NO175976B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-3-kromanolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-3-kromanolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO175976B NO175976B NO902459A NO902459A NO175976B NO 175976 B NO175976 B NO 175976B NO 902459 A NO902459 A NO 902459A NO 902459 A NO902459 A NO 902459A NO 175976 B NO175976 B NO 175976B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- dihydro
- oxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 isopentyl (3-methyl-butyl) Chemical group 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N Maleic hydrazide Chemical compound OC1=CC=C(O)N=N1 BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C2C1O2 HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JREUHESMHXFWEP-UHFFFAOYSA-N 2,7b-dihydro-1ah-oxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2C1O2 JREUHESMHXFWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 2-Methylaziridine Chemical compound CC1CN1 OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical class OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 3'-carboxy-alpha-chromanol Chemical class C1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBBMFGZHMYRIN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical class C1=C(C#N)C=C2CC(O)C(C)(C)OC2=C1 YWBBMFGZHMYRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C)C(C(O)=O)CC1C2(C)C ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMHBQPRIADEGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(Br)C(O)C(C)(C)OC2=C1 JRMHBQPRIADEGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIRCAUPPZAUKDX-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-[[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-6-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C(C)=NN1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 NIRCAUPPZAUKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJEBAQNNTMWJJI-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-phenylpyridazin-3-one Chemical compound N1=C(O)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 KJEBAQNNTMWJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910021055 KNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910020335 Na3 PO4.12H2 O Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006121 SOBr2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater med formel
I
hvor
R<1> og R<2> hver betyr A,
R3 betyr OH,
R<4>, R<7> og R8 hver betyr H,
R<5> betyr Ar eller CnH2n-R<9>,
R6 betyr CN,
R<9> betyr alkenyl aller alkynyl med 2-4 C-atomer, OH,
COOH, COOA, COO-CnH2n-Ar, NH2, CN eller Ar,
Ar betyr fenyl,
A betyr alkyl med 1-6 C-atomer, og
n betyr 1, 2 eller 3,
samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Til grunn for oppfinnelsen lå oppgaven å finne frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som ville kunne anvendes til fremstilling av legemidler.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres fysiologisk ufarlige salter har verdifulle farmakologiske egenskaper med god forenlighet. Således utviser de virkninger på det kardiovaskulære system, hvorved det som regel kan iakt-tas et selektivt angrep på koronarsystemet ved lavere doser og en blodtrykkssenkende effekt ved høyere doser. I koronarsystemet inntrer f.eks. motstandsreduksjon og strømnings-økning, idet innflytelsen på hjertefrekvensen blir liten. Videre utviser forbindelsene en relakserende virkning på forskjellige glattmuskulære organer (mage- og tarmkanalen, respirasjonssystemet og livmoren). Virkningene av forbindelsene kan undersøkes ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som det f.eks. er angitt i EP-A1-76075, EP-Al-173848 eller AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc nr. 86081769) samt i K.S. Meesmann et al., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776. Som forsøksdyr er det f.eks. egnet med mus, rotter, marsvin, hunder, katter, aper og griser.
Forbindelsene kan således anvendes som aktive legemidler i human- og veterinærmedisinen. Videre kan de anvendes som mellomprodukter for fremstilling av ytterligere aktive legemidler.
I de angitte formler betyr A en fortrinnsvis for-grenet alkylgruppe med 1-6, foretrukket 1-4, særlig 1, 2 eller 3, C-atomer, idet metyl er særlig foretrukket, videre er etyl, propyl, isopropyl, butyl og isobutyl foretrukket, og ytterligere er sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl (3-metyl-butyl), heksyl eller isoheksyl (4-metylpentyl) foretrukket.
Parameteren n er fortrinnsvis 1 eller 2.
Alkenyl er fortrinnsvis vinyl, videre også foretrukket 1-propenyl eller allyl.
Resten R6 står fortrinnsvis i 6-stilling i kroman-systemet. Den kan imidlertid også stå i 5- og 7-stilling.
R<9> er fortrinnsvis vinyl, etynyl, OH, COOH, C00A (særlig metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl), COOCH2C6H5, NH2, CN eller fenyl.
Tilsvarende er R5 fortrinnsvis fenyl, allyl, propargyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, karboksy-metyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, benzyloksykarbonylmetyl, 2-aminoetyl, cyanmetyl, 2-cyanetyl eller benzyl.
Gjenstand for oppfinnelsen er således særlig fremstilling de forbindelser med formel I hvor minst én av de nevnte restene har en av de ovenfor angitte foretrukne betydninger. Noen foretrukne grupper av forbindelser kan uttrykkes ved formlene Ia-Ii nedenfor, som er i samsvar med formel I, og hvor de ikke nærmere angitte rester har de for formel I angitte betydninger, hvor imidlertid
i Ia R<1> og R<2> betyr A,
i Ib R1 og R<2> betyr CH3,
i Id R<5> betyr fenyl, allyl, propargyl, 2-hydroksyetyl, benzyloksykarbonylmetyl, 2-aminoetyl, cyanmetyl, 2-cyanetyl eller benzyl,
i le R<5> betyr fenyl, allyl, propargyl, 2-hydroksyetyl, benzyloksykarbonylmetyl, 2-aminoetyl,
cyanmetyl eller benzyl,
i I f R<5> betyr allyl,
i lg R1 og R<2> betyr CH3
R<5> betyr fenyl, allyl, propargyl, 2-hydroksyetyl, benzyloksykarbonylmetyl, 2-aminoetyl, cyanmetyl, 2-cyanetyl eller benzyl, og
R<8> betyr H,
i Ih R<1> og R<2> betyr CH3,
R<5> betyr fenyl, allyl, propargyl, 2-hydroksyetyl, benzyloksykarbonylmetyl, 2-aminoetyl, cyanmetyl eller benzyl, og
R<8> betyr H,
i li R<1> og R<2> betyr CH3,
R<5> betyr allyl, og
R<8> betyr H.
Gjenstand for oppfinnelsen er således en analogifremgangsmåte for fremstilling av kromanderivater med formel I ifølge krav 1, som er kjennetegnet ved at et kroman med formel
II
hvor X-Y betyr
eller -CHE-CR<3>R<8->,
E betyr Cl, Br, J eller en reaksjonsdyktig forestret 0H-gruppe, og
R<1>, R2, R3, R<6>, R7 og R<8> har de for formel I angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel III
hvor
R<5> har den for formel I angitte betydning, eller med et reaksjonsdyktig derivat derav,
eller at en forbindelse med formel IV
hvor
R<1>, R<2>, R3, R<4>, R6, R7 og R<8> har de for formel I angitte betydninger,
eller et reaksjonsdyktig derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel
hvor
R<5> og E har de for formel I hhv. for formel II angitte betydninger,
eller et reaksjonsdyktig derivat derav,
og/eller at et radikal R<5> i en forbindelse med formel I omdannes til et annet radikal R<5> ved forestring av en karbok^ sylsyre eller reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe, og/eller at en basisk forbindelse med formel I omdannes ved behandling med en syre til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Utgangsstoffene kan om ønsket også dannes in situ slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men med en gang omsetter dem videre til forbindelsene med formel I.
Fortrinnsvis fremstilles forbindelsene med formel I ved omsetning av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III, hensiktsmessig i nærvær av et inert oppløs-ningsmiddel ved temperaturer mellom ca. 0 og 150°C.
Utgangsforbindelser med formel II hvor X-Y =
(3,4-epoksy-kroman) er foretrukket.
Utgangsforbindelsene II og III er som regel kjent (jf. f.eks. DE-OS 37 26 261). Såfremt de ikke er kjent, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således
lar utgangsforbindelsene med formel II (-X-Y- =
) seg fremstille ved omsetning av 2-hydroksy-acetofenoner med formel 2-HO-R<6>R<7>C6H2-COCH3 med ketoner med formel R^CO-R2 til tilsvarende 4-kromanoner med formel Via
eventuelt kondensasjon med aldehyder med formel R<X1->CH0 (R<11> = alkyl med 1-5 C-atomer) til 3-alkyliden-4-kromanoner med formel VIb, reduksjon, f.eks. med NaBH4, til kromanoler med formel VIc, dehydratisering, f.eks. med p-toluensulfonsyre, til kromener med formel Vid og oksidasjon, f.eks. med 3-klor-perbenzosyre. Den sistnevnte oksidasjon kan også skje i flere trinn. Således kan man f.eks. med N-bromsuccinimid i vandig oppløsning først fremstille bromhydrinet med formel Vie og fra dette deretter avspalte HBr med en base, f.eks. natronlut.
Man kan også erholde kromenene med formel Vid ved kondensasjon med salisylaldehyder med formel 2-HO-R<6>R<7>C6H2-CHO med ketoner med formel R<1->CO-CH2-R<8> til hydroksyketoner med formel 2-HO-R<6>R<7>C6H2-CH=CR<8->CO-R<1>, omsetning med organo-Li-forbindelser med formel R<2->Li, etterfølgende hydrolyse til dioler med formel 2-HO-R<6>R<7>C6H2-CH=CR<8->CR<1>R<2->OH og ringslutning under vannavspalting.
I forbindelser med formlene II (-X-Y- = -CHE-CR<3>R<8->) og V kommer som "reaksjonsdyktig forestrede OH-grupper" særlig esteren med alkylsulfonsyrer (hvor alkylgruppen inneholder 1-6 C-atomer) eller med arylsulfonsyrer (hvor arylgruppen inneholder 6-10 C-atomer) i betraktning. Disse forbindelsene lar seg erholde fra 4-kromanolene med formel Vie hhv. fra forbindelser med formel R<5->0H ved omsetning med et uorganisk syre-halogenid, som PC13, PBr3, S0C12 eller S0Br2, eller med et sulfonsyreklorid som metan- eller p-toluensulfonsyreklorid.
Som reaksjonsdyktige derivater av III egner seg de tilsvarende salter, f.eks. Na- eller K-saltene, som også kan oppstå in situ.
Ved omsetningen av II med III er det hensiktsmessig å arbeide i nærvær av en base. Som base egner seg f.eks. alkali-metall- eller jordalkalimetallhydroksider, -karbonater, -alko-holater, hydrider eller også -amider, som NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2C03, K2C03, Na- eller K-metylat, -etylat eller -tert.-buty-lat, NaH, KH, CaH2, NaNH2 og KNH2, videre organiske baser som trietylamin eller pyridin, som også kan anvendes i overskudd og da samtidig tjener som oppløsningsmiddel. Som inert oppløs-ningsmiddel egner seg særlig alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol eller tert.-butanol, etere som dietyl-eter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, glykol-etere som etylenglykolmonometyl- eller -monoetyleter (metyl-glykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym), ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, nitroforbindelser som nitrometan eller nitrobenzen, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid eller fosforsyreheksametyltriamid, sulfoksider som dimetyl-sulfoksid (DMSO), klorerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, trikloretylen, 1,2-dikloretan eller karbontetra-klorid, hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen. Videre
er blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre egnet.
Epoksydet II (X-Y =
) kan også fremstilles in
situ, f.eks. ved innvirkning av en base på det tilsvarende bromhydrin Vie.
En særlig foretrukket arbeidsmåte består i at man anvender en alkohol (f.eks. etanol) som oppløsningsmiddel og tilsetter en organisk base (f.eks. pyridin), idet man hensiktsmessig koker i ca. 0,5-20 timer.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles, idet man omsetter en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V, hensiktsmessig under betingelsene for en N-aryl-ering eller N-alkylering i nærvær eller fravær av et av de nevnte inerte oppløsningsmidler (f.eks. aceton) ved temperaturer mellom ca. 0 og ca. 150°C, idet man med fordel arbeider i nærvær av en av de nevnte baser (f.eks. kaliumkarbonat).
Fremstillingen av utgangsforbindelsene med formel IV er f.eks. beskrevet i EP-A-0273262; den lykkes lett f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II med 3-hydroksy-l,6-dihydro-6-pyridazinon (= 3,6-pyridazindiol; formel III, men H i stedet for R<5>). Utgangsforbindelsene med formel V er som regel kjent.
I stedet for utgangsforbindelser med formlene IV eller V kan også deres reaksjonsdyktige derivater anvendes, f.eks. i stedet for IV det tilsvarende K- eller Na-salt, i stedet for 2-amino- eller 2-hydroksy-l-E-alkener med formel V [R<5> = -CH2-CH(NH2)-Cn_2<H>2n_4 hhv. -CH2-CH0H-Cn_2<H>2n_4] de tilsvarende alkyleniminer (aziridin, 2-metylaziridin) eller de tilsvarende alkylenoksider (etylenoksid, propylenoksid); i de sistnevnte tilfeller kan det være hensiktsmessig å arbeide under forhøyet trykk (inntil ca. 100 bar).
Videre kan man i en forbindelse med formel I omdanne R<5> i andre rester R<5>. Således er det mulig at man forsåper en estergruppe til en karboksylgruppe, og/eller reduserer en nitrogruppe til en aminogruppe.
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt. For denne omsetningen kommer det på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan uorganiske syrer anvendes, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, halogenhydrogensyrer som saltsyre eller brora-hydrogensyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alicykliske, arali-fatiske, aromatiske eller heterocykliske én- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, benzosyre, salisylsyre, 2- eller 3-fenylpropi-onsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalin-mono- og -disulfonsyrer, og laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f.eks. pikrater, kan anvendes til rensing av forbindelser med formel I.
Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere kirale sentre. Ved fremstillingen kan de derfor erholdes som racemater eller, dersom det anvendes optisk aktive utgangsforbindelser, også erholdes i optisk aktiv form. Dersom forbindelsene har to eller flere kirale sentre, kan de ved syntesen fås som blandinger av racemater hvorfra man kan iso-lere de enkelte racemater i ren form, eksempelvis ved omkrys-tallisering fra inerte oppløsningsmidler. Således har f.eks. forbindelser med formel I, hvor R<1>=R<2>, R<3>= OH og R<4>= H, to kirale sentre; ved fremstilling ved omsetning av II med III oppstår i helt overveiende grad bare et racemat med trans-stilling for OH-gruppen i 3-stillingen, og 1-R<5->1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksygruppen i 4-stilling. Om ønsket kan erholdte racemater oppløses mekanisk, kjemisk eller biokjemisk etter i og for seg kjente fremgangsmåter i sine enantiomerer. Således kan diastereomerer dannes fra racematet ved omsetning med et optisk aktivt oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel for basiske forbindelser med formel I egner seg f.eks. optisk aktive syrer, som D- og L-formene av vinsyre, dibenzoylvin-syre, diacetylvinsyre, kamfansyre, kamfersulfonsyrer, mandel-syre, eplesyre eller melkesyre. Karbinoler (I, R<3> = OH) kan videre forestres ved hjelp av kirale acyleringsreagenser, f.eks. D- eller L-a-metyl-benzylisocyanat,. og så separeres (jf. EP-A1-120428). De forskjellige formene av diastereomerene kan separeres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjo-nert krystallisasjon, og enantiomerene med formel I kan fri-settes på i og for seg kjent måte fra diastereomerene. Enantiomeroppløsning lykkes videre ved kromatografering på optisk aktive bærermaterialer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes for fremstilling av farma-5 søytiske preparater, særlig på ikke-kjemisk måte. Derved kan de, sammen med minst ett fast, flytende og/eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff, og eventuelt i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive forbindelser, bringes på en
egnet doseringsform.
3 Det kan således fremstilles midler, særlig farma-søytiske preparater, som inneholder minst én av forbindelsene med formel I og/eller et av deres fysiologisk akseptable salter.
Disse preparatene kan anvendes som legemidler i
5 human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som er egnet for enteral (f.eks. oral), parenteral eller topisk applikasjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks.
vann, planteoljer, benzylalkoholer, polyetylenglykoler, glyse-3 roltriacetat, gelatin, karbohydrater som laktose eller stivel-se, magnesiumstearat, talkum, lanolin og vaselin. For oral anvendelse kan det særlig anvendes tabletter, drasjéer, kapsler, siruper, safter eller dråper, for rektal anvendelse
suppositorier, for parenteral anvendelse av oppløsninger, for-5 trinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, for topisk anvendelse salver, kremer, pastaer, lotions, geler, sprayer, skum, aerosoler, oppløsninger (f.eks. oppløsninger i alkoholer som etanol eller
isopropanol, acetonitril, DMF, dimetylacetamid, 1,2-propandiol 3 eller blandinger derav med hverandre og/eller med vann) eller pudder. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater anvendes f.eks. til fremstilling av injek-sjonspreparater. Særlig for topisk anvendelse kommer også
liposomale preparater i betraktning. De angitte preparater kan 5 være steriliserte og/eller inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemiddel, emul-gatorer, salter for påvirkning av osmotisk trykk, buffer-stoffer, farge-, smaks- og/eller aromastoffer. Om ønsket kan de også inneholde ett eller flere ytterligere aktive stoffer,
f.eks. ett eller flere vitaminer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan gis mennesker eller dyr, særlig pattedyr som aper, hunder, katter, rotter eller mus, og anvendes ved terapeutisk behandling av menneske- eller dyrekropper, samt for bekjempelse av sykdommer, særlig ved behandling og/eller profylakse av forstyrrelser i det kardiovaskulære system, særlig dekompensert hjerteinsuffisiens, angina pectoris, arytmi, perifere eller cerebrale karsykdommer, samt sykdoms-tilstander som er forbundet med høyt blodtrykk, videre ved sykdommer som er forbundet med forandringer i den ikke-vasku-lære muskulatur, f.eks. astma og urinblæreinkontinens.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen admini-streres som regel analogt med de kjente antianginosa eller blodtrykksreduserende midler, f.eks. "Nicorandil" eller "Cromakalim", fortrinnsvis i doser mellom ca. 0,01 og 5 mg, særlig mellom 0,02 og 0,5 mg, pr. doseenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom ca. 0,0001 og 0,1, særlig mellom 0,0003 og 0,01 mg/kg kroppsvekt. Den spesielle dose for hver bestemte pasient avhenger imidlertid av forskjellige faktorer, f.eks. av aktiviteten av den anvendte spesielle forbindelse, av alder, kroppsvekt, den generelle helsetilstand, arv, av kosten, av administrasjonstidspunktet og -veien, av frigivelseshurtigheten, legemiddelkombinasjon og alvorligheten av den enkelte sykdom som behandlingen gjelder. Den orale applikasjon er foretrukket.
Forbindelsene med formel I og deres salter egner seg særlig ved topisk anvendelse, videre for behandling av Alo-pecia areata. For dette anvendes særlig farmasøytiske preparater som er egnet for topisk behandling av hodehuden og som er nevnt ovenfor. De inneholder ca. 0,005-10, fortrinnsvis 0,5-3, vekt% av minst én forbindelse med formel I, og/eller minst ett av saltene derav. For øvrig kan disse forbindelsene anvendes mot alopesi analogt med angivelsene i WO 88/00822.
I eksemplene nedenunder betyr "vanlig opparbeidelse": Om nødvendig tilsettes vann, det ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel som etylacetat, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, det filtreres, inndampes og renses ved kromatografi og/eller krystallisasjon.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i
De forskjellige testene ble utført i henhold til fremgangsmåten angitt i beskrivelsen (side 2). <11> Blodtrykksreduserende aktivitet (SHR, oral applikasjon til rotter).
Doseenhet: 1 mg pr. kg kroppsvekt.
<2>) Relaksasjonseffekt: Inhibering av agonistindusert kontrak-sjon av isolerte blodkar (koronar-arterie fra svin). <3>) Hyperpolarisasjonseffekt (testet på isolerte lungearterier fra kaniner; mV: relativ endring av membranspenning.
Eksempel 1
En blanding av 1 g 2,2-dimetyl-3,4-epoksy-6-cyan-kroman ("Ila"), 1,5 g 3-hydroksy-l-fenyl-1,6-dihydro-pyrid-azin-6-on, 0,4 ml pyridin og 35 ml etanol ble kokt i 14 timer. Det ble inndampet, resten ble kromatografert på silikagel, og det ble erholdt 2,2-dimetyl-4-(1-fenyl-l,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-6-cyan-3-kromanol ("A"), sm.p. 203-206°C.
Eksempel 2
En blanding av 1 g 2,2-dimetyl-4-( 6-okso-l,6-dihydro-pyridazinyl-3-oksy)-6-cyan-3-kromanol ("IVa"), 2 ml allylbromid, 3 g kaliumkarbonat og 50 ml aceton ble kokt i 2 timer, deretter ble ytterligere 2 ml allylbromid tilført, og bland-ingen ble kokt i ytterligere 2 timer. Det ble inndampet, opparbeidet som vanlig og erholdt 2,2-dimetyl-4-(1-allyl-l,6-di-hydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 145-146°C.
Analogt fikk man de følgende 2,2-dimetyl-6-cyan-3--kromanoler: 4-(1-propargyl-1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-, sm.p. 185-186°C,
4-(1-karboksymetyl-l,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-, sm.p. 212-216°C,
4-(1-metoksykarbonylmetyl-l,6-dihydro-6-okso-pyrid-azinyl-3-oksy)-, sm.p. 170-172°C,
4-(1-benzyloksykarbonylmetyl-1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-, sm.p. 162-164°C,
4-(1-cyanmetyl-1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-, sm.p. 201-203°C og
4-(1-benzyl-1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-, sm.p. 197-199°C.
Eksempel 3
En blanding av 2 g IVa, 0,67 ml aziridin og 10 ml dioksan ble oppvarmet i et tykkvegget reaksjonsrør i 3 timer ved 130°C. Det ble inndampet, resten ble oppløst i fortynnet saltsyre, vasket med diklormetan, gjort alkalisk og opparbeidet videre på vanlig måte. Den erholdte 2,2-dimetyl-4-[1-( 2-aminoetyl)-l,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy]-6-cyan-3-kromanol ble omkrystallisert fra acetonitril/dietyleter 1:1. Sm.p. 167-169°C.
Eksempel• 4
I en blanding av 1 g IVa, 1,6 g K2C03 og 35 ml aceton ble det under omrøring og koking i 8 timer innført etylenoksid. Reaksjonsblandingen ble hensatt over natten, filtrert, filtratet ble inndampet og det ble erholdt 2,2-dimetyl-4-[1-( 2-hydroksyetyl)-l,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy]-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 152-154°C, etter vanlig opparbeidelse.
Eksempel 5
En oppløsning av 2,82 g 2,2-dimetyl-4-brom-6-cyan-3-kromanol og 2,5 g 3-hydroksy-l-fenyl-1,6-dihydro-pyridazin-6-on i 70 ml DMSO ble tilsatt 1,2 g 80 %-ig NaH og omrørt i 3 dager ved 20°C. Etter vanlig opparbeidelse fikk man "A", sm.p. 203-206°C.
Eksempel 6
En oppløsning av 1 g 2,2-dimetyl-4-(1-benzyloksykarbonylmetyl-1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-6-cyan-3-kromanol i 15 ml metanol ble hydrogenert på 0,3 g 5 %-ig Pd-C ved 20°C og 1 bar inntil stillstand. Det ble filtrert, inndampet og erholdt 2,2-dimetyl-4-(1-karboksymetyl-l,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 212-216°C.
Eksempel 7
En blanding av 3 g "A", 31 g Na3P04.12 H20, 28 ml pyridin, 28 ml vann, 67 ml eddiksyre og 25 g Raney-Ni (vann-fuktet) ble omrørt ved 20°C i 3 timer. Etter filtrering ble det opparbeidet og erholdt 2,2-dimetyl-4-(1-fenyl-l,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-6-formyl-3-kromanol, sm.p. 256-257°C.
De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I og/eller fysiologisk akseptable salter derav.
Eksempel A
Tabletter
En blanding av 1 g 2,2-dimetyl-4-(1-allyl-l,6-di-hydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-6-cyan-3-kromanol, 4 kg laktose, 1,2 kg potetstivelse, 0,2 kg talkum og 0,1 kg magnesiumstearat ble presset til tabletter på vanlig måte, slik at hver tablett inneholdt 0,1 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B
Drasjeer
Analogt med eksempel A ble det presset tabletter som deretter ble overtrukket på vanlig måte med et belegg av sakkarose, potetstivelse, talkum, tragant og fargestoff.
Eksempel C
Kapsler
Det ble fylt 1 kg 2,2,3-trimetyl-4-(1-allyl-l,6-di-hydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-6-cyan-3-kromanol på vanlig måte i hardgelatinkapsler, slik at hver kapsel inneholdt 0,5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel D
Ampuller
En oppløsning av 10 g Na-salt av 2,2-dimetyl-4-(1-karboksymetyl-1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-6-cyan-3-kromanol i 70 1 1,2-propandiol ble påfylt to ganger destillert vann inntil 100 1, sterilfiltrert, fylt i ampuller og steril-lukket. Hver ampulle inneholdt 0,1 mg aktiv forbindelse.
Analogt lar tabletter, drasjéer, kapsler eller ampuller seg erholde som inneholder én eller flere av de øvrige aktive forbindelsene med formel I og/eller fysiologisk akseptable salter derav.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater med formel I
hvorR<1> og R<2> hver betyr A,R3 betyr OH,R<4>, R<7> og R<8> hver betyr H,R<5> betyr Ar eller Cn<H>2n-R<9>,R6 betyr CN,R<9> betyr alkenyl aller alkynyl med 2-4 C-atomer, OH,
COOH, COOA, C00-CnH2n-Ar, NH2, CN eller Ar, Ar betyr fenyl, A betyr alkyl med 1-6 C-atomer, og n betyr 1, 2 eller 3, samt farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert ved at et kroman med formel II hvor 0 X-Y betyr -CH-CR<8-> eller -CHE-CR<3>R<8->, E betyr Cl, Br, J eller en reaksjonsdyktig forestret 0H-
gruppe, ogR<1>, R<2>, R<3>, R<6>, R7 og R<8> har de for formel I angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel III hvorR<5> har den for formel I angitte betydning, eller med et reaksjonsdyktig derivat derav,
eller at en forbindelse med formel IV hvorR<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<6>, R<7> og R<8> har de for formel I angitte betydninger, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel hvorR<5> og E har de for formel I hhv. for formel II angitte betyd
ninger, eller et reaksjonsdyktig derivat derav,
og/eller at et radikal R<5> i en forbindelse med formel I omdannes til et annet radikal R<5> ved forestring av en karbok-sylsyre eller reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe, og/eller at en basisk forbindelse med formel I omdannes ved behandling med en syre til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,2-dimetyl-4-(1-allyl-l,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-6-cyan-3-kromanol,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangs forbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3918041A DE3918041A1 (de) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | Chromanderivate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO902459D0 NO902459D0 (no) | 1990-06-01 |
| NO902459L NO902459L (no) | 1990-12-03 |
| NO175976B true NO175976B (no) | 1994-10-03 |
| NO175976C NO175976C (no) | 1995-01-11 |
Family
ID=6381944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO902459A NO175976C (no) | 1989-06-02 | 1990-06-01 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-3-kromanolderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5112972A (no) |
| EP (1) | EP0400430B1 (no) |
| JP (1) | JPH0320275A (no) |
| KR (1) | KR910000713A (no) |
| AR (1) | AR245715A1 (no) |
| AT (1) | ATE110072T1 (no) |
| AU (1) | AU623780B2 (no) |
| CA (1) | CA2017961A1 (no) |
| DE (2) | DE3918041A1 (no) |
| DK (1) | DK0400430T3 (no) |
| ES (1) | ES2057262T3 (no) |
| FI (1) | FI95701C (no) |
| HU (1) | HUT58323A (no) |
| IE (1) | IE65098B1 (no) |
| IL (1) | IL94256A (no) |
| NO (1) | NO175976C (no) |
| NZ (1) | NZ233912A (no) |
| PT (1) | PT94225B (no) |
| TW (1) | TW210338B (no) |
| ZA (1) | ZA904227B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3835011A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-19 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| JP3442815B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2003-09-02 | 第一製薬株式会社 | ジアザビシクロアルケン誘導体 |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
| KR0170534B1 (ko) * | 1993-11-10 | 1999-02-18 | 미즈노 시게루 | 크로만 유도체 및 그의 제약학적 용도 |
| US5470861A (en) * | 1994-08-04 | 1995-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of promoting hair growth |
| WO2001021609A1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
| AU7453900A (en) * | 1999-10-05 | 2001-05-10 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
| DK1562547T3 (da) | 2002-11-12 | 2008-11-17 | Warner Lambert Co | Fremgangsmåde til at stimulere hårvækst under anvendelse af benzopyraner |
| MX2007007103A (es) * | 2004-12-13 | 2008-03-10 | Lilly Co Eli | Derivados espiro como inhibidores de lipoxigenasa. |
| JP2009509927A (ja) | 2005-09-01 | 2009-03-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | カリウムチャンネル開口剤としての新規ベンゾピラン誘導体 |
| WO2024040267A2 (en) * | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Mitokinin, Inc. | Direct synthesis of n-(3-substituted-chroman-4-yl)-7h- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amines and derivatives thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE23718T1 (de) * | 1981-09-25 | 1986-12-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung. |
| DE3364145D1 (de) * | 1982-04-08 | 1986-07-24 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| EP0093534A1 (en) * | 1982-04-28 | 1983-11-09 | Beecham Group Plc | Novel chromanols |
| GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8419515D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| PT84806B (pt) * | 1986-05-03 | 1989-12-29 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de benzopiranos |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| FR2615191B1 (fr) * | 1987-05-16 | 1991-01-11 | Sandoz Sa | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4971982A (en) * | 1987-07-06 | 1990-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzopyran derivatives |
| AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| EP0346724A1 (de) * | 1988-06-16 | 1989-12-20 | MERCK PATENT GmbH | Chromanderivate |
-
1989
- 1989-06-02 DE DE3918041A patent/DE3918041A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-05-02 IL IL9425690A patent/IL94256A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-19 EP EP90109529A patent/EP0400430B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-19 DK DK90109529.9T patent/DK0400430T3/da active
- 1990-05-19 ES ES90109529T patent/ES2057262T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-19 DE DE59006817T patent/DE59006817D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-19 AT AT90109529T patent/ATE110072T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-28 AU AU56007/90A patent/AU623780B2/en not_active Ceased
- 1990-05-30 KR KR1019900007818A patent/KR910000713A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-05-30 TW TW079104390A patent/TW210338B/zh active
- 1990-05-31 CA CA002017961A patent/CA2017961A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-31 PT PT94225A patent/PT94225B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 US US07/531,490 patent/US5112972A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-01 FI FI902727A patent/FI95701C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-01 JP JP2141748A patent/JPH0320275A/ja active Pending
- 1990-06-01 NO NO902459A patent/NO175976C/no unknown
- 1990-06-01 ZA ZA904227A patent/ZA904227B/xx unknown
- 1990-06-01 IE IE198890A patent/IE65098B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-01 AR AR90317000A patent/AR245715A1/es active
- 1990-06-01 NZ NZ233912A patent/NZ233912A/xx unknown
- 1990-06-01 HU HU903293A patent/HUT58323A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0400430A3 (de) | 1991-01-02 |
| FI902727A0 (fi) | 1990-06-01 |
| PT94225A (pt) | 1991-02-08 |
| AU623780B2 (en) | 1992-05-21 |
| NO902459D0 (no) | 1990-06-01 |
| HUT58323A (en) | 1992-02-28 |
| DK0400430T3 (da) | 1994-09-12 |
| AR245715A1 (es) | 1994-02-28 |
| IL94256A0 (en) | 1991-03-10 |
| KR910000713A (ko) | 1991-01-30 |
| IL94256A (en) | 1994-04-12 |
| AU5600790A (en) | 1990-12-06 |
| JPH0320275A (ja) | 1991-01-29 |
| US5112972A (en) | 1992-05-12 |
| ES2057262T3 (es) | 1994-10-16 |
| DE59006817D1 (de) | 1994-09-22 |
| ZA904227B (en) | 1991-03-27 |
| HU903293D0 (en) | 1990-10-28 |
| NO902459L (no) | 1990-12-03 |
| NO175976C (no) | 1995-01-11 |
| EP0400430A2 (de) | 1990-12-05 |
| PT94225B (pt) | 1996-12-31 |
| NZ233912A (en) | 1992-10-28 |
| IE901988A1 (en) | 1991-01-02 |
| FI95701B (fi) | 1995-11-30 |
| EP0400430B1 (de) | 1994-08-17 |
| CA2017961A1 (en) | 1990-12-02 |
| IE65098B1 (en) | 1995-10-04 |
| TW210338B (no) | 1993-08-01 |
| FI95701C (fi) | 1996-03-11 |
| ATE110072T1 (de) | 1994-09-15 |
| IE901988L (en) | 1990-12-02 |
| DE3918041A1 (de) | 1990-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2523343B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
| NO174467B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater | |
| NO175976B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-3-kromanolderivater | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| FI95250B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NO174391B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater | |
| NO176477B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terpaeutisk aktive 2-alkoksymetylsubstituerte kromanderivater | |
| US5132307A (en) | Tetralin compounds | |
| NO176099B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-okso-3-pyridyl)-kromanderivater | |
| AU628395B2 (en) | Chroman derivatives | |
| HU215518B (hu) | Eljárás új krománszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| US4931454A (en) | Azachroman derivatives with effects on the cardiovascular system | |
| US4144336A (en) | 2-Benzopyranone derivatives, process for their production, their use as medicaments, more especially as coronary dilators | |
| NO176517B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av antihypertensive og anti-arytmiske 4-(2-imino-1,2-dihydro-1-pyridyl(pyrimidinyl))-kromanderivater | |
| US3963740A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| US5036068A (en) | 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines |
