NO750172L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer et fortilsetningsmiddel inneholdende helminthica for bekjempelse av helminther, hvilket f6rtilsetningsmidler inneholder 2-trifluormetyl-benzimidazolderivater.

De 2-trifluormetylbenzimidazol-derivater som er anvendbare i f6rtilsetningsmidler har den generelle formel I

I denne formel betyr:

R-^ halogen eller en halogenalkyl-rest,

1*2 halogen, en alkyl-, alkenyl-, alkoksy-,

alkenyloksy-, alkyltio-, alkenyltio-, alkyl-sulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkenylsulfinyl- eller alkenylsulfonyl-rest,

R-j halogen,

X oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl,

m et heltall fra 0 til 3,

n et heltall fra 0 til 2,

p et heltall fra 0 til 3.

og deres salter med uorganiske eller organiske baser.

I

I formel I er under halogen å forstå spesielt klor og brom. Som halogenalkylrest kommer fortrinnsvis trifluormetyl i betraktning. Alkyl- og alkenyl-rester kan være rettkjedede eller forgrenede, de oppviser fortrinnsvis 1-4 karbonatomer i rett kjede. I betraktning kommer: metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek. butyl, tert.butyl,isobutyl, såvel som alkenylrest av allyl- eller metallylresten. Slike alkyl- og alkenylrester stiller også alkyldelen resp. alkenyldelen av en alkoksy-, alkyltio-, alkenyloksy-, alkenyltio- etc. rest.

Forbindelsene av formel I er kjente ( sml. britisk patent nr. 1.151.471) og kan erholdes ved de der beskrevne metoder, nemlig ved omsetning av et tilsvarende 1,2-fenyldiamin med et funk-sjonelt derivat av trifluoreddiksyre og/eller trifluoreddiksyre. For fremstilling av salter kommer uorganiske baser, særlig alkalihydroksydenen og organiske baser i betraktning.,

Blandt de forekommende endoparasittene hos varmblodige dyr forårsaker spesielt helminthene store skader. F. eks. oppviser dyr som er befengt med ormer ikke bare en langsommere vekst, men også delvis så store skader at dyrene dor. Derfor er det av stor betydning å utvikle et f6rtilsetningsmiddel som egner seg for bekjempning av helminthener og deres utviklings-trinn, og som eventuelt også kan anvendes til forebyggende behandling mot anfall av disse parasittene.

I foreliggende beskrivelse blir under uttrykket "helminthén"

i gastrointestinaltrakten eller i andre organer forstått snyltende nematoder, cestoder og trematoder.

I litteraturen er det blitt foreslått forskjellige 2-trifluormetyl-benzimidazoler som heminthica. Til nå har ingen av disse forbindelser fått noen betydning, da de i de vanlige doseringer enten oppviser en for liten virkning eller de er ufordragelige for de dyriske organismer, når det blir anvendt gode virksomme doseringer.

Benzimidazolderivatene av formel I utmerker seg ved en utmerket anthelminthisk virkning, eksempelvis mot: I i

Nematoder som ascarider, trichostrongylider,

ancylostomatiden, strongyliden. Cestoder som anoplocephaliden, taeniolden og Trematoder som fascioliden, schistosomatider.

Spesielt er deres virkning mot fascioliden ( fasciola hepatica) og trichostrongyliden ( f.eks. Haemonchys contortus) å fremheve.

For forbindelsene av formel I, som er spesielt foretrukket p.g.a. deres utmerkede biologiske virksomhet, gjelder de under formel I angitte definisjoner med den innskrenkning at resten som er bundet over X i benzimidazol står i 5- eller 6-stilling og p betyr 3.

Eksempler på slike forbindelser av formel I er: 2-trifluormetyl-6-(3', 4'-diklorfenoksy)-4,5,7-triklorbenzimida-zol smp. 22o-222°C

2-trifluormetyl-4,6,7-triklor-5-(4'-bromfenoksy)-benzimidazol

smp. 228-23o°C

2-trifluormetyl-5-(4'-klorfenylsulfonyl)-4,6,7-triklorbenzimida-70l smp. 168-173°C.

Folgende 2-trif luormetyl-benzimidazo ler av formel I oppviser ytterligere en god anthelminthisk virkning:

I I

I

Den anthelmintiske virksomheten til 2-trifluormetylbenzimida-solene av formel I blir demonstrert ved hjelp av folgende forsok:

1. Forsok på mus som er angrepet av oksyuren

De virksomme stoff blir administrert i form av en suspensjon via en magesonde til hvite mus, som er infisert med museoksyren. Det blir anvendt 5 dyr pr. forsok. Hver dyregruppe blir i tre på hverandre folgende dager gitt de virksomme stoffer en gang daglig. Dags-dosen pr. dyr er loo mg virksomt stoff pr. kg kroppsvekt.

Dyrene blir så avlivet og dissekrert på den fjerde dagen etter behandlingsbegynnelse. Vurdering foregår etter

disseksjon av forsoksdyrene ved sammenligning av det antallet.museoksyuren som er igjen i tarmen med en ubehandlet likeartet og til samme tid infisert kontroll. 2. Forsok på mus som er angrepet av Nippostrongylus brasiliensis.

De virksomme stoff blir administrert i form av en suspensjon via en magesonde til hvite mus, som er infisert med Nippostrongylus. Det blir anvendt 5 dyr pr. forsok. Hver dyregruppe blir i tre på hverandre folgende . dager gitt de virsomme stoffer en gang daglig. Dags-dosen pr. dyr er loo mg virksomt stoff pr. kg kroppsvekt.'

Dyrene blir så avlivet og dissekrert på den fjerde dagen etter behandlingsbegynnelse. Vurderingen foregår etter disseksjon av forsoksdyrene ved sammenligning av 'det antallet parasitter som er igjen i tarmen med en ubehandlet likeartet og til samme tid infisert kontroll.

3. Forsok på mus som er angrepet av Hymenolepis nana.

De virksomme stoff blir administrert i form av en suspensjon via en magesonde til hvite mus, som er infisert kunstig med Hymenolepis. Det blir anvendt

I

5 dyr pr. forsok. Hver dyregruppe blir i tre på

i hverandre folgende dager gitt de virksomme stoffer en gang daglig. Dyrene blir så avlivet og dissekrert på den 4 dagen etter behandlingsbegynnelse. Vurderingen foregår

etter disseksjon av forsoksdyrene ved sammenligning av båndormene som befinner seg i tarmen med en ubehandlet, samtidig og likeledes infisert kontrollgruppe. 4. Forsok på rotter som er ang repet av Fasciola hepatica.

Hvite laboråtorierotter blir angrepet av leverikter. Etter at virketiden var over ble 3 rotter pr, forsok, som var angrepet, behandlet med virksomt stoff,som ble gitt i form av en suspensjon ved hjelp av en magesonde, på tre på hverandre folgende dager. To uker etter administrasjonen av det virksomme stoff, ble forsoksdyrene avlivet og undersokt på forhånden værende leverikter.

I disse forsokene utmerker seg spesielt slike 2-trifluormetyl-benzimidazoler av formelen I, ved hvilke X betyr oksygen eller svovel ved sin uvanlig gode virksomhet og fordragelighet.

Den utmerkede virkningen av disse fenoksy- resp. fenyltio-2-trifluormetyl-benzimidazoler mot Fasciola hepatica er å fremheve.

F6rtilsetningsmidlet ifolge oppfinnelsen blir anvendt for å bekjempe parasitære helminther hos hud- og nyttedyr, som

storfe, sauer, geiter, hester, griser, katter, hunder og fjærkre. De kan gis til dyrene som enkeltdoser såvel som gjentatte doser,hvorved de enkelte doser ligger alt etter dyreart fortrinnsvis mellom o,5 og loo mg pr. kg. kroppsvekt.

Ved en profilaktisk administrasjon oppnår man i mange tilfeller

en bedre virkning og man kan klare seg med mindre totaldoser.

De virksomme stoffer hhv. blandinger inneholdende disse,

kan tilsetter f6ret eller drikkene. Ferdigf6ret inneholder substansene av formel I fortrinnsvis i en konsentrasjon fra o,oo5 - o,l vekt-%. Midlene kan gis i form av opplosninger, emulsjoner, suspensjoner (Drenchs), pulver, tabletter og kapsler til dyrene peroralt eller abomosalt. Til fremstilling av disse applikasjonsformer tjener f.eks. vanlige faste bærerstoffer som kaolin, talkum, bentonit, kokesalt, kalsium-fosfat, bamullsfromel eller med væsker som ikke reagerer med virkestoffene som oljer og andre for den dyriske organisme uskadelige opplosnings- eller fortynningsmidler. Så langt de. fysikalske og toksilogiske egenskapene av opplosninger eller emulsjoner tillater dette, kan virkestoffene også f.eks. injiseres subcutant.

Hvis de helminthiske midlene foreligger i form av f6rkonsentrat, sa tjener f.eks. hoy, kraftfor, forkorn eller proteinkonsentrater som bærerstoffer. Slikt f6r kan foruten de virksomme stoffer også inneholde tilsatsstoffer , vitaminer, antibiotika, kjemoterapeutika eller andre pesticider, fortrinnsvis bakterio-statika, fungistatika, coccidiostatika eller også hormonprepa-rater, stoffer med anaboler virkning og andre som begunstiger veksten, som virker' inn på kjøttkvaliteten til slaktedyr eller som på annen måte inneholder nyttige stoffer for organismen. De kan også kombineres med andre helminthika, hvilket gjor deres virkning bredere og blir anpasset de foreliggende omstendig-heter.

Som slike er å nevne:

I Nematodemidler: f.eks. "Absomal", "Alcopar","Anthelcide",

"Ascaridol", "Banmith II","Bephenium", "Bradosol", "Cambendazol", "Calorophos", "Chlorthion", "Caumaphos", "Cyanin", "Destomycin", "Diathylcarbamazin","Dichlorphen","DDVP", 1,4-di-(D-glykonyl)-piperazin, "Dithiazonin", "Dow ET/7o Duocu 132", "Dymanthin HCl", "Egressin", "Gainex", heksaklorofen, "Heksylresorcin", "Tonit", "Levamisol","Meparin", metylenviolett, 1-metyl-l-tridecyl-pipera-zinium-4-karboksylsyre-etylester, "Metyridin", "Monopar",

"Marlene", "tfegyvon", "Nematodin", "Nemural", "Nidanthel", "Parbenda-zol", "Parvex Phenothiazin", piperazin, polymetylpiperazin, "Promethanzin", "Pyrantel", "Pyranthiazin","Pyrviniumembonat", "Rametin", "RonBtel", "Santonin Shell I808", "Stilbazium", "Tetra-misol", "Thenium", "Thiabendazol", "Thymolan", "Vermella", "Nebenda-zol",

Cestodenmidler f.eks. "Acranil", "Arecolin", "Atebrin", "Bithionol", "Bithionol-oksyd", "Bunamidin", "Cestodin", "Cambendazol", "Dibutyl-zinndilaurat","Dichlorophen", "Dioctylzinndichlorid", "Dioctyl-zinnlaurat", "Felixsaure", "Hexachlorophen", "Nidanthel", "Terenol", "Yonesan".

Fremstillingen av helminthiske f6rtilsetningsmidler ifolge oppfinnelsen foregår på i og for seg kjent måte ved indre blanding og maling av virkestoffende av den generelle formel I med egnede bærerstoffer, eventuelt under tilsetning av overfor de virksomme midlene inerte dispersjons- eller opplosningsmidler.

De virksomme stoffer kan foreligge og anvendes ifde folgende opparbeidede former:

Fast opparbeidet form:

Stromidler, granulater, omhyllingsgranulater, impregnerings-granulater og homogengranulater.

I. vann dispergerbare virkestoffkonsentratert

Flytende opparbeidet form:

Opplosninger, pastaer (emulsjoner)

Partikkelstorrelsen til bærerstoffene for stromidler og sproyte-pulver er hensiktsmessig fra ca. o, 1 mm og" for granulater | lo - 5oo (im ( o,ool - o, 5 mm) .

Konsentrasjonen av det virksomme stoff i de fast opparbeidede former er o,5 - 8o%, i de flytende opparbeidede former o, 5 -

15%.

Til disse blandinger kan ytterligere tilsetningér som stabiliserer det virksomme stoff og/eller ikke-ioniske, anioneaktive og kationeaktive stoffer tilsettes, som f.eks. gir en bedre for-netning ( nettmiddel) såsom dispergerbarhet ( dispergerings-midler).

I vann dispergerbare pulverblandinger

Sammensetning:

Det virksomme stoff sammen med polyoksyetylen-talloljeester-urea-blandingen og polyvinylpyrrolidon under tilsetning av ca. 3o% av kiselsyreandelen blir blandet homogent i en planet-blander. Deretter tilsetter man den restlige andel kiselsyre og Bolus alba og blander i en egnet blander til homogenitet. På en skive-stift-molle blir så blandingen malt til en partikkel-storrelse på mindre enn 2o M-m.

Claims (5)

1. Fortilsetningsmiddel for bekjempning av helminther, karakterisert ved at det inneholder 2-trifluormetyl-benzimidazol-derivater av formel I:

hvori R-^ betyr halogen eller en halogenalkyl-rest, R2 betyr halogen, en alkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkenyloksy-, alkyltio-, alkenyltio-, alkenyl-sulf inyl-, alkylsulfonyl-, alkenylsulfinyl- eller alkenylsulfonyl-rest, R^ halogen, X oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl, m betyr et heltall fra o - 3, n betyr et heltall fra o - 2, p betyr et heltall fra o - 3, og salter med uorganiske eller organiske baser derav.

2. Fortilsetningsmiddel ifolge krav 1, karakterisert ved at det inneholder forbindelser av formel I, hvori resten som er bundet over X ved benzimidazol står i 5- eller 6-stillingen og at p betyr 3.

3. Fortilsetningsmiddel ifolge krav 1, karakterisert ved at det inneholder 2-trifluormetyl-6-(3 <1-> 4'-diklorfenoksy)-4,5,7-triklor-benzimidazol.

4. Fortilsetningsmiddel ifolge krav 1, karakterisert ved at det inneholder 2-trifluormetyl-4,6,7-tri-klor-5-(4 <1-> bromfenoksy)-benzimidazol. 1 ■ i

5. Fortilsetningsmiddel ifolge krav 1, karakterisert ved at det inneholder 2-trifluormetyl-5-(4'-klor- ' fenylsulfonyl)-4,6,7-triklor-benzimidazol.