NO743582L - - Google Patents

Description

^Fremgangsmåte for fremstilling av 7-(a-substituert

acetamido)- 3~ cefem- 4- karbok8ylsyredérivater' >

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente 7-(a-substituert acetemido)-3-cef©m-4-karboksylsyrederivater, derivater derav ved karboksylgruppen og salter derav, særlig farmasøytisk tolerable salter, hvilke forbindelser oppviser antibakterie11 aktivitet.

De her omhandlede hittil ukjente 7-(a-substituert acetamido)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater kan angis ved den generelle formel I

hvor R1 betegner hydrogen, hydroksy-lavere alkyltio eller on heterocyklisk tiogruppe, som kan være substituert med lavere alkyl eller alkanoyloksy-lavere alkyl, R betegner lavere alkyl, lavere

alkyltio-lavere alkyl, acyl-lavere alkyl, acyiamino-lavere alkyl lavere alkenyl, ar-lavere alkenyl eller lavere alkynyl,. R betegner hydrogen, lavere alkyl eller aryl, og X betegner svovel,

sulfinyl ellersulfonyl, med det forbehold, at R 2ikke er en lavere alkylgruppe, når R1, er hydrogen*

Betegnelsen "lavere" angir her, når den anvendes i sammenheng med grupper som er avledet fra alkan, alken elfter alkyn, så som alkyl, alkenyl eller alkynyl, grupper med 1-6 karbonatomer, medmlndre annet er angitt*

Som eksempler på egnede hydroksy-lavere alkyltiogrupper kan angis grupper med 1-6 karbonatomer såsom 2-hydroksyetyltio, 2- hydroksyprppyltio, 3-hydroksypropyltio, 2-hydroksybutyltio, 3- hydroksybutyltlo, 2-hydroksypentyltio, 3-hydroksypentyltlo, 2-hydroksyheksyltio, 3-hydroksyheksyltio og 5-hy*roksyhékByltio, fortrinnsvis grupper med 1-4 karbonatomer, mere foretrukket grupper med 2-3 karbonatomer.

Den heterocykliske tiogruppe kan være an umettet iaonocyklisk heterocyklisk tiogruppe, som inneholder minst ett heteroatom valgt blant oksygen, svovel og nitrogen. Som eksempler på egnede heterocykliske tiogrupper kan angis grupper med en heterocyklisk gruppe såsom en umettet 5-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende ett;svbvolatomog 1-3 nitrogenatomer, f.eks. tiazolyl, tiadiazolyl l,2,4-tiadia9Solyi, l,3,4-tiadia20lyl og 1,2,5-tiadiazoiyl) en umettet 5-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende ett oksygen-atora og 1-3 nitrogenatomer, f.eks. oksazolyl,oksadiazolyl (f.eks.

.1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl og 1,2,5-oksadiazoiyi), og en umettet 5-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 2-4

nitrogenatomer, f«eks* triazolyl (f.eks. 4H-l,2,4-triazolyl og 2H-l,2,3-triazolyl) og tetrazolyl (fieks. lH-tetrazolyl og 2H-tetrazolyl), og disse heterocykliske grupper kan eventuelt være substituert

med lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, cyklopentyl, pentyl, oykloheksyl og heksyl), fortrinnsvis grupper med 1-4 karbonatomer, eller alkanoyloksy-lavere alkyl (f.eks. formyloksymetyl, acetoksymetyl, acetoksyetyl,

ac©toksypropyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, isor butyrylok&ymetyl,i80butyryloksyetyl, isobutyryloksypropyl, heksanoyloksymetyl, pivaloyloksymetyl, lauroyloksymetyl, lauroyloksy-etyl, lauroyloksypropyl, palmitoyloksymetyl, palmitoyloksyetyl og stearoyloksymetyl), fortrinnsvis lavere alkanoyloksy-lavere alkyl og høyer©alkanoyloksy-lavere alkyl med 2-24 karbonatomer, mere foretrukket grupper med 5-17 karbonatomer.

Som eksempler på egnede lavere alkylgrupper kan angis grupper med 1-6 karbonatomer såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl; tert.butyl, pentyl og heksyl, fortrinnsvis grupper med 1-4 karbonatomer.

Som eksempler på egnede lavere alkyltio-lavere alkylgrupper kan angis grupper med 2-12 karbonatomer, dvs. grupper, hvor den

ovenfor angitte åavere alkylgruppe er substituert med lavere alkyltio såsom metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio,

tert.butyltio, pentyltio og heksyltio, fortrinnsvis grupper med 2-6 karbonatomer, mere foretrukket grupper med 2-3 karbonatomer*

Som eksempler på egnede acyl-lavere alkylgrupper kan angis lavere alkanoyl-lavere alkylgrupper med 2-12 karbonatomer, 1 hvilke den ovenfor angitte lavere alkylgruppe er substituert med lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl og butyry1),

aroyl-lavere alkyl med 7-14 karbonatomer såsom benzoyl-lavere alkyl, hvor den ovenfor angitte lavere alkylgruppe er substituert med aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl og xyloyl), eller heterocyklisk-karbonyl-lavere alkyl med 6-12 karbonatomer, hvor den ovenfor angitte lavere alkylgruppe er substituert med heterocyklisk-karbonyl (f.eks. nikotinoyl, furoyl og tenoyl).

Som eksempler på egnede acylamino-lavere alkylgrupper kan angis lavere alkanoylamino-lavere alkylgrupper med 2-12 karbonatomer,

hvor den ovenfor angitte lavere alkylgruppe er substituert med lavere alkanoylamino (f.eks. formamldo, acetamido, pro^ionamido og butyramido), aroylamino-lavere alkyl med 7-14 karbonatomer såsom

benzamido-lavere alkyl, hvor den ovenfor angitte lavere alkylgruppe er substituert med aroylamino (f.eks. benzamldo og toluamldo), eller heterocyklisk-karbonylamino-lavere alkyl med 6-12 karbonatomer, hvor den ovenfor angitte lavere alkylgruppe er substituert med

heterocyklisk-karbonylamino (f.eks. nikotihamido, furamido og tiofenkarboksamido)•

Som eksempler pfi egnede lavere alkenylgrupper kan angis grupper méd 2-6 karbonatomer såsom vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 1-cykloheksenyl og 1,3-cyklo-heksadienyl, fortrinnsvis grupper med 2-4 karbonatomer, mer foretrukket grupper med 2-3 karbonatomer.

Som eksempler på egnede ar-lavere alkenylgrupper;kan angis grupper mod 8-9 karbonatomer såsom styryi og cinnamyl* Som eksempler på lavere alkynylgrupper kan angis grupper med 2-4 karbonatomer såsom etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl og 3-butynyl.

Som eksempler på egnede arylgrupper kan angis grupper med 6-10 karbonatomer såsom fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl og naftyi, fortrinnsvis grupper med 6-8 karbonatomer. Egnede derivater ved karboksygruppen omfatter estere, amider og syreanhydrider, fortrinnsvis estere (f.eks. metylestere, tri-kloretylestere, pivaloyloksymetylestere, l-cyklopropyletylestere, acétoksymetylestere, metoksymetylestere, acetonylestere og

fenylacylestere). S6m eksempler på egnede farmasøytisk akseptable salter kan angis uorganiske salter såsom alkalimétallsalter

(f.eks. natriumsalter og kallumsalter) og jordalkalimetallsalter

(f.eks. kalsiumsalter og magneslumsalter) og salter med en organisk base såsom trimetylamln, trietylamin og dicykloheksyiamin. Alle eller noen av de lier omhandlede forbindelser med dan generelle

formel I kan fremstilles under anvendelse av forskjellige fremgangsmåter, og noen typiske fremgangsmåter er angitt i det følgende*

En typisk fremgangsmåte for fremstilling av de her omhandlede forbindelser med den generelle formel I er angitt ved følgende reaksjbnsskjernas hvor R 1 , R 2 , R 3 og X hver har den ovenfor angitt© betydning.

Den 'Omsetning det er tale om utføres ved å omsette en 3-substltuért 7~amino-3-cefem-4-karboksylsyra med déri generell©formel II eller,et derivat derav ved karboksylgruppen eller et salt derav med en a-substituert eddiksyre med den generelle formel III

eller et reaktivt derivat derav ved karboksylgruppen eller et

salt derav.

Med,hensyn til egnede derivater av karboksylgruppen i forbindelser med den generelle formel II henvises til de eksempler som er angitt 1 sammenheng med forbindelser med den generelle formel I. - ■ Egnede reaktive derivater ved karboksylgruppen i forbindelser med den generelle formel III omfatter f.eks. syre-halogenlder, syreanhydrider, aktiverte amider,.aktiverte estere, fortrinnsvis syreklorider, syreazider, blandede syreanhydrider med en syre såsom en dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difeny1-

fosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, dialkyl-fosforsyrllng, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, ålkyl-

karbonsyre, alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivålinsyro, pentansyre,

isopantansyre, 2-etylsmørsyre og trikloreddiksyre), aromatisk karboksylsyré (f.eks. benzoesyre), et symmetrisk syreanhydrid, et syreamid medimidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol,

triazol eller tetrazol, eller en ester (f.eks. cyanometylester,

metoksymetylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dlnltrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester„ metansulfonylfenylester, fenylazofenylester, fényltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylaster, piperidylester og 8-kinolyltioester eller en ester med N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(lH)-pyridon, N-hydréksysuecinimid eller N-hydroksyftalimid).. Egnede reaktive derivater kan eventuelt velges blånt disse under hensyn-tagen til arten av den a-substituerte eddiksyre med den generelle formel lii, som skal anvendes i praksis..

«Ved den her omhandlede omsetning kan forbindelsen med

den generelle formel II i forveien omsettes med en silylforbindelse (f,eks. klortrimetylsilan eller bistrimetylsilylacetamid) til fremstilling av et ailylderivat av forbindelsen med den generelle formel II ved araino- og karboksylgruppen, som omsettes med en forbindelse med den generelle formel III til fremstilling av den ønskede forbindelse med den generelle-formel I, og den foreliggende oppfinnelse .omfatter også denne fremgangsmåte0 Derivater ved karboksylgruppen i forbindelser med den generelle formel II kart under omsetningen omdannes til den frié form, og den foreliggende oppfinnelse omfatter Også slike omsetninger.

• ( Omsetningen utføres vanligvis i et oppløshingsmiddel såsom aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylen-

klorid, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke har uheldig Innflytelse på omsetningen. Blant disse oppløsningsmidler kan hydrofile oppløsningsmidler anvendes 1 blanding med vann.

Når de a-substituerte eddiksyrer med den generelle formel III ved den her omhandlede omsetning anvendes i form av frie syrer eller salter derav, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et kohdensasjonsmiddel,såsom N,N,-dicykloheksylkarbodiimid,

N-cykloheksyl-N*-morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloh©ksyl)karbodiiraid, N,N'-dietylkarbodiimid, N/N<V>r diisopropylkarbodilmld, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, N,N'-karbonyldi(2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksyl-imin, difenylketen-H-oykloheksylimin, alkoksyacetylen, 1-alkoksy-1-kloretylen,:trialkylfosfit, etylpolyfosfat, isopropylpolyfesfat, fosforoksyiclorid, fosfortriklorid, tionylklorid, oksalylklorid, trifenylfosfin, 2-etyl-7-hydroksybenzisoksa3oliumsalt, 2-etyl-5-(m-sulfofenyDisoksazoliumhydroksyd-intramolekylært salt eller

(klormetylen)dimetylammoniumklorid. Salter av forbindelser med den generelle formel II kan være salter ved karboksylgruppen såsom et alkalimetallsalt. (f.eks. natrium-? eller kallumsalt), et jordalkali-métallsalt (f.eks. kalsium- eller magnesiumsalt) eller et salt med

én organisk base så som trimetylamin eller dicykloheksylamin og 8alter ved aminogruppen såsom et salt med én syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, vinsyre, maleinsyre, benzensulfonsyre eller

toluensulfonsyre), og salter av forbindelser med den generelle formel III kan være et alkalimetallsalt (f.eks. natrium- eller kallumsalt), et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsium- éller

magnesiumsalt) eller et salt med en organisk base såsom trimetyi-amin eller dicykloheksylamin.

Omsetningen utføres også fortrinnsvis 1 nærvær av en basé såsom et alkalimetallhyårogenkarbonat, trialkylamin, N,N-dialkyl-benzylamin eller pyridin. Når basen eller kondensasjonsmidlet er væske, kan det også utgjøre oppløsningsmidlet. Reaksjons-teraperaturen er ikke begrenset, og omsetningen utføres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur.. Reaksjonsproduktet kan isoleres på i bg for seg kjent måte.

Den som utgangsforbindelse anvendte forbindelse med den generelle formel II og denønskede forbindelse med den generelle formel I er begge forholdsvis ustabile forbindelser, som lett spaltes under omsetningen, og det er derfor, ønskelig å utføre omsetningen og isoleringen av produktet under milde betingelser.

Eli annen typisk fremgangsmåte til fremstilling av noen av de her omhandlede forbindelser med den generelle formel I fremgår av følgende reaksjonsskjemat

2 3 1 hvor R , R og X hver har den ovenfor angitte betydning, R' betegner hydroksy-lavere alkyltio eller en heterocyklisk tiogruppe,

som kan være substituert med lavere alkyl eller alkanoyloksy-lavere alkyl, og Y betegner azido eller lavere alkanoyloksy.

Den angitte omsetning utføres ved å omsette en forbindelse med den generell© formel IV eller et derivat derav ved karboksylgruppen eller et salt derav med en tioforbindelse med den generelle formel V eller ot alkalimetallsalt derav.

Som eksempler på egnede lavere alkanoyloksygrupper kan angis grupper med 1-6 karbonatomer såsom formyloksy, acetoksy, propionyloksy, butyryloksy og pentanoyloksy, fortrinnsvis grupper med 1-4 karbonatomer, mer foretrukket grupper med 2-3 karbonatomer.

Med hensyn til egnede hydroksy-lavere alkyltiogrupper, heterocykliske tiogrupper og derivater av forbindelser med den generelle formel IV ved karboksylgruppen henvises til de eksempler, som er angitt i sammenheng med forbindelser med den generelle formel I, og med hensyn til salter av forbindelser med den generelle formel IV henvises til de eksempler som er angitt i sammenheng med forbindelser med den generelle formel III.

Som eksempler på egnede alkalimetallsalter kan angis natriumsalter og kaliumsalter.

Derivater av karboksylgruppen i forbindelser med den generelle formel IV kan under omsetningen omdannes til den frie

form, og den foreliggende oppfinnelse angår også slike omsetninger..

Den her omhandlede omsetning kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel såsom vann, aceton, kloroform, nitrobenzen, dimetylformamid, metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran, dimetyl-sulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsnings-middel, søm ikke har uheldig innflytelse på omsetningen, fortrinnsvis

.i et sterkt polart.oppløsningsmiddel• Blant oppløsningsmidléne kan hydrofile oppløsningsmidler anvendes i blanding med vann. Omsetningen utføres fortrinnsvis 1 et omtrentlig nøytralt medium. Når forbindelsen med den generelle formel IV eller tioforbindelsen

med den generelle formel V anvendes i fri form, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en base såsom et alkalimetallhydroksyd, alkalimetallkarbonat, alkålimetallhydrogehkarbonat eller trialkylamin. Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset, og omsetningen utføres

vanligvis ved romtemperatur eller ved oppvarmning. Reaksjonsproduktet kan på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjohsblandingen. Den som.utgangsmateriale anvendte forbindelse med den generelle formel IV og den ønskede forbindelse med den generelle formel I" ér begge relativt ustabile forbindelser,, som lettsppaltes under omsetningen,: og det er derfor ønskelig å utføre omsetningen og isoleringen åv produktet under milde betingelser.

En ytterligere alternativ fremgangsmåte til fremstilling

av noen av de her omhandlede forbindelser med den generelle formel I fremgår av følgende reaksjonsskjernaa

4

hvor R . betegner laver© alkyl, A betegner laver© alkylen,

5' •

2 betegner tiadiazoldiyl, pg R betegner alkanoyl.

Den nevnte omsetning utføres ved å omsette en forbindelse med den generelle formel VI eller ét reaktivt derivat derav ved karboksylgruppen eller et salt derav med en karboksylsyre med den generelle formel Vil eller et reaktivt derivat derav ved karboksylgruppen eller et salt derav.

Med hensyn til eksempler på egnede lavere alkylgrupper, derivater av forbindelser med den generelle formel VI ved karboksylgruppen og: reaktive derivater av forbindelser med den generelle formel VII ved karboksylgruppen henvises til det ovenstående, og mad hensyn til salter av forbindelser med den generelle formel VI og VII henvises til de eksempler som er angitt i sammenheng med forbindelser med den generelle formel III.

Eksempler pfi egnede lavere alkylengrupper kan være grupper med 1-4 karbonatomer såsom metylen, etylen, propylen, isopropylen og butylen, fortrinnsvis grupper med 1-2 karbonatomer. , Eksempler på;egnede alkanoylgrupper kan være grupper med 1-18 karbonatomer såsom formyl, acetyl, propionyi, butyryl, isobutyrylfvaleryl, heksanoyl, pivaloyl, lauroyl., palmitoyl og stearoyl) fortrinnsvis lavere alkanoylgrupper og høyere alkanoylgrupper med 1-18 karbonatomer, mer foretrukket grupper med 4-16

karbonatomer.

Ved den her beskrevne omsetning kan forbindelsen med den generelle formel VI i forveien omsettes med en silylforbindelse (f.eks. klortrimetylsilan eller bistrimetylsilylacetamld) til frem stilling av silylderivater av forbindelser med den generelle formel VI ved karboksylgruppen, som omsettes med en forbindelse med

den generelle formel VII til fremstilling av den ønskede forbindelse med den generelle formel I", og foreliggende oppfinnelse omfatter også slike omsetninger. Derivater av karboksylgruppen i forbindelser med den generelle formel VI kan under omsetningen omdannes til fri form, og foreliggende oppfinnelse omfatter også slike omsetninger.

Omsetningen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur eller

ved oppvarmning, og det kan ved omsetningen om ønsket anvendes nesten det samme oppløsningsmiddel og kondensasjonsmiddel og den samme base, som det anvendes ved den ovenfor beskrevne omsetning av forbindelser med den generelle formel II med forbindelser med den generelle formel III.

Når de på denne måte fremstilte forbindelser med den generelle formel I,I' og I" foreligger i form av fri©syrer, kan disse forbindelser omdannes til farmasøytisk akseptable salter derav under anvendelse av i og for seg kjente fremgangsmåter. De her beskrevne forbindelser med den generelle formel I Oppviser høy antibakteriell aktivitet og hemmer veksten av et stort antall mikroorganismer, herunder grampositive og gramnegative bakterier. De her beskrevne cefalosporinforbindelser kan til

terapeutisk !administrering anvendes i form av farmasøytiske

preparater inneholdende forbindelsene i blanding med farmasøytisk akseptable bærestoffer såsom organiske eller uorganiske faste eller flytende eksipienser, som er egnet til pral, parenteral eller

utvortes administrering. De farmasøytiske preparater kan være i fast form så som kapsler, tabletter, dragSer, salver eller suppositorier eller i flytende form så som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. I de ovenfor angitte preparater kan det pm ønsket være hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fuktémidler, emulgeringsmidler, bufferstoffer og andre vanlig anvendte tilsetningsstoffer tilstede.

Doseringen av forbindelsene avhenger av pasientens alder og tilstand, men en gjennomen!tiig engangsdose på.ca. 100 mg, 250 mg og 500 mg av de her beskrevne forbindelser har vist seg å ' være effektiv til behandling av sykdommer som skyldes bakterie-infeksjon. Det kan i" almindelighet administreres mengder mellom 10 mg og ca. 1000 mg eller mer.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nærmere ved de følgende eksemplers

Eksempel 1

a) 2,76 g metyltioeddiksyre og noen, få dråper dimetyfr-formamid settes til 3 g tionylklorid og blandingen omrøres ved

romtemperatur. Overskytende tionylklorid avdestilleres under redusert trykk, og residuet oppløses i 30 ml tørt aceton.

6,60g. 7-amino-3-(l,3,4-tIadiazol-2-yl)tiometyl-3~cefem-4-karboksylsyre og 6,0 g natriumhydrogenkarbbnat oppløses i en

blanding av 90 ml vann og 70 ml aceton. Til oppløsningen settes dråpevis ved en temperatur mellom -5 og 0°C den tidligere fremstilte oppløsning, og blandingen omrøres ved romtemperatur,i 2 timer.

Til reaksjonsblandlngen settes 300 ml vann, og blandingen vaskes

med 200 ml etylacetat. Den vandige fase fraskilles, innstilles

på en pH-verdl på 2 med IN saltsyre og ekstraheres derefter med 300 ml etylacetat. Den:vandige fase ekstraheres to ganger med 100 ml etylacetat. Etylacetatekstraktene samles, vaskes tre ganger med vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres fra oppløsningen. Til residuet settes en lit©n mengde etylacetat, og blandingen får stå, hvorved fås 2,5 g 7-metyltio-acetamido-rj- (1,3,4-tiadiåzol-2~yl) tiometyl-3-cefém-4-karboksylsyre 1 form av et brunt pulver. Pulveret oppløses i en vandig nafcrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Oppløsningen behandles med aktivt kull, surgjøres med IN saltsyre og ekstraheres derefter med etylacetat.

Ekstrakten tørres, og oppløsningsmidlet avdestilleres under

redusert trykk fra oppløsningen, hvorved fås 1,2 g av dan rena

forbindelse med smeltepunkt 128-l31°C(spaltning) i form av et gult pulver. . b) ie- é g metyltioeddiksyre og tre dråper dlmetylformamid settes til 6 ml tionylklorid, og blandingen omrøres ved 40°C i 2 timar. Overskytende tionylklorid avdestilleres fra blandingen,

og til residuet settes 70 ml aceton.

6,8 g 7-amino-3-(l~metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karb©ksylsyre oppløses i en blanding av 75 ml vandig oppløsning ay 5,9 g. natriumhydrogénkarbonat bg 50 ml aceton, til oppløsningen settes dråpevis under avkjøling den tidligere fremstilt© aceton-opplesning, og blandingen omrøres i 2 timar.'- Reaksjonsblandlngen konsentreres under redusert trykk. Til residuet, settes'isvann, og blandingen vaskes med.etylacetat. Den vandige oppløsning surgjøres

med I0%ig saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, behandles med aktivt kull, tørres og konsentreres derefter under redusert trykk. Til residuet settes etylacetat, og dé utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og vaskes med eter, hvorved fås 4,8 g 7-metyltioacetamido-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 81-84°C. c) 3,44 g 7-amino~3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-,4-karboksylsyre oppløses i©n blanding av 12 g:trietylamin, . 15 ml aceton og 15 ml vann, og oppløsningen avkjøles til 0°Co 1,59 g metyltioeddiksyre settes til 80 ml tetrahydrofuran, som er tilbakeløpsbehandlet og destillert over lltiumaluminium-hydrid, og blandingen omrøres under avkjøling (fra -20 til -18°C) med tørris og aceton. Til oppløsningen settes 1,6 g trietylamin og 2,0 g isobutylklorformiat. Blandingen omrøres kraftig, og til blandingen settes på én gang ved 0°C den tidligere fremstilte opp-løsning. Blandingen omrøres i én time, og oppløsningsmidlet.av-. destilleres fra blandingen under redusert trykk ved en temperatur under 40°C. Til residuet settes 30 ml vann, og blandingen innstilles på enpH-verdi på 8 og vaskes med etylaceaat. Til den vandige fase settes 150 ml etylacetat, og oppløsningen innstilles på en pH-Verdi på 2 med 2N saltsyre. Bunnfallet frafUtreres, og etylacetatfasen fraskilles. Den resulterende vandige fase ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat, og ekstraktene settes til den tidligere fremstilte etylacetatfa3e. , Etylacetatoppløsningen<y>aske3to ganger med vann og to ganger med en vandig mettet natrium- kloridoppløsning og tørres derefter over magnesiumsulfat. Opp-løsningen konsentreres under redusert trykk, hvorved fås 1,9 g gullig brunt 7-metyltio-acetamido-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiasol-2-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbok3ylsyre med smeltepunkt 167-168°C (spaltning). d) En blanding av 3,45 g 7~amino-3-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)t±ometyl-3-ce£am-4«karboksylsyre? 1,20. g t^istylamin, 11, 5 ml aceton og 17,5 ml vann settes ved 0°C til an blanding av 2,12 g metyltioeddiksyre, 2,74 g isobutylklorformiat, 2,03 g trietylamin og 80 ral tetrahydrofuran. Blandingen behandlas på analog måte som beskrevet i eksempel 1c, hvorved fås 3,5 g 7-metyltioacetamido-3-(3-metyl-l,2,4-tladiazol-5-yl)tiomatyl-3-aQfem-4-karboksyl3yre med smeltepunkt 179-180°C (spaltning) i form av et gult pulver. e) 7,6 g 7-amino-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karbokaylsyre og 3,0 g mesyleddiksyre anvendes som utgangs- forbindelser. Omsetningen og efterbehandlingen utføres på analog måte som beskrevet i etksempel la, hvorved gås 1,1 g 7-mesyl-acetamido-3- (5-metyl-l,3? 4-tladia2:ol-2~yl) tiometyl-3-c<3fem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 155-161°C. f) 3,3 g allyltioeddiksyro settes til 6 ml tionylklorid inneholdende 3 dråper dimetylformamid. Blandingen får stå inntil boblingen opphører, og doreftor oppvarmcas blandingen ved 50°C i 30 minutter <> Overskytende tionylklorid avdestilleres fra reakcjons-blandlngen, og residuet oppløoes i 70 ml tørt aceton. 75 ml. vandig oppløsning av 7,6 g 7-amino-3-'(57m©tyl-i,3,4--' tiadiasol-2-yl)tiomQtyl-3=-CQfosi~4-karboksylsyre og 5,9 g nafcrium-hydrogenkarbonat settes til 50 ml aceton. Til oppløsningen settes dråpevis under avkjøling den tidligere fremstilte oppløsning, og blandingen omrøres 12 timer. Roaksjonsblandlngen konsentreres, til residuet settes isvann, og blandingen vaskes med etylacetat« Dan vandige oppløsning surgjøras mad 105lg saltsyre.og ekstraheres med:etylacetat. Ekstrakten vaskes mod.vann og tørres, og opp-løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk, hvorved fås 5,6 g 7^allyltioaeatamido~3- (5-msty 1-1,3,4-tiadiasol-2-yl)tlomety 1-3-cef©m-4-karboksylGyr<a med cmaltopunkt 156-l58°c (spaltning).

g) En blanding av 2,58 g 7~amlno-3- (3-mety 1-1,2,4-tiadiaa50l-5-yl)7tiometyl-3»c@f©m^4-karbokaylsyrø, 1,0 g trietylamin, 15 ml

aceton og 15 ml vann og on blanding av 1,65 g allyltioeddiksyre, 1,70 g isobutylklorformiat, 1,4 g trietylamin og 60 ml tetrahydrofuran får reagere msd hverandre og efterbehandles på analog måte som beskrevet i ekeempol le. De utfelte krystaller ora-krystalliseres fra.en blanding av etylacetat/otor og acetonitril,

hvorved fås 1,6 g farveløs 7-allyltioacetamido-3-(3-metyl-l,2,4-tiadlasol-5-yl)tiometyl-3-eefem-4-karbofesylsyre med smeltepunkt

■ii4~ii5°c« •/•/>.•

• h) En blanding av 2,58 g 7~amino-3-(3-métyl-l^,4-tiadiazol-5.-yl)tiometyi-3-cefem-4-knrboksylsyr©, 1,0 g trietylamin, 15 ml vann og 15 ml aceton og en..blanding av 1,65 g 2~propynyltio~

eddiksyre, 1,70 g isobutylklorformiat, 1,4 g trietylamin og 60 ml tetrahydrofuran får reagere med hverandre og efterbshandles på analog måte som beskrevet i eksempel 1c, hvorved fås 7-(2~propynyl)-tioacetamido-3-(3-metyl-l,2,4-tiadiasol-5-yi)tiomstyl-3-cefem-4-

karboksylsyre.* Det fremstilt©produkt omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og etor, hvorved fåa 1*75 g av den rene

forbindelse mad smeltepunkt 127-129°C i form av fhillig brune granulære krystaller.

i) 1,48 g allyltiol settes til en oppløsning .av 1,04 g natriummetoksyd i 30 ml tørt metanol, til oppløsningen settes under omrøring i nitrogenatmosfære 2,15 g a-bromfenyleddiksyre, og blandingen omrøres i 3 timsr ved romtemperatur.' En stor del av metanolen fjernes under redusert trykk, og residuet oppløses 1 vann og,vaskes med etylacetat. Den vandige fase surgjøres med 2K saltsyre og ekstraheres tre ganger med 100 ml etylacetat» Ekstrakten vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat» Etylacetatet avdestilleres under redusert trykk, hvorved fås en viskøs

olje, og oljen får stå, hvorved fås 1,8 g 2-allyl tio- 2-f enyleddiksyre med smeltepunkt 58-65°C i form av krystaller» En blanding av 3,44 g 7-amino-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3~cefem-4-karboksylsyre, 1,1 g trietylamin, 10 ml vann og 10 ml aceton og en blanding av 2,0 g av den tidligere fremstilte 2-allyl-tio-2-fenyleddiksyre, 1,3 g Isobutylklorformiat, 1,1 g trietylamin og 50 ml tetrahydrofuran får reagere med hverandre og efterbehandles på analogtmåte som beskrevet i eksempel 1c, hvorved fås 2,0 g 7-(2-allyltio-2-fenylacetamido)-3-(5-met<y>l-i,3,4-tladiazol-2-'yl)tiometyl~3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 8?-94°C

(spaltning) i form av hvite granulære krystaller.,

j) 7~amino->3- (4-metyl-4E-l,2^-triazol-S-ylJ.tiometyl-S-cefem-^-karboksylsyre og metyltioeddiksyre anvendes som utgangs-forbindeiser, og omsetningen og ofterbehahdlingen utføres på

,analog måte som beskrevet i eksempel la, hvorved fås 7-metyltio-acetamidb-3-(4-metyl-4H-l,2,4-triasol-3-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 154-159°C (spaltning). k) 3,4 g 7-amino-3-(5-mety1-1,3,4-tiadiazol~2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre oppløses under avkjøling ved 0-5°C i en blanding av 35 ml.aceton/vann (1:1) og 3,0 g>trietylamino pet tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter under omrøring ved den samme temperatur til oppløsningen, an oppløsning av 2,0 g isopropyl-tioacatylklorid i 10 ml tørt aceton. Under tilsetningen innstilles--, oppløsningens pH-verdi på 7-8 med trietylamin. Blandingen omrøres i 30 minutter ved den samme temperatur, og derefter økes reaksjonstemperaturen til' rom temper at vir. Efter avdesti lias jon av noe av acetonet ved 40°C under redusert trykk vaskes blandingen med 50 ml etylacetat. Til den vandige fase settes'80 ml etylacetat, og blandingen innstilles litt efter litt på en pH-verdi på 1,8 med

IN saltsyre." Den utfelte uomsatte 7-amino-3-(5-metyl-l,3^4-tiadiazbl-2-yl) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre fraf Utreres, og etylacetatfasen fraskilles. Den vandige fase ekstraheres ytterligere med 70 ml etylacetat, cg etylacetatfåsene samles. Ekstrakten vaskes tre ganger méd 30 ml mettet vandig natriumklbridoppløsning og "tørres over mågnesiumsuif at. Oppløsningsmidlet fjernes tander redusert trykk, hvorved fås 2,8 g 7~lsopropylt£oacétaraido-3-(5~raetyi-i,3,4~tiadiasol~2-yl)tiometyl~3-cefem-4-karboksylsyrG med smeltepunkt 156-rl57°C i form av farveløse krystaller.

1) En oppløsning av 3,25 g tert.butyltioacetylklorid i 10 ml aceton settes i løpet av 5 minutter under omrøring og avkjøling ved

—5~0°C til eh oppløsning av 5,16 g 7-amino-3-(5-aretyl-l,3,4-tiadiasol-2-yl)tiometyl~3-cefem-4-karboksylsyre i en blanding av 20 ml aceton, 30 ml vann og 4,1 g trietylamin. Blandingen omrøres i 30 minutter ved den samme temperatur og i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandlngen vaskes to ganger med 30 ml benzen, og til den vandige fase settes 150 ml etylacetat.

Blandingen innstilles på pH-verdi på 2 med 10$ig saltsyre, og den

.utfelte uomsatte 7-araino~3-(5-metyl-l,3,4-tiadiasol-2-yl)tiomety1-3-céfem-4-karboksylsyre (0,75 g) f raf Utreres. Etylacetatfasen fraskilles, og dén vandige fase ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat. Etylacetatfåsene samles, vaskes tre ganger med 30 ral vann og to ganger med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, hvorved fås 4,6 g 7-tert.butyltioacetamido-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiasol-2-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbok8ylsyre med smeltepunkt 154-155°C (spaltning). % . m) En oppløsning' av .2,1 g 2-metyltio-2-metylacetylklorid i 10 ml tørt aceton settes i løpet av ca. 5 minutter under omrøring og avkjøling ved -5 - 0°C til en oppløsning av 3,4 g 7-amino-3*-(5-mQtyl-*l,3,4-tiadiazol-2-yl)ticiaetyl-3-cefem-4-karboksylsyre 1 en blanding av 35 ml aceton/vann (Isl) og 4,0 g trietylamin» Blandingen omrøres i 10 minutter ved den samme temperatur og 20 minutter ved romtemperatur. Noe av acetonet avdestilleres ved 35°C under redusert trykk, og residuet vaskes med 50 ml etylacetat. Til den vandige fas®settes 50 ml etylaeetat, og blandingen innstilles på en pH-verdi på 2,2 med IK saltsyre. Efter frafiltrerlng av den ,, utfelte uomsatte 7-amino-3- (5-metyl-l, 3,4-tiadiazol-2-yl) tiomety 1-3-céfem-4-karboksylsyre (0,35 g) fraskilles etylacetatfasen. Den vandige fase ekstraheres med 50 ml etyåacetat, og de to etyl-acetatf aser sas&les. Oppløsningen vasken fire ganger med 20 ml vann

og øn mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, hvorved fås 2,7 g 7-(2-metyltio-2-metylacetamido)-3-(5-metyl-l,3,4-

tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Krystallene omkrystall!seres fra en blanding av etanol og vann (5ti), hvorved fås 1,95 g av den ønskede forbindelse med smeltepunkt 171-172°C.

n) De følgende forbindelser fremstilles på analog måte som beskrevet i eksemplene la-lm under anvendelse av dé tilsvarende utgangs forbindelser. 1) 7-raetyltioacetamido-3-(5-isobutyryloksymetyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (olje) og natriumsaltet derav (smeltepunkt 200,5 - 202°C (spaltning)). 2) 7-metyltioacetamido-3-(5-palmitoyloksymety1-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksyisyre (pulver) og natriumsaltet derav (smeltepunkt 145-150°C (spaltning)).

o) 3,96 g allyltioeddiksyre oppløses 1 en blanding av 3,4 g, trietylamin og 15 ml metylenklorid. Til oppløsningen settes dråpevis ved en temperatur mellom -15 og -20°C 4,22 g benzoylklorid, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 20 minutter.

4,28 g 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 2,42 g trietylamin oppløses 1 en blanding av 22,5 ml aceton og 22,5 ml vann. Tii oppløsningen settes ved -10°C den tidligere fremstilte opp-

løsning, og blandingen omrøres »ed den samme temperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandlngen vaskes med 200 ml benzen, den

vandige fase innstilles på en pH-verdi på 5-6 med IN saltsyre, og bunnfallet frafUtreres. Filtratet innstilles på en pH-verdi på 4 og vaskes tre ganger med 150 ml eter. Den vandige fase innstilles

på en pH-verdi på 1 med IN saltsyre og ekstraheres tre ganger med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat, og etylacetatet avdestilleres fra oppløsningen, hvorved

fås 1,7 g 7-allyitioacetamido-3-metyl-3-cefei^4-karboksylsyre med smeltepunkt 118-119°C i form av et farveløst pulver.

p) 5,04 g benzoylmetyltioeddiksyre settes til 6 ml tionylklorid inneholdende tre dråper dimetylformamid, og blandingen får stå ved romtemperatur, inntil boblingen opphører, og oppvarmes derefter vad 50°C i 30 minutter. Overskytende tionylklorid avdestilleres fra rekkajonsblandlngen, og residuet oppløses 1 70 ml tørt aceton.

4,3 g 7-amino-3-metyl-3-eefem-4-karboksylsyre og 75 ml vandig

oppløsning av 5,9 g natrlumkarbonat settes til 50 ml aceton. Til blandingen settes dråpevis under avkjøling den tidligere fremstilte oppløsning, og blandingen omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandlngen konsentreres, til residuet settes isvann, og blandingen vaskes med etylacetat* Den vandige oppløsning surgjøres med 10&ig saltsyre og ekstraheres derefter med etylacetat. Ekstrakten vaskes mod vann og tørres, og oppløsningsmidlot avdestilleres under redusert trykk, hvorved fås 0,9g 7-benz©ylmetyltioaeetamido-3-metyl-3-CQfem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 120-124°c. q) Til en oppløsning av 10,2 g kaliurahydroksyd i vann settes dråpavis under omrøring ved 5°C i nitregenatmosfær© 7,6 g merkaptocddikoyre bgderefter 8,0 g klormetylmetylsulfid.

Blandingen omrøres i 22 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandlngen vaskes med eter, surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres . med kloroform. Ekstrakten vaskes med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres, hvorved fås 4,4 g metyltiometyltioeddiksyre 1 ta a<y>,

en farveløs olj©[XR-spektrum» 2680, 2570, 1710, 1420, 1295, 1200

og 1130 cm"1, spektrum (CDC13, 6) 2,17 (3H, s), 3,40 (2H> o), 3,80 (2H, s), 10,37 (1H, s)]. 2,14 g 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksyisyre oppløses ved 0°K i 40 ml vandig oppløsning inneholdende 1,11 g trietylamin.

1,67 g av den tidligere utvundne metyltiometyltioeddiksyre . oppløses i 60 ml tørt tetrahydrofuran, og oppløsningen avkjøles til en temperatur mellom -17 og -15°C. Til oppløsningen settes 1,11 g trietylamin og 1,5 g isobutylklorformiat. Til blandingen settes dråpevis vod 0-5°C den tidligere utvundne oppløsning, og blandingen omrøres. ved romtemperatur i én time. Tetrahydrofuranot av=^ destilleres under redusert trykk, og til residuet settes etylacetat. Blandingen surgjøres ved dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre under omrøring* Etylacetatfasen fraskilles og tørres over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Dot oljeaktig© residuum vaskeo med diisopropyleter, med etylacetat og dør©ft®r mod eter, hvorved fås 6,65 g 7-metyltiometylti©ae©tamide-3~mQtyl-3-e©fem-4-karboksylsyr©med smeltepunkt 140°C (spaltning) i form av et

blokgult pulver. r) Ehblanding©v 1,01 g merkaptoeddiksyre, 1,S g bengamido-metanol og 100 mg p-toluonsulfonsyre tilbakelØpsbéh&ndles 12 timer i et oljebad ved 120°C. Reaksjonsblandlngen oppløses i©tylaeetat og tørres. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, hvorved

hvorved fås 1,6 g benzamidometyltioeddlksyre i form av en olje

[iR-spektrum (film) 3450, 2650, 2550, 1730, 1640, 1580, 1535, 1490, 1375, 1275, 1245, 1150, 1045, 720, 695 cm"1, NMR-spektrum (CDC13, 6), 3,40 (2H, s), 4,66 (2H, d, J « 6 Hz), 7,25-7,56 (2H, m), 7,67 - 7,93 (3H, m), 11,9 (1H, s)]. 4,3 g 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre oppløses i en blanding av 2,02 g trietylamin, 20 ml aceton og 20 ml vann, og blandingen avkjøles til 0°C.

6,75 g av den tidligere utvundne benzamidometyltioeddlksyre settes til 100 ml tetrahydrofuran, som er tilbakeløpsbehandlet og destillert over litiumalumlniumhydrid, og blandingen omrøres under avkjøling (mellom -20 og -18°C) med tørris og aceton. Til blandingen

settes 3,04 g trietylamin og 4,1 g isobutylklorformiat. Blandingen omrøres kraftig, og den tidligere fremstilte oppløsning settes på

én gang ved 0°C til blandingen.Blandingen omrøres i Sn time, og derefter avdestilleres oppløsningsmidlet under redusert trykk ved en temperatur under 40°C. Til residuet settes 30 ml vann, og blandingen innstilles på en pH-verdi på 8 og vaskes med etylacetat* Til den vandige oppløsning.settes 150 ml etylacetat, og den vandige fase innstilles på en pH-verdi på 2 med 2N saltsyre. Bunnfallet f raf Utreres,<p>g etylacetatfasen fraskilles. Den gjenværende vandige fase ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat, og ekstraktene settes til den tidligere fremstilte etylacetatfase.

Oppløsningen vaskes to ganger med vann og med en mettet vandig

natriumkloridoppløaning, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres derefter, under redusert trykk, hvorved fås 4,4 g 7-benzamidometyl-tioacetamido-3-métyl-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 95-97°C. s) 2,14 g 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre oppløses

i en blanding av 1,2 g trietylamin, 15 ml vann og 15 ml aceton, og oppløsningen avkjøles til -10°C. 1,95 g 2-propynyltioeddlksyre oppløses i 70 ml tørt tetrahydrofuran* Til oppløsningen settes ved -20°C 1,8 g trietylamin og 2,05 g isobutylklorformiat, og blandingen omrøres* Til blandingen settes på én gang under omrøring ved -10°C den tidligere

fremstilte oppløsning. Blandingen omrøres ved romtemperatur 1 30 minutter og konsentreres derefter under redusert trykk. Til residuet settes 150 ml etylacetat, blandingen surgjøres med fortynnet saltsyre, og derefter fraskilles etylacetatfasen. Ekstrakten vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat,

og derefter avdestilleres oppløsningsmidlet, hvorved fås 1,0 g 7-(2-^propynyl)tioacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt

133°C (spaltning).

t) 2,14 g 7-amino-3-metyl^3-cefem-4-karbokEylsyre oppløses i en blanding av 1,1 g trietylamin, 10 ml vann og 10 ml aceton. Oppløsningen settes pfi én gang ved 0°C til en1 oppløsning av 3,1 g 2~allylti©-2~f enyleddiksyre, 2,0 g isobutylklorformiat, 1,6 g trietylamin og 60 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved

romtemperatur 1 2 timer, Bunnfallet f raf Utreres, og filtratet konsentreres under redusert trykk ved 40°C. Til re<s>iduet settes 20 ml vann, og til den vandige oppløsning settes 150 ml etylacetat. Blandingen innstilles på en pH-verdi på 2 med 2N saltsyre. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres to ganger meid 50 ml etylacetat. Btylacetatekstraktan settes til den tidligere utvundne etylacetatoppløsning, vaskes med vann og to ganger med on mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres

derefter over magnesiumsulfat. Etylacetatet:avdestilleres under redusert trykk fra oppløsningen, og residuet behandles med en blanding av etylacetat og eter, hvorved fås 1,2 g 7-(2-allyltio-2-fenylacetamid©)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 68-73°C.

u) 1,7 g 7-ainino-3-metyl-3-cefem-4-karbok6ylsyr@ oppløses i en blanding av 1,0 g trietylamin, 15 ml vann og 15 ml aceton.

1,9 g eis-styryltioeddiksyre oppløses i 60 ml tørt tetrahydrofuran. Til oppløsningen settes under kraftig omrøring ved -20°c 1,3 g trietylamin og 1,4 g isobutylklorformiat, og blandingen

omrøres i. tre minutter. Til blandingen settes på én gang ved ^10°C

under kraftig omrøring den tidligere fremstilte oppløsning, og blandingen omrøres ved romtemperatur i én time. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk ved 40°c, og residuet vaskes méd etylacetat. Til residuet settes etylacotat, og blandingen innstilles ved 5°C på en pH-verdi på 2 med lOftig saltsyre. Etylacetatfasen fraskilles, og den gjenværende vandige fase ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten settes tii dan tidligere 1 ..utvundne etylacetatfaae, vaskes med vann og tørras dorQfter ©ver magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk fra oppløsningen. Det gule oljeaktige residuum behandles méd diisopropyleter og etylacetat, hvorved fås 1,0 g 7-^(cis-st<y>r<y>l-tioacet<a>mido)•=■<3>-m©t<y>l-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 142-146°C (spaltning).

v) Da følgende forbindelser fremstilles på analog måte som beskrevet i eksempel la lm eller lo - lu under anvendelse av de

tilsvarende utgangaforbindelser. 1) 7-matyltidacetamido-3-(2-hydroksyetyl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 134-138°C. 2) 7-allyltioacetamido-3-(2-hydroksyetyl)tiometyl-3"cefem-4-karboksylsyre 1 form av et hygroskopisk pulver [IR-spektrum (nujol) 3350, 1780, 1720, 1665, 1525 cm"1].

w) Til en oppløsning av 10 g 2-metyltio-2-fenyleddlkayre i 100 ml metyienklorid og 5 ml eddiksyre settes ved 0°C 6,5 rag

natriumwolframat pg 6 ml hydrogenperoksyd* Den resulterende blanding omrøres ved 3°C, inntil utgangsforbindelsene forsvinner.

Til reaksjonsblandingen settes vann, og metylenkloridet avdestilleres.. Residuet surgjøres kraftig og ekstraheres efter tilsetning av natriumklorid fire ganger med etylacetat. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet omkrystalliseres av metyienklorid, hvorved fås 7 g 2f-metansulfin<y>l-2-fen<y>leddiksyre med smeltepunkt 123-126°C. Dan fremstilte 2-me*ansulfinyl-2-fenyleddiksyre (198 mg) og 100 mg

trietylamin oppløses i 5 ml metyienklorid. Oppløsningen settes dråpevis i løpet av 10 minutter til en til en temperatur mellom -65

og -60°C avkjølt oppløsning av 136 mg isobutylklorformiat i 5 ml metyienklorid* Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter, hvorefter det dråpevis ved en temperatur mellom -65 og -60°C tilsettes en oppløsning av 344 mg 7-aminO-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-3-cefear-4-karboksylsyre og i forhold til denne 2 mol-ekvivalenter bistrlmetyisilylacetaraid i 5 ml metyienklorid* Den resulterende blanding omrøres i 2 timer. Til reaksjonsblandingen settes 10 ml vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og vann-fasen fraskilles under anvendelse av en skilletrakt, ekstraheres derefter litt efter litt med etylacetat, og holdes nøytral med 10%ig saltsyre. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat, og opp-løsningsmidlet avdestilleres. Til residuet settes eter til pulverisering; Det på denne måte utvundne pulver oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved fås 110 mg 7-(2-metansulfinyl~2-fenylacetamido)-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 110-130°C [IR-spektrum(nujol) 3300, 1785, 1715, 1680 cm"<1>, NMR-spektrum (DjO + NaHCOj, 6) 2,51

(s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,75, 3,42 (AB-q, 2H, J> 17Hz), 4,00

(d, 1H, J «13 Hz), 4,50 (d, 1H, J » 13 Hz), 5,10 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,68 (d, 1H, J » 4,5 Hz)].

x) Under anvendelse av den i eksempel la - lm, lo -lu eller lw beskrevne fremgangsmåte fremstilles 7-metanoulfinyl-acetamido-3-' (5-metyl-l, 3,4-tiadiasol-2-yl) tiometyl-3-cefera-4~ karboksylsyfe méd smeltepunkt 117-119°C (spaltning) under anvendelse av 7-amlno-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2~yl)tiometyl-3~cefem-4-karboksylsyré og raetansulfinyleddiksyre som utgangsforbindelse.

Eksempel 2

a) 3,18 g metyltioeddiksyre oppløses i 3,4 g trietylamin, til blandingen settes ved en temperatur mellom -10 og -15°C 4,22 g

benzoylklorid, og derefter omrøres blandingen ved den samme temperatur i 20 minutter.

5,45 g 7-amlriocefalosporansyre oppløses i en blanding av 2,42 g trietylamin, 10 ml aceton og 10 ml vann, og:blandingen av-kjøles til ©h temperatur mellom -5 og -10°C. Til blandingen settes

dråpevis ved en temperatur mellom -5 og -10°C den tidligere utvundne

oppløsning/ idet blandingen holdes på en pH-verdi på 7,5-8 ved tilsetning av trietylamin. Reaksjonsblandingen vaskes med benssen. Den vandige oppløsning innstilles på en pH-verdi på 4, og bunnfallet f raf Utreres. Filtratet vaskes tre ganger med©ter, innstilles på en pH-ver&i på 1 og ekstraheres derefter tre ganger med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat, og etylacetatet avdestilleres under redusert trykk. Det hvite pulveraktige residuum vaskes med en blanding av etylacetat og eter, hvorved fås 3,4 g 7-metyltioacetamidocefalosporanayre med smeltepunkt 164°C (spaltning). Den utvundne 7-metyl-tioaeetamido-cefalosporansyre (720 mg) og 340 mg natriumhydrogenkarbonat oppløses i 30 ml foafatbuffer med en pH-verdi på 5,2. Til oppløsningen settes 330 mg 4~metyl~4H-l,2,4-triazol-3~tiol, og blandingen omrøres i 4,5 timer ved 60~<35°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, innstilles på en pH-verdi på 1-2 med iO%ig saltsyre, vaskes mod etylacetat og frysetørres. Til residuet settes 70 ml aceton, og uoppløst materiale frafUtreres. Acetonet avdestilleres fra filtratet, og residuet vaskes med en liten mengde aceton og derefter méd en liten mengde vann, hvorved fås .260 mg 7-metyltioaeetamido~3- (4-m©tyl-4H-l,2,4-triazol«3'»yi)tiometyl-3-cefem-4-karbpksyiøyr©med smeltepunkt 154-1596C (spaltning). '

IR-spektrum» v^l®3" ■ 1765, 1700 (skulder) og 1(550 cm"1.

NMR-spoktrums 6 (b26+ WaHC03) i ppm 2,17 (3H,, s) 0 3,33 (2H, s),

3,38 (lH, d, J o 17 Hs), 3,70 (3H, s),, 3,,77 (1H, d,

J a 13 Hz), 3,86 (lH, d, J 17 Hz), 4,30 (1H, d,

J ■» 13 Hz), 5,08 (1H, d, J w 4,5 Hz), 8,58 (lH, d,

J » 4,5 He), 8,50 (1H, s).

b) 15 g kalium-3-(1-hydroksyacetyl)ditlokarbaaat settas litt efter litt i løpet av 10 minutter ved 0r5°C til en blanding av

20 ml svovelsyre og 100 ml etylacetat, og blandingen omrøres i én

time ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen helles 1 én liter etylacetat , og blandingen vaskes med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat* Oppløsnings-midlet avdestilleres under redusert trykk, hvorved fås 3,7 g 5-hydroksymetyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol med smeltepunkt 120-125°C.

Til enOppløsning av 5,0 g av det tidligere utvundne 5-hydroksy= metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol i 50 ml pyridin settes dråpevis under omrøring ved 0-5°C i 30 minutter 7,9 g isobutyrylklorld. Oppløsningen omrøres 1 30 minutter ved den samme temperatur og i

2 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen settes 100 ml

vann, og blandingen konsentreres under redusert trykk ved 50°C på

et vannbad. Til det oljeaktigé residuum settes. 100 ml kaldt vann,

og til blandingen settes forsiktig under omrøring ved romtemperatur

9,3 g natriumhydrogenkarbonat. Efter omrøring i 2,5 timer ved romtemperatur vaskes reaksjonsblandingen med eter, surgjøres med 10%lg saltsyre og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann og tørres, og oppløsningsmidlet avdestilleres, hvorved fås 7,7 g oljeaktig residuum. Residuet kromatograferes på 100g silikagel under anvendelse av en blanding av benzen og kloroform (7»3) som frem-kalllngsoppiøsningsmiddel, hvorved fås 4,0 g 5-isobutyryloksymetyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol i form av en ren olje [NMR-spektrum (CCl^, 6) 1,23 (6H, d, J 7 Hz), 2,54 (lH, q, J - 7 Hz), 5,1 (2H, s)l. En oppløsning av 2,50 g av det tidligere utvundne 5-isobutyryloksy-metyl-l,3,4-tiadiasol-2-tiol i 5 ml aceton settes til én oppløsning av 3,66 g 7-metyltioacetamldocefalosporansyre (fremstilt Ifølge eksempel 2a) og 1,68 g natriumhydrogenkarbonat i 75 ml fosfatbuffer med pH-verdi på 6,4, og blandingen omrøres i 7 timer ved 65°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og vaskes med etylacetat. Den vandige

fase innstilles på en pH-verdi på 2 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørres og konsentreres, hvorved fås 4,0 g 7-metyltio-acetamido-3-(5-isobutyryloksymetyI-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyisyre i form av en olje. Oljen kromatograferes på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, kloroform og eddiksyre

(20:20:1) som fremkallingsoppløsningsmiddel, og eluatet skilles 1 fraksjoner på 50 ml. Den 6. til 10. fraksjon Oppsamles og. konsentreres. Efter oppløsning av residuet 18 ml metanol settes 16 mi riatrium-a-etylheksanoatoppløsning under avkjøling til; opp-løsningen/, som får stå til utfelning av krystaller. Krystallene oppsamles ved filtrering, vaskes med kold metanol og etor og tørres, hvorved fås 1,81 g natrium-7-metyltioacetamido-3-(5-isobutyryloksy-metyl-l,3,4-tiadiasol-2-yl)tiometyl-3-ca£em~4-karboksylat med smeltepunkt 200,5-202°C (spaltning). ' c) De følgende forbindelser fremstilles på analog måte som beskravet i eksempel 2a - 2b under anvendelse av tilsvarende utgangs-forbindeiser. 1) V^metyltioacetamido-S-(l,3,4-tiadiaEol-2-yl)tiometyl-3-øefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 128-131°C (spaltning). 2) 7-metyltioacetamido-3- (l-metyi~lH-tetrasol-5-yl) tio-metyl-3-cefem-4-kårboksylsyre med smeltepunkt 81-84°C. 3) 7rmetyltioacetamido-3-(5-metyl-l,3,4"tiadia2ol-2-yl)-tiometyl-3^cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 167-168 C (spaltning). 4) 7-metyltioacetamido-3-(3-metyl-l,2,4-tiadiaaol-5-yl)-tiometyl-3-oefeHt-4-karboksylsyre med smeltepunkt 179~180°C (spaltning). 5) 7-mesylacetamido-3-(5-metyl-l,3,4-tiadlazol-2-yl)tiometyl-3-ee£©m-4-karboksylsyre med smeltepunkt 155-161°C. 6) 7-allyltioacetamido-3-(5-metyl-l,3,4~tiadiasol-2-yi)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 156-158°C (spaltn.) 7) ^-allyltioacetamido-S-O-metyl-l^^-tladiaEol-S-ylJ-tiometyl-S-cefem^-karbpksylsyra med smeltepunkt Il4-115°c. 8) 7-(2-propynyltioacetamido)-3-(3-^matyl-l,2,4-tiadiaaol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 127^129°C0 9) 7-(2-©ilyltio-2-fenylacetamido)-3-(5-métyl-l,3j4-tla-diazol-2-yl) tiom©tyl-3-cefem-4'-karboksylsyre med smeltepunkt 89-94°C (spaltning). 10) 7-isopropyltioaeetamido-3-(5-metyl-l,3,4-tiadlasol-2=yl)i-tlometyi-3-cefem'r4-karboksyl3yre med smeltepunkt 156-i57°C 11) 7-tert.butyltioacetamido-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiaaol-2-yl)-tiom©tyl-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 154-155°C (spaltning). 12) 7- (2-metyltio-2-metylacetamido) ->3- (5-metyl-l, 3,4-tiadåazol-2-yi)tiometyl-3-cefem-4-karboksyl3yre med smeltepunkt 171-172°C. 13) 7-metyltioaaetamidb-3-(5-palmitoyloksymetyl-l,3,4- tiadiassol-2ryi)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (pulver) og natriumsaltet derav, smeltepunkt145-150°c (spaltning).. d) 6,88 g 7-(2-met<y>ltioaeetamido)cefalos<p>oransyre (fremstilt Ifølge eksempel 2a) oppløses i 20 ml vandig oppløsning inneholdende 1,68 g natriumhydrogenkarbonat. Tii oppløsningen settes under omrøring 120 ml fosfatbuffer med en pH*-verdi pa 6,86 og 4,68 g 2~raerkaptoetanol, og blandingen omrøres i 4 timer ved 6b°G, mens den holdes på en pH-verdi på 6,5-6,8. Efter avkjøling innstilles reaksjonsblandingen på en pH-verdi på 8-9 og vaskes med etylacetat. Den vandige oppløsning innstilles på en pH-verdi på 2 og ekstraheres med etylacetat.Ekstrakten vaskes med vann og derefter med en mettet vandig narxiumkloridoppløsning og tørres\ Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk, hvorved fås 0,2 g 7-(2-raétyltioacetamido)-3-(2-hydroksyetyl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 134-138°C.

XR-spektrumi v''JJjJj1 " 3310'1775'1635 °9 1S30. om"1.

e) ,7,73 g 7-(2-allyltioacetamido)cefalosporansyre oppløses

i 20 ral vandig oppløsning inneholdende 1,68 g natriumhydrogenkarbonat. Til oppløsningen settes 6,2 g 2-merkaptoetanol, 120 ml fosfatbuffer med en pH-verdi på 6,8 og en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen omrøres i 2 timer ved 60°C, mens den holdes på en pH-verdi på 6,4-6,5. Reaksjonsblandingen innstilles på en pH-verdi på 7,5 med natriumhydrogenkarbonat og vaskes med etylacetat. Til den vandige fase settes etylacetat» og blandingen innstilles på en pH-verdi på 4-5 med saltsyre. Etylacetatfasen fraskilles, vaskes med vann og tørres derefter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Oppløsningsmidlet avdestilleres, hvorved f&s 4,2 g 7-(2-allyltioacetamido)-3-(2-hydrbksyetyl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et hygr<p>skopisk pulver.

IR-spektrums VJ^®1« 3350, 1780, 1720, 1665, 1525 cm"1.

f) Blandet ahhydrld av 2-metansulfinyl-2-fenyleddiksyre, som er fremstilt fra 2-metansulfinyl-2-fenyleddiksyre (fremstilt under

anvendelse av den i eksempel lw beskrevne fremgangsmåte),1 metyienklorid ved en temperatur på 78°C i nsrvsr av isobutylklorformiat settes på én gang til 7-aminocefalosporahsyre, som er oppløst i metyienklorid og avkjølt til -78°C i nærver av trimetylsllylacetamid. Den resulterende 7-(2-metansulfinyl-2-fenylacetamido)cefalosporansyre

behandles med 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol på analog måte som beskrevet i eksempel 2a og 2b, hvorved fås 7-(2-metansul£inyl~2~fenylacetamido)-3- (S^motyl**!,3,4-tiadiasol-=2~yi) tiometyl-3-eefem-4- . karboksylsyre med smeltepunkt 110-130°C. Eia-epektrum (nujol) 3300,;

1785, 1715 og 1680 cm""1, NMR-spektrusa (D20 + WaHC03, 6) 2,51 (s, 3H),

2, 12 (s, 3H), 3,75, 3,"42 (AB-g, 2H, J°17 Hs)>4,00 (d, lH, 3 13 Hs), 4,50 (d, 1H, J°13 Ra), 5,10 (d, lH, J = 4,5 Hs) , 5,68 (d, 1H, J « 4,5 Hs)j.

g) Blandet anhydrid av metansulfinyleddlksyre, som er fremstilt fra metansulfinyleddikGsyre i metyienklorid ved -78°C i narvær

av isobutylklorformiat, sattes på 6n gang til 7-aminocéfalosporan-syre, som er oppløst 1 metyienklorid og avkjølt til~78°C i nærvær av trimetylsilylacetamid» Den resulterende 7-metansulfinylacatamido-cofalospornnsyr®behandles med 5-metyl-l,3,4-tiadiasol-2-tlol på analog måte som beskrevet i eksempel 2a og 2b, hvorved fås 7-metan-sulf inylacetamido-3-(5-metyl-l,3,4-tiadia3ol=2'=yl) tiometyl-3-c©fem-■-4rkarboksylsyre med smeltepunkt 117~119°C (spaltning) ,,

Eksempel 3

a) En oppløsning av 9,25 g palmitoylklorid i 25 ml tøft metyienklorid settes dråpevis under isavkjøling til en oppløsning

av 5 g 7-m©tyitioaeetamido-3-(5-hydroksymetyi-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyi-3-cefem-4-karboksylsyre i 50 ml tørt pyridin. Oppløsningen omrøres i 3,5 timer ved den samme temperatur og 1 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i en blanding av 300 ml isvann og 400 ral etjrlacetat og innstilles på ©n pH-yerdi på 1-2 med

lOSig saltsyre, og etylacetatfasen fraskilles. Den vandige fase ekstraheres med etylacotat, og de to etylacetat f asier samlas. Oppløsningen vaskes med 5%ig saltsyre og vann og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet oppløses i kloroform. Oppløsningen kromatograferes på 100 g siiikagel under

anvendelse av kloroform som fremkaliingsoppløøningsmiddel og elueres med en blanding av metanol og kloroform (le5) hvorved fås 5,7 g 7~metyltioacetamidQ-3-<(5-palmitoyloksyrøetyl-l, 3,4-tiadia!Sol-2-yl) = tiom©tyl-3i-cefem-4-karboks<y>ls<y>r© i form av ot.pulver.' Pulveret . oppløses i 60 ml tørt aceton, og til oppløsningen settes 14 ml natrium-a-etylheksanoatoppløsning. Efter henstand natten over pfi et koldt sted oppsamles de utfelte krystaller ved filtrering og vaskes

med aceton, hvorved fåe 3,58 g natrium-7-metyl-tioacetamido-3-(5-palmitoyloksymetyi-i,3,4-tiadiazol-2°yl)tiometyl-3-cefem-3-karbaksyl-syre med smeltepunkt 14S~150°C (spaltning).. b) De følgende forbindelser fremstilles på analog måte som beskrevet i eksempel 3a under anvendelse av de tilsvarende utgangs forbinde Iser . 1) 7~metyltioacetamido~3~(5-isobutyryloksymetyl-l,3,4-tia-diasol-2-yl) tioraetyl-3-cefeni-4-karbeksylsyre (olje) og natriumsaltet derav, smeltepunkt 200»5-202°C (spaltning).

Claims (1)

1* Fremgangsmåte til fremstilling av 7-(a-substituert acetamido)-3-oefem-4-karboksylsyrederivater med den generell© formel I

hvor R1 betegner hydrogen/ hydroksy-lavere alkyltio eller en heterocyklisk tiogruppe, som kan være substituert med lavere alkyl eller alkanoyloksy-lavere alkyl, R betegner lavere alkyl, lavere alkyltio-lavere alkyl, acyl-lavere alkyl, acylamino-lavere alkyl, .'' 3 lavere alkenyl, ar-lavere alkenyl eller lavere alkynyl, R betegner hydrogen, lavere alkyl eller aryl, og X betegner svovel» sulfinyl eller sulfonyl, med det forbehold at R 2 ikke er en lavere alkylgruppe, når R1 er hydrogen, eller derivater derav ved karboksyl gruppen eller salter derav, karakterisert ved at a) en 3-substituert 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med den generelle formel II

hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller et derivat derav ved karboksylgruppen eller et salt derav, omsettes med en «-substituert eddiksyre med den generelle formel 211

hvor R , R og X hver har d©n ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksylgruppen eller et salt derav, eller b) til fremstilling av forbindelser mad den generelle formel I"

2 3 X hvor R R og X hver har den ovenfor angitte betydning, og R' betegner hydroksy-lavere alkyltio eller én hetérooyklisk tiogruppe, som kan vésre substituert med lavero alkyl eller alkanoyloksy-lavere alkyl,© Iler derivater derav ved karboksylgruppen ellar salter derav, en forbindelse mad den generelle formel ZV

2-3 • hvor R , R og X hyer har den ovenfor angitte betydning, og Y betegner asido .eller lavere.alkanoyloksy, eller; et derivat derav ved karboksylgruppen aller et salt derav, omsetteø med en tio-forbindelsa. med den generelle formel V

hvor R* har den ovenfor angitte betydning, eller et alkalimetallsalt derav, eller c) til fremstilling av forbindelser med den generelle formel X."

hvor R 4 betegner lavere alkyl, R 5 betegner alkanoyl, Z betegner tiadiazoldiyl, og A betegner lavere alkylen, eller derivater derav ved karboksylgruppen eller salter derav, én forbindelse med den generelle formel VI

4 hvor R , Z og A hver har den ovenfor angitte betydning, eller et derivat derav ved karboksylgruppen eller et salt derav omsettes med en karboksylsyre med den generelle formel VII

■'5 hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller et derivat derav ved karboksylgruppen eller et salt derav, og en resulterende forbindelse om ønsket omdannes til et salt derav. 2. Framgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvor R 1 er hydrogen, R 2er lavere alkyltio-lavere alkyl, acyl-lavere alkyl, acylamino-lavere alkyl, lavere alkenyl, ar-lavere alkenyl eller lavere alkynyl, R er hydrogen eller aryl, og X er svovel, og salter derav, særlig farmasøytisk akseptable salter derav; 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, 3 hvor R er hydrogen. 4. Fremgangsmåt© ifølge krav 3, karakterisert ved at dat fremstilles forbindelser, hvor R 2 ■©r metyltioraety1, benaoyl-lavere alkyl, benzamido-laver© alkyl, allyl, styryl eller propynyl. 5. Fremgangsmåte ifølg© krav 4, v. k a r,a k t e r 1 s e r t ved at det fremstilles forbindelsen, 2 hvor R er metyltiometyl. . 6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, kar akt© r i s e r t' ved at det fremstilles forbindelsen, hvor, R <2> ': er, :bensoylmetyl. 7o Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakter 1 s © r t ved at det fremstilles forbindelsen, hvor R er ben2amidometyl. So Fremgangsmåte ifølge krav 4, k a.r a k ter is© r t ved at det fremstilles forbindelsen, hvor R2 er ailyl* 1 - {Jo'- Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at dat fremstilles forbindelsen,

2 hvor.R.© r els-styryl. 10o Fremgangsmåte ifølge krav 4, k a r a k' t e r i s'e r t vod at det fremstillas forbindelsen, hvor R 2 ©r 2~propynyl* . lio Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvor R 2 er lav© r© alkenyl, og R <3> er aryi. 12o Fremgangsmåte ifølge krav 11, kar akt © ri s © r t ved at det fremstilles forbindelsen, hvor R ©rally1, og R er fenyl. 13o Fremgangsmåte ifølge krav lt karakterisert ved at det frsmøtilles forbindelser,: 1" 9 hvor R ©r hydroksy-lav© r© alkyltio, R ©r lavere alkyl ©Iler lavere alkenyl, •R •© r hydrogen, og X er svovel, eller farmasøytisk akseptable salter derav* .14« Fremgangsmåte ifølge krav 13, kar a k t © r i ø e r t ved at det fr© mstill©s forbindelser,

1 2 •. • s ■■- ■ • hvor R ,©r hydroksyetyltlo, og n er metyl eller al"lyl„ -\ l5o Fremgangsmåt© ifølge krav 14, karakterisert ved at det framstilles forbindelsen, hvor R ©r 2-hydroksyetyltio og R ©f metyl» / 16c .Fremgangsmåte ifølgo krav 14, ; k a r .a k' t e r i s e r t vod at det fremstilles forbindelsen, i 2 hvor R.© r 2~ hydroksy©tyltio, og R er allylo

17. Fremgangsmåt© ifølge krav 1, k a rakt o r i s © r t ved at d© t fremstilles forbindelser, hvor R1© r en heterocyklisk tiogiruppe, rom kan vare substituert med lavere alkyl© Iler alkanoyloksy-laver© alkyl, R er lavere alkyl, lavere alkyltio-layére alkyl, acyl-lav©re alkyl, acylamino-lavar©alkyl. lavere alkenyl, ar-lavere alkenyl eller lavere alkynyl, R er hydrogen, lavere alkyl eller aryl, og X er svovel, sulfinyl eller sulfonyl,. eller farmasøytisk akseptable salter derav.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvor X er svovel, og R er hydrogen.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvor R1 er en umettet 5-leddet heteromonocyklisk tiogruppe bestående av 1 svoveiatom og 1-3 nitrogenatomer, som kan vare substituert med lavere alkyl eller alkanoyloksy-lavere alkyl eller en umettet 5-leddet heteromonocyklisk tiogruppe bestående av 2-4 nitrogenatomer substituert med lavere alkyl, og R er l■avere alkyl, laver© alkenyl eller lavere alkynyl.

20. Fremgangsmåt© ifølg© krav 19, karakterisert ved at .det framstilles forbindelser, 1 hvor R er en umettet 5-leddet heteromonocyklisk tiogruppe bestående av 1 svoveiatom og 2 nitrogenatomer, som kan være.substituert med lavere alkyl eller alkanoyloksy-lavere alkyl, en umettet 5-leddet heteromonocyklisk tiogruppe bestående av 3-nitrogenatomer substituert med lavere alkyl eller en umettet 5-leddet heteromonocyklisk tiogruppe bestående av 4-nitrogenatomer substituert med lavere alkyl. 21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert v@d at det fremstilles forbindelser, hvor R1 er tiadiasolyltio, som kan være substituert med metyl, ispbutyryloksymetyl eller paimitoyloksymetyl, triasolyltio substituert med metyl eller tetraaolyltio substituert m©d metyl, og R 2© r metyl, isopropyl, [email protected], ailyl eller 2-propynyl. 22. Fremgangsmåt© ifølge krav 21, karakter! sert ved at det fremstilles forbindelsen, hvor R er l,3,4^ tiadia2ol-2-yltio, og R ©r metyl. v-.'- ;23. Fremgangsmåt©: Ifølge krav 21, k ara kt© r i se r t ved at det fremstilles forbindelsen, • •1 2 ■• hvor R er 5-metyl-l,3,4-tiadlasol-2-yltio, og R er metyl. 24o Fremgangsmåte ifølg© krav 21, . karakterisert ved at det fremstilles forbindelsen, 1 2 hvor R er 3~ metyl-l,2,4-tiadlasol~ 5-yltio, og R© r metyl.

25«* Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at det fremstilles forbindelsen, hvor R er 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-ylt io, og R er allyl* 20, Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert vod at det fremstilles forbindelsen, hvor R or 3~metyl~l,2,4-tiadiaaol«-5-yltio, og R er allyl„ 2:7» ■ Fremgangsmåte ifølge 'krav 21, ka-r, ak. t© r i s-e r t v©d at dei'fremstilles forbindelsen, hvor. R er 3~m©.tyl-l,2,4-tia&ia2ol»5=yltio> og R er -2-propynyl„.. 20o Fremgangsmåt© Ifølge krav 21, karakterisert vod at det fremstilles forbindelsen,' 2 hvor R or 4-metyl-4H-l,2,4-triaaol-3-yltio,- og R*' er metyl. -29..Fremgangsmåte Ifølge krav 21, k' a t a k t e. r i' s,e -r' t ved at det fremstilles forbindelsen, hvor R i er l-metyl-lH-tetsrasol-5~ yltio, og R 2er metyl. 30. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakter! sort vod at dat fremstilles forbindelsen, hvor R er 5-metyl-l,3,' 5-tiadiGSol-2-yltio, og R 2 er isopropyl. 31o Fremgangsmåte Ifø lg© krav 21, k a rak t es i a e r t v©d at det fremstillas forbindelsen, 1 2 hvor R© r 5-m©tyl'-l,3,4-tiadiaaol~2-yltio, og R sr tert,butyl„ 32. Fremgangsmåte ifølge krav 21, k a r>a k t © f l-s e r t v© d at det fremstilles forbindelsen, 1 2 hvor R er S-lsobutyryloksymatyl-lt,3,4-tiadiasol-2-yltio, og R er metyl, eller natriumsaltet derav. 33. Fremgangsmåte ifø lg© krav 21, ka-rak-teri s ■ e r .t ved at det £remstilles forbindelsen, 1 2 hvor R© r 5-palmitoyloksyHtetyl-l,3,4~tiadiasol-2~yltio, og R er metyl, ©Ilar natriumsaltet derav.' ' - 34o Fremgangsmåt© ifølge krav 17, ka r a kt© rise r t ■ ved at det fremstilles ■'forbindelser, hvor R1© r ©n umettet 5-leddet heteroiconocyklisk tiogruppe bestående av 1 svoveiatom og 1-3 nitrogenatomer substituert med lavere alkyl, R 2" er lavere alkyl, X er svovel og R 3 er lavere alkyl0 35o Fremgangsmåt© ifølge krav 34, k-a. r.'a k t-e r -i s e r t ved at d© t fremstilles forbindelsar, hvor R1 er,en umettet 5-ledd© t hetoromonoeyklisk tiogrupp© bestående av 1 svoveiatom og 2 nitrogenatomer substituert med laver© alkyl. 36-o ' Fremgangsmåte ifølge krav 35, k a r ak t © ri sar t ved at det fremstilles forbindelsar, 1 2 hvor R er tiadiasolyltio substituert med metyl, R er metyl, og 3 -.R er metyl.-

37.. Fremgangsmåte ifølge krav 36, karakterisert vod at det fremstilles forbindelsen, hvor R1 er 5-metyl-l,3,4-tladiazol-2~yltlo. 38. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det fremstilles forbindelsor, hvor R* er en umettet 5-leddet heteromonocyklisk tiogruppe bestående av 1 svoveiatom og 1-3 nitrogenatomer substituert med lavere alkyl, R 2 er lavere alkenyl, X er svovel, og R 3 er aryl. 39. Fremgangsmåte ifølge krav 38, karakter! sert ved at det fremstilles forbindelser, hvor R* er en umettet 5-leddet heteromonocyklisk tiogruppe bestående av 1 svoveiatom og 2-nltrogenatcmer substituert med lavere alkyl.. 40. Fremgangsmåte ifølge krav 39, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, 1 2 hvor R er tladiasolyltio substituert med metyl, R er allyl, og 3 R er fenyl. 41. Fremgangsmåte ifølge krav 40, karakterisert ved at det fremstilles forbindelsen, hvor R* er 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio. 42. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvor R^* er en umettet 5-leddet heteromonocyklisk tiogruppe bestående av 1 svoveiatom og 1-3 nitrogenatomer substituert med 2 3 lavere alkyl, R er lavere alkyl, X er sulfinyi, og R er hydrogen eller aryl. 43. Fremgangsmåte ifølge krav 42, ka r ak t © ri se r t ved at det fremstilles forbindelser, hvor R* er en umettet 5-leddet heteromonocyklisk tiogrupp© bestående av 1 svoveiatom og 2 nitrogenatomer substituert med lav©re alkyl. 44. Fremgangsmåte ifølge krav 43, k a rak t e r i s© r t v©d at det fremstilles forbindelser, i 2 hvor R er tladiasolyltio substituert med metyl, R er metyl, og R** er hydrogen eller fenyl. '45. Fremgangsmåte ifølg© krav 44,. karakterisert v© d at det fremstilles forbindelsen, hvor R 1 er 5-metyl-l,3,4=tiadiasol~ 2~ yltio, og R 3 er hydrogen. 4S. Fremgangsmåte ifølg© krav 44, k a r a k t e r i s © x t ved at det fremstilles'forbindelsen, hvor R 1© r. 5-metyl° l,3,4-tladiazol~ 2~ yitio, og'R ^' er fenyl. .47 <.> Fremgangsmåte ifølg© krav 17, karakterisert • ved at dot framstilles forbindelser, hvor R1 er en, umettet 5=-loddet hoteroiaonoeyklisk tiogrupp© beståeflde av 1 svoveiatom og 1-3 ni'trog©natomer substituert m© d lavere alkyl, R 2© r lavere alkyl, 2 er sulfonyl og R <3> er hydrogen. '. 43. Fremgangsmåt© ifølgo''krav 42, k a r.:' -a kterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvor R or ©a umettet 5-leddet hG terosaonooykiisk tiogruppe bestående av 1 svoveiatom og. ^«nitrogenatomer substituert m© d lavere alkyl. • 49.■. Fremgangsmåt© ifølge krav 43, karakter.-i o' ert ved at det fremstilles forbindelser, hvor R 1© r tladiasolyltio substituert sa©d metyl, og R 2© r metyl. ,50.. Fr©mgangsmåte ifølg© krav 44, k a r a kt© r i-a ert '.vod at dot fremstilles forbindelsen, hvor R1 er 5-metyl-l,3,4~tiadiaaoi~2-yltio. ■