NO774374L - Nye d-homosteroider. - Google Patents
Nye d-homosteroider.Info
- Publication number
- NO774374L NO774374L NO774374A NO774374A NO774374L NO 774374 L NO774374 L NO 774374L NO 774374 A NO774374 A NO 774374A NO 774374 A NO774374 A NO 774374A NO 774374 L NO774374 L NO 774374L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- salt
- hydroxy
- salts
- compound
- Prior art date
Links
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxolane Chemical compound CS(C)=O.C1CCOC1 SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- 241001402444 Diplomitoporus flavescens Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;thallium Chemical compound [Tl].CC(O)=O LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LLHRMWHYJGLIEV-UHFFFAOYSA-N desoxy Chemical group COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1C LLHRMWHYJGLIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000005822 methylenation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Nye D-homosteroider
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye D-homosteroider med formelen
hvor den prikkende linjen i A-ringen er en fakultativ C-C-binding, X og Y tilsammen gir en O-C-binding eller X og Y
er hydroksy, og salter herav.
Av særlig interesse er forbindelsene med formel I hvor X
er hydrogen og Y hydroksy og salter derav, særlig alkali-metallsaltene, f.eks. kalium- eller natriumsaltene, ammonium-saltene og jordalkalimetallsaltene, f.eks. kalsiumsaltene hvorved kaliumsaltene er foretrukne.
Ytterligere foretrukne forbindelsesgrupper er de 1,2-mettede forbindelse med formel I og 63,7&-forbindelsene med formel I samt salter herav, f.eks. kalium-17a-hydroksy-63,73-metylen-3-okso-D-homo-17act-pregna-4 ,16-dien-karboksylat.
Eksempler på forbindelser med formel I er videre: 63,73-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton,
I
6a,7a-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton.
Forbindelsene med formel I erholdes ifølge oppfinnelsen ved at man metylenerer et D-homosteroid med formel
hvor X og Y har ovenstående betydning eller et salt herav i 6,7-stilling og at man om ønsket og i valgfri rekkefølge de-hydrerer en erholdt forbindelsen med formel I.eller et salt herav i 1,2-stilling, eller i en forbindelse med formel I, hvori X og Y tilsammen danner en O-C-binding, spalter laktonringen og isolerer den erholdte forbindelse i form av en fri syre eller et salt herav eller laktoniserer en forbindelse med formel I hvor X er hydrogen og Y hydroksy eller et salt herav.
Metyleneringen av en forbindelse med formel II eller et salt av en forbindelse med formel II hvori X er hydrogen og Y hydroksy, f.eks. et alkalimetall-, ammonium- eller jordalkalimetallsalt, kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av trimetylsulfoksoniumjodid i nærvær av en base som natriumhydrid eller kalium-t-butylat i et aprotisk dipolært løsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, heksametylfosforsyretriamid, dimetylformamid eller blandinger herav ved en temperatur mellom 0
og 50°C, helst ved romtemperatur.
En 1,2-dehydrogenering av et D-homosteroid med formel I eller et salt herav kan foretas på i og for seg kjent måte f.eks. ad mikrobiologisk vei eller ved hjelp av dehydrerings-midler som selendioksyd, 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon, kloranil, talliumtriacetat eller blytetraacetat. Egnede mikroorganismer for 1,2-dehydrogeneringen er eksempelvis schizomyceten, særlig sådanne av arten Arthrobacter, f.eks. A simplex ATCC 6946; Bacillus, f.eks. B lentus ATCC 13805 og B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, f.eks. P. aeru-ginose IFO 3505; Flavobacterium. f.eks. F. flavescens IFO 3058; Lactonbacillus, f.eks. L. brevis IFO 3345 og Nocardia, f.eks. N. opaca ATCC 4276.
Spaltningen av en forbindelse med formel I som inneholder laktonring kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av en base, som kalium- éller natriumhydroksyd i et løsningsmiddel, f.eks. alkohol som metanol, etanol eller isopropanol ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblan-dingens tilbakeløpstemperatur, gjerne ved ca. 50°C. De således erholdte salter som svarer til basen kan overføres i den frie syren med formel I ved surgjøring, f.eks. ved hjelp av saltsyre. Sistnevnte kan i omsetning med egnede baser påføres i salter.
Laktoniseringen av en forbindelse med formel I hvor X er hydrogen og Y hydroksy eller et salt herav kan utføres på
i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av en sterk syre som saltsyre, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre i et løsningsmiddel, f.eks. vann, en alkohol som metanol eller blandinger herav ved en temperatur mellom ca. -50°C
og 100°C, gjerne ved romtemperatur.
Utgangsforbindelsen med formel II hvor X er hydrogen og
Y hydroksy og salter herav kan fremstilles ved spaltning
av den laktonring som foreligger i den tilsvarende forbindelse med formel II hvorved arbeidsmåten er den samme som for forbindelser med formel I.
D-homosteroidene med formel I.og saltene herav har farma-kologisk virkning. Blant annet er de diuretisk virksomme
i og egnet til å blokkere virkningen av aldosteron eller
desoksyk rtikosteron-acetat og kan således f.eks. finne anvendelse som kaliumsparende diuretika eller for utvaksing av ødemer. Som retningslinjer for doseringen kommer ca. 0,1 til 10 mg pr. kg pr. dag i betraktning. D-homosteroidene med formel I og saltene derav har ovenfor kjente forbindelser med aldosteronantagonistisk virkning fordeler særlig med hensyn til bivirkninger. Således har det vist seg at kalium-17a-hydroksy-6(3,173-nietylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21-karboksylat ved sammen-liknbar aldosteron-antagnoistisk virkning har vesentlig svakere antiandrogen og gestagene virkninger enn det kjente spironolakton (7a-acetyl-tio-3-okso-17a-pregn-4-en-17,21-. karbolakton).
Forbindelsene med formel I og deres salter kan finne an-vendelser f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres salter i blanding med en for enteral eller parenteral anvendelse egnet organisk eller uorganisk inert bærematerialer som f.eks. vann, gelatin, gummi arabikum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, polyalkylenglykol, vaselin osv. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorer, kapsler' eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabili-serings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for endring av osmotiske trykk eller puffer. De kan også inne-holde ytterligere terapeutiske verdifulle stoffer.
Fremstillingen av legemidler kan skje på i og for seg kjent måte idet man blander forbindelsen med formel I, henholdsvis et salt herav med for terapeutisk administrering egnede, ikke-toksiske, inerte, i og for seg i slike preparater vanlige faste og/eller flytende bærematerialer som f.eks. de foran nevnte, og eventuelt bringe dem i den ønskede form.
EKSEMPEL 1
96,64 g trimetylsulfoksoniumjodid blandes i en kvelestoff-atmosfære med 18,2 g av en 55% natriumhydriddispersjon tørt. Deretter tildryppes under kjøling til 15 - 17° 300 ml di-metylsulf oksyd i løpet av 10 minutter. Etter avsluttet hydrogenutvikling røres suspensjonen 3 1/2 timer ved romtemperatur under nitrogen. 77,4 g 3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21,17a-karbolakton oppløst i 500 ml dimetylsulfoksyd tildryppes i løpet av 15 minutter ved romtemperatur. Den rødbrune løsningen røres i 113 timer under nirogen ved romtemperatur. For opparbeiding sur-gjøres natrium-17a-hydroksy-63,73-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21-karboksylat og natrium-17a-hydroksy-6a,7a-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21 karboksylat i reaksjonsblandingen med 100 ml is-eddik, helles på vann og ekstraheres med metylenklorid. Råproduktet oppløses i 200 ml MeOH. 10 ml IN saltsyre tilsettes. Etter en times røring ved romtemperatur nøy-traliseres løsningen med natriumbikarbonat, inndampes på rotasjonsfordamper, helles på vann og ekstraheres med metylenklorid. Ved kromatografi på kiselgel med
som elueringsmiddel og etterfølgende krystallisasjon fra aceton/heksan får man 15 g 63, 7|3-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton, smeltepunkt 226 - 229°C, UV:A max 265 nm, £ = 19 000, [ å] n D<=>-219°
(metanol, c = 0,101) og 15 g 6a,7a-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton, smeltepunkt 231-233°, UV:A max 257,5 nm, & = 17 300, [a]n D = +82° (MeOH. 0,102) .
Ved metyleringen kan man i stedet for natriumhydrid som base og dimetylsulfoksyd som løsningsmiddel anvende natriumhydrid og dimetylsulfoksyd-tetrahydrofuran eller kalium-t-butylat og dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid eller dimetylsulfoksyd.
EKSEMPEL 2
169,2 g trimetylsulfoksoniumjodid og 31,95 g natriumhydriddispersjon (55%) blandes tørt i en argonatomsofære, Under kjøling' til 15° tilsettes 693 ml dimetylsulfoksyd langsomt. Den dannede suspensjon røres i 3 1/2 time ved romtemperatur. Så tildry<p>pes en løsning av 58 g kalium-17a-hydroksy-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21-karboksylat i 462 ml dimetylsulfoksyd under røring ved romtemperatur. Etter 24 timer tilsettes eddiksyre under kjøling og reaksjonsblandingen helles på vann. Fellingen frafiltreres og vaskes med litt vann. Resten tas opp i etanol, inndampes og tørkes. Råproduktet løses i 273 ml metanol, surgjøres med 6 ml HC1 IN og holdes 60 minutter ved romtemperatur. Løsningen-helles på vann og ekstraheres med etylacetat. Råproduktet kromato-grafes på kiselgel med heksan/eter (1:1) og eter. Etter krystallisasjon fra aceton/heksan får man 13 g 63,60-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton.oglO g 6a,7a-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton.
Ved metyleringen kan man i stedet for natriumhydrid som
base og dimetylsulfoksyd som løsningsmiddel anvende natriumhydrid og dimetylsulfoksyd-tetrahydrofuran eller kalium-t-butylat og dimetylf ormamid , heks.ametylf osf orsyretriamid eller dimetylsulfoksyd.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
50 g 3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21,17a-karbolakton oppslemmes i 750 ml isopropanol og 55,7 ml vandig kaliumhydroksy dløsning 2 , 49Ntilsettes . Suspensjonen kokes i 4 0 minutter ved tilbakeløp under argon hvorved alt går
i løsning. Reaksjonsblandingen irtndampes under gjentatt tilsats av isopropanol. Man får kalium'-7a-hydroksy-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21-karboksylat som etter krystallisasjon fra etanol-etylacetat smelter under s<p>altning ved 210 - 215°. UV: X = 256,5 nm, £ = 12 480.
-max
i i
EKSEMPEL 3 '
60,6 g 63 ,7'3-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4 ,16-dien-21,17a-karbolakton oppslemmes i 745 ml isopropanol og 69,55 ml kaliumhydroksydløsning 2,33N og kokes under argon ved tilbakeløp i 40 minutter. Løsningen avkjøles til +5° hvorved kaliumsaltet utkrystalliserer. Krystallisatet fra-fUtreres, vasket med 100 ml kald isopropanol og tørkes under vakuum. Man får 47 g kalium-17a-hydroksy-63,73-metylen-3-okso-D-homo-17aa-preqna- 4,16-dien-21-karboksylat, smeltepunkt 254 256° ved spaltning, UV:A mei x= 267nm, £ = 17 000.
1- ■ ^ max
EKSEMPEL 4
20 mg kalium-17a-hydroksy-63,7B-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21-karboksylat oppløses i 0,6 ml metanol og 0,2 ml saltsyre 0,1N og holdes 10 minutter ved romtem-<p>eratur under argon hvorved en del av produktet utkrystalliserer.Blandingen helles på 20 ml vann. Fellingen frafiltreres og vaskes nøytral med litt vann og tørkes. Man får således 15 ml rå<p>rodukt som etter gasskromatografi utelukkkende'består av 63,73_metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton.
EKSEMPEL 5
En løsning av 2,5 g 63,73-metylen-3 -okso-D-homo-17acx-pregna-4,16-dién-21,17a-karbolakton og 1,9 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon i 250 ml dioksan ble o<p>pvarmet 18 timer under tilbakeløp. Reaksjonsløsningen ble blandet med 250
ml etylacetat og deretter filtrert gjennom 100 g aluminium-oksyd. Substansen ble videre fullstendig eluert med 300 ml etylacetat. Filtratet ble inndampet i vakuum og resten kromatografert på 250 g silikagel. Med metylenklorid + 2% aceton kunne 1,3 g rent 63,73rmetylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-1,4,16-trien-21,17a-karbolakton elueres. Smeltepunkt 261-263°C, ta]p<5>-171° (c = 0,1 i dioksan) , £ 243=12 20j°'
EKSEMPEL 6
På analog måte med eksempel 5 f år man f ra 6a , 7a-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton rent 6a,7a-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-l,4,16-trien-21,17a-karbol-aceton med smeltepunkt 232 - 233°C, [ct]D = +4° (c = 0,1 i dioksan), ^244= ^ 100.
EKSEMPEL A
En tablett for oral administrering kan ha følgende sammen-setning :
Forbindelse med formel I eller
EKSEMPEL B
En kapsel for oral administrering kan ha følgende sammen-setning:
Forbindelse med formel I eller
Claims (14)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av D-homosteroider med formel
hvor den prikkende linjen i A-ringen er en fakultativ C-C-binding, X og Y tilsammen er en O-C-bidning eller X er hydrogen og Y er hydroksy, og salter herav, karakterisert ved at man metylenerer et D-homosteroid med formel
hvor X og Y har ovenstående betydning, eller et salt herav i 6,7-stilling og at man om ønsket og i fritt valgt rekke-følge dehydrogenerer en erholdt forbindelse med formel I eller et salt herav i 1,2-stilling, eller, i en forbindelse med formel I hvori X og Y tilsammen danner en O-C-binding, spalter laktonringen og isolerer den erholdte forbindelse i form av en fri syre eller et salt, eller laktoniserer I
en forbindelsen med formel I hvor X er hydrogen og Y
hydroksy eller et salt herav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor X betyr hydrogen og Y hydroksy eller et salt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller en 1,2-mettet forbindelse med formel I eller et salt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3 karakterisert ved at man fremstiller en 6(3,7ft--forbindelse med formel I eller et salt derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, karakterisert ved at man fremstiller 17a-hydroksy-63 , 7|3-metylen-3-okso-D-homo-17aa-nregna-4 ,16-dien-21-karbonsyre eller et salt herav.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at man fremstiller kalium-17a-hydroksy-63,73-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21-karboksylat.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av preparater med hormonell virkning, karakterisert ved at man blander et D-homosteroid med formel I eller et
salt derav ifølge definisjonen i krav 1 som virksom bestand-del med for terapeutisk administrering egnede, ikke-toksiske, inerte, i og for seg i slike preparater vanliae faste og flytende bæremidler og/eller eksipienter.
8. Preparater med hormonell virkning, karakterisert ved et innhold av et D-homosteroid med formel I eller et salt derav ifølge definisjonen i krav 1.
i
9. D-homosteroider med formel
karakterisert ved den prikkede linjen i A-ringen er en fakultativ C-C-binding, X og Y tilsammen en O-C-binding eller X er hydrogen og Y er hydroksy, og salter herav.
10. Forbindelser med formel I ifølge krav 9, karakterisert ved at X betyr hydrogen og Y hydroksy og salter herav.
11. Forbindelser med formel I ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at de er mettet i 1,2-stillingen og salter herav.
12. Forbindelser som formel I ifølge krav 9, 10 eller 11, karakterisert ved at de foreligger i 63,7(3-form og salter herav.
13. *17a-hydrosky-63,73-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21-karbonsyre og salter herav.
14. Kalium-17a-hydroksy-63,73-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21-karboksylat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT944576A AT351191B (de) | 1976-12-20 | 1976-12-20 | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774374L true NO774374L (no) | 1978-06-21 |
Family
ID=3614202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774374A NO774374L (no) | 1976-12-20 | 1977-12-19 | Nye d-homosteroider. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4140700A (no) |
| JP (1) | JPS5377053A (no) |
| AT (1) | AT351191B (no) |
| AU (1) | AU3149277A (no) |
| BE (1) | BE861983A (no) |
| CH (1) | CH629226A5 (no) |
| DE (1) | DE2756654A1 (no) |
| DK (1) | DK140848B (no) |
| ES (1) | ES465216A1 (no) |
| FI (1) | FI773516A (no) |
| FR (1) | FR2374337A1 (no) |
| GB (1) | GB1592722A (no) |
| IE (1) | IE46016B1 (no) |
| IL (1) | IL53608A0 (no) |
| IT (1) | IT1088558B (no) |
| LU (1) | LU78703A1 (no) |
| NL (1) | NL7713229A (no) |
| NO (1) | NO774374L (no) |
| NZ (1) | NZ185996A (no) |
| PT (1) | PT67428B (no) |
| SE (1) | SE7714467L (no) |
| ZA (1) | ZA777423B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77699A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-03-26 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen d-homosteroiden |
| CA1195997A (en) * | 1979-02-23 | 1985-10-29 | Andor Furst | Dea-steroids |
| DK23984A (da) * | 1983-02-11 | 1984-08-12 | Hoffmann La Roche | D-homosteroider |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3415845A (en) * | 1965-02-04 | 1968-12-10 | Syntex Corp | 19-nor-a-homo-pregnane derivatives |
| NL166267C (nl) * | 1968-03-22 | 1981-07-15 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, de onder toepassing daarvan verkregen gevormde voort- brengselen, alsmede werkwijze ter bereiding van 6,7-methyleen-20-spirox-4-en-3-onderivaten met aldoste- ron remmende werking. |
| CH601352A5 (no) * | 1973-09-26 | 1978-07-14 | Hoffmann La Roche |
-
1976
- 1976-12-20 AT AT944576A patent/AT351191B/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-04 CH CH1344477A patent/CH629226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-21 FI FI773516A patent/FI773516A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-11-29 IT IT30170/77A patent/IT1088558B/it active
- 1977-11-30 NL NL7713229A patent/NL7713229A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-13 ZA ZA00777423A patent/ZA777423B/xx unknown
- 1977-12-13 AU AU31492/77A patent/AU3149277A/en active Pending
- 1977-12-14 IL IL53608A patent/IL53608A0/xx unknown
- 1977-12-14 IE IE2537/77A patent/IE46016B1/en unknown
- 1977-12-15 NZ NZ185996A patent/NZ185996A/xx unknown
- 1977-12-16 LU LU7778703A patent/LU78703A1/xx unknown
- 1977-12-16 US US05/861,465 patent/US4140700A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-16 JP JP15075677A patent/JPS5377053A/ja active Pending
- 1977-12-16 FR FR7738042A patent/FR2374337A1/fr active Granted
- 1977-12-19 SE SE7714467A patent/SE7714467L/xx unknown
- 1977-12-19 NO NO774374A patent/NO774374L/no unknown
- 1977-12-19 ES ES465216A patent/ES465216A1/es not_active Expired
- 1977-12-19 GB GB52663/77A patent/GB1592722A/en not_active Expired
- 1977-12-19 PT PT67428A patent/PT67428B/pt unknown
- 1977-12-19 BE BE183558A patent/BE861983A/xx unknown
- 1977-12-19 DK DK567077AA patent/DK140848B/da unknown
- 1977-12-19 DE DE19772756654 patent/DE2756654A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA944576A (de) | 1978-12-15 |
| ZA777423B (en) | 1978-09-27 |
| AU3149277A (en) | 1979-06-21 |
| DE2756654A1 (de) | 1978-06-22 |
| IE46016B1 (en) | 1983-01-26 |
| FR2374337B1 (no) | 1980-01-18 |
| IT1088558B (it) | 1985-06-10 |
| FI773516A (fi) | 1978-06-21 |
| FR2374337A1 (fr) | 1978-07-13 |
| DK140848C (no) | 1980-04-28 |
| IL53608A0 (en) | 1978-03-10 |
| CH629226A5 (de) | 1982-04-15 |
| BE861983A (fr) | 1978-06-19 |
| JPS5377053A (en) | 1978-07-08 |
| PT67428B (en) | 1979-12-19 |
| PT67428A (en) | 1978-01-01 |
| DK567077A (no) | 1978-06-21 |
| AT351191B (de) | 1979-07-10 |
| IE46016L (en) | 1978-06-20 |
| SE7714467L (sv) | 1978-06-21 |
| US4140700A (en) | 1979-02-20 |
| DK140848B (da) | 1979-11-26 |
| NL7713229A (nl) | 1978-06-22 |
| GB1592722A (en) | 1981-07-08 |
| ES465216A1 (es) | 1978-09-16 |
| LU78703A1 (no) | 1979-02-02 |
| NZ185996A (en) | 1980-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167221B1 (da) | 4-aminoandrostendion-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| US3257390A (en) | Ring a unsaturated 21-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregnane-17-carboxylic acid lactone diuretic agents | |
| HU181714B (en) | Process for producing new 6-beta, 7-beta, 15,16-dimethylen-1,4-androstadien-3-one derivatives | |
| NO801024L (no) | Nye flavonderivater, fremstilling og preparater av disse | |
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| NO743449L (no) | ||
| IL31966A (en) | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone | |
| HU199868B (en) | Process for production of derivatives of pirimidin and medical compositions containing them as active substance | |
| NO774374L (no) | Nye d-homosteroider. | |
| US3483191A (en) | Steroids | |
| US3211726A (en) | Process for the production of 6beta:19-oxido-steroids | |
| NO128533B (no) | ||
| US4914106A (en) | Compositions and methods employing 2-oxa- or -aza-pregnan compounds for inhibiting androgen or supplying progestin in mammals | |
| US3838146A (en) | Cardenolide-and bufadienolide-3-(2',3'-didesoxyglycosides)and processfor their preparation | |
| Anisuzzaman et al. | Improved synthesis of acylated 3-amino-3-deoxy-D-ribofuranose | |
| AU619129B2 (en) | Process for the preparation of methyl-quinoline derivatives | |
| US5708164A (en) | Cephalostatin analogues | |
| US3932426A (en) | 3-[1-Hydroxy-2-(3- or 4-hydroxypiperidino)ethyl]-5-phenylisoxazole | |
| US3984474A (en) | 4,5-Secoandrostanes | |
| US3085089A (en) | 11, 18; 18:20-bis-oxido-pregnenes and process for the preparation thereof | |
| US3740390A (en) | Cardenolide rhamnosides | |
| US3869452A (en) | 14Beta,18-(epoxyethanoimino) steroids | |
| US4002614A (en) | Halogenated 19-norsteroids | |
| US3766171A (en) | Pregnatetraenes | |
| US4202823A (en) | D-Homopregnanes |
