NO172802B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyraner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyraner Download PDF

Info

Publication number
NO172802B
NO172802B NO893775A NO893775A NO172802B NO 172802 B NO172802 B NO 172802B NO 893775 A NO893775 A NO 893775A NO 893775 A NO893775 A NO 893775A NO 172802 B NO172802 B NO 172802B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
formula
hydroxy
reaction
give
Prior art date
Application number
NO893775A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893775L (no
NO893775D0 (no
NO172802C (no
Inventor
Jeffery B Press
Pauline Sanfilippo
James J Mcnally
Robert Falotico
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/249,043 external-priority patent/US4992435A/en
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of NO893775D0 publication Critical patent/NO893775D0/no
Publication of NO893775L publication Critical patent/NO893775L/no
Publication of NO172802B publication Critical patent/NO172802B/no
Publication of NO172802C publication Critical patent/NO172802C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyraner.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen fremstilling av terapeutisk aktive tieno[3,2-b]-pyraner med den generelle formel:
der
R2 er hydrogen, nitro, cyano, halogen, Cg_^-alkanoyl, COCF3,
C1_4-alkoksykarbonyl, COOH og CONH2,
R3 og R4 er hydrogen, Cg_5-alkanoyl, pyridylkarbonyl, en 2-fluorfenyl S02-, furoyl-, 2-tenoyl-, cinnamoyl-, CF3CO-eller benzoylgruppe eventuelt substituert med nitro, halogen, trifluormetyl, cyano, C^_4-alkyl eller C]_4-alkoksy, eller
NR3R4 sammen danner en pyrrolgruppe, en pyrrolidin- eller piperidingruppe som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe i 2-posisjon eller 2,5-dioksypiperazin-, 2-imidazolidon-, 2-oksymetylenimin- eller 2-isoindolin-gruppe,
samt optiske isomerer derav.
De substituerte tienopyranderivater er relaksanter for den glatte muskel og har som sådan anvendelse i vaskulaervev for behandling av nypertensiv sykdom, angina og andre vaskulære mangler som karakteriseres ved dårlig regional perfusjon (for eksempel Raynauds sykdom). Andre mulige anvendelser er bronkodilatasjon, uterinrelaksasjon, gut-motilitetsmangler, alopeci, astma og behandling av inkontinens. Disse forbindelser er også mellomprodukter for fremstilling av stoffer med tilsvarende farmakologiske egenskaper.
EP-søknad 120 426 beskriver substituerte benzopyraner som kan benyttes som antihypertensive midler og som har formelen:
EP-søknad 139 992 beskriver substituerte benzopyraner som kan benyttes som antihypertensive midler og som har følgende formel:
EP-søknad 205 292 beskriver substituerte [3,2-c]-pyridin-derivater som kan benyttes som antihypertensive midler og som har følgende formel:
GB-PS 013 786 beskriver pyrano-[3,2-c]-pyridinderivater som kan benyttes som antihypertensive midler og som har følgende formel:
Tiofenanaloger av antivirale flavaner med formelen:
er kjent fra "Arch. Pharm.", Weinheim, 318, 70 (1985).
Tiofenisosterer av flavoner og xanthoner med formelen:
er også kjent, se "Tetrahedron", 33, 191 (1977).
De substituerte tienopyraner kan fremstilles ved: a) omsetning av et substituert tiofen med formelen: der Rg og <R>^q er valgt blant C1_4-alkoksy, nitrogen og halogen, med et akryloylsyrederlvat for å tilveiebringe et mettet keton med formelen: omsetning av ketonet med et hydrolyseringsmiddel der R^q er alkoksy eller med et trialkyltinn-IV-derlvat der Rg er halogen og R^q er alkoksy, for derved å danne et keton med formelen: hvori Rn er OH eller C .j_4-alkoksy, og å omsette ketonet med et ringfullføringsmiddel for å oppnå et ketotienopyran med formelen omsetning av ketotienopyranet med et reduksjonsmiddel for å oppnå en alkohol med formelen: omsetning av alkoholen med et dehydratiseringsmiddel for å danne et olefin med formelen: omsetning av olefinet med et hydrogenhalogeneringsmiddel for å oppnå et halogenhydrin med formelen:
der X er brom eller klor,
omsetning av halogenhydridet med en base for å gi et epoksyd med formelen:
og,
i) omsetning av epoksydet med et amin- eller amidanion for å gi substituert tienopyran (I) med formelen:
ii) omsetning av epoksydet med natriumazid og eventuelt med et hydridreduksjonsmiddel for å gi substituert tlenopyran (II) med formelen:
Idet tlenopyran (II) eventuelt amideres for å gi tlenopyran (III) med formelen: b) omsetning av et substituert tlenopyran
(1) der R3 og R4 er som angitt ovenfor, med en elektrofil valgt blant halogener og salpetersyre for å danne en
forbindelse der R2 er halogen eller nitro; eller
(2) der R3 og R4 er som angitt ovenfor, med en elektrofil valgt blant acylhalogenider fulgt av deacylering av
hydroksy for å danne en forbindelse der R2 er acyl; eller (3) R3 og R4 er som angitt ovenfor og R2 er halogen, med en metallorganisk forbindelse og karbonmonoksyd i alkanol for å danne forbindelsen der R2 er C^^-alkoksykarbonyl, (31) fulgt av deforestring med NaOH for å danne forbindelsene der R2 er COOH, eller
(3ii) fulgt av omsetning med ammoniakk, ammoniumklorid eller ammoniumhydroksyd for å danne forbindelser
der R2 er CONHg, eller
(4) R3 og R4 er som beskrevet ovenfor og R2 er halogen, med en elektrofil valgt blant gruppen acyl halogenider og aryl halogenider for å danne en forbindelse med en
beskyttet hydroksyl,
fulgt av omsetning med en metallorganisk forbindelse og karbonmonoksyd i alkanyl for å danne forbindelser der R2 er Ci_4_-alkoksykarbonyl,
fulgt av omsetning med ammoniakk, ammoniumhydroksyd eller ammoniumklorid for å gi forbindelser der R2 er C0NH2,
fulgt av omsetning med et dehydratiseringsmiddel for å gi forbindelser der R2 er CN,
fulgt av deacylering eller dearylering av hydroksy for å gi forbindelser der R2 er CN og hydroksy er avbeskyttet.
Slik det fremgår av skjema 1 blir 3-metoksytiofen (1) fremstilt fra 3-bromtiofen (S. Gronowitz, "Arkiv. Kemi.", 1958, 12, 239) behandlet med 3,3-disubstituerte akryloyl-klorid og en Lewis-syre-katalysator som tinn(IV)klorid, jern(III)klorid, sinkklorid eller lignende i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform eller THF ved 0 til 25°C i 1 til 24 timer for å gi det umettede keton-derivatet (2). Metoksygruppen på (2) spaltes ved påvirkning av midler som bortrifluorid, bortribromid, bortriklorid, pyridiniumhydroklorid eller trimetylsilyljodid i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid eller kloroform ved —20 til 20° C for å gi alkoholen (3). Behandling av (3) med protiske syrer som p-toluensulfonsyre i et inert oppløsnings-middel som benzen, toluen eller lignende under tllbakeløps-temperatur gir det 5,5-disubstituerte tieno[3,2-b]pyran-7-on (4). Reduksjon av ketonet (4) ved hjelp av reduksjonsmidler som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller lignende i egnede oppløsningsmidler som alkoholer eller THF gir alkoholen (5). Dehydratisering av (5) under sure betingelser (for eksempel p-toluensulfonsyre) ved -20 til 20°C med molekylsikter i et inert oppløsningsmiddel som diklormetan, THF eller benzen for å fjerne vann, gir olefinet (6). Alternativt kan ketonet (4) reduseres og den urene ikke-isolerte alkohol direkte omdannes til olefinet (6) under tilsvarende betingelser. Omdanning av olefinet (6) til bromhydrinet (7) gjennomføres under innvirkning av N-bromsuccinimid og vann i oppløsningsmidler som DMSO eller DMF ved 0 til 50° C. Bromhydrinet (7) benyttes generelt uten isolasjon og behandles med baser som natriumhydrid eller natriumhydroksyd i oppløsningsmidler som DMSO eller DMF ved -20 til 20°C for å gi det ustabile epoksyd (8). Alternativt kan olefinet (6) omdannes direkte til epoksydet (8) ved bruk av persyrer som m-klorperbenzosyre eller pertrifluoreddiksyre i oppløsnings-midler som alifatiske alkoholer eller diklormetan. Anioner av amin- eller amidderivater fremstilles in situ ved behandling av forskjellige aminer som pyrrolidin eller piperidin eller amider som pyrrolidinon, piperidinon, kaprolaktam, benzamid og substituerte benzamider som p—nitrobenzamid med natriumhydrid i oppløsningsmidler som DMF eller DMSO ved romtemperatur. Epoksydet (8) i oppløsningsmidler som DMF, DMSO og lignende behandles så med de således dannede amin- eller amidanioner ved 0 til 20°C i 1 til 8 dager for å danne (9)
(RlR2 = H). Reaksjonen mellom (9) og elektrofiler som brom eller saltpetersyre eller lignende gir det tilsvarende substituerte tlenopyran (9) der RiR2 = brom eller for eksempel nitro. Når elektrofilen er et acyleringsmiddel som for eksempel acetylklorid eller eddiksyreanhydrid og reaksjonen gjennomføres i nærvær av en Lewis-syre eller en protisk sur katalysator ved ca. -20 til +20°C i ca. 1 time til 6 dager, er produktet acyloksyderivatet (10) (R^R2 = H). Tilsvarende reaksjoner med den egnede elektrofil under tilsvarende betingelser gir acylacetatet (10) (R^ eller R2 = acyl, for eksempel acetyl). Omsetning av acetatet (10) med metanolisk natriumhydroksyd eller natriumkarbonat ved ca. 0 til +25°C i 1 til 24 timer gir (9) (Rx eller R2 = acyl, for eksempel acetyl).
Alternativt blir epoksydet (8) omsatt med natriumazid i polare oppløsningsmidler som DMF eller DMSO ved ca. -20 til 100°C for derved å oppnå azidet (9) (NR3R4 - N3). Omsetning av azidet med typiske hydridreduksjonsmidler som litiumaluminiumhydrid eller borhydrid i oppløsningsmidler som dietyleter, tetrahydrofuran eller alkoholer ved ca. 0 til 100"C, eller med metaller som sink eller jern I eddiksyre eller fortynnet saltsyre, gir den tilsvarende aminoalkoholen (9) med R3,R4 = H. Omsetning av dette amin med acyleringsmidler som _acetylklorid, benzoylklorid eller substituert benzoylklorid, for eksempel, gir forbindelsene ifølge oppfinnelsen (9) der R3 eller R4 er en acylgruppe som acetyl, benzoyl eller substituert benzoyl.
Behandling av (9) (Ri eller R2 = Br) med et metallorganisk middel som palladiumdiklorid, bis(trifenylfosfin)palladium-klorid eller palladiumdiacetat i et alkoholisk oppløsnings-middel som metanol, etanol eller propanol i nærvær av karbonmonoksyd ved temperaturer mellom 25 og 150"C gir (9)
(Ri eller R2 = C02R der R = Me, Et, Pr). Reaksjonen mellom (9) (Ri eller R2 = C02R der R = Me, Et, Pr) med ammoniakk, ammoniumklorid eller ammoniumhydroksyd i et alkoholisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol eller propanol ved en temperatur mellom 0 til 50°C i 1 til 10 dager gir (9) (Ri eller R2 - C0NH2). Behandlingen av (9) (Ri eller R2 =C0NH2) med dehydratiseringsmidler som trifluoreddiksyreanhydrid gir (9) (Ri eller R2<=> CN).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har antihypertensiv aktivitet bestemt på spontant hypertensive rotter, SER. Forbindelsene har også virkning av kaliumionpermeabilitets-endringer i glattmuskelceller som bestemt ved Rb^-avløps-analysen (J.M. Smith, A. A. Sanchez og A. W. Jones, "Blood Vessels", 1986, 23, 297).
De følgende eksempler skal beskrive oppfinnelsen i større detalj.
Smeltepunktbestemmelsene skjedde I en Thomas Hoover-kapillær-smeltepunktsapparatur og er ukorrigerte. Alle forbindelsene hadde IR-, <1>H-NMR- eller MS-spektra konsistent med den angitte struktur og ble homogenisert ved tynnsjiktkromato-grafi. ^H-NMR ble bestemt på et Brucker WP-100 FT eller GE QE-300-spektrometer. MS ble bestemt på en Finnigan Mat 8230 ved bruk av desorpsjonskjemisk ioniseringsteknikk. Silikagel 60 på 230-400 meshble benyttet både for flashkromatografi og middeltrykk-kromatografi.
EKSEMPEL 1
3- metoksv- 2-( 3- metvl- l- okso- 2- buten- l- vl) tlofen ( 2)
En oppløsning av 21,3 g (0,1897 mol) 3-metoksytiofen (S. Gronowitz, "Arkiv. Kemi.", 1958, 12, 239) I 50 ml diklormetan ble langsomt satt til en oppløsning av 22 ml (0,195 mol) 3,3-dimetylakryloylklorid og 23 ml (0,195 mol) tinn(IV)klorid I 350 ml diklormetan ved 0 til 5"C. Efter omrøring ved 0 til 5°C 1 en ytterligere time ble oppløsningen helt ill isvann. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved flashkromatografi ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for derved å gi produktet, 29,6 g eller 8156 med smeltepunkt 49-51°C;
IR (KBr): 1671, 1628 og 1430 cm"<1>;
MS: m/z 197 (MH<+>);
<X>H NMR (CDC13): S 1,98 (d, J=l,2 Hz, 3H); 2,23 (d, J=l,l Hz,
3H); 3,98 (s, 3H); 6,85 (d, J=5,5 Hz, 1H); 6,89 (dd, J-1,1 Hz, J=l,2 Hz, 1H) og 7,47 (d, J=5,5 Hz, 1H).
Analyse for CigH^OgS:
Beregnet: C 61,20; H 6,16; S 16,34
Funnet: C 61,19; H 6,17; S 16,31.
3- hvdroksv- 2-( 3- metvl- l- okso- 2- buten- l- vlUlofen ( 3)
En oppløsning av 800 ml (0,80 mol) bortriklorid (1,0 M i diklormetan) ble langsomt satt til en oppløsning av 52,3 g (0,27 mol) 3-metoksy-2-(3-metyl-l-okso-2-buten-l-yl)tiofen i 400 ml diklormetan ved —10 til 5°C. Den resulterende oppløsning ble omrørt i ytterligere VA time ved —5°C. Vann ble tilsatt langsomt under hurtig omrøring. Det organiske sjikt ble separert, tørket over natriumsulfat og eluert gjennom en pute av silikagel. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og den resulterende olje ble krystallisert fra heksaner ved — 70° C og man oppnådde 40,0 g eller 8256 som et gult faststoff med smeltepunkt 32-33°C;
IR (KBr): 1641, 1581 og 1541 cm-<1>;
MS: m/z 183 (ME<+>);
<1>H NMR (CDC13): S 2,00 (d, J-1,1 Hz, 3H); 2,30 (d, J-1,0 Hz,
3H); 6,25 (m, 1H); 6,75 (d, J=5,3 Hz, 1H); 7,37 (d,
J=5,3 Hz, 1H) og 12,14 (s, utbytting med D20, 1H). Analyse for CgH^oOgS:
Beregnet: C 59,32; H 5,54; S 17,59
Funnet: C 59,35; H 5,51; S 17,62.
5. 6- dihvdro- 5. 5- dimetyl- 7H- tienor3. 2- b1pvran- 7- on ( 4)
En oppløsning av 39,0 g (0,214 mol) 3-hydroksy-2-(3-metyl-l-okso-2-buten-l-yl)tiofen og 3,5 g (18 mmol) p-toluensulfonsyre i 400 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3% time. Den resulterende oppløsning ble vasket med mettet vandig bikarbonat og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og man oppnådde en brun olje, 38,62 g eller 9956. En andel av den resulterende olje ble renset for analyse ved destillasjon i en kulerørovn ved 145 til 155° C og 0,35 mm Hg for derved å gi et produkt som ravfarvet olje;
IR (ren): 2979, 1664, 1530 og 1442 cm"<1>;
MS: m/z 183 (MH<+>);
<1->H NMR (CDC13): S 1,51 (s, 6H); 2,67 (s, 2H); 6,67 (d,
J=5,4 Hz, 1H) og 7,60 (d, J=5,4 Hz, 1H).
Analyse for CgH^QOgS:
Beregnet: C 59,32; H 5,54; S 17,69
Funnet: C 59,39; H 5,53; S 17,67.
5 . 6- dihvdro- 7- hvdroksv- 5 . 5- dimetvl- 7H- tlenor3. 2- b~ lpvran ( 5 )
0,9Z g (25,2 mmol) natriumborhydrid tilsatt til en oppløsning av 3,1 g (17,0 mmol) 5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]-pyran-7-on i 50 ml etanol og omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Ytterligere 0,97 g natriumborhydrid ble tilsatt og blandingen omrørt i 16 timer. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble vasket fem ganger med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og man oppnådde produktet, 2,96 g eller 95% som en brun olje;
IR (ren): 3373, 2976, 1561 og 1400 cm"<1>;
MS: m/z 185 (MH<+>);
<1->H NMR (CDCI3): 5 1,34 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,87 (m, 1H),
1,94 (d, J=7,0 Hz, 1H, utbytting med D20), 2,16 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,57 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J=5,4 Hz, 1H).
Denne olje ble benyttet uten ytterligere rensing i det neste trinn.
5. 5- dlmetvl- 5H- tienor3. 2- blp. yran ( 6. metode A)
En blanding av 1,3 g (7,06 mmol) 5,6-dihydro-7-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran, 0,11 g (0,58 mmol) p—toluensulfonsyre og 1,3 g oppmalt molekylsikt ble omrørt ved -5°C i VA time. Blandingen ble vasket med 1,0N vandig natriumhydroksyd og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fordampet i vakuum og man oppnådde produktet, 1,17 g eller 9956 som en rød olje;
IR (ren): 2976, 1504 og 1531 cm-<1>;
MS: m/z 183 (MH<+>);
<!>h NMR (CDC13): S 1,45 (s, 6H); 5,27 (d, J=9,8 Hz, 1H),
6,30 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J-5,3 Hz, 1H) og 6,99 (d, J=5,3 Hz, 1H).
Denne olje ble benyttet uten ytterligere rensing i det neste trinn.
5. 5-_ dimetyl- 5H- tienor3. 2- b1pyran ( 6. metode B)
3,27 g (86,3 mmol) natriumborhydrid ble satt til en oppløs-ning av 12,1 g (66,4 mmol) 5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran-7-on i 100 ml etanol og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble helt i 400 ml vann og ekstrahert med 2 x 100 ml diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble vasket fem ganger med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. 12 g molekylsikter og 1,2 g (6,3 mmol) p-toluensulfonsyre ble satt til den resulterende oppløsning og omrørt ved 0'C i VA time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og tørket over natriumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fordampet i vakuum og man oppnådde produktet, 11,0 g eller 9956 som en rød olje som var identisk i alle henseende med produktet beskrevet under metode A.
6- brom- 7- hydroksy- 5. 6- dihydro- 5. 5- dimetyl- 7H- tieno f3. 2-blpyran ( 7)
12,9 g (72,5 mmol) N-bromsuccinimid ble tilsatt i andeler til en oppløsning av 10,95 g (65,9 mmol) 5,5-dimetyl-5H-tieno-[3,2-b]pyran og 1,6 ml (89,5 mmol) vann i 110 ml dimetyl-sulfoksyd ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, helt i 400 ml isvann og ekstrahert til diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble vasket fem ganger med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for derved å gi produktet, 11,5 g eller 66$ som en
brun olje; Bemerk at denne olje termisk er ustabil og dekomponerer i løpet av noen timer ved romtemperatur;
<i>H NMR (CDCI3): S 1,44 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,56 (d, J=4
Hz, 1H, utbytting med D20), 4,10 (d, J=7 Hz, 1H), 4,98 (dd, J=4 Hz, J=7 Hz, 1H), 6,56 (d, J=5 Hz, 1H), 7,16 (d, J=5 Hz, 1H).
Denne olje ble benyttet uten ytterligere rensing i det neste trinn.
5 . 6- dihvdro- 6- hvdroksyd- 5 . 5- dimetvl- 7-( 2- oksopvrrolidln- l-vl)- 7H~ tienor3. 2- b1pvran
1,17 g (29,3 mmol) natriumhydrid (60* i olje) ble satt til en oppløsning av 7,0 g (26,6 mmol) 6-brom-7-hydroksy-5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran i 115 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C. Den resulterende blanding ved omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 6,1 ml (79,8 mmol) 2-pyrrolidinon ble satt til oppløsningen fulgt av 1,17 g (29,3 mmol) natriumhydrid (6056 i olje) og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 4 dager. Oppløsningen ble helt i 500 ml isvann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble vasket fem ganger med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og det resulterende faststoff ble triturert i dietyleter og man oppnådde produktet, 3,91 g eller 5556, som et f arveløst faststoff med smeltepunkt 154-155°C;
IR (KBr): 3263, 1665 og 1562 cm-<1>;
MS: m/z 268 (MH<+>);
<1->H NMR (CDCI3): S 1,30 (s, 3H); 1,50 (s, 3H), 2,07 (m, 2H),
2,52 (m, 2H), 3,00 (d, J=5,5 Hz, 1H, utbytting med D20), 3,35 (m, 2H), 3,78 (dd, J=5,5 Hz, J=9,0 Hz, 1H, forenkler seg til d, J=9,0 Hz, med D20), 5,28 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,57 (d, 5,4 Hz, 1H) og 7,11 (d, J=5,4 Hz, 1H).
Analyse for C13<H>17NO2S:
Beregnet: C 58,40; H 6,41; N 5,24; S 11,99 Funnet: C 58,57; H 6,47; N 5,23; S 12,03
EKSEMPEL 2
5 , 6- dlhydro- 6- hydroksv- 5. 5- dimetvl- 7-( 2- oksoplperidin- l- vl)-7H- tienof3 . 2- b"| pyran
1,5 g (5,7 mmol) 6-brom-7-hydroksy-5,6-dlhydro-5,5-dimetyl-7H-tleno[3,2-b]pyran og 1,7 g (17,1 mmol) S-valerolaktam ble behandlet med 0,50 g (12,5 mmol) natriumhydrid i 25 ml N,N-dimetylformamid ved bruk av prosedyren som angitt i eksempel 1 for derved å oppnå produktet som et farveløst faststoff, 0,681 g eller 4356 med smeltepunkt 151-152° C;
IR (KBr): 31,95, 1610 og 1563 cm-<1>;
MS: m/z 282 (MH<+>);
1-H NMR (CDCI3): S 1,29 (s, 3E); 1,49 (s, 3H), 1,81 (m, 4H),
2,53 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,68 (d, J=5,0 Hz, 1H, utbytting med D20), 3,79 (dd, J=5,0 Hz, J=9,l Hz, 1H, forenkler seg til d, J=9,l Hz med D20), 5,84 (d, J=9,l Hz, 1H), 6,57 (d, J=5,4 Hz, 1H) og
7,11 (d, J=5,4 Hz, 1H).
Analyse for Ci4<H->LgN03S:
Beregnet: C 59,76; H 6,81; N 4,98; S 11,40 Funnet: C 59,85; H 7,05; N 5,11; S 11,26
EKSEMPEL 3
5 . 6- dihydro- 6- hydroksy- 5 . 5- dimetyl- 7-( 4- nltrobenzamido )- 7H-tienof3. 2— blpyran
6,8 g (25,8 mmol) 6-brom-7-hydroksy-5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran og 10,7 g (64,5 mmol) 4-nitrobenzamid ble behandlet med 2,26 g (56,8 mmol) 60 56-ig natriumhydrid i olje i 110 ml N,N-dimetylformamid ved bruk av fremgangsmåten som er beskrevet for fremstilling 5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl -7- ( 2-oksopyrrolidin-l-yl )-7H-tieno[3,2-b]pyran. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert til 1056 isopropanol i diklormetan. Oppløsningsmidlet ble fordampet 1
vakuum og resten renset ved middeltrykkskromatografi ved bruk av 2* metanol i diklormetan som eluerlngsmiddel for derved å gi produktet, 4,5 g eller 50*, som et blekgult faststoff med smeltepunkt 183-186°C, dekomponering;
IR (KBr): 3398, 1664, 1644 og 1601 cm-<1>;
MS: m/z 349 (MH<+>);
<1>E NMR (CDC13): S 1,35 (s, 3H); 1,50 (s, 3H), 3,79 (d,
J=7,9 Hz, 1H), 4,26 (bs, 1H, utbytting med D20), 5,19 Cd, d, J=7,9 Hz og J=7,0 Hz, 1H), 6,59 (bd, J=7,0 Hz, 1H, skift til 6,66 med D20), 6,63 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 2H), og 8,32 (d,
J=8,8 Hz, 2H).
Analyse for Cifc<H>^<N>jjOsS:
Beregnet: C 55,16; H 4,63; N 8,04; S 9,20 Funnet: C 55,45; H 4,76; N 8,25; S 9,14
EKSEMPEL 4
2- brom- 5. 6- dlhydro- 6- hydroksy- 5. 5- dlmetvl- 7-( 2- oksopyrro-lidin- l- yl)- 7H- tienof3. 2- blpyran
En oppløsning av 0,20 ml (3,92 mmol) brom i 5 ml diklormetan ble langsomt tilsatt en oppløsning av 1,0 g (3,74 mmol) 5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7-(2-oksopyrrolidin-l-yl)-7H-tieno[3,2-b]pyran ved —5<0>C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det resulterende precipitat ble samlet ved filtrering og renset ved middel-trykkskromatograf i ved bruk av 5* metanol i diklormetan som eluerlngsmiddel for derved å gi produktet som et farveløst faststoff, 0,28 g eller 22* med smeltepunkt 162-165°C;
IR (KBr): 3287, 1666 og 1570 cm-<1>;
MS: m/z 346 (MH<+>);
1-H NMR (CDCI3): S 1,30 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,06 (m, 2H),
7,50 (m, 2H), 3,23 (bs, 1H, utbytting med D20), 3,34 (m, 2H), 3,76 (d, J=9,l Hz, 1H), 5,16 (d, J=9,l Hz, 1H) og 6,56 (s, 1H).
Analyse for C-^H^BrNC^S:
Beregnet: C 45,10; H 4,66; N 4,05
Funnet: C 45,10; H 4,40; N 3,97
EKSEMPEL 5
5 . 6- dihydro- 6- hydroksy- 5 . 5- dimetyl- 2- nitro- 7-( 2- oksopyrro-lidln- l- vl )- 7E- tlenor3. 2- b"| pvran
1,2 ml (26,9 mmol) 90 #-ig salpetersyre ble satt til en oppløsning av 1,0 g (3,74 mmol) 5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dime_tyl-7-(2-oksopyrrolidin-l-yl )-7H-tieno[3,2-b]pyran i 30 ml eddiksyre ved 18°C, og omrørt ved romtemperatur i VA time. Den resulterende oppløsning ble helt i 200 ml isvann. I løpet av 10 minutter krystalliserte det ut et gult faststoff som ble samlet ved filtrering, vasket med vann og triturert i dietyleter og man oppnådde produktet, 0,487 g eller 42*, som et gult faststoff med smeltepunkt 214-217°C;
IR (KBr): 3216, 1655 og 1512 cm-<1>;
MS: m/z 313 (MH<+>);
1-H NMR (CDC13): S 1,23 (s, 3H), 1,43 (s, 3E), 2,00 (m, 2H),
2,36 (m, 2E), 3,16 (m, 1E), 3,20 (m, 1E), 3,80 (d, J=9,5 Ez, 1H), 4,98 (d, J=9,5 Ez, 1E), 5,92 (bs, 1E,
utbytting med D20) og 7,75 (s, 1E).
Analyse for C13E15N2O5S<:>
Beregnet: C 49,99; E 5,16; N 8,97; S 10,27 Funnet: C 49,70; E 5,00; N 8,65; S 10,33
EKSEMPEL 6 [mellomprodukt]
6- acetoksy- 2- acetvl- 5. 6- dihydro- 5 . 5- dimetyl- 5-( 2- oksopyrro-lidin- l- vl)- 7E- tlenor3. 2- blpvran
En oppløsning av 1,76 g (6,58 mmol) 5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7-(2-oksopyrrolidin-l-yl)-7E-tieno[3,2-b]pyran og 10 dråper 70 *-ig perklorsyre i 15 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt ved 60°C i 2 timer. Den resulterende brune oppløsning ble helt i 100 ml isvann og produktet ble ekstrahert til diklormetan og vasket fire ganger med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og den resulterende olje ble renset ved middeltrykkskromatografi ved bruk av 1* metanol i diklormetan som eluerlngsmiddel for derved å gi produktet, 0,85 g eller 37* med smeltepunkt 170-172°C;
IR (KRr): 1755, 1690, 1666 og 1564 cm-<1>;
MS: m/z 352 (MH<+>);
<i>H NMR (CDC13): S 1,38 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,98 (m, 2H),
2,10 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), a,38 (m, 1E), 5,14 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,47 (d, J=9,3 Hz,
1H) og 7,16 (s, 1H).
Analyse for C17<H>2iN05S:
Beregnet: C 58,10; H 6,02; N 3,99; S 9,12 Funnet: C 57,75; H 5,87; N 3,69; S 9,11
EKSEMPEL 7
2- acetyl - 5 . 6- dihydro- 6- hydroksy- 5 . 5- dimetyl- 7-( 2- oksopyrro-lidln- l- vl)- 7H- tienor3. 2- b1pvran
0,15 g (1,87 mmol) 50 *-ig vandig natriumhydroksyd ble satt til en oppløsning av 0,45 g (1,28 mmol) 6-acetoksy-2-acetyl-5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7-(2-oksopyrrolidln-l-yl)-7H-tieno[3,2—b]pyran i 20 ml metanol og omrørt ved romtemperatur i en time. Oppløsningen ble helt i 100 ml vann og ekstrahert til diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble vasket tre ganger med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og den resulterende olje ble krystallisert fra dietyleter og heksaner og man oppnådde produktet, 0,327 g eller 83*, som en farveløs olje med smeltepunkt 102-106°C;
IR (KBr): 1665 og 1561 cm-<1>;
MS: m/z 310 (MH<+>);
XE NMR (CDCI3): S 1,31 (s, 3H); 1,51 (s, 3H), 2,07 (m, 2H),
2,48 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,45 (d, J=6,2 Hz, 1H, utbytting med D20), 3,80 (dd, J=6,2 Hz og J-9,4 Hz, 1H, forenkler seg til d, J-9,4 Hz, med D20), 5,29 (d, J=9,4 Hz, 1H) og 7,14 (s, 1H).
Analyse for C15<H>19NO4S:
Beregnet: C 58,23; H 6,19; N 4,53
Funnet: C 58,30; N 6,31; N 4,45
EKSEMPEL 8
5 . 6- dihvdro- 6- hydroksy- 5 . 5- dimetyl- 2- nltro- 7-( 4- nitrobenz-amido)- 7H- tienor3. 2— blpyran
1,5 g (4,30 mmol) 5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7-(4-nltrobenzamido)-7E-tieno[3,2—b]pyran ble behandlet med 2,5 ml (53.J5 mmol) 90 *-ig salpetersyre lg 25 ml eddiksyre og omrørt ved 15-20°C i 0,5 timer. Den resulterende oppløsning ble helt i 100 ml isvann og ekstrahert med 10* isopropanol i diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og tørket over magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten renset ved middeltrykkskromatografi ved bruk av 2* metanol i diklormetan som eluerlngsmiddel og man oppnådde produktet, 0,489 g eller 29*. som et gult faststoff med smeltepunkt 221-225°C med dekomponering;
IR (KRr): 3345, 1647 og 1602 cm-<1>;
MS: m/z 394 (MH<+>);
<X>H NMR (CDCI3): S 1,26 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,90 (dd,
J=8,8 Hz og J=5,9 Hz, 1H, forenkler seg til d, J=8,8 Hz med D20), 4,98 (dd, J=7,6 Hz og J=8,8 Hz, 1H, forenkler seg til d, J=8,8 Hz med D20), 6,01 (d, J=5,9 Hz, 1H utbytting med D20), 7,75 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,37 (d, J=8,8 Hz, 2H) og 9,38 (d, J=7,6 Hz, 1H,
utbytting med D20).
Analyse for C15<H>15<N>3O7S:
Beregnet: C 48,85; H 3,84; N 10,68
Funnet: C 48,91; H 3,62; N 10,46
EKSEMPEL 9
5. 6- dihydro- 6- hydroksv- 5. 5- dimetyl- 2- nltro- 7-( 2- oksopjpe-rldln- l- vl )- 7E- tienor3. 2- b" lpyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5 ut fra 1,5 g (5,33 mmol) 5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7-(2-oksopiperidin-l-yl )-7H-tieno[3,2-b]pyran og 2,5 ml 90 St-ig salpetersyre i 25 ml eddiksyre for å oppnå produktet, 0,837 g eller 48*, som et gult faststoff med smeltepunkt 210-211°C;
IR (KRr): 3231, 1613, 1515 og 1492 cm-<1>;
MS: m/z 327 (MH<+>);
% NMR (CDC13): S 1,32 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,84 (m, 4H),
2,55 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,84 (d, J=9,5 Ez, 1H), 4,78 (bs, 1E, utbytting med D20), 5,86 (d, J=9,5 Ez, 1E)
og 7,40 (s, 1E).
Analyse for C14E13N2O5S:
Beregnet: C 51,52; E 5,56; N 8,58; S 9,86 Funnet: C 51,26; E 5,25; N 8,32; S 9,86 EKSEMPEL 10 2- brom- 5. 6- dihydro- 6- hydroksy- 5. 5- dimetyl- 7-( 2- oksopiperidin-1- vl)- 7B- tlenor3. 2- blpvran Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 4 ut fra 1,4 g (5,0 mmol) 5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7-(2-oksopiperidin-l-yl)-7E-tieno[3,2-b]pyran og 0,27 ml (5,2 mmol) brom i 30 ml diklormetan. Rensing ved flashkromatografi ved bruk av 1* metanol i diklormetan som eluerlngsmiddel og omkrystallisering fra diklormetan:heksaner ga produktet, 3,87 g eller 78*, som et farveløst faststoff med smeltepunkt 200-202°C; IR (KRr): 3442, 2942, 1616, 1571 og 1488 cm-<1>; MS: m/z 360 (ME<+>); I-E NMR (CDCI3): S 1,29 (s, 3E), 1,46 (s, 3H), 1,82 (m, 4H), 2,51 (m, 2E), 3,12 (m, 1H), 3,27 (m, 1E), 3,46 (d, J=5,0 Ez, 1H, utbytting med D20), 3,78 (d,d, J=9,0 Ez,
J=5,0 Hz, 1H, forenkler seg til d, J=9,0 Hz, med D20),
5,74 (d, J=9,0 Hz, 1H) og 7,58 (s, 1H).
Analyse for C14H18NO3S:
Beregnet: C 46,67; H 5,04; N 3,89
Funnet: C 46,99; H 5,05; N 3,84
EKSEMPEL 11 [mellomprodukt]
6- acetoksv- 2- acetvl- 5 . 6- dihvdro- 5 . S- dimetyl^- M- nitrobenz-amldo )- 7H- tienof3. 2— blpyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6 ut fra 1,5 g (4,31 mmol) 5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7- (4-nitrobenzamido)-7H-tieno[3,2-b]pyran, 15 ml eddiksyreanhydrid og 10 dråper 70 *-ig perklorsyre for å gi produktet, 0,86 g eller 46*, som et blekgult faststoff med smeltepunkt 251-253°C med dekomponering;
IR (KRr): 1753, 1670, 1655 og 1530 cm"<1>;
MS: m/z 433 (MH<+>);
% NMR (CDCI3): S 1,41 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,14 (s, 3H),
2,48 (s, 3H), 5,18 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,40 (d,d, J=8,3 Hz, J=9,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,3 Hz, 1H, skifter til d 6,91 med D20), 7,14 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,l Hz, 2H),
8,30 (d, J=7,l Hz, 2H).
Analyse for C2oH2qN207<S:>
Beregnet: C 55,55; H 4,66; N 6,48; S 7,41 Funnet: C 55,34; H 4,69; N 6,44; S 7,31
EKSEMPEL 12
2- acetyl- 5 . 6- dihvdro- 6- hvdroksy- 5 . 5- dlmetyl- 7-( 4- nitrobenz-amldo)- 7H- tienof3. 2— blpyran
0,60 g (1,39 mmol) 6-acetoksy-2-acetyl-5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7-(4-nitrobenzamido)-7H-tienopyran ble behandlet med 1,5 ml (1,5 mmol) IN vandig natriumhydroksyd i 10 ml metanol ved romtemperatur og omrørt i 2 timer. Den resulterende oppløsning ble helt i vann og ekstrahert med 5* isopropanol i diklormetan. Den organiske fase ble vasket tre ganger med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble
fordampet under vakuum og det resulterende faststoff trlturert i dietyleter og man oppnådde produktet, 0,36 g eller 66*, som et blekgult faststoff med smeltepunkt 223-225°C;
IR (KRr): 1647, 1601, 1530 og 1458 cm-<1>;
MS: m/z 391 (MH<+>);
% NMR (DMS0-d6): 5 1,23 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,45 (,s,
3H), 3,84 (m, 1H, forenkler seg til d, J=8,9 Hz med D20), 5., 01 (m, 1H, forenkler seg til d, J=8,9 Hz, med D20),
5,86 (d, J=5,9 Hz, 1H, utbytting med D20), 7,47 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,36 (d, J=8,8 Hz, 2H) og 9,27
(d, 1H, utbytting med D20).
Analyse for CigHigN20fcS:
Beregnet: C 55,38; H 4,65; N 7,18; S 8,21 Funnet: C 55,12; H 4,63; N 6,93; S 8,11
EKSEMPEL 13
7 - ( 4- klorbenzamido )- 5 . 6- dihvdro- 6- hvdroksv- 5 . 5- dimetvl- 7H-tienof3. 2— blpyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 4,75 g (18,1 mmol) 6-brom-7-hydroksy-5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2—b]pyran og 7,0 g (45 mmol) 4-klorbenz-amid i 125 ml N,N-dimetylformamid og man oppnådde 1,41 g eller 23* som et gult faststoff med smeltepunkt 196-197°C;
IR (KRr): 3483, 3317, 1632 og 1525 cm-<1>;
MS: m/z 338 (MH<+>);
1-H NMR (DMS0-d6): S 1,20 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H), 3,79 (m,
1H, forenkler seg til d, J=8,8 Hz, med D20), 4,98 (m, 1H, forenkler seg til d, J=8,8 Hz med D20), 5,64 (d, J=6,0 Hz, 1H, utbytting med D20), 6,58 (d, J=6,0 Hz, 1H, utbytting med D20), 6,58 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J=6,8 Hz, 2H) og 8,88 (d, J=8,3 Hz, 1H, utbytting med D20).
Analyse for C1(,Hi6<c>lN03S:
Beregnet: C 56,89; H 4,77; N 4,15
Funnet: C 56,72; H 4,68; N 4,00
EKSEMPEL 14
7-( 4- klorbenzamldo )- 5 . 6- dlh. vdro- 6- hydroks. v- 5 . 5- d ime tvi- 2-nitro- 7H- tienor3. 2- blpyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel, 8 fra 1,23 g (3,64 mmol) 7-(4-klorbenzamldo)-5,6-dihydro-6-hydn.oksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2—b]pyran og 1,5 ml 90 *-ig salpetersyre i 20 ml eddiksyre og man oppnådde produktet, 0,384 g eller 28*, som et gult faststoff med smeltepunkt 226-229°C med dekomponering.
IR (KRr): 3315, 1655, 1535 og 1503 cm-<1>;
MS: m/z 383 (MH<+>);
<*>H NMR (DMS0-d6): S 1,25 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,90 (m, 1H, forenkler seg til d, J=8,9 Hz med D20), 4,95 (m, 1H, forenkler seg til d, J=8,9 Hz, med D20), 5,94 (d, J=6,0 Hz, 1H, utbytting med D20), 7,60 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,6 Hz, 2H) og 9,11 (d, J=7,6 Hz, 1H,
utbytting med D20).
Analyse for Cif<c>HjsClN^sS:
Beregnet: C 50,20; H 3,94; N 7,32; Cl 9,61; S 8,69 Funnet: C 50,34; H 3,75; N 7,00; Cl 9,36; S 8,74
EKSEMPEL 15
5 , 6- dlhydro- 6- hydroksy- 5 . 5- d ime tyl - 7-( 4- trif luormetylbenz-amido )- 7H- tienof3. 2— blpyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 fra 4,5 g (17,1 mmol) 6-brom-7-hydroksy-5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran og 7,43 g (39,3 mmol) 4-trifluormetylbenzamid i 75 ml N,N-dimetylformamid og man oppnådde produktet, 1,96 g eller 31*, som et farveløst faststoff med smeltepunkt 162-163°C;
IR (KRr): 3396, 1664, 1534 og 1507 cm-<1>;
MS: m/z 372 (MH<+>);
% NMR (DMS0-d6): S 1,21 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,80 (m,
1H, forenkler seg til d, J=8,7 Hz, med D20), 5,01 (m, 1H, forenkler seg til d, J=8,7 Hz, med D20), 5,68 (d, J=6,0 Hz, 1H, utbytting med D20), 6,59 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,11 (d, J=8,3 Hz, 2H) og 9,05 (d, J=8,4 Hz, 1H, utbytting med
D20).
Analyse for C17<H>16F3N03S:
Beregnet: C 54,98; H 4,34; N 3,77
Funnet: C 55,01; H 4,28; N 3,70
EKSEMPEL 16
5. 6- dihydro- 6- hydroksy- 2- nitro- 7-( 4- trlfluormetylbenzamldo)-7H- tienor3. 2- blp. vran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 8 fra 1,5 g (4,04 mmol) 5,6-dihydro-6-hydroksy-7-(4-trifluor-metylbenzamido)-7H-tieno[3,2-b]pyran og 2,5 ml 90 *-ig salpetersyre i 20 ml eddiksyre og man oppnådde et gult faststoff, 0,165 g eller 10*, med smeltepunkt 219-220°C;
IR (KRr): 3310, 1661, 1538 og 1504 cm-<1>;
MS: m/z 417 (MH<+>);
<1->H NMR (DMS0-d6) S 1,26 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,92 (m, 1H,
forenkler seg til d, J=8,9 Hz, med D20), 4,98 (m, 1H, forenkler seg til d, J=8,9 Hz, med D20), 5,99 (d, 1H, utbytting med D20), 7,74 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J=8,5 Hz, 2H) og 9,30 (d, 1H, utbytting med
D20).
Analyse for C17<H>15F3N205S:
Beregnet: C 49,03; H 3,63; N 6,73
Funnet: C 49,01; H 3,27; N 6,60
EKSEMPEL 17
5 . 6- dihydro- 6- hydroksy- 5. 5- dimetyl- 7- pyrrolidln- l- yl- 7H-11 eno f 3.2—b 1 pyr an
0,145 g (3,64 mmol) 60 *-ig natriumhydrid i mineralolje ble satt til en oppløsning av 0,87 g (3,31 mmol) 6-brom-5,6-dihydro-7-hydroksy-7E-tieno[3,2-b]pyran i 30 ml N,N-dimetyl-formamid ved 5°C. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i Vh time. 0,91 ml (10,9 mmol) pyrrolidin ble satt til oppløsningen og omrørt ved romtemperatur i 17 time_r. Den resulterende oppløsning ble helt i isvann og produktet ble ekstrahert til etyleter, vasket flere ganger med vann og mettet vandig natriumklorid, til slutt tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi ved bruk av 5* metanol i diklormetan som eluerlngsmiddel for å oppnå produktet, 0,55 g eller 66*, som et gult faststoff med smeltepunkt 85-89°C;
IR (KRr): 3540, 2970, 2965, 1551 og 1394 cm-<1>;
MS: m/z 254 (ME<+>);
% NMR (CDC13): S 1,22 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,83 (m, 4H),
2,85 (m, 4H), 3,27 (bs, 1E, utbytting med D20), 3,62 (d, J=9,3 Ez, 1E), 3,90 (d, J=9,3 Ez, 1H), 6,59 (d, J=5,4 Ez, 1H) og 7,03 (d, J=5,4 Ez, 1E).
Analyse for C^EigNOgS:
Beregnet: C 61,63; E 7,56; N 5,53; S 12,66 Funnet: C 61,38; E 7,60; N 5,48; S 12,58
EKSEMPEL 18
6- hydroksy- 5 , 5- dimetyl- 7-( 2- oksoheksametylenimin- l- yl )- 7E-tienof3. 2— blpyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 ut fra 2,5 g (9,5 mmol) bromalkohol og 2,1 g (19,0 mmol) kaprolaktam for å oppnå 1,35 g eller 48* med smeltepunkt 153-154°C;
IR (KRr): 3200, 1615 og 1523 cm-<1>;
MS: m/z 296 (MH<+>);
% NMR (CDCI3): S 7,13 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J=5,4 Hz,
1H), 5,75 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,36 (d, J=4,9 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,86 (m,
6H), 1,47 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
Analyse for C15H21NO3S:
Beregnet: C 60,99; H 7,17; N 4,74; S 10,85 Funnet: C 60,76; H 6,93; N 4,76; S 10,66
EKSEMPEL 19
6- hydroksy- 5 . 5- dlmetyl- 2- nitro- 7-( 2- oksoheksametylenlmin- l-yl )- tienor3. 2- b~ lpyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5 ut fra 0,5 g (1,7 mmol) 6-hydroksy-5,5-dimetyl-7-(2-oksoheksametylenimin-l-yl)-tieno[3,2—b]pyran og 0,55 ml (12,3 mmol) 90 *-ig salpetersyre i 15 ml eddiksyre for å oppnå 410 mg eller 71* med smeltepunkt 218-219°C;
IR (KRr): 3340, 1627 og 1503 cm-<1>;
MS: m/z 341 (MH<+>);
<1->H NMR (CDCI3): S 7,40 (s, 1H), 5,80 (bd, 1H), 3,73 (d,
J=9,5 Hz, 1H), 3,28 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 1,87 (m,
4H), 1,50 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Analyse for Ci5<H>2o<N>2°5S:
Beregnet: C 52,93; H 5,92; N 8,23
Funnet: C 52,71; H 5,74; N 7,84
EKSEMPEL 20
6- hydroksv- 5 . 5- dimetyl- 7-( 2. 5- dioksopiperazin- l- yl)- 7H-tienof3. 2- blpyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 ut fra 2,5 g (9,5 mmol) bromalkohol og 2,2 g (19,0 mmol) glycinanhydrid for å oppnå 0,58 g eller 36* med smeltepunkt 132-133°C;
IR (KRr): 3210, 1627 og 1510 cm-<1>;
MS: m/z 297 (MH<+>);
1-H NMR (CDCI3): S 7,13 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J=5,4 Hz,
1H), 5,77 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,46 (d, J=4,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 2H), 2,79 (s, 2H), 1,48 (s,
3H), 1,31 (s; 3H).
Analyse for C13H16N2O4S:
Beregnet: C 52,69; H 5,44; N 9,45
Funnet: C 52,53; H 5,23; N 9,67
EKSEMPEL 21
5 . 6- dihydro- 6- hydroksy- 5 . 5- dimetyl- 7- piperldin- l- yl- 7H-tlenor3. 2— blpyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 17 ut fra 1,5 g (5,7 mmol) 6-brom-5,6-dihydro-7-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2—b]pyran og 1,7 ml (17,1 mmol) piperidln i 25 ml N,N-dimetylf ormamid for å gi et "of f "-hvitt faststoff, 0,977 eller 64* med smeltepunkt 68-70°C;
IR (KRr): 2937, 1549 og 1396 cm-<1>;
MS: m/z 162 (MH<+>);
<!>h NMR (CDCI3): S 1,20 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,52 (m, 2H),
1,61 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,20 (bs, 1H, utbytting med D20), 3,55 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,68 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J=5,4 Hz, 1H) og 7,04 (d, J=5,4
Hz, 1H).
Analyse for C14H21NO2S:
Beregnet: C 62,89; H 7,92; N 5,23; S 11,99 Funnet: C 62,86; H 8,10; N 5,23; S 12,12
EKSEMPEL 22
6- hydroksy- 5. 5- dimetyl- 7-( nikotinamido )- 7H- tienor3. 2— blpyran Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 ut fra 4,0 g (15,2 mmol) 6-brom-5,6-dihydro-7-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran og 3,7 g (30,4 mmol) nikotinamid for å oppnå 1,1 g eller 24* med smeltepunkt 248-249°C;
IR (KRr): 3329, 3312, 1648, 1594 og 1569 cm-<1>;
MS: m/z 305 (MH<+>);
<1->H NMR (CDCI3): S 9,02 (s, 1E), 8,79 (d, J=5,6 Hz, 1H),
8,14 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,18 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J-5,6, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,46 (brs, 1H), 3,81 (d, J=9,4 Hz, 1H), 1,50
(s, 3H), 1,36 (s, 3H).
Analyse for C15<H>15N2O3S:
Beregnet: C 59,19; H 5,30; N 9,20
Funnet: C 58,91; H 5,10; N 9,13
EKSEMPEL 23
6- h, vdroks, v- 7- ( 2- imldazolldon- l- yl )- 5 . 5- dimetyl- 7H- tleno-T3. 2- blpvran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 ut fra 4,0 g (15,2 mmol) 6-brom-5,6-dihydro-7-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran og 2,9 g (30,4 mmol) 2-imidazolidon for å oppnå 630 mg eller 15* med smeltepunkt 156-158°C;
IR (KRr): 3390, 1698, 1565 og 1489 cm-<1>;
MS: m/z 309 (MH<+>);
<1->H NMR (CDCI3): S 7,13 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J=5,4 Hz,
1H), 5,15 (m, 1H), 4,67 (m, 2H), 3,79 (d, J=9,4 Hz, 1H), 3,24 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Analyse for Ci2<H>l6^2°3S:
Beregnet: C 53,71; H 6,01; N 10,44
Funnet: C 53,78; H 6,14; N 10,42
EKSEMPEL 24
6- hydroksy- 5 . 5- dimetyl- 7-( isonikotinamldo)- 7H- tlenor3. 2- bl-pyr an
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 ut fra 4,0 g (15,2 mmol) 6-brom-5,6-dihydro-7-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran og 3,7 g (30,4 mmol) isonikotin-amid for å oppnå 510 mg eller 11* med smeltepunkt 223-234°C;
IR (KRr): 3324, 3304, 1649, 1569 og 1536 cm-<1>;
MS: m/z 305 (MH<+>);
XE NMR (CDCI3): S 8,78 (d, J=5,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J=5,8 Hz,
2H), 7,18 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,28 (brs, 1H), 3,79 (d, J=9,4 Hz, 1H),
1,49 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
Analyse for C15Hi6N2°3S:
Beregnet: C 59,19; H 5,30; N 9,20
Funnet: C 58,85; H 5,07; N 9,05
EKSEMPEL 25
5. 6- dlhvdro- 5. 5- dlmetvl- 7-( pvrrolidln- l- vl)- 7H- tlenof3. 2- bl-pyr an
En oppløsning av 1,0 g (5,5 mmol) 5,6-dihydro-5,5-dimetyl-tieno[3,2-b]pyran, 2,3 ml (27,4 mmol) pyrrolldln, 0,345 g (5,5 mmol) natriumcyanoborhydrid og 5,5 ml (5,5 mmol) IN vandig saltsyre i 15 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Ytterligere 0,345 g (5,5 mmol) natriumcyanoborhydrid ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i ytterligere en dag; ytterligere 1,0 g (15,9 mmol) natriumcyanoborhydrid ble tilsatt igjen og blandingen omrørt nok en gang fem dager. Blandingen ble helt i 100 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten renset ved middeltrykkskromatografi ved bruk av 2* metanol i diklormetan som eluerlngsmiddel for å oppnå produktet, 0,70 g eller 54*, som et gult faststoff med smeltepunkt 49-50"C;
IR (KRr): 2971, 1560 og 1394 cm-<1>;
MS: m/z 238 (MH<+>);
<!>h NMR (CDCI3): S 1,27 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,80 (m, 4H),
1,91 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 6,57 (d, J=5,4
Hz, 1H) og 7,04 (d, J=5,4 Hz, 1H).
Analyse for C^H^NOS:
Beregnet: C 65,78; H 8,07; N 5,90
Funnet: C 65,35; H 8,24; N 5,97
EKSEMPEL 26
7-( 4- cyanotaenzamido ) -5 . 6- dihydro- 6- hvdroksv- 5 . 5- dimetyl- 7H-t i eno f 3. 2— ta1 pyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 ut fra 6,73 g (25,6 mmol) 6-brom-7-hydroksy-5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-ta]pyran, 2,14 g (53,8 mmol) natriumhydrid, 12,0 g (82,1 mmol) 4-cyanobenzamid og 75 ml N,N-dimetylformamid for å oppnå produktet efter omkrystalIIsering fra diklormetan og heksaner, i en mengde av 0,82 g eller 10* som_et farveløst faststoff med smeltepunkt 177-178°C;
IR (KRr): 3420, 1648, 1545 og 1496 cm-<1>;
MS: m/z 329 (MH<+>);
1-H NMR (CDC13): S 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,79 (dd,
J=7,8 Hz, J=2,5 Hz, 1H, forenkler seg til d, J=7,8 Hz med D20), 4,31 (d, J=2,5 Hz, 1H, utbytting med D20), 5,17 (m, 1H), 6,56 (bd, J=6,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,2 Hz, 2H) og 7,91 (d, J=8,2 Hz, 2H).
Analyse for C^HigNOS:
Beregnet: C 65,78; H 8,07; N 5,90
Funnet: C 65,35; H 8,24; N 5,97
EKSEMPEL 27 [mellomprodukt]
6- acetoksy- 2- acetyl- 7-( 4- trifluormetyltaenzamido )- 5, 6- dihydro-5. 5- dimetyl- 7H- tienor3. 2- blpyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6 ut fra 1,5 g (4,04 mmol) 7-(4-trifluormetylbenzamido-5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2—ta]pyran, 10 dråper 70 *-ig perklorsyre og 20 ml eddiksyreanhydrid for å oppnå produktet, 0,382 g eller 21*, som et farveløst faststoff efter krystallisering fra diklormetan og heksaner med smeltepunkt 225-227°C;
IR (KRr): 1755, 1668, 1654, 1541 og 1471 cm-<1>;
MS: m/z 456 (MH<+>);
<i>H NMR (CDCI3): S 1,41 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,13 (s, 3H),
2,47 (s, 3E), 5,17 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 6,77 (bd, J=7,9 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,3
Hz, 2H) og 7,88 (d, J=8,3 Hz, 2H).
Analyse for C21<H>20F3NO5S:
Beregnet: C 55,42; H 4,43; N 3,08
Funnet: C 55,06; H 4,28; N 2,82
EKSEMPEL 28
2- acetvI- 7-( 4- trlfluormetylbenzamldo)- 5. 6- dlhvdro- 6- hydroksv-5. 5- dlmetvl- 7H- tlenor3. 2- b1pyran
En blanding av 92 mg (0,67 mmol) kaliumkarbonat og 0,30 g (0,66 mmol) 6-acetoksy-2-acetyl-7-(4-trifluormetylbenzamido)-5.6- dihydro-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran i metanol ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble helt 1 isvann og et hvitt faststoff krystalliserte i løpet av 10 minutter. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann, lufttørket og omkrystallisert fra diklormetan og heksaner for å gi produktet, 0,21 g eller 77*, som et farveløst faststoff med smeltepunkt 227-229°C;
IR (KRr): 1652, 1541 og 1414 cm-<1>;
MS: m/z 414 (MH<+>);
<1>H NMR (CDCI3): S 1,36, 4,37 (bs, 1H utbytting med D20),
5,24 (m, 1H), 6,61 (bd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,74 (d,
J=8,2 Hz, 2H) og 7,94 (d, J=8,2 Hz, 2H).
Analyse for C1g<H>18F3N04S:
Beregnet: C 55,20; H 4,40; N 3,39
Funnet: C 55,21; H 4,21; N 3,29
EKSEMPEL 29 [mellomprodukt]
7- azido- 5 . 6- dihydro- 6- hvdroksy- 5. 5- dimetyl- 7H- tienor3. 2- b1-pyran
3,77 g (94,1 mmol) 60 *-ig natriumhydrid i olje ble satt til en oppløsning av 23,6 g (89.7 mmol) 6-brom-7-hydroksy-5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran i 275 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtempe-
råtur i Vå time og 17,0 g (0,269 mol) natriumazid ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager, og derefter helt I 1200 ml isvann og ekstrahert med dietyleter. Eteroppløsningen ble vasket fem ganger med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fordampet i vakuum og resten renset ved flashkromatografi ved bruk av 15* heksaner i diklormetan som elueringsmiddel for derved å gi produktet, 5,1 g eller 25,*, som et gyldent faststoff med smeltepunkt 48-50"C;
IR (KRr): 3471, 2104, 1568 og 1402 cm-<1>;
MS: m/z 226 (MH<+>);
<1->H NMR (CDC13): S 1,31 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,29 (d,
J=5,8 Hz, 1H, utbytting med D20), 3,78 (m, 1H, forenkler seg til s, J=7,0 Hz, med D20), 4,44 (d, J=7,0 Hz, 1H),
6,58 (d, J=5,4 Hz, 1H) og 7,18 (d, J=5,4 Hz, 1H).
Analyse for C9H11N3O2<S:>
Beregnet: C 47,99; H 4,92; N 18,65
Funnet: C 48,36; H 4,91; N 18,12
EKSEMPEL 30
7- am i no- 5 . 6- dihvdro- 6- hvdroksv- 5 . 5- dimetvl- 7H- tlenor3, 2- bl-pvran
2,0 g (8,88 mmol) 7-azido-5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tleno[3,2-b]pyran ble forsiktig, i små andeler, satt til en blanding av 0,67 g (17,8 mmol) litiumaluminiumhydrid i 40 ml dietyleter. Den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere en time ved romtemperatur og bråkjølt med suksessiv dråpevis tilsetning av 0,7 ml vann, 0,7 ml 15 *-lg vandig natriumhydroksyd og 2,0 ml vann. Aluminiumsaltene ble fjernet ved filtrering og eteroppløsningen tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og man oppnådde produktet, 1,64 g eller 93*. som et beige faststoff med smeltepunkt 111-116°C;
IR (KRr): 3110, 2971, 1565 og 1403 cm-<1>;
MS: m/z 200 (MH<+>);
1-H NMR (CDCI3): S 1,24 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,85 (bs, 3H,
utbytting med D20), 3,38 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J=5,4 Hz, 1H) og 7,07 (d, J=5,4
Hz, 1H).
Analyse for C9H13NO2S:
Beregnet: C 54,25; H 6,58; N 7,03; S 16,09 Funnet: C 54,80; H 6,23; N 6,44; S 15,91
EKSEMPEL 31
7 - ( 4 - f luorbenzamldo ) -5 . 6- dihvdro- 6- hvdroksv- 5 . 5- dlmetvl- 7H-tlenof3. 2— blpyran
En oppløsning av 0,91 ml (7,72 mmol) 4-fluorbenzoylklorid i 5 ml diklormetan ble langsomt satt til en oppløsning av 1,4 g (7,03 mmol) 7-amino-5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran og 2,9 ml (21,1 mmol) trietylamin i 30 ml diklormetan ved 0"C. Den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere en time ved 0°C, så vasket med IN saltsyre, så med mettet vandig natriumbikarbonat og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten krystallisert fra diklormetan og heksaner og man oppnådde produktet, 1,91 g eller 85*, som et farveløst faststoff med smeltepunkt 162-164"C;
IR (KRr): 3365, 1648, 1604, 1535 og 1500 cm-<1>;
MS: m/z 322 (MH<+>);
1-H NMR (CDCI3): S 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,76 (dd,
J=2,0 Hz, J=7,9 Hz, 1H, forenkler seg til d, J=7,9 Hz, med D20), 4,72 (d, J=2,0 Hz, 1H, utbytting med D20), 5,14 (m, 1H), 6,45 (bd, 1H), 6,62 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,15
(m, 3H) og 7,82 (m, 2H).
Analyse for Clfj<H>16FN03S:
Beregnet: C 59,80; H 5,02; N 4,35
Funnet: C 59,81; H 5,07; N 4,18
EKSEMPEL 32
7- benzamido- 5. 6- dihydro- 6- hydroksy- 5. 5- dimetyl- 7H- tienor3. 2- blpvran
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 30 fra 0,95 ml benzoylklorid, 3,3 ml (23 mmol) trietylamin og 1,55 g (7,78 mmol) 7-amino-5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran i 35 ml diklormetan for å oppnå produktet, 1,07 g eller 45*, som et farveløst faststoff med smeltepunkt 219-220°C;
IR (KRr): 3398, 1657, 1526 og 1490 cm-<1>;
MS: m/z 304 (MH<+>);
XE NMR (DMS0-d6): S 1,21 (5, 3H), 1,39 (5, 3H), 3,81 (m,
1H, forenkler seg til d, J=8,8 Hz, med D20), 5,00 (m, 1H, forenkler seg til d, J=8,8 Hz, med D20), 5,61 (d, J=6,0 Hz, 1H, utbytting med D20), 6,58 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,92 (dd, J=l,3 Hz, J=8,2 Hz, 2H) og 8,79 (d, J=8,3 Hz, 1H, utbytting med
D20).
Analyse for C16H17N03S:
Beregnet: C 63,35; H 5,65; N 4,62; S 10,57 Funnet: C 63,12; H 5,28; N 4,24; S 10,37
På tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt I henhold til det som er beskrevet i eksempel 31.
EKSEMPEL 47
tr ans- 5 . 6- dihydro- 6- hydroksy- 7-( 2- lsoindolon- l- yl)- 5. 5-dimetyl- 7H- tienor3. 2- blpyran
En oppløsning av 1,3 g (6,5 mmol) 7-amino-5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2-b]pyran i 5 ml MeOH ble langsomt satt til en oppløsning av 5,4 g (32,7 mmol) 2—karbometoksybenzaldehyd i 20 ml MeOH, fulgt av katalytisk sinkklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 0,75 g (12,2 mmol) natriumcyanoborhydrid ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 40°C over natt. Reaksjonen ble helt i isvann og ekstrahert to ganger med diklormetan. Efter konsentrasjon i vakuum ble oljen oppløst i 20 ml toluen og oppvarmet til 100°C i 5 timer. Blandingen ble konsentrert og den resulterende olje renset ved flashkronratografi, diklormetan: aceton, 9:1 og man oppnådde 1,8 g eller 88* av tittelforbindelsen med smeltepunkt 211-212°C;
MS: m/z 316 (MH<+>);
<i>H NMR (CDC13): S 1,21 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,99 (d,d,
J=3,l Hz, 1H), 4,46 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,56 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=5,4 Hz, 1H),
7,23-7,64 (m, 4H).
Analyse for C17<H>17N03S:
Beregnet: C 64,74; H 5,43; N 4,44
Funnet: C 64,89; H 5,53; N 4,41
På tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt ved den metode som er beskrevet i eksempel 5.
På tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt ved den metode som er beskrevet i eksemplene 6 og 7.
På tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt ved den metode som er beskrevet i eksempel 4.
EKSEMPEL 80
trans- 2- karbometoksy- 5. 6- dihydro- 6- hydroksy- 5. 5- dimetyl- 7-( 2-oksoplperidin- l- yl)- 7H- tlenof3. 2- blpyran
En oppløsning av 1,35 g (3,75 mmol) trans-2-brom-5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimety1-7-(2-oksopiperidin-l-yl)-7H-tieno-[3,2-b]pyran, 0,87 ml (6,25 mmol) trietylamin og 80 mg (0,11 mmol)bis(trifenylfosfln-palladium(II)klorid i 120 ml metanol ble oppvarmet i en rustfri Parr-ståltrykkreaktor som var satt under trykk på 11,25 kg/cm<z> med karbonmonoksyd ved 100°C i 4 dager. Den resulterende oppløsning ble helt 1 vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi ved bruk av 2* metanol i diklormetan som eluerlngsmiddel og man oppnådde produktet, 0,83 g eller 65*, som et farveløst faststoff med smeltepunkt 104-106°C;
IR (KRr): 1718, 1618 og 1565 cm-<1>;
MS: m/z 340 (MH<+>);
1-H NMR (CDC13): S 1,29 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (m, 4H),
2,53 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,52 (d, J=5,4 Hz, utbytting med D20), 3,81 (d,d, J=5,4 Hz, J=9,5 Hz, 1H, forenkler seg til d, J=9,5 Hz, med D20), 3,86 (s,
3H), 5,87 (d, J=9,5 Hz, 1H) og 7,24 (s, 1H).
Analyse for C16<H>21N05S:
Beregnet: C 56,62; H 6,24; N 4,13; S 9,45 Funnet: C 56,60; H 6,36; N 4,02; S 9,30
EKSEMPEL 81
trans- 2- karboksamido- 5 . 6- dihydro- 6- hydroksy- 5 . 5- dlmetyl- 7-( 2- oksoplperidin- l- yl)- 7H- tienor3. 2- blpyran
En oppløsning av 1,0 g (2,94 mmol) trans-2-karbometoksy-5,6-dihydro-6-hydroksy-5 ,5-dimetyl-7-(2-oksopiperidin-l-yl )-7H-tieno[3,2—b]pyran i 10 ml ammoniumhydroksyd og 10 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Den resulterende oppløsning ble helt i 60 ml vann og det resulterende precipitat ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i luft. Produktet ble omkrystallisert fra etanol og man oppnådde et farveløst faststoff, 0,58 g eller 61* med smeltepunkt 287-288°C;
IR (KRr): 3200, 1660, 1626, 1615, 1564 og 1480 cm-<1>;
MS: m/z 325 (MH<+>);
1-H NMR (DMS0-d6): 5 1,17 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,58-1,79
(m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 5,60 (bs, 1E), 5,63 (d, J=5,8 Hz, 1H, utbytting med D20), 7,23 (s, 1H), 7,39 (bs, 1H) og 7,87
(bs, 1H).
Analyse for C15<H>20<N>204S:
Beregnet: C 55,54; H 6,21; N 8,64; S 9,88 Funnet: C 55,19: H 6,46; N 8,63; S 9,64
EKSEMPEL 82
trans- 2- karboksy- 5. 6- dihydro- 6- hydroksy- 5. 5- dimetyl- 7-( 2-oksopiperidin- l- yl)- 7H- tienof3. 2- blpyran
En oppløsning av 0,60 g (1,76 mmol) trans-2-karbometoksy-5,6-dihydro-6-hydroksy-5 ,5-dimetyl-7-(2-oksopiperidin-l-yl )-7H-tieno[3,2-b]pyran og 1,9 ml IN vandig natriumhydroksyd i 15 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Ytterligere 5 dråper 50 *-ig natriumhydroksyd ble tilsatt og oppløsningen omrørt i ytterligere 6 timer. Oppløsningen ble helt i 100 ml vann og surgjort med konsentrert saltsyre. Det ble samlet et hvitt precipitat ved filtrering, vasket med vann og tørket i luft. Produktet ble trlturert i dietyleter og man oppnådde et farveløst faststoff, 0,505 g eller 88* med smeltepunkt 268-270°C;
IR (KRr): 1672, 1612, 1582, 1565 og 1490 cm-<1>;
MS: m/z 325 (MH<+>);
<1>H NMR (DMS0-d6): S 1,19 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,55-1,84
(m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,38 (bs, 1E utbytting med D20), 3,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,60 (bs, 1H), 5,69 (bs, 1H, utbytting med D20) og 7,17
Cs, 1H).
Analyse for C15H19NO5S:
Beregnet: C 55,37; H 5,89; N 4,30; S 9,85 Funnet: C 55,04; H 5,95; N 4,08; S 9,64
EKSEMPEL 83 [mellomprodukt]
trans - 6 - benz yloksv- 2- brom- 5. 6- dihvdro- 5. 5- dimetyl- 7-( 2-oksopiperidin- l- vl)- 7H- tienof3. 2— blpyran
0,47 g (11,7 mmol) 60 *ig natriumhydrid i mineralolje ble satt til en oppløsning av 4,0 g (11,1 mmol) trans-2-brom-5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7-(2-oksoplperldin-l-yl)-7H-tieno[3,2-b]pyran i 50 ml DMF ved 0°C og omrørt ved romtemperatur 1 30 minutter. 1,45 ml (12,2 mmol) benzylbromid ble satt til den resulterende oppløsning og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble helt i 200 ml vann og ekstrahert til diklormetan. Den organiske fase ble vasket flere ganger med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi ved bruk av 2* metanol i diklormetan som eluerlngsmiddel. Produktet ble omkrystallisert fra diklormetan:heksan og man oppnådde et farveløst faststoff, 3,87 g eller 77* med smeltepunkt 146-147°C;
IR (KRr): 1634 og 1570 cm-<1>;
MS: m/z 450 (MH<+>);
^•H NMR (CDCI3): S 1,32 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,53-1,77 (m,
4H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,69 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J=ll,8 Hz, 1H), 4,73
(d, J=ll,8 Ez, 1H), 5,90 (bs, 1E), 6,54 (s, 1H) og 7,26-7,37 (m, 5E).
Analyse for C2i<E>24BrN03S:
Beregnet: C 56,00; E 5,37; N 3,11
Funnet: C 56,08; E 5,44; N 3,04
EKSEMPEL 84 [mellomprodukt]
trans- 6- benzyloksy- 2- karbometoksy- 5 . 6- dihvdro- 5 . 5- dimetyl- 7-( 2- oksopiperidin- l- yl)- 7B- tienor3. 2- blpyran
1,8_g (4,0 mmol) trans-6-benzyloksy-2-brom-5,6-dihydro-5,5-dlmetyl-7-(2-oksopiperldin-l-yl)-7E-tieno[3,2-b]pyran ble omdannet til produktet ved bruk av den samme prosedyre som er beskrevet i eksempel 80 for efter omkrystallisering fra diklormetan:heksan å gi et farveløst faststoff, 1,25 g eller 73* med smeltepunkt 144-145"C;
IR (KRr): 1717, 1646, 1569 og 1472 cm-<1>;
MS: m/z 430 (MH<+>);
I-E NMR (CDC13): 5 1,32 (s, 3E), 1,53 (s, 3E), 1,61-1,82 (m, 4E), 2,38-2,55 (m, 2E), 2,90 (m, 1E), 3,08 (m, 1E), 3,80 (bs, 1E), 3,84 (s, 3E), 4,62 (d, J=ll,8 Ez, 1E), 4,76 (d, J=ll,8 Ez, 1E), 6,02 (bs, 1E), 7,22 (s, 1E) og
7,27-7,38 (m, 5H).
Analyse for C23<E>27NO5S:
Beregnet: C 64,31; H 6,34; N 3,26; S 7,46 Funnet: C 64,30; E 6,46; N 3,21; S 7,45
EKSEMPEL 85 [mellomprodukt]
trans- 6- benzyloksy- 2- karboksamido- 5 . 6- dihydro- 5 . 5- dimetyl- 7-( 2- oksopiperidin- l- yl)- 7E- tienor3. 2- blpyran 1/ 4 hydrat
4,0 g (9,31 mmol) trans-6-benzyloksy-2-karbometoksy-5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7-(2-oksopiperidin-l-yl)-7H-tieno[3,2-b]-pyran ble omdannet til produktet ved bruk av den samme prosedyre som er beskrevet i eksempel 81 for efter tritu-rering i dietyleter å gi et farveløst faststoff, 2,69 g eller 70* med smeltepunkt 228-233°C;
IR (KRr): 1667, 1658, 1638, 1613, 1600, 1568 og 1476 cm-<1>; MS: m/z 415 (MH<+>);
<!>h NMR (DMS0-d6): S 1,21 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,49-1,70
(m, 4H), 2,24-2,35 (m, 2H), 2,93-3,00 (m, 1H), 3,00-3,25 (m, 1H), 3,92 (d, J=9,l Hz, 1H), 4,63 (d, J=ll,9 Hz, 1H), 4,75 (d, J=ll,9 Hz, 1H), 5,76 (bs, 1H), 7,26-7,39 (m, 6H), 7,42 (bs, 1H) og 7,90 (bs, 1H).
Analyse for C22<H>26<N>2°4S-^B20:
Beregnet: C 63,06; H 6,37; N 6,68; S 7,65 Funnet: C 62,94; H 6,75; N 6,61; S 7,51
EKSEMPEL 86
A) trans- 6- benzyloksv- 2- cvano- 5 . 6- dihvdro- 5 . 5- dimetyl- 7-( 2-oksopiperidln- l- yl )- 7H- tienoF3. 2— blpyran
1,65 ml (11,7 mmol) trlfluoreddiksyreanhydrid i diklormetan ble langsomt satt til en oppløsning av 2,3 g (5,55 mmol) trans-6-benzyloksy-2-karboksamldo-5,6-dihydro-5,5-dlmetyl-7 - (2-oksopiperidin-l-yl )-7H-tieno[3,2-b]pyran*% hydrat og 0,49 ml (6,10 mmol) pyridin i diklormetan ved 0°C og omrørt ved 0°C i en time. Oppløsningen ble helt i isvann. Det organiske sjikt ble vasket med IN saltsyre og så IN vandig natriumhydroksyd og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten renset ved flashkromatografi ved bruk av 2* metanol i diklormetan som eluerlngsmiddel for derved å gi et farveløst faststoff som ble omkrystallisert fra diklormetan : heksaner , 1,85 g eller 84* med smeltepunkt 174-178°C;
IR (KRr): 2211, 1653, 1644, 1556 og 1483 cm-<1>;
MS: m/z 397 (MH<+>);
<i>H NMR (CDC13): S 1,32 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,60-1,84
(m, 4H), 2,34-2,56 (m, 2H), 2,84-3,10 (m, 2H), 3,82 (bs, 1H), 4,60 (d, J-11,8 Hz, 1H), 4,76 (d, J=ll,8 Hz, 1H), 5,92 (bs, 1H), 7,04 (s, 1H) og 7,29-7,38 (m, 5H).
B ) trans- 2- cyano- 5. 6- dlhvdro- 6- hvdroksv- 5. 5- dimetyl- 7-( 2-oksoplperldln- l- yl)- 7H- tlenoF3. 2— blpyran
17,6 ml (17,6 mmol) bortribromld (1,0M 1 diklormetan) ble langsomt satt til en oppløsning av 1,4 g (3,5 mmol) trans-6-benzyloksy-2-cyano-5,6-dihydro-5,5-dimetyl-7-(2-oksopiperidln-l-yl)-7H-tieno[3,2-b]pyran i 40 ml diklormetan ved 0°c og omrørt i en time. Oppløsningen ble helt 1 vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten renset ved flashkromatografi ved bruk av 3* metanol i diklormetan som elueringsmiddel. Produktet ble omkrystallisert fra diklormetan:heksaner og man oppnådde et faststoff, 0,997 g eller 93* med smeltepunkt 212-214°C: IR (KRr): 2210, 1624, 1558 og 1486 cm-<1>;
MS: m/z 307 (MH<+>);
1-H NMR (CDC13): S 1,29 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,77-1,90
(m, 4H), 2,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,66 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=5,9 Hz, J=9,4 Hz, 1H), 5,85 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,92 (bs, 1H) og 7,07 (s, 1H).
Analyse for C15<H>18<N>2O3S:
Beregnet: C 58,80: H 5,92; N 9,14; S 10,47 Funnet: C 58,86; H 5,83; N 9,55; S 10,30
EKSEMPEL 87
trans'- 7- amino- 5 . 6- dihydro- 6- hydroksy- 5 . 5- dimetyl- 7H- tlenof3. 2— bl pyran. dlbenzoyl- L- tartrat
En oppløsning av 1,73 g (9,69 mmol) 7-amino-5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2—b]pyran ble behandlet med 3,3 g (8,69 mmol) dlbenzoyl-L-vinsyre og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble konsentrert i vakuum og omkrystallisert fra etanol og man oppnådde 1,8 g eller 37* av trans-7-amino-5 , 6-dihydro-6-hydroksy-5 ,5-dimetyl-7H-tieno-[3,2—b]pyran.dibenzoyl-L-tartrat med smeltepunkt 171-172°C;
MS: m/z 200 (MH<+>);
a<g>°° = -84,1'C (MeOH);
Analyse for C27H27N0igS:
Beregnet: C 58,16; H 4,88; N 2,51
Funnet: C 57,90; H 4,72; N 2,41
EKSEMPEL 88
trans- 7- amino- 5 . 6- dlhydro- 6- hvdroksv- 5 . 5- dlmetvl- 7H- tlenof3. 2— blpyran. dlbenzovl- D- tartrat
En oppløsning av 1,73 g (9,69 mmol) 7-amino-5,6-dihydro-6-hydroksy-5,5-dimetyl-7H-tieno[3,2—b]pyran ble behandlet med 3,3 g (8,69 mmol) dibenzoyl-D-vinsyre og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble konsentrert i vakuum og omkrystallisert fra etanol og man oppnådde 2,1 g eller 43* trans-7-amino-5 , 6-dihydro-6-hydroksy-5 ,5-dimetyl-7H-tieno-[3,2-b]pyran.dibenzoyl-D-tartrat med smeltepunkt 176-177"C;
MS: m/z 200 (MH<+>);
a<g>°° = +75,8°C (MeOH);
Analyse for C27<H>27N0iqS:
Beregnet: C 58,16; H 4,88; N 2,51
Funnet: C 58,14; H 4,94; N 2,58
Antihvpertensiv virkning
Den antihypertensive virkning ble bedømt ved bruk av en direktemåling av det midlere arterieblodtrykk i spontant hypertensive rotter, SHR. På forsøksdagen ble kateteret implantert inn i den venstre karotidarterie og den venstre jugularvene av SHR under lett eteranestesi. Katetrene ble eksteriorisert ved nakkegropen og festet med adhesiv tape. Dyrene ble så anbragt i rustfrie stålbur i et rolig rom og tillatt minst 90 minutter postkirurgisk rekonvalesens før notatene ble samlet. Notatene for arterietrykket ved oppnådd ved å benytte en Statham-trykktransduser forbundet med en Gould 2800-skriver. Grupper på 4 til 6 SHR fikk en enkel oral medikamentdose eller en bærer, 0,5* metylcellulose, admini-strert i doser på 0,03 til 20 mg/kg. Den prosentuale reduksjon av det midlere arterieblodtrykk sammenlignet med kontroller ble bestemt.
Rb86- avløp fra glatt muskel
Kaninaorta ble fjernet fra nylig avlivede dyr. Beholderne ble renset og skåret i små sirkulære ringer. Disse ringer ble anbragt på rustfrie stålduker og nedsenket i en biologisk buffer av 37"C, gjennomboblet med 95* 02/5* C02. Rb<86> (4-5 pCi/jnl) tilsettes til 40-50 ml buffer inneholdende alle aortaringene. Dette belaster hver ring med en omtrent lik mengde Rb<8>^. Efter 3 til 4 timer ble sett på to ringer anbragt i 4 ml ampuller med frisk buffer. En bakgrunnsavløps-hastighet bestemmer over en 30 til 40 minutters periode. Forbindelsen tilsettes så til et antall ampuller, vanligvis 5, efter hvert som ringene beveges gjennom 4 ml oppløsningene over et gitt tidsrom, vanligvis 10 minutter. Til slutt blir ringene anbragt i ampullene som ikke inneholder noen prøveforbindelse i et tidsrom på 10 til 20 minutter. Ved ferdig forsøk blir vevene fermentert over natt i Prostol før de anbringes i en scintillasjons-cocktail for å bestemme den totale mengde av radioaktivitet som er tilbake i vevene. En mengde fjernes fra hver av de benyttede ampuller og kvantifi-seres i et væskescintillasjonsspektrometer. En avløpsmengde (eller prosentual endring fra pre-medikamentgrader) beregnes og følges med tiden i nærvær og fravær av prøveforbindelser.
Den farmakologiske aktivitet for tienopyranderivatene er oppsummert nedenfor. Blodtrykksreduksjonen ble målt i den spontant hypertensive rotte, SHR. Rb<86->avløpsanalysen er et mål på kaliumione-permeabilitetsendringene i vaskulære glattmuskelceller.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-[3,2-b]-pyraner med den generelle formel:
    der
    R2 er hydrogen, ni tro, cyano, halogen, C2_4-alkano'yl, C0CF3,
    C;L_4-alkoksykarbonyl, COOH og CONH2 ,
    R3 og R4 er hydrogen, C2_g-alkanoyl, pyridylkarbonyl, en
    2-fluorfenyl S02-, furoyl-, 2-tenoyl-, cinnamoyl-, CF3CO-eller benzoylgruppe eventuelt substituert med nitro, halogen, trifluormetyl, cyano, C^_4-alkyl eller C^_4~ alkoksy, eller
    NR3R4 sammen danner en pyrrolgruppe, en pyrrolidin- eller
    piperidingruppe som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe i 2-posisjon eller 2,5-dioksypiperazin-, 2—imidazolidon-, 2-oksymetylenimin- eller 2-isoindolin-gruppe,
    samt optiske isomerer derav, karakterisert ved: a) omsetning av et substituert tiofen med formelen:
    der Rg og R^q er valgt blant C .j_4-alkoksy, nitrogen og halogen, med et akryloylsyrederivat for å tilveiebringe et mettet keton med formelen:
    omsetning av ketonet med et hydrolyseringsmiddel der R^g er alkoksy eller med et trialkyltinn-IV-derivat der Rg er halogen og R^g er alkoksy, for derved å danne et keton med formelen:
    hvori Rn er OH eller C1_4~alkoksy, og å omsette ketonet med et ringfullføringsmiddel for å oppnå et ketotlenopyran med formelen
    omsetning av ketotienopyranet med et reduksjonsmiddel for å oppnå en alkohol med formelen:
    omsetning av alkoholen med et dehydratiseringsmiddel for å danne et olefin med formelen:
    omsetning av olefinet med et hydrogenhalogeneringsmiddel for å oppnå et halogenhydrin med formelen:
    der X er brom eller klor,
    omsetning av halogenhydridet med en base for å gi et epoksyd med formelen:
    og, 1) omsetning av epoksydet med et amin- eller amidanion for å gi substituert tlenopyran (I) med formelen: II) omsetning av epoksydet med natriumazid og eventuelt med et hydridreduksjonsmiddel for å gi substituert tlenopyran (II) med formelen:
    idet tlenopyran (II) eventuelt amideres for å gi tlenopyran (III) med formelen: b) omsetning av et substituert tlenopyran (1) der R3 og R4 er som angitt ovenfor, med en elektrofil valgt blant halogener og salpetersyre for å danne en forbindelse der R2 er halogen eller nitro; eller (2) der R3 og R4 er som angitt ovenfor, med en elektrofil valgt blant acylhalogenider fulgt av deacylering av hydroksy for å danne en forbindelse der R2 er acyl; eller (3) R3 og R4 er som angitt ovenfor og R2 er halogen, med en metallorganisk forbindelse og karbonmonoksyd i alkanol for å danne forbindelsen der R2 er Ci-4-alkoksykarbonyl, (3i) fulgt av deforestring.med NaOH for å danne forbindelsene der R2 er COOH, eller (311) fulgt av omsetning med ammoniakk, ammoniumklorid eller ammoniumhydroksyd for å danne forbindelser der R2 er CONE2, eller (4) R3 og R4 er som beskrevet ovenfor og R2 er halogen, med en elektrofil valgt blant gruppen acyl halogenider og aryl halogenider for å danne en forbindelse med en beskyttet hydroksyl,
    fulgt av omsetning med en metallorganisk forbindelse og karbonmonoksyd i alkanyl for å danne forbindelser der R2 er Ci_4-alkoksykarbonyl,
    fulgt av omsetning med ammoniakk, ammoniumhydroksyd eller ammoniumklorid for å gi forbindelser der R2 er C0NH2,
    fulgt av omsetning med et dehydratiseringsmiddel for å gi forbindelser der R2 er CN,
    fulgt av deacylering eller dearylering av hydroksy for å gi forbindelser der R2 er CN og hydroksy er avbeskyttet.
NO893775A 1988-09-23 1989-09-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyraner NO172802C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/249,043 US4992435A (en) 1988-09-23 1988-09-23 Substituted thienopyrans as antihypertensive agents
US40162889A 1989-09-06 1989-09-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893775D0 NO893775D0 (no) 1989-09-22
NO893775L NO893775L (no) 1990-03-26
NO172802B true NO172802B (no) 1993-06-01
NO172802C NO172802C (no) 1993-09-08

Family

ID=26939780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893775A NO172802C (no) 1988-09-23 1989-09-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyraner

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5284857A (no)
EP (1) EP0360621B1 (no)
JP (1) JPH02174781A (no)
KR (1) KR920008824B1 (no)
CN (1) CN1032210C (no)
AU (1) AU619896B2 (no)
CA (1) CA1338419C (no)
DE (1) DE68912476T2 (no)
DK (1) DK469189A (no)
ES (1) ES2062027T3 (no)
FI (1) FI894491A (no)
HU (1) HUT54162A (no)
IE (1) IE63301B1 (no)
IL (1) IL91709A (no)
MY (1) MY129947A (no)
NO (1) NO172802C (no)
NZ (1) NZ230711A (no)
PH (2) PH30818A (no)
PT (1) PT91787B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE63935B1 (en) * 1989-06-27 1995-06-28 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use
DE3925719A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Substituierte thienopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von parasiten
NZ240933A (en) * 1990-12-21 1993-05-26 Ortho Pharma Corp Preparing enantiomerically pure thienopyran derivatives
GB9225860D0 (en) * 1992-12-11 1993-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9411635D0 (en) 1994-06-10 1994-08-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
DE19706892A1 (de) * 1997-02-21 1998-08-27 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0895994A3 (de) * 1997-08-05 1999-12-15 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Sulfonamid-substituierte Pyranopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9909792D0 (en) 1998-12-04 1999-06-23 Cambridge Bioclinical Limited Potassium channel activators and their use
AU6019900A (en) * 1999-11-24 2001-06-04 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Anhydrous mirtazapine crystals and process for producing the same
WO2016209996A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 University Of Oregon Phosphorus-containing heterocycles and a method for making and using

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308063D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
DE3479726D1 (de) * 1983-05-18 1989-10-19 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives.
DE3475786D1 (de) * 1983-09-01 1989-02-02 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
GB8324547D0 (en) * 1983-09-14 1983-10-19 Beecham Group Plc Compounds
US4797413A (en) * 1986-05-14 1989-01-10 Merck & Co., Inc. Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use
US4824968A (en) * 1984-12-12 1989-04-25 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
DE3682331D1 (de) * 1985-06-08 1991-12-12 Beecham Group Plc Pyrano(3,2-c)pyridinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
GB8515207D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8613786D0 (en) * 1986-06-06 1986-07-09 Beecham Group Plc Active compounds
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5030736A (en) * 1988-09-23 1991-07-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted thienopyrans
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
IE63935B1 (en) * 1989-06-27 1995-06-28 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use
US5120757A (en) * 1989-07-31 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
DE3925719A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Substituierte thienopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von parasiten

Also Published As

Publication number Publication date
NO893775L (no) 1990-03-26
KR920008824B1 (ko) 1992-10-09
KR900004745A (ko) 1990-04-12
AU619896B2 (en) 1992-02-06
CN1032210C (zh) 1996-07-03
IL91709A (en) 1994-07-31
AU4170889A (en) 1990-03-29
IE893045L (en) 1990-03-23
PT91787A (pt) 1990-03-30
NO893775D0 (no) 1989-09-22
EP0360621B1 (en) 1994-01-19
FI894491A (fi) 1990-03-24
EP0360621A1 (en) 1990-03-28
NO172802C (no) 1993-09-08
US5284857A (en) 1994-02-08
DE68912476D1 (de) 1994-03-03
PH30818A (en) 1997-10-17
IL91709A0 (en) 1990-06-10
DE68912476T2 (de) 1994-05-19
DK469189D0 (da) 1989-09-22
JPH02174781A (ja) 1990-07-06
PH30773A (en) 1997-10-17
PT91787B (pt) 1995-05-31
NZ230711A (en) 1990-10-26
DK469189A (da) 1990-03-24
IE63301B1 (en) 1995-04-05
US5378713A (en) 1995-01-03
FI894491A0 (fi) 1989-09-22
MY129947A (en) 2007-05-31
CA1338419C (en) 1996-06-25
HUT54162A (en) 1991-01-28
ES2062027T3 (es) 1994-12-16
CN1042152A (zh) 1990-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172802B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyraner
KR20050061490A (ko) 티에노피롤 유도체의 제조 방법과 중간체
EP1506202B1 (en) 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
Lee et al. Synthesis of d-biotin from cysteine
Koza et al. A novel class of compounds: synthesis of 5, 5′-carbonyl-bis (5, 6-dihydro-4H-furo-and thieno-[2, 3-c] pyrrol-4-ones)
NO167922B (no) Imidazolderivater
EP1440075A1 (fr) Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
CN104387383B (zh) 一种阿哌沙班前体化合物的合成方法
EP1509530B1 (en) 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
US5030736A (en) Substituted thienopyrans
EP1492797B1 (en) 1-oxa-3-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the production thereof
US20050209214A1 (en) 1-oxa-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
US5260453A (en) Substituted thienopyrans as antihypertensive agents
US4992435A (en) Substituted thienopyrans as antihypertensive agents
JP4153644B2 (ja) ２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造方法および３−アミノチオフェン誘導体
CN107686456A (zh) 一种喹喏酮关键中间体乙酯胺化物及其制备方法和应用
AU2004326111A1 (en) Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCI
WO2004078763A1 (en) Thiadibenzoazulene derivatives for the treatment of inflammatory diseases
JP4745315B2 (ja) ３−アミノチオフェン誘導体
ZA200408060B (en) 1-oxa-3-aza-deibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the production thereof
US20050131056A1 (en) 2- thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
JPS59152386A (ja) ４，７−ジヒドロイソオキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法
JPS5817754B2 (ja) 新規な中員環アミドスルフイド化合物及びその合成法