NO752034L

NO752034L -

Info

Publication number: NO752034L
Application number: NO752034A
Authority: NO
Inventors: M Foglio; G Francheschi; P Masi; A Suarato
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1974-06-12
Filing date: 1975-06-09
Publication date: 1975-12-15
Also published as: CA1057284A; US4012381A; DE2525510A1; GB1472866A; JPS5111787A; NL170416B; BE830089A; NL170416C; NL7506741A; AT341539B; DK256975A; AU501660B2; ATA437275A; ES438429A1; FR2283140B1; JPS6135199B2; AU8198075A; CH615189A5; SE7506588L; FR2283140A1

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av cephalosporiner og mellomprodukter.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av cephalosporiner og mellomprodukter.

Mer spesielt angår oppfinnelsen en ny fremgangsmåte for fremstilling-av derivater av 7-amino-cephalosporaninsyre (7-ACA) og 7-aminodesacetoksy-csphalosporaninsyre (7-ADCA) og mellomproduktene 7-amino-2-thiohydrazoazetidinoner.

Norsk patentansøkning nr. 751*7^1 innsendt av foreliggende søker beskriver blant annet 3-acylamino-2P-thiohydrazoazetidinoner med følgende formel: hvor V kan være hydrogen eller et alfatisk, aromatisk, aryl-alifatisk eller acylisk residuum, da spesielt et av de følgende residua:

hvor R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer og fra følgende grupper: cyano-metyl, thienyl-metyl, furyl-metyl, naftyl-metyl, fenyl-metyl, fenoksy-

metyl, fenyl-isopropyl, fenoksy-isopropyl, pyridyl-4-thio-

metyl, tetrazolyl-l-metyl

og hvor R"<*>"er valgt fra gruppen bestående av: hydroksyl,

alkoksyl med fra 1 til 4 karbonatomer, triklor-etoksy, benzyloksy, p-metoksybenzyloksy, p-nitrobenzyloksy, benzhydryloksy, trifenylmetoksy, fenacyloksy, p-halofenacyloksy.

Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksyl, -0-alkyl, -0-CO-alkyl eller fra residua -Br, -I, -N^, -NH2,

-0-CO-CH^, O-CO-NH^°S en S-mononukleær nitrogenheterocyklisk ring.</>

R og RJ er like eller kan være forskjellige og representerer en lavere alkyl, en mononukleær aryl, CN-gruppe,

en mononukleær heterocyklisk ring eller radikalene -C 0<R>4

-CONHR^" eller Rr> og R~ kan til sammen danne et av de

følgende residua: hvor 2>T representerer ^CH^, - R^ og hvor R^" er en lavere alkylgruppe, en mononukleær aryl og en mononukleær heterocyklisk ring eller lignende. Man har nå overraskende funnet, og dette funn utgjør et grunnlag for den foreliggende oppfinnelse, at nevnte 3-acylamin°-2P-thiohydrazoazetidinoner kan disacyleres til de tilsvarende 3-°S 2|3-thiohydrazoazetidinoner med formelen . IV ved en suksessiv behandling med et halogeneringsmiddel, en lavere alifatisk alkohol og et hydrolysemiddel ved hjelp av ligningen:

hvor R, R 2 , RJ ? samt V har samme betydning som angitt ovenfor. Man har også overraskende funnet at hvis nevnte 3-amino-2P-thiohydrazoazetidinoner hvor substituenten V representerer residuet

omsettes mdd uorganiske oksyder eller baser i overensstemmelse med de betingelser som er beskrevet i forannevnte norske patent-søknad nr. 751*78l>så vil de cykliseres til derivater av 7-ACA eller 7-ACDA som angitt ved hjelp av ligningen:

hvor R 1 , R 2 , RJ ? og Z har samme betydning som angitt ovenfor. Denne prosess som mer detaljert vil bli beskrevet i det etter-følgende, representerer en ny og overraskende fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 7-amino-cephalosporaninsyre (7-ACA) og 7-amino-desacetoksy-cephalosporaninsyre'(7-ADCA), som er viktige mellomprodukter for fremstillingen av en rekke varierende cephalosporiner.

Det er videre en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å fremstille cephalosporiner med formel III idet man går ut fra de forannevnte forbindelser med formel IV, og hvor disse sist-nevnte omsettes med en R-CO-X-forbindelse, og hvor man i første trinn får 3-acylamino-2P-thiohydrazo-azetidinoner med formel II<*>, som deretter omsettes med uorganiske oksyder eller baser slik det er angitt i forannevnte norske patentsøknad nr. 751*781, hvorved man får cephalosporiner med formel III. Dette er vist ved den etterfølgende ligning:

hvor R, R 1 , R 2 , R<J>S..o<g>Z har samme betydning som angitt ovenfor, og X' representerer klor, brom, et hydroksyl, gt acyl radikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller residuet _ _Jj q q ^

I første trinn blir 3-a-cylamino-2|3-thiohydrazoazetidinoner om-dannet til et imino-halogenid ved at det omsettes med et fosforhalogenid f.eks. som fosforpentaklorid i et egnet oppløsnings-middel ved temperaturer mellom -10°C og +100°C i nærvær av et tertiært amin såsom pyridin. Etter avdampning av oppløsnings-midlet under vakuum, ble residuet oppløst ved 0°C i en lavere alifatisk alkohol, fortrinnsvis' metanol, og så hensatt et par timer ved romtemperatur. Man får dpå denne måten dannet en tilsvarende iminoeter. Oppløsningsmidlet blir eliminert ved for-dampning til tørrhet, og residuet blir gjenoppløst i et vandig oppløsningsmiddel som tetrahydr^fu-Kan/vann for å hydrolysere iminoeteren til aminet med formel IV.

Reaksjonsproduktet ble hensatt ved romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum, hvoretter vann, natriumklorid og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, tilsatt og hele blandingen ble ristet.

Det forønskede produkt med formel IV vil gå over i

det vandige lag hvorfra det kan ekstraheres ved svak alkalisering og ekstraksjon med et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann.

Cykliseringen av mellomproduktene med formel IV

til derivater av 7-ACA eller 7-ADCA (V) utgjør som nevnt oven-

for en ny og overraskende fremgangsmåte for en praktisk fremstilling av 7—amino-cephalosporaninsyre og 7-amino-desacetoksyfcephalosporaninsyre.

Mellomproduktet med IV omsettes i et egnet oppløs-ningsmiddel ved temperaturer mellom -100°C og + 120°C med uorganiske oksyder såsom Al^ O^, Fe^ O^, Cr^ O^, Si02 eller uorganiske eller organiske baser såsom KOH, Na2C0^, NH^OH, alkalimetallalkoholater, alifatiske, aromatiske og. heterocykliske aminer, alkylammoniumbaser og basiske harpikser.

Man får på denne måten fremstilt derivatet med formel V, som så kan isoleres og renses på vanlig kjent måte.

Oppfinnelsen angår også en modifikasjon av den fremgangsmåte for fremstilling av cephalosporiner med formel III, som er beskrevet i forannevnte norske patentsøknad nr. 751*7^1 innsendt av foreliggende søker:

hvor man går ut fra et 3-amino-2p-thiohydrazoazetidinon med formel IV<*>slik det er beskrevet ovenfor. Denne forbindelse acyleres med aminogruppen i stilling 3 ved at den omsettes med en forbindelse R-CO-X<*>, hvorved man får 3-acylamino-2(3-thiohydrazoazetidinoner med formel II<*>. Disse mellomprodukter som er beskrevet i foran-nevnte patentsøknad blir så cyklisert ved samme fremgangsmåte ved at de behandles med uorganiske oksyder eller baser og man får til slutt cephalosporiner med forannenvnte formel III, hvor R, R"*" og Z har samme betydning som angitt ovenfor, og X<*>representerer klor, brom, et hydroksyl, et acyloksyradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, eller residuet ^ q ^ ^ 2 5*

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Metyl- 2g- thiohydrazodikarboksyetyl- a- isopropenyl- 4- oxo- 3P-amino- l- azetidin- acetat

1,05 g PCl^ ble tilsatt en oppløsning av 2,2 g metyl-2P-thiohydrazodikarboksyetyl-oc-isopropenyl-4-oxo-3P-f enoksy-acetamido-l-azetidin-acetat i 100 ml vannfri benzen inneholdende 1,5 ml vannfri pyridin, og blandingen ble holdt på 50°C i 60 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble av-kjølt til 0°C og gjenoppløst i kald metanol og hensatt ved romtemperatur i to timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet gjenoppløst under avkjøling, ved hjelp av tetrahydrofuran og vann (1:1, volum/volum) og så hensatt i 30 minutter ved romtemperatur. Tetrahydrofuranen ble av&ampet under vakuum, og man tilsatte salt, vann og etylacetat under røring. Det forønskede produkt vil gå totalt over i den vandige fase hvorfra det kan bli ekstrahert ved alkalisering med NaHCO^og ekstraheringff&@re ganger med etylacetat. Man fikk på denne måten 1,1 g av det for-ønskede produkt.

I.R. (CH2C12): 34OO cm"<1>(NH og NH2)

I76O cm"<1>(C=0 p lactam)

1735 cm"<1>(C=0 ester og karbonater)

EKSEMPEL 2

Metyl- 2P- thiohydrazodikarboksyetyl- a- isopropylidin- 4- oxo- 3P-amino- l- azetidin- acetat

2,3 g fosforpentaklorid ble tilsatt en oppløsning av 5,0 g metyl-2P-thiohydrazodikarboksyetyl-a-isopropyliden-4-oxo-3(3-fenoksyacetamido-l-azetidin-acetat i 250 ml vannfri benzen inneholdende 3 ml vannfri pyridin, og blandingen ble i 90 minutter holdt på 50°C. Benzenen ble fordampet, og vannfri metanol ble tilsatt ved 0°C hvoretter blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 90 minutter. Metanolen ble fordampet, og tetrahydrofuran/vann (1:1, volum/volum) ble tilsatt under kontinuer-lig røring. Blandingen ble hensatt i 40 minutter ved romtemperatur, hvoretter tetrahydrofuranen ble fordampet under vakuum, og man tilsatte saltvann og etylacetat. Produktet gikk over i den vandige fase som så ble alkalisert med NaHCO^og gjentatte ganger ekstrahert med etylacetat. Man fikk på denne måten 3>0 g av produktet. I.R. (CH2C12): 3400cm"<1>(NH)

1755 cm"<1>(C=0 p-lactam)

I725 cm"<1>(C=0 ester og karbonater)

EKSEMPEL

2', 2T, 2f- trikloretyl- 2p- thiohydrazodikarboksyetyl- a- isopropenyl-4- oxo- 3ft- amino- l- azetidin- acetat

3 ml vannfri pyridin og 2,5 g PCl^ ble tilsatt en oppløsning av 6,55 g 2',2',2,-trikloretyl-2P-thiohydrazodikar-boksyletyl-a-isopropenyl-.4-oxo-3P-^,enoksyacetamido-l-azetidin-acetat i 200 ml vannfri benzen, og blandingen ble holdt på 50°C i 90 minutter. Benzenen ble fordampet, og vannfri metanol ble tilsatt under avkjøling, hvoretter blandingen ble hensatt ved

romtemperatur i en time. Oppløsningsmidlet ble.igjen fordampet,

■ og residuet ble etter avkjøling oppløst i en blanding av tetrahydrofuran og vann (1:1, volum/volum). Blandingen ble hensatt i 30 minutter ved romtemperatur, hvoretter tetrahydrofuranen ble

fordampet og man tilsatte saltvann og etylacetat. Den vandige fase ble utskilt og alkalisert med NaHCO^ og ekstrahert flere ganger med etylacetat, noe som ga 3j7g av det forønskede produkt .

I.R. (CH2C12): 3400'cm"<1>(NH og NHg)

I76O cm<-1>(C=0 p-lactam)

1735 cm<-1>(C=0 ester og karbonater)

EKSEMPEL

Metylester av 7- amino- desacetoksycephalosporaninsyre

En 30 % oppløsning av KOH i vann ble under magnetisk røring tilsatt en oppløsning av 2 g metyl-2|3-thiohydrazodi karboksyetyl-a-isopropenyl-4-oxo-3P-amino-l-azetidin-acetat i 100 ml benzen, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i eh time. Det organiske lag ble utskilt og vasket flere ganger"med vann. Produktet ble kromatografert over silisiumdioksyd med benzen-etyleter. Man fikk på denne måten fremstilt 0,800 g av produktet. Smeltepunkt 123-124°C (etyleter). /Dette produkt hadde kjemiske og fysiske karakteristika (dvs. smeltepunkt, I.R., N.M.R., og massespektrum) tilsvarende det man fant for et produkt fremstilt på en annen måtesi/

EKSEMPEL

2* , 2* ^'- trikloretylester av 7- aminodesacetoksycephalosporansyre

En 30 % oppløsning av KOH i vann ble tilsatt en opp-løsning av 2,1 g 2',2',2,-trikloretyl-2P-thiohydrazodikarboksyetyl-oc-isopropenyl-4-oxo-3P-amino-l-azetidin-acetat i 100 ml benzen, og blandingen ble under røring hensatt i en time. Det orga-i

niske lag ble utskilt og rørt med surgjort vann, slik at produktet gikk over i vannet som et salt. Det organiske lag ble eliminert, r og det vandige lag ble gjort alkalisk med NaHCO^og ekstrahert med etylacetat. Man fikk på denne måten 1,3 g av det forønskede produkt. Produktet har de karakteristika som er angitt i litteraturen (J. Org. Chem. 1971, 36, 1259). Når dette produkt ble behandlet ved hjelp av kjente fremgangsmåter, ga det 7-amino-desacetoksycephalosporaninsyre (7-ADCA).

EKSEMPEL" 6

Metyl- 23- thiohydrazodikarboksyetyl- a- isopropyliden- 4- oxo- 3P-fenylacetamido- l- azetidin- acetat

En oppløsning av 2,0 g metyl-2(3-thiohydrazodikar-boksyletyl-oc-isopropyliden-4-oxo-3P-amino-l-azetidin-acetat i 80 ml benzen ble under røring tilsatt 4-0 ml av en mettet opp-løsning av NaHCO^, og blandingen ble tilsatt 1,5 ml av kloridet av fenyleddiksyre ved 0°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, hvoretter det organiske lag ble utskilt, tørket over Na2S0^og fordampet. Residuet ble kromatografert over silisiumdioksyd, eluert med benzen-etyl-acetat (70:30, volum/ volum). Man fikk på denne måten 2,1 g av det forønskede produkt .

IR (CHCl^): 3420 cm"<1>(N-H)

1765 cm"<1>(C=0 p-lactam)

I725 cm"<1>(C=0 ester og karbamater)

I67O cm"<1>(C=0 amid)

NMR (CDCl^): 1,14 og 1,17 (to t, 6H. 2 CH^CtHg)-), 2,02 og 2,19 (to s, 6H, 2 CH3-i=), 3,57 (s, 2H, Cg(H5)--CH2-C0-), 3,67 (s, 3H, COOCH^), 4,08 (q, 4H, 2 CH2-C(H3) ), 4,88 (dd, 1H, C(3)H), 5,70 (d,' 1H, C(4)H ) og 6,5-7,4 d(m, 7H, 2 CONH og CgH^).

EKSEMPEL' 7

Metyl- 23- thiohydrazodikarboksyetyl- oc- isopropenyl- 4- oxo- 3ft-fenyl- acetamido- l- azetidin- acetat

Dette produkt ble fremstilt som angitt i eksempel 6.

Det fremstilte produkt ble behandlet med baser på kjent måte, og ga da det tilsvarende desacetoksycephalosporin med karakteristika som tilsvarer det man finner i en prøve fremstilt på en annen

måte, og i overensstemmelse med de data som er angitt i litteraturen. (J. Chem. Soc. 1971, 3540).

EKSEMPEL 8

2', 2f, 2'- triklorétyl- 23- thiohydrazodikarboksyetyl- a- isopropenyl-4- QX0- 33-/ N-( ter- butoksykarbonyl)- D- a- fenylglycinamido7— 1- azetidin- acetat

En oppløsning av 1,1 g karboterbutoksyfenylglycin og 0,62 ml trietylamin i 10 ml metylenklorid ble ved -15°C under røring tilsatt 0,4 ml etylklorformat oppløst i 10 ml vannfri metylenklorid. Blandingen ble hensatt i 30 minutter under nevnte betingelser. Man tilsatte deretter en oppløsning av 1,7 g 2,,2'-2'-trikloretyl-23-thiohydrazodikarboksyetyl-a-isopropenyl-4-oxo-"" 33-amino-l-azetidin-acetat i JO ml CH2C12 under langsom tilset-ning og røring. Blandingen ble hensatt i 3 timer ved -10°C, hvoretter manttilsatte vann og CHgClg. Det organiske lag ble utskilt,'det vandige lag ble igjen ekstrahert med CHgClg, og de vandige lag ble tørket og fordampet, hvorved man fikk et residuum som ble kromatografert over silisiumdioksyd med benzen-etylacetat (80:20, volum/volum). Man fikk på denne måten 2,1 g av det for-

ønskede produkt.

NMR (CDClo): 1,14 og 1.17 (to t, 6 H, 2 CH^-C(H2) 1,40

(s, 9 H, -C(CH3)o), 1,94 (s, 3 H, ch3-c=), 4,08

(q, 4 H, 2 CH2-C(H3) ), 4,90 (s, 1 H, -N-CH-C00-),

C=

4,88 og 5,00 (2 d, 2 H, -C00-CH2-CC13) 5,07 og 0 5,16 (bred s, 2 H, =CH2), 5,28 (s, 1 H, CgtH^-CH-C-),

I

5,3-5,7 (m, 2 H, H av P-lactam) og 6,5-8,0a (m, 8 H, aromatisk H og 3 NH).

EKSEMPEL 9

2 *, 2', 2T- trikloretyl- 7-/ N-( ter- butoksykarbonyl)- D- a- fenylglycin-amid( J- 3- metyl- 3- cephem- 4- karboksylat

En oppløsning av 0,4 g 2',2',2'-trikloretyl-23-thiohydrazodikarboksyetyl-a-isopropenyl-4-oxo-3P-^T-(ter-butoksy-karbonyl) -D-a-f enylglycinamidq/-l-åzetidin-acetat i 100 ml benzen ble rørt i nærvær av et overskudd av AlgO^. Blandingen ble hensatt i 2 timer, så frafiltrert fra nevnte kl^ O^ hvorpå residuet ble kromatografert over silisiumdioksydgel idet man eluerte produktet med behzen-etylacetat (90:10, volum/volum), hvorved man fikk 200 mg av cephalosporaninproduktet. Dette produkt hadde samme karakteristika som angitt i litteraturen. (J. Org. Chem. 1971, 36, 1259) Når produktet ble behandlet ved hjelp av kjente fremgangsmåter, ga det 7-(L-amino-oc-fenylacetamido)-3-metyl-3-cephem-4-karboksylsyre, med de samme karakteristika som angitt i litteraturen (J. Org. Chem. 1971, 36, 1259).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 7-amino-cephalosporaninsyre og 7-amino-desacetoksycephalosporaninsyre med formelen:

hvor R1 er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, alkoksyl med fra 1 til 4 karbonatomer, trikloretoksy, benzyloksy, p-metoksybenzyloksy, p-nitrobenzyloksy, benzhydryloksy, trifenylmetoksy, fenacyloksy, p-halogenfenacyloksytjl Z er valgt gfra gruppen bestående av hydrogen, hydroksyl, -0-alkyl,-0-CO-alkyl, eller fra residua -Br, -I, -N^, -NHg, -0-CO-CH^ , O-CO-NHg og en S-mononukleær heterocyklisk ring, idet man gar ut fra et 3_acylamino-2(3-thiohydrazoazetidinon slik dette er angitt i norsk patentsøknad nr. 751*7 ^1> med følgende formel:

hvor R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer og fra følgende grupper: cyano-metyl, thienyl-metyl, furyl-metyl, naftyl-metyl, fenyl-metyl, fenoksy-metyl, fenyl-isopropyl, fenoksy-isopropyl, pyridyl-4-thiometyl, tetrazolyl-l-metyl og hvor gruppene R 2 og R-?' kan være like eller forskjellige og representerer en lavere alkylgruppe, en mononukleær arylgruppe, en CN-gruppe og en mononukleær heterocyklisk gruppe eller radikalene -COR^, -CcW",

(or4)2, -conhr^, eller hvor Rg og R^ kan representere følgende residua:

og hvor "T representerer Z^CH^ , > N-R^" og R^ er en lavere alkylgruppe, en mononukleær arylgruppe eller en mononukleær heterocyklisk gruppe eller lignende, karakterisert ved at forbindelser med formel II' omsettes med et fosforhalogenid såsom fosforpentaklorid eller fosforoksyklorid i nærvær av et tertiært amin såsom pyridin, og det tilsvarende iminoklorid omsettes med en lavere alifatisk alkohol, hvoretter den dannede iminoeter hydrolyseres med vann i et surt medium, hvorved man får fremstilt et 3_amino-2|3-thiohydrazoazetidinon med følgende formel:

12 3 hvor R , R , RJ og Z har samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter denne forbindelse i et egnet oppløsningsmiddel og ved en temperatur mellom -100°C og +120°C omsettes med en forbindelse valgt fra gruppen bestående av uorganiske basiske eller svakt sure oksyder, ,eller uorganiske og organiske baser, hvorved man får den forønskede forbindelse med formel V som så isoleres og renses på kjent" måte.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de uorganiske basiske eller svakt sure oksyder som brukes for å omdanne mellomprodukter med formel IV til den forønskede forbindelse med V, velges fra gruppen be stående av aluminium, jern, krom eller silisiumoksyder, enten alene eller i blanding med andre uorganiske forbindelser.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de uorganiske baser som brukes for å omdanne mellomproduktet med formel IV <*> til den forønskede forbindelse med formel V, velges fra gruppen bestående av alkali-metaller og alkalijordmetallhydroksyder, ammoniumhydroksyd, alkalikarbonater og alkalimetallalkoholater.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de organiske baser som brukes for å omdanne mellomproduktene med formel IV til de forønskede forbindelser med formel V, velges fra gruppen bestående av alifatiske, aromatiske og heterocykliske aminer og basiske ioneutbytnings-harpikser.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av et 3-amin° -23-thiohydrazoazetidinon med følgende form.étL:

hvor V kan være hydrogen eller et alifatisk, aromatisk, aryl-alifatisk eller acyklisk residuum, og da spesielt et. av de følgende residua:

hvor R 1 , R 2 , RJ 3 og Z har samme betydning som angitt i krav 1, og M er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

hvor R har samme betydning som angitt i krav 1, omdannes til et iminoklorid eller en iminoeter, som deretter hydrolyseres med vann i et surt medium slik at man får den forønskede forbindelse med formel IV.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av cephalosporiner med formel III:

hvor man går ut fra et 3-amino-2f3-thiohydrazoazetidinon med følgende formel (IV):

fremstilt som angitt i krav 1, karakterisert ved at nevnte mellomprodukt med formel IV omsettes med en forbindelse R-GOX, hvorved man får et 3-acylamino-2p-thio-hydrazoazetidinon med følgende formel:

12 3' hvor R, R , R , R-', Z har samme betydning som angitt i krav 1, og X' representerer klor, brom, en hydroksylgruppe eller et acyloksyradikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller residuet

hvoretter nevnte forbindelse med formel II <*> cykliseres til forbindelse med formel III <*> slik det er angitt i norsk patentsøknad nr. 751.781 innsendt av foreliggende søker.