romtemperatur over natt. Oppløsningen ble fordampet og resten ble re-fordampet med toluen inntil et blekt brunt faststoff ble erholdt. Dette faststoff (0,6 g) ble utfelt fra en metano-lisk oppløsning ved tilsetting av dietyleter og ble så tørket i høy-vakuum med et utbytte på [[[N-[1-etyl-L-prolyl]-L-leucyl]amino]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et brunt skum.
Eksempel 39
0,55 g [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl][[(N-L-prolyl-L-leucyl)amino]metyl]-fosfinsyre-etylester ble løst i 4 ml eddiksyre og 2 ml 45% hydrogenbromid i eddiksyre og blandingen fikk stå ved romtemperatur over natt. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning og resten ble re-fordampet med toluen for å gi et blekt brunt skum. Utfellingen fra den metanolske oppløs-ning ved å tilsette dietyleter og tørking i et høy-vakuum ga et utbytte på [(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarba-moyl ) -butyl ] karbamoyl ] pentyl ] [[(N-L-prolyl-L-leucyl)amino]-metyl]-fosfinsyre i form av et brunt skum.
Eksempel 4 0
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med beskrivelsen i eksempel 9(A)(i) og (ii), men å anvende (aminometyl)[(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester og å anvende N<2->[(benzyloksy)karbonyl]-N<6->ftaloyl-L-lysin i steden for N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolin, ble det erholdt [[[N-[(S)-2-[1-(benzyloksy)formamid]-6-ftalimido-hexanoyl]-L-leucyl]amino]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester i form av et hvitt skum.
(B) Fremgangsmåten:
0,6 g [[[N-[(S)-2-[1-(benzyloksy)formamido]-6-ftalimido-hexanoyl]-L-leucyl]amino]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble løst i 2 ml eddiksyre og 2 ml 45% hydrogenbromid i eddiksyre og fikk stå ved romtemperatur over natt.
Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning og resten ble fordampet på nytt med toluen inntil et faststoff ble erholdt. Denne faststoff ble løst i vannfritt kalium-hydrogen-karbonat oppløsning, det ble tilsatt 0,14 ml benzylklorformat og blandingen ble rørt i 4 timer. Opp-løsningen ble ekstrahert to ganger med dietyleter og gjort sur med saltsyre. Faststoffet ble separert og oppløst ved ekstraksjon med varm kloroform. Den organisk oppløsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet for å gi et utbytte på 0,53 g av [[[N-[(S)-2-[1-(benzyloksy)form-amido]-6-ftalimidohexanoyl]-L-leucyl]amino]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre i form av et amorøst krem-pulver.
Eksempel 41
Analogt med beskrivelsen i eksempel 39, ble det erholdt [[[N-[N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-alanyl]-L-leucyl]-amino]-metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl] karbamoyl] pentyl] fosf insyre i form av et blekt brunt pulver.
Eksempel 42
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet;
Analogt med beskrivelsen i eksempel 36(A)(i), men ved å anvende N-(benzyloksy)karbonyl-L-alanin i steden for N-(benzyloksy)karbonyl-L-leucin ble det erholdt [[[N-[l-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]-L-alanyl]amino]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester i form av et skum.
(B) Fremgangsmåten:
[[[N-[l-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]-L-alanyl]amino] metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinsyre-etylester ble behandlet på lignende måte til det beskrevet i eksempel 39(B) for å gi et utbytte [[[N-[1-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]-L-alanyl]amino]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metyl-karbamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] fosf insyre i form av et hvitt skum.
Eksempel 43
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet;
Analogt med beskrivelsen i eksempel 41(A) ble det erholdt [[[(S)-2-[l-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]amino]—6-ftalimidohexanamido]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl—1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fos f insyre-etylester.
(B) Fremgangsmåten;
[[[(S)-2-[l-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]amino]-6-ftalimidohexanamido]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-l-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre-etylester ble behandlet på lignende måte til det beskrevet i eksempel 39(B) for å gi [[[(S)-2-[1-[(benzyloksy)karbonyl]-L-prolyl]-amino]-6-ftalimidohexanamido]metyl][(RS)-4-metyl-2-[[(S)-3-metyl-1-(metylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinsyre i form av et skum.
Eksempel 44
(A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
(i)
21,0 g N<6->[(benzyloksy)karbonyl]-L-lysin ble løst i 75 ml av en 2M natriumhydroksid-oppløsning og 75 ml dioxan. Det ble tilsatt 18,0 g di-tert.butyl-dikarbonat og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble fordampet for å fjerne dioxanet og ble tilsatt vann, oppløsnin-gen ble ekstrahert med dietyleter og gjort sur med 6M saltsyre. Produktet ble tatt opp i etylacetat, vasket med
natriumklorid-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet for å gi en olje. En oppløsning av denne olje i tetrahydrofuran ble avkjølt til -15°C og behandlet med 8,51 ml N-etylmorfolin, 8,61 ml isobutylkloroform og etter 5 minutter med 10,0 ml av en 4 0% vandig oppløsning metylamin. Etter omrøring ved 0°C i 2 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet ved fordampning og resten ble løst i etylacetat. Den organiske oppløsning ble vasket med vann, 5% sitronsyre-oppløsning, vann, 5% natriumhydrogen-karbonatoppløsning og natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. Omkrystallisering fra etylacetat ga et utbytte på 20,5 g N<6->[(benzyloksy)karbonyl]-N<2->(tert.-butoksykarbonyl)-L-lysin-metylamid i form av et hvitt faststoff med smeltepunkt 100-102'C.
(ii)
5,7 g (R eller S)-2-[[etoksy(ftalimidometyl)fosfinyl]metyl]--4-metylvalersyre ble løst i tetrahydrofuran og avkjølt til
-20'C. Det ble tilsatt 1,90 ml N-etylmorfolin og 1,97 ml isobutyl-kloroformat og etter røring ved -200C i 20 minutter ble det tilsatt 2,4 g N-hydroksybenzotriazol. Blandingen ble så rørt ved -20°C i 20 minutter. En oppløsning av N<6->
[(benzyloksy)karbonyl]-L-lysin-metylamid hydrogenklorid (fremstilt ved å behandle 5,91 g N<6>[(benzyloksy)karbonyl]-N<2->(tert.-butoksykarbonyl)-L-lysin-metylamid med 4M saltsyre i dioxan i 30 minutter ved romtemperatur fulgt av fordampning og maling med dietyleter) i dimetylformamid ble nøytralisert med 1,90 ml N-etylmorfolin og tilsatt den blandede anhydridoppløsning fremstilt som beskrevet ovenfor. Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time, fikk stå ved romtemperatur over natt og så fordampet. Resten ble tatt opp i diklormetan, vasket med vann, IM saltsyre, vann, 5% natrium hydrogenkarbonat-oppløsning og natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet for å gi en olje. Kromatografi på silica-gel under anvendelse av 4% metanol i kloroform for elueringen ga et utbytte på 6,8 g [(S)-5-[(R eller S)-2-[[etoksy(ftalimidometyl)fosfinyl]-metyl]-4-metylvalerimido]-5-(metylkarbamoyl)pentyl]karbamat
i form av en olje.
(iii)
6,56 g [(S)-5-[(R eller S)-2-[[etoksy(ftalimidometyl)-fosfinyl]metyl]-4-metylvalerimido]-5-(metylkarbamoyl)-pentyl]karbamat ble løst i en blanding av 120 ml etanol og 1,96 ml hydrazinhydrat, blandingen ble rørt i 16 timer og så fordampet. Spor av hydrazinhydrat ble fjernet ved tilsetting og fordampning av etanol fulgt av toluen. Resten ble suspendert i diklormetan og gjort sur med eddiksyre. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i 5% sitronsyre-oppløsning, ekstrahert med dietyleter, filtrert og filtratet ble gjort basiskt med tilsetting av natriumhydrogenkarbonat og produktet ble ekstrahert tre ganger med 20 ml diklormetan hver gang. Oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet til 20 ml, det ble tilsatt 2,82 g 1,8-naftalanhydrid og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Det ble tilsatt 1,17 g N-hydroksybenzotriazol og 1,61 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid ved 0°C. Oppløsningen ble rørt ved 0°C i 2 timer, filtrert, og filtratet ble vasket med 5% natriumhydrogen-karbonatopp-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet for å gi en olje. Kromatografi på silica-gel under anvendelse av 4% metanol i diklormetan for elueringen ga et utbytte på 4,0 g benzyl-[(S)-5-[(R eller S)-2-[[etoksyf(1,8-naftalendikarboksimido)metyl]fosfinyl]metyl]-4-metylvaler-amido]-5-(etoksykarbamoy1)pentyl]karbamat i form av et hvitt skum.
(iv)
1,0 g benzyl-[(S)-5-[(R eller S)-2-[[etoksy[(l,8-naftalen-dikarboksimido) metyl]fosfinyl]metyl]-4-metylvaler-amido]-5-(etoksykarbamoy1)pentyl]karbamat i etanol innholdene 1,4 ml IM saltsyre ble hydrogenert i 5 timer ovr 5% palladium-på-kull. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet til tørrhet. Sluttsporene av etanol ble fjernet ved 2-fold re-fordampning med 15 ml toluen hver
gang. Resten ble tatt opp i diklormetan, avkjølt til 0°C, nøytralisert med 0,18 ml N-etylmorfolin og behandlet med 0,293 g N-[(benzyloksy)karbonyl]-glycin, 0,227 g hydroksybenzotriazol og 0,316 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid. Blandingen bl rørt ved 0°C i 1 time og fikk stå ved 4°C over natt, filtrert og filtratet ble vasket med 5% sitronsyre, vann, 5% natriumhydrogen-karbonatoppløsning og natrium-kloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. Kromatografi på silica-gel under anvendelse av 7,5% metanol i etylacetat for elueringen for å gi et utbytte på 0,51 g benzyl-[[[(S)-5-[(R eller S)-2-[[etoksy[(1,8-naftalendikarboksimido)metyl]fosfinyl]metyl]-4-metylvaler-amido]-5-(metylkarbamoyl)pentyl]karbamoyl]metyl]karbamat i form av et skum.
(B) Fremgangsmåten:
0,1 g benzyl-[[[(S)-5-[(R eller S)-2-[[etoksy[(1,8-naftalen-dikarboksimido) metyl ]fosfinyl]metyl]-4-metylvaler-amido]-5-(metylkarbamoyl)pentyl]karbamoyl]metyl]karbamat i 3 ml 45% hydrogenbromid i eddiksyre fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordampet og resten ble re-fordampet tre ganger med 10 ml toluen hver gang. Utfellingen fra metanol/dietyleter fulgt av lyofilisering fra vann ga et utbytte på 0,11 g [(R eller S)-2-[[(S)-5-(glycylamino)-1-(metylkarbamoyl)pentyl]karbamoyl]-4-metylpentyl][(1,8-naftalendikarboksimido)metyl]fosfinsyre-hydrobromid i form av et hvitt frysetørket faststoff-,
[(R eller S)-2-[[(etoksy)(ftalimidometyl)fosfinyl]metyl]-4-metylvalerinsyre brukt i avsnitt (A)(ii) ble fremstilt som følger:
(a)
En kraftig rørt blanding av 17,6 (0,27 mol) av krystallinsk fosfinsyre og 43,6 g (0,2 mol)benzyl-2-isobutylakrylat i 400 ml diklormetan ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevist med 53,4 g (0,53 mol) trietylamin mens temperaturen ble holdt under 5°C. Etter avsluttet tilsettning ble det tilsatt en oppløsning av 56,0 g (0,52 mol) trimtylsilylklorid i 100 ml diklormetan under kraftig omrøring og mens temperaturen ble holdt ved 10-12°C. Etter 30 minutter ble kjølebadet fjernet og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble så behandlet med 200 ml vann og 30 ml av en 10% svovelsyre. Den organiske fase ble separert og vasket med 200 ml mettet natriumklorid-oppløsning. De kombinerte vandig ekstrakter ble re-fordampet med 100 ml diklormetan og de organiske faser ble vasket med 100 ml natriumklorid-oppløsning og tilsatt til de forutnevnte erholdte diklormetan- ekst r akter. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble diklormetanet fjernet ved fordampning for å gi 59,2 g [(RS)-2-[(benzyloksy)karbonyl]-4-metylpentyl]fosfinsyre i form av en farveløs olje.
(b)
Forbindelsen fremstilt i det forutgående avsnitt ble løst i 600 ml etylacetat og det ble tilsatt 25,0 g S (-) -cx-metyl-benzylamin og oppløsning fikk krystallisere i 24 timer. Det krystallinske salt ble samlet opp ved filtrering og tørket for å gi 34,0 g av et hvitt faststoff, hvilket faststoff ble omkrystallisert over natt fra en blanding av 120 ml etanol og 48 ml etylacetat. Faststoffet ble samlet opp og tørket for å gi 21,3 g av et krystallinsk salt, hvilket salt ble omkrystallisert over natt fra en blanding av 120 ml etanol og etylactat. Det ble erholdt 16,8 g [(R eller S)-2-[-(benzyloksy) karbonyl]-4-metylpentyl] fosf insyre S (-) -oc-metylbenzylaminsalt i form av hvite krystaller med smeltepunkt 137-138°C og [cx]<20> = -8,9° (c = 5% i etanol).
(c)
En suspensjon 5,8 g av saltet fremstilt som beskrevet i det forutgående avsnitt i 100 ml etylacetat ble ristet med 100 ml av 10% svovelsyre inntil en klar oppløsning ble erholdt. Det organiske lag ble separert, vasket med 100 ml mettet natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning ble det erholdt 4,0 g [(R eller S)-2-[(benzyloksy)karbonyl]-4-metylpentyl]fosfinsyre i form av en farvløs olje; [a]<20> = -12,3° (c = 5% i etanol).
(d)
4,0 g av forbindelsen fremstilt i det forutgående avsnitt ble løst i 40 ml tørr tetrahydrofuran som inneholder 0,7 ml etanol. Det ble tilsatt 3,1 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid og 0,17 g 4-dimetylaminopyridin og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmiddelet ble så fjernet ved fordampning, resten ble malt med 50 ml etylacetat og dicyklohexylurea ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med en 50 ml 5% kaliumhydrogensulfat-oppløsning og så med en 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble etylacetatet fjernet ved fordampning for å gi benzyl-(R eller S)-2-[(etoksyfosfinyl)metyl]-4-metylvalerat i form av en farveløs olje; [a]<20> = -8,5" (c = 5% i etanol).
(e)
En blanding av 4,5 g benzyl-(R eller S)-2-[(etoksyfosfinyl)-metyl]-4-metylvalerat og 1,8 g diisopropyletylamin i 30 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad mens røring pågikk under nitrogen. Det ble tilsatt 7 ml bis(trimetylsilyl)acetamid, blandingen ble rørt i 5 minutter og så ble det tilsatt 3,36 g N-brommetylftalimid. Det avkjølte bad ble fjernet og blandingen fikk stå til den nådde romtemperatur. Etter omrøring i ytterligere 5 timer ble oppløsningen vasket med 50 ml 10% svovelsyre og 50 ml natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi 6,6 g av en gul olje hvilken olje ble renset ved flash-kromatografi på silica-gel under anvendelse av etylacetat/n-hexan (3:1) for elueringen. Det ble erholdt 4,5 g benzyl
(R eller S)-2-[[(etoksy)(ftalimidometyl)fosfinyl]metyl]-4-metylvalerat i form av en farveløs olje.
(<f>)
4,9 g benzyl-(R eller S)-2-[[(etoksy)(ftalimidometyl)-fosfinyl]metyl]-4-metylvalerat ble løst i 12 0 ml etanol og
oppløsningen ble hydrogenert over 1,6 g 10% palladium-på-kull i 5,5 timer. Etter filtrering og fordampning av filtratet ble det erholdt 3,0 g (R eller S)-2-[[(etoksy)(-ftalimidometyl)fosfinyl]metyl]-4-metylvaleratsyre i form av et hvitt skum.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel I hvori R<1> representerer et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkyl-eller aryl-(C1-C6-alkyl)-gruppe, hvor aryl betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant Cj^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, halogen eller trifluormetyl; R<2> representerer en C2-C5-alkylgruppe; R<3> representerer sidekjeden i en naturlig cx-aminosyre i hvilken enhver foreliggende aminogruppe er eventuelt beskyttet med en benzyloksykarbonyl- eller tri-fluoracetylgruppe eller i form av en ftalimidogruppe, eller enhver foreliggende aminogruppe er eventuelt acylert med en acylgruppe avledet fra en C^Cg-alkansyre, benzoesyre eller en naturlig cx-aminosyre, eller sulfonylert, eller enhver foreliggende karboksygruppe er amidert, med det forbehold at R<3> ikke representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe ; R<4> representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, eller R<3> og R<4> representerer sammen en gruppe med formel -(CH2)n- i hvilken n står for et tall fra 4 til og med 11; R<5> representerer et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkyl-, karboksyl-, C^-Cg-alkoksykarbonyl- eller Ci-Cg-alkyl-aminokarbonylgruppe; og X representerer enten a) en gruppe med formel i hvilken Ra representerer H eller en eventuelt aminert C-^-Cgalkylsidekjede i en naturlig cx-aminosyre i hvilken foreliggende aminogrupper eventuelt er beskyttet som definert ovenfor under R<3>, eller foreliggende aminogrupper eventuelt er acylert som ovenfor under R<3>, eller sulfonylert, eller foreliggende karboksylgrupper eventuelt er amidert, R*3 representerer et hydrogenatom, eller Ra eller R*5 danner sammen en trimetylengruppe, R<c> representerer H eller en eventuelt aminert C^-Cg-alkylsidekjede i en naturlig a-aminosyre i hvilken enhver aminogruppe eventuelt er beskyttet som definert ovenfor under R<3>, eller enhver foreliggende aminogruppe er eventuelt acylert som ovenfor under R<3>, eller sulfonylert, eller enhver foreliggende karboksylgruppe eventuelt er amidert, R^ representerer et hydrogenatom, eller R<c> og Rd representerer sammen en trimetylengruppe, og Re representerer H, en C^-Cg-alkylgruppe, en beskyttelsesgruppe som definert ovenfor under R<3>, eller en acylgruppe avledet fra en Ci-C6-alkansyre, benzoesyre eller en naturlig a-aminosyre, eller en C^- Cq-alkylsulfonyl- eller fenylsulfonylgruppe, eller b) X representerer en cyklisk imidogruppe med formel hvori P og Q sammen representerer en gruppe med formel i hvilken hver Rf representerer et hydrogenatom eller Ci-Cg-alkyl, fenyl, fenyl-(Ci-Cg-alkyl) eller en aminogruppe som er beskyttet som definert ovenfor under R<3>, eller en C^-Cg-alkanoylamino-gruppe eller en acylaminogruppe i hvilken acyldelen er avledet fra en naturlig forekommende a-aminosyre fra gruppen som består av glycin, alanin, leucin, prolin og lysin, i hvilken aminogruppen eventuelt er beskyttet som definert ovenfor under R<3>, eller P og Q representerer sammen et eventuelt substituert aromatisk system valgt fra 1,2-fenylen, tienylen, 1,2-, 2,3- eller 1,8-naftylen eller 2,3-antrylen, i hvilken den eventuelle substitusjon består av en eller flere substituenter valgt fra c^-Cg-alkyl, C±-C6-alkoksy, halogen, hydroksy, fenyl-(C^-Cg-alkoksy), nitro, amino, C^-Cg-alkanoylamino, eller c) X representerer en cyklisk imidogruppe X med formel hvori A representerer resten fra et eventuelt substituert aromatisk system valgt fra benzen, naftalen eller antracen, i hvilket den eventuelle substitusjon består av en eller flere substituenter valgt fra Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, halogen, hydroksy, fenyl-(Ci-Cg-alkoksy), nitro, amino eller CiL-Cg-alkanoylamino, og Y representerer -CH-, -0-, -NH- eller -NR9, i hvilken R9 representerer hydrogen eller C^-Cg-alkyl, og farmasøytiske akseptable salter derav, karakterisert ved å behandle en forbindelse med generell formel II hvori R1, R2, R3, R<4>, R<5> og X har betydningene oppført ovenfor, og R<6> representerer en C^- Cq-alkylgruppe, med en syre eller med et halogentrimetylsilan, og om ønsket, å modifisere funksjonelt en reaktiv substituent som foreligger på en cyklisk imidgruppe betegnet med X i en forbindelse med formel I, og også, om ønsket, å omdanne en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel hvori R1, R2, R<3>, R<4>, R<5> og X har betydningene oppført under definisjonen av formel I, og R<6> betyr C^-Cg-alkyl.
NO875214A 1986-12-15 1987-12-14 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fosfinsyrederivater NO171788C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868629876A GB8629876D0 (en) 1986-12-15 1986-12-15 Phosphinic acid derivatives
GB878722245A GB8722245D0 (en) 1986-12-15 1987-09-22 Phosphinic acid derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO875214D0 NO875214D0 (no) 1987-12-14
NO875214L NO875214L (no) 1988-06-16
NO171788B true NO171788B (no) 1993-01-25
NO171788C NO171788C (no) 1993-05-05

Family

ID=26291694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO875214A NO171788C (no) 1986-12-15 1987-12-14 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fosfinsyrederivater

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4885283A (no)
EP (1) EP0276436B1 (no)
CN (1) CN1017337B (no)
AU (1) AU606901B2 (no)
CA (1) CA1326737C (no)
CS (1) CS272231B2 (no)
DE (1) DE3786250T2 (no)
DK (1) DK641687A (no)
ES (1) ES2056810T3 (no)
FI (1) FI89059C (no)
HU (1) HU203109B (no)
IE (1) IE62334B1 (no)
IL (1) IL84766A (no)
MC (1) MC1881A1 (no)
NO (1) NO171788C (no)
NZ (1) NZ222824A (no)
PH (1) PH25030A (no)
PT (1) PT86366B (no)
ZW (1) ZW23187A1 (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68925240T2 (de) * 1988-06-23 1996-06-13 Banyu Pharma Co Ltd Phosphinsäure-Derivate
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5268384A (en) * 1990-11-21 1993-12-07 Galardy Richard E Inhibition of angiogenesis by synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5114953A (en) * 1990-11-21 1992-05-19 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
FR2676059B1 (fr) * 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Nouveaux derives de peptides utilisables comme inhibiteurs de collagenases bacteriennes.
EP0520573A1 (en) * 1991-06-27 1992-12-30 Glaxo Inc. Cyclic imide derivatives
JPH07503016A (ja) * 1992-01-15 1995-03-30 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 変形防止剤としての置換されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体
US5326760A (en) * 1992-06-29 1994-07-05 Glaxo, Inc. Aminobutanoic acid compounds having metalloprotease inhibiting properties
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
AU5825094A (en) * 1993-11-19 1995-06-06 Astra Aktiebolag Novel dipeptide derivatives
GB9405076D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Inst Of Ophtalmology A medical use of matrix metalloproteinase inhibitors
US5476847A (en) * 1994-06-29 1995-12-19 Schering Corporation Derivatives of phosphinic acid useful as endothelin converting enzyme inhibitors
US5831004A (en) 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5840698A (en) * 1994-10-27 1998-11-24 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US6011021A (en) * 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
FR2730235A1 (fr) * 1995-02-06 1996-08-09 Commissariat Energie Atomique Nouveaux derives de peptides utilisables comme inhibiteur de l'endopeptidase a zinc 24-15
IL134816A (en) * 1995-12-08 2003-02-12 Agouron Pharma Substituted diarylether sulfonic acids and their preparation
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
DK0780386T3 (da) * 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
US5795877A (en) * 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
TR199802638T2 (xx) 1996-06-17 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Kanser tedavisinde naaladase inhibit�rleri kullan�m�.
US6046180A (en) * 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
US6054444A (en) * 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US5902817A (en) * 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US6384022B1 (en) 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6071965A (en) * 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
US6025345A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US6025344A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US5863536A (en) * 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US5977090A (en) * 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
WO1998003516A1 (en) * 1996-07-18 1998-01-29 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
US6953788B1 (en) 1996-09-19 2005-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
US5962521A (en) * 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5981209A (en) * 1997-12-04 1999-11-09 Guilford Pharmaceuticals Inc. Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia
US6028216A (en) * 1997-12-31 2000-02-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives
US6121252A (en) * 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
HUP0103382A3 (en) 1998-07-06 2002-12-28 Guilford Pharmaceuticals Inc B Naaladase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
EP1129355B1 (en) * 1998-11-12 2005-07-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of radioligands to screen inhibitors of amyloid-beta peptide production
US6737038B1 (en) 1998-11-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
GB9922577D0 (en) * 1999-09-23 1999-11-24 Center For Clinical & Basic Re Substituted phosphinate based peptide derivatives
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
EP1265865A2 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
SK13362002A3 (sk) * 2000-03-21 2003-04-01 The Procter & Gamble Company Metalloproteázové inhibítory zahŕňajúce vedľajší karbocyklický reťazec
HUP0300235A2 (hu) 2000-03-21 2003-08-28 The Procter & Gamble Co. Heterociklikus oldalláncot tartalmazó, N-szubsztituált metalloproteáz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
AU783857B2 (en) 2000-06-01 2005-12-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a beta protein production
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
AU2003233154A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
FI3122757T3 (fi) * 2014-02-28 2023-10-10 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Varautuneita linkkereitä ja niiden konjugointikäyttötapoja

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226610A (en) * 1978-04-15 1980-10-07 Meiji Selka Kaisha, Ltd. Herbicidal compounds, preparation thereof and herbicides containing the same
JPS60163899A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Sankyo Co Ltd レニン阻害ペプチド類
US4661473A (en) * 1984-03-27 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing peptide isosteres
EP0210545A3 (en) * 1985-07-24 1988-07-20 Merck & Co. Inc. Phosphorous containing enzyme inhibitors
EP0209848A3 (en) * 1985-07-24 1988-07-27 Merck & Co. Inc. Enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK641687A (da) 1988-06-16
IE62334B1 (en) 1995-01-25
NZ222824A (en) 1990-08-28
FI89059B (fi) 1993-04-30
AU8217687A (en) 1988-06-16
IL84766A (en) 1994-02-27
NO875214D0 (no) 1987-12-14
PT86366B (pt) 1990-11-20
ZW23187A1 (en) 1988-06-29
DE3786250D1 (en) 1993-07-22
CS900287A2 (en) 1990-03-14
ES2056810T3 (es) 1994-10-16
PT86366A (en) 1988-01-01
IE873383L (en) 1988-06-15
HU203109B (en) 1991-05-28
EP0276436B1 (en) 1993-06-16
DK641687D0 (da) 1987-12-07
FI89059C (fi) 1993-08-10
NO875214L (no) 1988-06-16
CA1326737C (en) 1994-02-01
EP0276436A1 (en) 1988-08-03
US5006651A (en) 1991-04-09
CN87101164A (zh) 1988-06-29
MC1881A1 (fr) 1989-01-24
NO171788C (no) 1993-05-05
PH25030A (en) 1991-01-28
HUT46699A (en) 1988-11-28
US4885283A (en) 1989-12-05
FI875484A0 (fi) 1987-12-14
CS272231B2 (en) 1991-01-15
IL84766A0 (en) 1988-05-31
DE3786250T2 (de) 1993-10-07
FI875484A (fi) 1988-06-16
CN1017337B (zh) 1992-07-08
AU606901B2 (en) 1991-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171788B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fosfinsyrederivater
US5691315A (en) Endothelin antagonistic peptide derivatives
KR850000303B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제법
JPH0629228B2 (ja) ヒドロキシルアミン誘導体
IE52665B1 (en) Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids,salts thereof,pharmaceutical compositions containing the derivative or salts,and the production of same
DK149895B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-aminoacylprolyl-ng-carboxy-argininaldehydderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US5750555A (en) Bis-indolyl maleinimide or indolopyrrolo carbazole containing an amino acid as PKC inhibitors
JPH03386B2 (no)
HU185324B (en) Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives
EP0577775A1 (en) Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US4216209A (en) Tripeptide angiotensin converting enzyme inhibitors
Pozdnev Activation of carboxylic acids by pyrocarbonates. Synthesis of arylamides of N‐protected amino acids and small peptides using dialkyl pyrocarbonates as condensing reagents
US6403561B1 (en) Tripeptidylpeptidase inhibitors
CS242857B2 (en) Method of enzyme inhibitors production
US5190921A (en) Amino acids and peptides having a modified tyrosine residue, their preparation and their application as medicaments
Pettit et al. Structural biochemistry. 25. Antineoplastic agents. 110. Synthesis of the dolastatin 3 isomer cyclo [L-Pro-L-Leu-L-Val-(R, S)-(gln) Thz-(gly) Thz]
EP0185433A2 (en) Retro-inverted peptides analogues of bradykinin potentiator BPP 5a
NO831113L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av blodtrykkssenkende midler
CA1313724C (en) Aminoacid derivatives as antihypertensives
JPS63156796A (ja) ホスフイン酸誘導体
JP4050238B2 (ja) Ｋｐｖトリペプチドジアミド誘導体の改良された合成方法
SU1459613A3 (ru) Способ получени производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она или их гидрохлоридов
HU187880B (en) Process for preparing octqhydro-1h-indola-2-carboxylic acid acyl derivatives