NO792609L - 3-halogencefalosporinforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser - Google Patents
3-halogencefalosporinforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelserInfo
- Publication number
- NO792609L NO792609L NO792609A NO792609A NO792609L NO 792609 L NO792609 L NO 792609L NO 792609 A NO792609 A NO 792609A NO 792609 A NO792609 A NO 792609A NO 792609 L NO792609 L NO 792609L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cephem
- chloro
- carboxylic acid
- carboxylate
- ester
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 63
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title claims 7
- -1 formyloxy Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- YLIOIMWNSIRKDG-ZWNOBZJWSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r,7r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YLIOIMWNSIRKDG-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims description 4
- MJSLXMHHSSCUOK-LRTDYKAYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1=C(Cl)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CS1 MJSLXMHHSSCUOK-LRTDYKAYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- BJYNEWYPMMYDKH-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1=C(Cl)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 BJYNEWYPMMYDKH-BDPMCISCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 21
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 16
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical class [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 11
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- CMKKEASDKHKEAE-XTBNCEIVSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CMKKEASDKHKEAE-XTBNCEIVSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 5
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBZDCMZXVFLUJS-LRTDYKAYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CS1 FBZDCMZXVFLUJS-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- PYZNVXYEKBMTJP-YDPRHXJPSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1C(=C)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 PYZNVXYEKBMTJP-YDPRHXJPSA-N 0.000 description 3
- JKRDOIMPDULYGS-CTYRZGFYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(=C)C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKRDOIMPDULYGS-CTYRZGFYSA-N 0.000 description 3
- QUSLYJRJAKKYQP-HTMVYDOJSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r,7r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QUSLYJRJAKKYQP-HTMVYDOJSA-N 0.000 description 3
- JOPWATABERKASH-FFFFSGIJSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(Cl)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 JOPWATABERKASH-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OQSAFIZCBAZPMY-UHFFFAOYSA-N 7-azaniumyl-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(Cl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C21 OQSAFIZCBAZPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- UXHMJLIMQZQGBU-AXMLWXDCSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6r)-7-amino-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1C(=C)CS[C@H]2N1C(=O)C2N UXHMJLIMQZQGBU-AXMLWXDCSA-N 0.000 description 2
- ZMBSJDXRIAOGBK-JLOHTSLTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZMBSJDXRIAOGBK-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 2
- ZOLCBEAPQMPJLZ-ZZNDMADYSA-N (6R)-3-chloro-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O ZOLCBEAPQMPJLZ-ZZNDMADYSA-N 0.000 description 2
- YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)CS[C@@H]2CC(=O)N12 YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- YJZFWZGAQNTLMM-PUOGSPQQSA-N (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 YJZFWZGAQNTLMM-PUOGSPQQSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVSLJUNIAGWTQB-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-2-phenylpropanedioyl dichloride Chemical compound CC(C)(C)C(C(Cl)=O)(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 RVSLJUNIAGWTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZOBADNDEKPVBS-UIDYPRJRSA-N benzhydryl (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)Cl)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CS1 KZOBADNDEKPVBS-UIDYPRJRSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RJHVZQMCMZSWEQ-AXMLWXDCSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6R)-7-amino-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1C(=C)CS[C@H]2N1C(=O)C2N RJHVZQMCMZSWEQ-AXMLWXDCSA-N 0.000 description 1
- WRJOYYZYOICTII-SBXXRYSUSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C(Cl)CS[C@H]2N1C(=O)C2N WRJOYYZYOICTII-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 1
- VTCOSULCVNJQPR-QHNQYTFYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-3-chloro-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O VTCOSULCVNJQPR-QHNQYTFYSA-N 0.000 description 1
- IJJWJWTXOSZUIZ-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-bromo-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1=C(Br)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 IJJWJWTXOSZUIZ-BDPMCISCSA-N 0.000 description 1
- MZKSQCTZOTWZHP-QETWGEEDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1C(=C)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MZKSQCTZOTWZHP-QETWGEEDSA-N 0.000 description 1
- XLZGRFYSWMVELM-QETWGEEDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1C(=C)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XLZGRFYSWMVELM-QETWGEEDSA-N 0.000 description 1
- OLJMRBIZRYXBDC-FBMWCMRBSA-N (6R)-3-(ethoxycarbothioylsulfanylmethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC(=S)OCC)C(=O)O)C1=O OLJMRBIZRYXBDC-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- FFKSUYYYWDVSTB-RPFQZYLTSA-N (6R)-7-[(2-carboxy-2-phenylacetyl)amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 FFKSUYYYWDVSTB-RPFQZYLTSA-N 0.000 description 1
- WGTDNYJWUZHYRB-BZSJEYESSA-N (6R)-7-[acetyl-[[1-amino-2-(4-chlorophenyl)sulfanylethylidene]amino]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)SCC(=N)NN(C(C)=O)C1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O WGTDNYJWUZHYRB-BZSJEYESSA-N 0.000 description 1
- JFSNZHQDGQACRC-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(CBr)CS[C@@H]2CC(=O)N12 JFSNZHQDGQACRC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- UERWKWMRIAUURF-ULUSZKPHSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1C=C(CBr)C(C(=O)O)N2C(=O)C[C@H]21 UERWKWMRIAUURF-ULUSZKPHSA-N 0.000 description 1
- RIZZJGXAMBMULM-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-bromo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(Br)=CN2C(=O)C[C@H]21 RIZZJGXAMBMULM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MPLGPTNVGARJRP-FFFFSGIJSA-N (6r)-3-bromo-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(Br)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 MPLGPTNVGARJRP-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- HAKXJSWJIFFFOT-PFMWSLTASA-N (6r)-3-chloro-7-[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-sulfoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(Cl)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)C(S(O)(=O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HAKXJSWJIFFFOT-PFMWSLTASA-N 0.000 description 1
- MDTNTKLGRUURFT-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)CS[C@@H]2CC(=O)N12 MDTNTKLGRUURFT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SFKVLPYGFDNYCG-SBXXRYSUSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(Cl)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 SFKVLPYGFDNYCG-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 1
- SEJBTMQZUSDSRY-YHBRXECLSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-sulfo-2-thiophen-3-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(Cl)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)C(S(O)(=O)=O)C=1C=CSC=1 SEJBTMQZUSDSRY-YHBRXECLSA-N 0.000 description 1
- DWZNCELBWCIOAG-FFFFSGIJSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-thiophen-3-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(Cl)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC=1C=CSC=1 DWZNCELBWCIOAG-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- SHDMSTRIKZHRPI-GCZXYKMCSA-N (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2)=C)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 SHDMSTRIKZHRPI-GCZXYKMCSA-N 0.000 description 1
- OXNBQYWHEWDHNQ-LWOQYNTDSA-N (6r)-4-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound C1=CC(O)S[C@@H]2CC(=O)N21 OXNBQYWHEWDHNQ-LWOQYNTDSA-N 0.000 description 1
- ZNWLJBXMOPXAQE-WZQIAMPNSA-N (6r)-7-[(2-carboxy-2-thiophen-3-ylacetyl)amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(Cl)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2NC(=O)C(C(=O)O)C=1C=CSC=1 ZNWLJBXMOPXAQE-WZQIAMPNSA-N 0.000 description 1
- KLBCIUCTQBCUGL-RPFQZYLTSA-N (6r)-7-[[2-carboxy-2-(3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(Cl)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2NC(=O)C(C(=O)O)C1=CC=CC(O)=C1 KLBCIUCTQBCUGL-RPFQZYLTSA-N 0.000 description 1
- CBHLJJMSRBRUTA-BZSJEYESSA-N (6r)-7-[acetyl-[(z)-(1-amino-2-phenoxyethylidene)amino]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(Cl)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2N(C(=O)C)\N=C(/N)COC1=CC=CC=C1 CBHLJJMSRBRUTA-BZSJEYESSA-N 0.000 description 1
- FNBNGVISVIKRMU-BZSJEYESSA-N (6r)-7-[acetyl-[(z)-[1-amino-2-(4-hydroxyphenoxy)ethylidene]amino]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(Cl)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2N(C(=O)C)\N=C(/N)COC1=CC=C(O)C=C1 FNBNGVISVIKRMU-BZSJEYESSA-N 0.000 description 1
- BYAARVQHHVTCIU-PUOGSPQQSA-N (6r)-7-amino-3-bromo-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(Br)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 BYAARVQHHVTCIU-PUOGSPQQSA-N 0.000 description 1
- QCKWQZVZWHLJSP-UIKGPACHSA-N (6r)-7-amino-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CC(=C)C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 QCKWQZVZWHLJSP-UIKGPACHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1COCCO1 JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYWXYLKPRSDBL-HWZXHQHMSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(Cl)=C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N2C(=O)C(N)[C@H]21 ABYWXYLKPRSDBL-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- QPKYZVLFINTHHB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CSC1=CC=C(Cl)C=C1 QPKYZVLFINTHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxo-1-phenylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=CC=C1 MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTZTWBXPWFHBC-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-2-thiophen-2-ylpropanedioyl dichloride Chemical compound CC(C)(C)C(C(Cl)=O)(C(Cl)=O)C1=CC=CS1 NTTZTWBXPWFHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- YHXHKYRQLYQUIH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 YHXHKYRQLYQUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZDEOWEPRSIDQAE-MRVPVSSYSA-N C(=O)[ClH]C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(=O)[ClH]C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)=O ZDEOWEPRSIDQAE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- UVCSDWOHJFRIIV-IOJJLOCKSA-N C(C)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Br)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C1=O Chemical compound C(C)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Br)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C1=O UVCSDWOHJFRIIV-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZOSMRVIZDJWRY-FHJBIJLDSA-N Cl.NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)O)C(=O)O)C1=O Chemical compound Cl.NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)O)C(=O)O)C1=O RZOSMRVIZDJWRY-FHJBIJLDSA-N 0.000 description 1
- KYCVXIUVNNZXSC-QOOJTCHISA-N Cl.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2Cl)C(=O)O)C(C3N)=O)C=C1 Chemical compound Cl.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2Cl)C(=O)O)C(C3N)=O)C=C1 KYCVXIUVNNZXSC-QOOJTCHISA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- PHYMCYGIUBZTEJ-UHFFFAOYSA-N O(Br)Br.[S] Chemical compound O(Br)Br.[S] PHYMCYGIUBZTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BVYQXSPDCNLNSZ-TXGORTGZSA-N benzhydryl (6R)-7-[[6-benzhydryloxy-5-[(2,4-dichlorobenzoyl)amino]-6-oxohexanoyl]amino]-3-bromo-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(OC(=O)C(CCCC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Br)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)NC(C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)=O)C1=CC=CC=C1 BVYQXSPDCNLNSZ-TXGORTGZSA-N 0.000 description 1
- MGUDXPLHGPZMOV-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-bromo-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)Br)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MGUDXPLHGPZMOV-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 1
- ZZBYBSGHGYVJGU-UIDYPRJRSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CS1 ZZBYBSGHGYVJGU-UIDYPRJRSA-N 0.000 description 1
- HJWNSDRQCLUYAG-XCWJXAQQSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-bromo-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(Br)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HJWNSDRQCLUYAG-XCWJXAQQSA-N 0.000 description 1
- BJHSJJXGGGHTRK-XCWJXAQQSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BJHSJJXGGGHTRK-XCWJXAQQSA-N 0.000 description 1
- KHEQVNAUUSSCRP-SAQPSMIMSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHEQVNAUUSSCRP-SAQPSMIMSA-N 0.000 description 1
- CDFVPLYGSGENHC-MELWDYAYSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(=C)C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CDFVPLYGSGENHC-MELWDYAYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDJVCCDCPIEDIS-JLOHTSLTSA-N benzyl (6r)-7-amino-3-bromo-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(Br)=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SDJVCCDCPIEDIS-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBRDFTXXPPTMC-WPZCJLIBSA-N methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(O)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WZBRDFTXXPPTMC-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- GLMUAFMGXXHGLU-VQAITOIOSA-N minocycline hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O GLMUAFMGXXHGLU-VQAITOIOSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical class BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M potassium;methoxymethanedithioate Chemical compound [K+].COC([S-])=S PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940001158 ximino Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
3-halogencefalosporinforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme (forbindelser gc^^s^^^Iw&a^ v~ vJ&-^
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
Foreliggende oppfinnelse vedrører 3-halogencefalosporinforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser, nærmere bestemt for fremstilling av 7-acylamido- og 7-amino-3-halogen-3-cefem-4-karboksylsyrer, estere og farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser, hvorved man omsetter en 7-acylamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyreester eller en 7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyreester med et klorerings- eller bromeringsmiddel. F.eks. kan man på denne måten få fremstilt 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre og 7-fenoksyacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre. Nevnte 7-acylamido-3-halogen-cefalosporinsyrene og deres farmasøytisk akseptable salter og estere er verdifulle antibiotiske forbindelser med ønskelige og fordelaktige terapeutiske egenskaper.
Mer spesielt angår oppfinnelsen 3"hal°gen"cePhal°~ sporiner med følgende generelle formel
hvor R er hydrogen eller en acylgruppe avledet fra en karboksylsyre, R-^er hydrogen, en karboksylsyre-beskyttende estergruppe eller et farmasøytisk akseptabelt ester eller salt, og X representerer klor eller brom.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har ene-stående strukturelle egenskaper ved at et halogenatbm er direkte bundet til karbonatomet i 3~stiHingen i d&hydrothiazirringen. Ifølge cepham nomenklatursystemet vil ovennevnte forbindelser kunne betegnes som 7-awino- eller 7~acylamido-3_halogen-3-cephem-4-karboksylsyre, salter og estere.
Før denne forbindelse har det vært kjent pg beskrevet 3-brommetyl-3-cephem-4-karboksylsyreestere og 3-brommetyl-2-cephem-4-karboksylsyreestere. Disse kjente 3-brommétyl-forbindel-'-er er beskrevet som verdifulle mellomprodukter for fremstilling av cephalosporin-antibiotika. I motsetning til dette er foreliggende 3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyrer spesielt verdifulle antibiotika.
Ifølge foreliggende.oppfinnelse blir 7"9-mino-, og 7-åcylamido-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyreestere halogenert under moderate betingelser, hvorved man får en 7-amino- eller 7-acylamido-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyreester. Ved å anvende lettt fjernbare estergrupper som er velkjente i forbindelse med cephalosporiner, kan de fremstilte 3~halogen-estere lett om-dannes til frie syrer ved kjente fremgangsmåter for fjerning av slike estergrupper. De fremstilte 7""amino-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyrer kan acyleres for fremstilling av 7~acylamido-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyreantibiotika. Slike 7~acylamido-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyrer, enten de er fremstilt ved en. direkte halogenering av en 7~acylamido-3-hydroksy?3~cephem~4~karboksylsyreester fulgt av en esterfjerning eller ved en acylering av en 7-amino-3-halogen-3-cephem-4--karboksylsyre eller ester er verdifulle antibiotiske forbindelser som kan brukes for å hemme vekst av mikroorganismer som er patogene både for dyr og planter.
Det er således en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveie bringe en ny gruppe cephalosporin-antibiotika. Mer spesielt er det en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe 7~acylamido-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyreantibiotika-forbindelser. Videre er det en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nevnte 3-nal°gen~substituerte cephalosporinkjerner, 7-amino-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyrer såvel som estere og salter av slike. Videre er det en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av de 7-amino- og 7-acylamido-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyrer som her er beskrevet.
3-halogen-cephalosporin-forbindelser tilveiebrågt ved foreliggende oppfinnelse, kan angis ved følgende generelle formel:
hvor R er hydrogen eller en acylgruppe avledet av en karboksylsyre og representert ved fer melen hvor R' er C-^-Cg alkyl, C^-C^halogenalkyl, C]_-C^ cyanoalkyl, fenyl, metylfenyl, hydroksyfenyl, halogenfenyl, nitrofenyl, aminofenyl, metoksyfenyl, 5~amino"5-karboksybutyl eller en 5-substituert-amino-5-karboksybutyl-estergruppe med formel:
hvor A er dif en y Imet yl., p-nitrobenzyl, benzyl, 2,2,2-trikloretyl, t-butyl eller p-metoksybenzyl og A' er Cg-C^alkanoyl, Cg-C^halogenalkanoyl, benzoyl, halogenbenzoyl, 2,4-dinitrofenyl eller fthaloyl,
eller R' er en gruppe med formel
hvor a og a' uavhengig av hevfandre er hydrogen, C-^-C^ lavere alkyl, G-j^-C^ lavere alkoksy, halogen, hydroksy, n&tro, amino eller karboksy,
■ Z er 0 eller S og
m er 0 eller 1
eller R' er en gruppe med formelen
hvor P er 2-thienyl, 3~tnienyl>fenyl eller en substituert fenylgruppe med formelen
hvor a og a' er som definert ovenfor, Q er hydroksyl, formyloksy, acetoksy, karboksy eller sulfo,
eller R<*>er en gruppe med formelen
hvor P har samme betydning som angitt tidligere, og Y er hydrogen, metyl eller acetyl,
eller R' er en gruppe med formelen
hvor R" er 2-thienyl- 3-thienylr 2- furyl, 2-oksazyl, 2-thiazyl eller 1-tetrazyl,
eller R' er en gruppe med formelen'
hvor a, a', Z og m har samme betydning som angitt tidligere,
R-^er hydrogen, benzyl, 4-"metoksybenzyl, 4~nitrobenzyl, difenylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, t-butyl eller en farmasøytisk akseptabel ester med formelen
og X er klor eller brom, og når R-^ er hydrogen, farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser.
I forannevnte definisjoner av forbindelser ifølge .. foreliggende oppfinnelse refererer begrepet "C-^-Cg alkyl" seg til rette eller grenete alkyl-hydrokarbon-gruppér som metyl, etyly n-propyl, isopropyl, n-hutyl, sec-b.utyl, n-amyl, isoamyl, eller n-hexyl, "C-^-G^ cyanoalkyl" betegner grupper som cyanometyl, 2-cyanoetyl, 3~cyanoProPyl eller 2-cyanopropyl, "^"^ alkanoyl" betegner grupper som acetyl, propionyl, eller butyryl, "Cg"^ halogenalkanoyl" refererer seg til kloracetyl, bromac.etyl, 2-klorpropionyl eller 3"brombutyryl, "C-^-C^ lavere alkyl" refererer seg til rette eller grenete lavere alkylhydrokarboner som metyl, etyl7n-propyl, isopropyl, n-butyl eller t-butyl, "C-^-C^lavere alkoksy" betegner grupper som metoksy, etoksy, isopropoksy eller n-butoksy. Slik det brukes her betyr "halogen" enten klor eller brom. Begrepet "halogenbenzoyl" refererer seg tii klor eller brom-substituerte benzoyl-grupper som 4-klorbenzoyl, 4~brombenzoyl eller 2,4-diklorbenzoyl.
Illustrerende eksempler på grupper i ovennevnte defini-sjon representert ved følgende formel og hvor m er 0 er
fenylacetyl, 4_metylfenylacetyl, enylacetyl, 4~isoProPyl~fenylacetyl, 2-metylf enylacetyl, 4~klorf enylacetyl, 4~ni'trof enylacetyl, 4~bromfenylacetyl, 2,4-diklorfenylacetyl, 3~bromfenyl-acetyl, 4-3°dofenylacetyl, 2-fluorfenylacetyl, 3>4~dihydroksyfenyl-acetyl, 4~hydroksyfenylacetyl, 3"hydroksyfenylacetyl, 2,6-dimetoksy-f enylacetyl, 3~karboksyf enylacetyl, 4~ami-n°f enylacetyl, 3~et°ksy-fenylacetyl, 4-metoksyfenylacetyl, 3>4~dimetoksyfenylacetyl, 4~t-'butoksyfenylacetyl, 2-karboksyfenylacetyl, 3~klor-4-metylfenylacetyl eller 3-nitr°fenylacetyl. Når m i ovennevnte formel er 1
og Z representerer -0-, er illustrerende grupper følgende: fenoksyacetyl, 4~hydroksyfenoksyacetyl, 3"hydroksyfenoksyacetyl, 4-klorfenoksyacetyl, 3"bromfenoksyacetyl, 3~etylfenoksyacetyl, 4-metylfenoksyacetyl, 3~hydroksy-3-metylfenoksyacetyl, 4~afnin0~ f enoksyacetyl, 3~nitr°f<>>en°ksyacétyl, 2-karboksyfenoksyacetyl, 2- klorfenoksyacetyl, 4~t-butylfenoksyacetyl, 4~métoksyfenoksy-acetyl, 3>4~dimetoksyfenoksyacetyl, 2-aminofenoksyacetyl, 4~iso~propoksyfenoksyacetyl eller 4~nitrofenoksyacetyl. Når m i foregående formle er 1 og Z representeres -S- er illustrerende.grupper følgende: fenylmerkaptoåcetyl, 4~klorfenylmerkaptoacetyl, 3- hydroksyfenylmerkaptoacetyl, 3»4~dimetylfenylmerkaptoacetyl, 4~aminofenylmerkaptoacetyl, 3>4~diklorfenylmerkaptoacetyl, 3~brom~fenylmerkaptoacetyl, 4~fluorfenylmerkaptoacetyl, 2,6-difluorfenyl-
merkaptoacetyl, 4-nitrofenylmerkaptoacetyl, eller 3~bluorfenyl-merkaptoacetyl .
Når Rf i formel I er en 5~substituert amino-5-karboksybutyl-gruppe, så er R' - C = 0 representativ for forestrede amino-beskyttede adipolyl-^grupper, hvor estergruppen er difenylmetyl, p-nitrobenzyl, benzyl, p-metoksybenzyl, 2,2,2-trikloretyl eller t-butyl og representative substituerte aminogrupper er acetamido, propionamido, kloracetamido, benzamido, 2,4~diklor-benzamido, 4~brombenzamido, fthalimido eller 2,4~dinitroanilino.
Når R' i formel I representerer en gruppe med formelen:
så er illustrerende acylgrupper, R' - C = 0, mandeloyl-gruppen med formel samt 0-formyl-derivater av disse representert ved følgende formel a-karboksyfenylacetyl-gruppen med følgende formel ■ a-sulfofenylacetyl-gruppe med formelen foruten de 2-thienyl og 3-thienylacyl-grupper hvor fenylgruppen i ovennevnte formel er erstattet med en 2-thienyl eller 3-thienylr.ing. Når R' er en gruppe med formelen i syn-eller anti-formen så innbefatter illustrerende acylgrupper følgende grupper
Eksempler på foregående acylgrupper er'4-metylmandeloyl, 4~hydrok-, symandeloyl, 3~hydroksymandeloyl, 4-aminomandeloyl, 3~t>rommandeloyl, 4-klormandeloyl, 3~metyl~4--f luormandeloyl, 2-fluormandeloyl, 4~fluormandeloyl, 4_metoksymandeloyl, 3> 4~dimetyl-0-formylmandeloyl, 4-klor-0-formylmandeloyl, 3~amino~0~formylmandeloyl, 3~brom-0-formylmandeloyl, 3>4~dimetoksy-0-formylmandeloyl, O-acetyl-mandeloyl, O-acetyl 4-hydroksymandeloyl > a-karboksy-4-nietylf enylacetyl, a-karboksy~35 4~diklorfenylacetyl, a-karboksy-4-hydroksyfenylacetyl, a-karboksy-2-metoksyfenylacetyl, oc-karboksy-4-i.sopropoksyfenylace-tyl , a-karboksy-3-hydroksyfenylacetyl,'a-karboksy-4-aminofenyl-acetyili, a-sulf0-4-metylfenylacetyl, a-sulf0-3,4~diklorfenylacetyl, a-sulf0-4-klorfenylacetyl, a-sulf0-4-hydroksyfenylacetyl, oc-sulfo-3-metoksyfenylacetyl, a-oksimino-4-hydroksyfenylacetyl,. a-oksimino-3- klorfenylacetyl, a-oksimino-4-karboksyfenylacetyl, cc-metoksimino-4- metylfenylacetyl, a-metoksimino-3>5-diklorfenylacetyl, )a-metoksimino-4-hydroksyfenylacetyl, a-metoksimino-2-aminofenylacetyl, a-acetyloksiminofenylacetyl, a-acetyloksimino-2-thienylacetyl, oc-acetyloksimino-4-hydroksyfenylacetyl, a-oksiminp-2-thienylacetyl, a-karboksy-2-thienylacetyl, a-karboksy-3-thienylacetyl, a-metoksimino-2-thienylacetyl, a-hydroksy-2-thienylacetyl, a-hydroksy-3-thienylacetyl, a-sulfo-2-thienylacetyl, a-formyloksy-2-thienylacetyl, a-acetoksy-2-thienylacetyl eller a-metoksimino-2-thienylacetyl.
Når R' i foregående formler representerer en gruppe
med formelen R^CHg-, er illustrerende acylgrupper i formel I følgende. 2-thienylacetyl, 3~tnienylacetyl, 2-furylacetyl, oksazyl-2-acetyl, thiazyl-2-acetyl og tetrazyl-l-acetyl-gruppe med
følgende formel: 0
Når R' i formel I representerer gruppen
så er representative eksempler på acylgruppene R' - C = 0 følgende t N-(fenylacetimidoyl)aminoacetyl, N-(fenoksyacetimidoyl)-aminoacetyl, N- (fenylmerkaptoacetimidoyl)aminoacetyl, N -(4-klorfg.nyjmerkapto-acetimidoyl)aminoacetyl, N-(4-metoksyfenylacetimidoyl)aminoaQ©tyl, N-(2,6-dimetoksyfenylacetimidoyl)aminoacetyl, N-(4-hydroksyfenoksy-acetimidoyl )aminoacetyl, N-(4-klorfenoksyacetimidoyl)aminoacetyl, N-(4-nitrofenylacetimidoyl)aminoacetyl, N-(3>4~dimetylfenylacetimi-doyl )aminoacetyl, N-(4-fluorfenoksyacetimidoyl)aminoacetyl og lignende mono og disubstituerte grupper. En foretrukket gruppe 3-halogen cefalosporin-antibiotika ifølge foreliggende oppfinnelse, er representert ved følgende formel. II hvor a, a', Z og m har samme betydning som angitt ovenfor og X er klor. Illustrerende eksempler på disse foretrukne forbindelser er følgende: 7~fenylacetamido-3-klor-3-cephem, 4"karboksylsyre, j-fenoks<y>acetamido-3-klor-3-ce<p>hem-4-karboksylsyre, 7-(4-hydroksyf enylacetamido)-3-klortr3-cephem-4-
karboksylsyre ,•
7"(4-klorfenoksyacetamido)-3-klor-3~cephem-4-karboksylsyre,
7p( 4-metoksyfenoksyacetamido)-3-klor-3-.c.ephem- 4-karboksylsyre,
og farmasøytisk akseptable estere og salter av disse forbindelser.
En annen foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de som er angitt ved formel III hvor R", representerer 2-thienyl, 3-tnienyl, 2-furyl og 1-tetrazyl og X representerer klor.
Illustrerende eksempler på forannevnte foretrukne forbindelser med formel III er følgende: 7-(2-thienylacetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre, ' 7~(2-furylacetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre, 7-(3-thienylacetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre, 7-(1-tetracylacetamido)^3""klor-3-cephem-4-karboksylsyre,0£ farmasøytisk akseptable estere og salter av disse.forbindelser.. En annen foretrukket gruppe forbindelser med formel I
er følgende med formel IV
hvor P representerer fenyl eller en substituert fenylgruppe som definert i formel I, og Q er hydroksy eller karboksy. Eksempler
på foretrukne forbindelser med formel IV er følgende: 7-D-mandelamido-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-D-(4-klormandelamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre, 7-D-(4-hydroksymandelamido)-3-klor-3-céphem-4-karboksylsyre,
7~D-(4-metoksymandelamidd-3_klor-3-cephem-4-karboksylsyre
7-(a-karboksyfenylacetamido)-3-klor-3-cephem-4~karboksylsyre, og farmasøytisk akseptable estere og salter av disse forbindelser.
3-halogen-cephalos.poriner beskrevet her og angitt ved formel I kan.enten fremstilles ved en direkte halogenering av en 7-acylamido-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyre-ester eller ved en acylering av en 7-amino~3~hal°gen""3-cePhem-4-karboksylsyre eller en ester av denne (formel I, R=H) . 7-amin°-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyren eller esteren fremstilles enten ved en direkte halogenering av den tilsvarende 7-amino-3-hydroksy-ester eller ved en spalting av 7-acylamido-kjeden i en 7-acylamid°-3-halogeh-cephem-ester.
Forbindelser med formel I hvor X er klor eller brom fremstilles ved å omsette en 7-acylamido-3-hydroksy-3-cephem-.
ester eller en 3-hydroksy-3~cephem-kjerne-estér. i dimetylformamid
. (DMF) med en reaktiv klor eller brom-forbindelse som med DMF danner klor eller brom-dimetyliminijim-kloridet eller -bromidet med formelen:
hvor X og X~ representerer klor eller brom og kloridet eller bromidet henholdsvis.. Det reaktive halogen-iminium-halogenid med ovennevnte formel dannes in situ og er et meget reaktivt klorinerings-eller brominerings-mellomprodukt. Klor- og brom-forbindelser som danner ovennevnte iminium-halogenid omfatter vanlige brukte klor^eringsmidler så som fosgen (karbonylklorid), oksålylklorid, thionylklorid og fosforklorider, f.eks. fosfor-triklorid. og fos-f oroksyklorid (fosforylklorid). Bron^i-|ieringsmidler som kan brukes i foreliggende oppfinnelse innbefatter karbonyldibromid, oks.alyl-bromid, thionylbromid (svoveloksybromid) og fosforbromider, så som. fosforoksybromid og fosfortribromid. Fosforpentaklorid kan brukes ved fremstillingen av 3-klor-3~1cephem-forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, men denne reagens reagerer samtidig med 7-acylamido-sidekjeden i utgangsmaterialet, slik at det dannes iminoklorid, det reaktive mellomprodukt i den velkjente cephalosporin-sidekjede-spaltningsreaksjon. Følgelig er det foretrukket å bruke et av de andre klorineringsmidler.
Klorineringen og bromineringen av en 3_hydroksy-cephem-ester kan hensiktsmessig utføres ved å anvende en tørr DMF som 'oppløsningsmiddel. DMF tørkes fortrinnsvis over en.molekylær sil før den brukes. Et samoppløsningsmiddel kan brukes sammen med et overskudd av DMF, skjønt dette ikke er nødvendig. Man kan f.eks. som. samoppløsningsmiddel bruke tetrahydrofuran-dioksan, metylenklorid, dimetylacetamid eller dimetylsulfooksyd. Brominerings-eller klorineringsmidlet brukes fortrinnsvis i en mengde som til-svarer to ekvivalenter av den mengde 3-hydroksy-cephem-ester man bruker. Reaksjonen utføres ved å tilsette halogeneringsmidlet til en. oppløsning av 3_hydroksycephem-ester i tørr DMF som er holdt på en temperatur fra 5° til 15°Cjhvoretter man lar reaksjonsblandingen stå ved værelsestemperatur i 4 til 8 timer eller lenger. Reaksjonen er i begynnelsen eksotermisk og reaksjonskaret bør fortrinnsvis holdes i et is-vannbad slik at man holder temperaturen under ca. 25°C under den første delen av reaksjonen. Deretter kan reaksjonsblandingen hensettes ved eller over værelsestemperatur under resten av reaksjonen. Hvor langs reaksjonen er. fremskredet kan bestemmes ved tynnsjikt-kromatografi.
Alternativt kan klorineringen eller bromineringen ut-føres ved først å fremstille en blanding av halogeneringsmidlet i DMF for på forhånd å få dannet halogeniminium-halogenid, hvoretter denne blanding tilsettes en oppløsning av 3~hydroksy-3~cephem-esteren i DMF, en blanding av DMF og et samoppløsningsmiddel eller i et oppløsningsmiddel som dimetylacetamid eller tetra-hydrof uran.
3-klor- eller 3_brom-3-cephem-estrene gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved å helle denne over i en vann-etylacetat-blanding, hvoretter man skiller ut den organiske fase som inneholder produktet. Nevnte organiske fase blir vasket, tørket og fordampet, hvorved man får 3-halogén-3-cephemester som en amorf residu. Produktet kan oppnås i krystallinsk form ved behandling av residumet med eter eller med n-hexan.
De foretrukne klorinerings- og bromineringsmidler er fosfor -triklorid og fosfor-tribromid.
7-amino-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyre blir fortrinnsvis fremstilt ved å'spalte 7-acyl-gruppen i en 7-a-cylamido-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyre-ester etterfulgt av en fjerning av den karboksylsyrebeskyttende ester-gruppe.
Som nevnt tidligere kan 3~klor- eller 3""brom-cephalo-sporinforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles enten ved å halogenere en 7-acylamido-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyre-ester eller ved å acylere en 3-hal0gen~7-amino-3~cephem-4-karboksylsyre-ester. Når man bruker førstnevnte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er nevnte( 7-acylamido-gruppe i utgangsmaterialet fortrinnsvis en som ikke reagerer med halogeneringsmidlet under de anvendte betingelser. Når f.eks. acyl-gruppen i 7""stillingen i utgangsmaterialet inneholder reaktive funksjonelle grupper så som en karboksyl-gruppe, en amino-gruppe eller en sulfonsyre-gruppe, så bør slike grupper blokkeres ved dannelsen av et ureaktivt derivat før man setter igang med ovennevnte halogeneringsreak-sjon. Illustrerende eksempler på 7-acylamido-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsy;re-estere som kan halogeneres uten samtidig halogenering av sidekjeden, er forbindelser med formel I, hvor R er ^2~^7alkanoyl, Cg-C^halogenalkanoyl, C^-G^cyanoalkanoyl, fenoksyacetyl, 2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl og 2-furylacetyl.
7-amino-3-halogen-3_cephem-forbindelser med formel I, hvor R=H, kan best fremstilles ved.å spalte 7_acylamido-sidekjeden fra en 7-acylamido-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyre-8ster ved en velkjent spaltningsreaksjon ved hjelp, av fosforpentaklorid,
Når f. eks. rJ-(2-£-thienyl) -acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karbok-.sylsyre p-nitrobenzyl-esteren omsettes med fosforpentaklorid i metylenklorid i nærvær av pyridin, så får man fremstilt eto iminoklorid-derivat av denne forbindelse. Dette mellombrodukt: omsettes rried en alkohol, f.eks. metanol eller isobutanol, hvorved man får det tilsvarende imino-eter-derivat. En hydrolyse av imino-eteren gir p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cephem-4-karboksylat hydroklorid.
De utgangsforbindelser som anvendes ved fremstillingen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved å omsette en 7-acylamido-3-eksometylencepham-4-karboksylsyreester eller en 7-amino-3"eksometylencepham-4-karboksylsyre-ester med ozon i et inert oppløsningsmiddel med temperatur mellom -80 og 0°C, hvorved man danner ozonid-derivatet ved 3-eksometyleri-dobbeltbindingen. Dette ozonid-produkt som ikke isoleres kan dekomponeres ved å omsette det in situ med et mildt reduserende middel som natriumbisulfit eller fortrinnsvis svoveldioksyd, hvorved man "får den tilsvarende 3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyre-ester.
Ozonolysen av 7-amino-3-eksometylencepham-4_karboksylsyre-ester eller av 7-acylamido-3-eksometylencepham-4-karboksylsyre-ester med formel V utføres ved å føre ozon gjennom en opp-løsning av 3~eksometylencepham-ester i et inert oppløsningsmiddel med temperaturer mellom -80 og 0°C. Eksometylen-dobbeltbindingen reagerer med ozon slik at det in situ dannes et intermediært ozonid som dekomponeres slik det er beskrevet i det etterfølgende for dannelse av en 3~hyclroksy-3-cephem-ester med formel VI:
I ovennevnte formler er R hydrogen eller en acylgruppe avledet fra en karboksylsyre og hvor acylgruppen er ikke-oksyderbar under de beskrevne ozonolyse-betingelser. R-^er en esterdannende gruppe og fortrinnsvis en som lett lar seg gjerne under hydrogenolyse eller under sure eller basiske hydrolyse-betingelder.
Skjønt 3~eksometylen-cephalosporiner også kan undergå oksyda.sjon med ozon for dannelse av sulfoksydet, så vil ekso-dobbeltbindingen under de beskrevne ozoniseringsbetingelser fortrinnsvis reagere med ozon for dannelse av ozohidet. Dannelsen av sulfoksydet skjer som et resultat av overoksydasjon. Mens ekso-dobbeltbindingen reagerer raskt med ozon, skjer reaksjonen ved svovelatomet i dihydrothiazin-ringen for dannelse av sulf oksyd"'med en langt langsommere hastighet. De følgende over-oksydasjonspro dukter kan imidlertid dannes ved ozonolyse-r.eaksjon.
Ozon-gass fremstilles ved hjelp av en ozon-generator av den type som vanligvis brukes ved syntetisk og analytisk kjemisk arbeid for fremstilling av ozon, og hvor ozonet fremstilles ved en elektrisk utladning i oksygen. En slik ozon-generator fremstilles av Welsbaek Corporation. Ozonet utvikles i en strøm av oksygen som så føres direkte inn i reaksjonskaret. Det prosentvise innholdet av ozon i oksygenstrømmen kan varieres etter ønske, f.eks. ved å variere strømningshastigheten på oksygenet gjennom ozon-generatoren, foruten å variere intensiteten på den elektriske utladningen. Prosentvis innhold av ozon i oksygenstrømmen kan bestemmes jodometrisk ved at man med natriumthiosulfat titrerer den mengde jod som frigjøres fra en standardoppløsning av kalium-jodid ved ozon fra generatoren. Det prosentvise innehold av ozon i oksygenstrømmen er ikke kritisk, men en bestemmelse av den mengde ozon som strømmer inn i reaksjonsblandingen vil i foreliggende fremgangsmåte gjøre det mulig å bestemme det tidspunkt når den forønskede reaksjonen er fullstendig, hvorved man får en minimal dannelse av over-oksydasjonsprodukter.
Alternativt kan ozonolyse reaksjonen følges kromato-grafisk. F.eks. kan en liten del av reaksjonsblandingen tas ut, ozonidet dekomponeres og man kan undersøke mengden av uomsatt utgangsmateriale og eventuelt 3"hydroksy-3-cephem-produktet i prøven ved hjelp av tynnsjikts-kromatografi, hvor man sammenligner med en kjent mengde av utgangsmateriale og 3~hydroksy-3-cephem-forbindelsen.
Inerte oppløsningsmidler som kan brukes i ozonolyseri er de oppløsningsmidler hvor 3~eksometylen-cepham-estrene er i det minste delvis oppløselige og som er ureaktive med ozon under de beskrevne betingelser. Vanligvis vil man oppnå tilfredsstillende resultater med organiske oppløsningsmidler som metanol, etan ol-,
•etylacetat, metylacetat og metylenklorid.
Konsentrasjonen av utgangsmaterialet i det inerte oppløsningsmiddel ér ikke kritisk og det er foretrukket å bruke tilstrekkelig mengde til å danne en fullstendig oppløsning.
Den foretrukne temperatur under ozonolyse-reaksjonen
er mellom -80 og -50°C.
Når ozoniddannelsen er fullstendig slik dette er bestemt ved en av de ovennevnte fremgangsmåter, kan overskudd av ozon drives ut av reaksjonsblandingen ved å boble nitrogen eller oksygen gjennom blandingen. Etter at man har fjernet et eventuelt overskudd av ozon, kan ozonidet dekomponeres ved at reaksjonsblandingen tilsettes et mildt reduksjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av natriumbisulfit, svoveldioksyd og trimetylfosfåt, hvorved man får 3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyreeB.teren, Dekomponeringen ut-føres ved å tilsette et overskudd av reduksjonsmidlet og røre reaksjonsblandingen ved temperatur fra -80 til d°C, inntil reaksjonsblandingen er negativ ved. kaliumjodid-stivelsesprøven.
Et foretrukket middel for dekomponering av det intermediære ozonid er gassformet svoveldioksyd. Denne reagens er foretrukket ettersom den fullstendig kan drives ut.fra reaksjonsblandingen under den etterfølgende opparbeiding og således ikke kompliserer gjenvinningen av reaksjonsproduktet.
De fremstilte 7_acylamido-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyre-estere kan innvinnes fra reaksjonsblandingen ved først å fordampe blandingen til tørrhet og deretter ekstrahere produktet fra residumet. Alternativt kari N-acylerte 3~hydroksy-3-cephem-estere innvinnes fra den organiske væske-fasen i dekomponeringsblandingen ved å skille den flytende fase fra uløselige faste stoffer, og etter vasking og tørking kan det organiske lag fordampes, hvorved man får 3~hydroksy-ester.
Nevnte 3~hydroksy-kjerneesteren, det vil si en 7~amino-3-hydroksy-3-cephem-4kar.boksylsyre-ester, kan best isoleres i form av et salt, f.eks. å form av et hydroklorid eller hydrobromid.
Når en ester av 7~amino-3-eksometylencepham-4-karboksylsyre (formel V, R=H) ozoniseres, er det foretrukket å bruke et salt av denne kjernen, f.eks. hydrokloridet eller p-toluensulfonat-saltet.
J■- .
I et spesifikt eksempl på. fremstillingen av et 3-hydroksy-3-cephem-ester ble p-metoksybenzyl " J- fenoksyacetamido-3- eksometylencepham-4-karboksylat oppløst i etylacetat og omsatt med ozon ved en temperatur på omtrent -78°C. Overskuddet av ozon ble drevet ut ved gjennombobling av oksygen i den kalde opp-løsningen. Ozonidet ble dekomponert ved å tilsette et overskudd av natriumbisulfit ved 0°G under røring. Det organiske.lag ble avdelt fra de uløselige faste stoffer og vasket, tørket og fordampet, hvorved man fikk p-metoksybenzyl J- fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-.cephem-4-karboksylat.
I et annet eksempel ble p-nitrobenzyl 7-amino-3-metylencepham-4-karboksylat hydroklorid oppløst i metanol og ozon boblet gjennom oppløsningen ved temperaturer, på ca. -78°G. Overskudd av ozon ble drevet ut fra blandingen med nitrogen, og ozonidet ble dekomponert ved gjennombobling av svoveldioksyd. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet og residuet, det vil si p-nitrbbenzyl 7~amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat ble oppnådd i form av hydroklorid-saltet.
Utgangsforbindelsene for fremstillingen av 3~eksometylencepham-estrene kan fremstilles ved å omsette en.7~acylamido-cephalosporaninsyre med en svovelholdig nukleofilj^R" forbindelse ved hjelp av kjente fremgangsmåter, hvorved man får en nukleofilisk forskyvning av acetoksy-gruppen i cephalosporanin-syren, og man får en 7~acylamido-3^thiosubstituert-metyl-3-cephem-4- karboksylsyre. Dette 3~tnisubstltuerte cephemprodukt ble så redusert med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel eller med sink/ maursyre i nærvær av dimetylformamid, hvorved man får fremstilt 3- eksometylencepham-syren. Således kan f.eks. J- fenylacetamido-cephalosporanin-syre omsettes med kaliumetylxantat, hvorved man får 7~fenylacetamido-3-etoksythionokarbonylthiometyl-3_cephem-4- karboksylsyre som ved reduksjon med sink/maursyre i. nærvær av DMF gir J- fenylacetamido-3-eksometylencepham-4-karboksylsyre med formelen nu På lignende måte. ble 3-eksométylencepham-kjernen med formelen
fremstilt ved å omsette en 7~acylamido-3-eksometylencepham-4-karboksylsyre-ester med fosfor-pentaklorid (PCl^) i metylenklorid i nærvær av pyridin, hvorved man oppnådde det intermediære iminoklorid. Dette ble omsatt med metanol i kulden, slik at man fikk imino-eteren. Imino-eteren kan lett underkastes hydrolyse,. ■ hvorved man får 7-amino-3-eksometylencepham-4-karboksylsyre-esteren hydrokloridet. Estergruppen kan så fjernes, hvorved man får 3-eksometylencepham-kjerner.
Som angitt tidligere kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med formel I fremstilles ved å' acylere en 7-amino-3-halogen-3-cephem-4--karboksylsyre eller en ester av en slik forbindelse.
Acyleringen av slike kjerner kan utføres ved kjente fremgangsmåter som brukes for acyleringen av 7~aminocephalospo-ranin-syre eller 7~aminodeacetoksycephalosporin-syre. Cephalosporin 3~halogen-kjernesyrer eller -estere (formel I, R=H) kan" acyleres under vannfrie acyleringsmetoder såvel som i nærvær av vann, Følgelig kan. cephalosporinø t3~halogen-kjernen i form av en fri syre eller en ester av denne 4cyleres med et karboksylsyre-halogenid i et vandig oppløsningsmiddelsystem, f.eks. vandig aceton,
i nærvær av en hydrogen halogenid akseptor som propylenoksyd, pyridin eller natrium bikarbonat. Acyleringen kan også gjennom-føres ved å omsette en ester av halogenkjernen med en karboksylsyre i nærvær av et kondenseringsmiddel som f.eks. N-etoksykarbo-nyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin (EEDQ) eller dicyklohexylkarbodimid. Videre kan 3~halogen-kjerneesteren acyleres ved hjelp av et blandet anhydrid. Ved en annen kjent acyleringsmetode kan halogen-kjerneforbindelsen acyleres med en aktiv ester av en karboksylsyre, f.eks. pentaklorfenyl-esteren av en karboksylsyre.
F.eks. kan p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-ceph.em-.4-. karboksylat omsettes med fenylacetylklorid i kald vandig aceton inneholdende natrium-bikarbonat, hvorved man får p-nitrobenzyl - 7-fenylacetamido-3-klor-3-cephem-3-karboksylat.
Difenylmetyl 7-amino-3-brom-3-cephem-4-karboksylat
omsettes med fenoksyacetyl-klorid i nærvær av pyridin, hvorved man får difenylmetyl " J- fenoksyacetamido-3-brom-3-cephem-4-karboksylat.
p-metoksybenzyl 7-amino-3-klor-3-cephem-4-karboksylat kan omsettes med mandelin O-karboksy-anhydrid i etylacetat, hvorved man får p-metoksybenzyl 7"(D-a-mandelamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat.
Eksempler på disse derivater av acyl-gruppene R'-C=0 som kan anvendes for acylering av halogenkjerneestrene eller de frie syrene er følgende: tiofen-2-acetyl-klorid, fenoksyacetyl-klorid, fenylacetyl-klorid, oksazol-2-acetyl-bromid, tiazol-2-acétyl-klorid, tetrazol-l^-eddiksyre, mandela/syre O-karboksy-^ianhydrid, 4-hydroksymandelinsyre O-karboksy-anhydrid, '4-klorfenoksyacetyl-bromid, benzoyl-klorid, 2,6-dimetoksybenzoyl-klorid, tiofen-3-acetyl-klorid, furyl-2-acetyl-klorid, pentaklorfenyl-esteren av fenylmerkapto-eddiksyre eller 4~klorfenylmerkaptoacetyl-klorid. Illustrerende eksempler på antibiotiske cephalosporiner med formel I, hvor R' er representeret ved R"CH2 -, er følgende forbindelser: 7~(2-(2-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-( 2-( 3-tien<y>l)acetamido) ^-klor^-ce<p>hem^-karboksylsyre,
7~(2-(2-furyl)acétamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
7~(2-(2-furylJacetamido)-3-brom-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-( 2-( 2-oksazyl )acetåmido) -3-klor-3-.cephem-4-karboksylsyre7
7~(2-(2-tiazyl)acetamidp)-3-klor-3-cephem-4~karboksylsyre,
7"(2-(2-tiazyl)acetamido)-3-brpm-3-cephem-4-karboksyl-'syre,
7-(2-(1-tetrazyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
og benzyl, difenylmetyl, m-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, 2,2,2-trikloretyl og tert-butyl-estere og farmasøytisk akseptable, estere og ikke-toksiske baseåddisjonssalter av ovennevnte forbindelser. Forbindelser med formel I, fevpr Q er karboksylsyre-gruppe kan f.eks. fremstilles ved at man acylerer en 3~halogen-3-cephem-kjerneester med tert-butyl-fenylmalonsyre-klorid eller med tert-butyl 2-tienyl-malonsyreklorid i nærvær av en hydrogen-halogenid akseptor som f.eks. natriumbikarbonat. Således kan f.eks. tert-butyl 7-amino-3""klor-3-cephem-4-karboksylat omsettes med 2 ekvivalenter tert-butyl-fenylmalonyl-klorid i aceton ved ca. 5°C°S i nærvær av et overskudd av natrium-bikarbonat, hvorved man får tert-butyl 7~(a-tert-butyloksykarboksylfenylacetamido)-3-klor-3-cephem-4~karboksylat. Fjerning av begge tert-butyl-estergrupper med JOfo maursyre gir diacid, 7~(a-karboksyfenylacetamido)-3- klor-3-cephem-4-karboksylsyre.
Eksempler på forbindelser med formel I, hvor Q er en karboksygruppe er 7-(a-karboksyfenylacetamido)-3-klor-3~cephem-4- karboksylsyre, 7~ (2-karboksy-2-(2-tienyl)-acetamido)-3-klor-3-cephem- 4~karboksylsyre, (a-karboksy-4-hydroksyfenylacetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre, 7~(a-karboksyfenylacetamido)-3-br,om-3-cephem-4-karboksylsyre, 7~(oc-karboksy-4-klorfenylacetamido) - 3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre, J-[a-karboksy-3,4-dimetbksyfenyl)-acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre, 7-(2-karboksy-2-(3-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre, 7-(a-karboksy-3-hydroksyfenylacetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre og benzyl, difenylmetyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, 2,2,2-trikloretyl ' ogtert-butyl-estere av disse forbindelser, samt farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baseåddisjonssalter av nevnte forbindelser.
a-sulfo-acylamido-3-halogen-cephem-forbindelser med formel I, hvor. Q er en sulfo-gruppe (-SO^H) kan fremstilles ved å anvende de acyleringsmetoder som er anvendt for fremstillingen av a-sulfobenzylpenicilliner slik disse er beskrevet i J.Med.Chem.
15 (11), 11-5 (I972), ibid.p. 1108. F.eks. kan 7-aminp-3-klor-3-cephem-^-karboksylsyre omsettes med a-sulfofenylacetyl-klorid i
en blanding av aceton og vann inneholdende et overskudd av natrium-bikarbonat, hvorved man får 7~( oc-sulf of enylacetamido)-3-klor-cephem-4-karboksylsyre. Eksempler på a-sulfoacylamido-3-halogén-cephemer ifølge foreliggende oppfinnelse er følgende: 7-(ot-sulfo-3-klorf enylacetamido) - 3~klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(a-sulfo-4-hydroksyfenylacetamido)-3-klor-3-cephem-4~karboksylsyre,
7~(a-sulfo-4-metoksyfenylacetamido)~3-brom-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-sulfo-2-ef-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-sulf0-2-(3-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4— karboksylsyre,
7- (oc-sulf 6-3> 4-dimetylf enylacetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre og benzyl, difenylmetyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, 2,2,2-trikloretyl. og tert-butyl-estere av ovennevnte forbindelser, samt farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baseåddisjonssalter av nevnte forbindelser..
Forbindelser med formel I hvor R en en acylgruppe med formelen :
kan fremstilles ved å acylere en 3~halogen-3-cephem-kjerneester med et a-metoksimino eller et a-åcetyloksimino glyoksamoyl-klorid, hvor Y er metyl eller acetyl, a-oksimino-forbindelsene Y=H, kan. fremstilles ved basehydrolyse av a-acetyloksimino-forbindelsene. Således kan f.eks. p-nitrobenzyl 7-(a-metoksiminofenylglyoksamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat fremstilles ved acylering av p-nitrobenzyl 7-amino-3-klor-3-cephem-4-karboksylat med a-metoksimino-fenylglyoksamoyl-klorid i aceton-vann inneholdende et overskudd av natrium-bikarbonat.
p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cephem-4-karboksylat kan så acyleres med a-acetyloksiminofenylglyoksamoyl-klorid i aceton i nærvær av pyridin, hvorved man får p-nitrobenzyl 7-(a-acetyloksiminofenylglyoksamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat.
a-oksimino-forbindelsene Y=H, kan fremstilles ved mild basehydrolyse av a-acetyloksimino-forbindelsene. Således kan f.eks. p-nitrobenzyl 7_(a-acetyloksiminofenylglyoksamido)-3-klbr-. 3-cephem-4~karboksylat i vandig aceton omsettes iløpet av 12 timer
ved romtemperatur med et mol natriumhydroksyd, hvorved man får p-nitrobenzyl 7-(a-oksiminofenylglyoksamido)-3-klor-3-cephem-4~karboksylat.
De forannevnte fremgangsmåter er illustrert ved det følgende reaksjonsskjerna som rent vilkårlig har angitt syn-formen.
hvor. P, R-j^ og X har samme betydning som angitt tidligere.
Illustrerende eksempler på 7-a_°ksimino, a-acetyloksimino- og a-metoksiminoarylglyoksamido-3-halogen-oephalosporiner som kan fremstilles ved hjelp av foreliggende oppfinnelse er følgende: 7_(a-°ksiminpfenylglyoksamido)-3-klor-3-cephem~4-karboksylsyre, 7-(a-metoksyimino-4-klorfenylglyoksamido)~3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
7~ (a_°ksimino-4-hydroksyf enylglyoksamido)-3-klor-3_-cephem-4-kar.boksylsyre,
7-(a-oksimino-2-(2-tiehyl)glyoksamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
7~(a-metoksiminofenylglyoksamido)-3-brom-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(a-oksimino-2-(3-tienyl)glyoksamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(a-acetyloksiminofenylglyoksamido)-3-klor-3~cephem-4-karboksylsyre,
7-(a-acetyloksimino-2-(2-tienyl)glyoksamido)-3-klor-3-cephem-4~karboksylsyre og benzyl, difenylmetyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, 2,2,2-trikloretyl og tert-butylestere av disse forbindelser samt farmasøytisk akseptable estere og ikke-toksiske baseåddisjonssalter av disse forbindelser.
Antibiotiske forbindelser med formel I, hvor R' er en substituert imidoyl-aminoacetamido-gruppe med formelen:
Kan fremstilles med en 7_(3_Denzyi>3~fenoksymetyl, eller 3-fenyl-merkaptometyl<->1,2,4-oksdiazol-5-bn-4-acetamido) -3'-halogen-3-cephem-4-karboksylsyre ved hydrogenering i nærvær av en Raney-nikkel-katalysator ved nøytral pH. Det følgende reaksjonskjerna er illustrerende for denne reaksjon:
hvor a, a', Z, m og X er som definert tidligere.
Substituerte oksadiazol-3-halogencephalosporiner kan fremstilles ved å acylere en 3~nal°genkjerne-syre eller -ester, f.eks. 7-amino_3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre med et 3-SUDstituert
1,2,4-oksådiazol-5-on-4.-acetyl-klorid under vanlige acylerings-betingelser. Alternativt kan disse mellomprodukter fremstilles ved å omsette en 7-hal°genacetamido-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyre-.eller ester (formel I, R=klor- eller bromacetyl) med et 3_sut>sti-tuert 1,2,4~oksadiazol-5-on- i nærvær av en hydrogenhalogenid-akseptor som f.eks. pyridin.
Illustrerende eksempler på 7-substituerte-imidoyl-aminoacetamido-3-haiogen-cephalosporin-atibiotika ifølge foreliggende oppfinnelse er følgende: 7-(N-(fenoksyacetimidoyl)aminoacetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
7~(N-(fenylacetimidoyl)aminoacetamido)-3-klor-3~cephem-4-karboksylsyre,
4^" 7-(N-(fenylmerkaptoacetimidoyl)aminoacetamido)-3-klor-3-cephem-karboksylsyre-,
7-(N-(4-klorfenylmerkaptoacetimidoyl)aminoacetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(N-(fenoksyacetimidoyl)aminoacetamido)-3-brom~3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(N-(4-hydroksyfenoksyacetimidoyl)aminoacetamido)-3-klor-3_cephem-4-karboksylsyre,
7~(N-(4-klorfenoksyacetimidoyl)aminoacetamido)-3-klor-3_cephem-4-karboksylsyre,
7-(N-(4_nitrofenylacetimidoyl)aminoacetamido)-3-klor-3-cephem-4~karboksylsyre og benzyl, difenylmetyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, 2,2,2-trikloretyl og tert-butylestere av disse forbindelser, samt farmasøytisk akseptable estere og ikke-toksiske
baseåddisjonssalter av disse forbindelser..
Spesielt brukbare forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er 3-hal°gen-kjerneestere og. syrer med formel I, hvor R er Jjydrogen. Slike 3-hal°gen-k jerneestere og-syrer kan angis ved følgende formel:. hvor X og R-j^ er som definert ovenfor. Når R-, er hydrogen, kan låenl zwitter-ion^sk-e^-formen av forbindelsen eksistere slik dette er vist nedenfor..
Andre spesielt brukbare forbindelser med. formel I er de hvor R er 5_amino-5-karboksyvaleryl eller en forestret amino-beskyttet 5~amin°-karboksyvaleryl-gruppe med formelen: hvor A og A' er som definert ovenfor, Slike forbindelser kan angis med følgende formel: n
hvor X og R-^ er som definert tidligere.
De ovennevnte forbindelser er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av 3-halog91-kjernesyrer og -estere ved at de kan underkastes den velkjente 7~acylamido-sidekjede-spaltnings-reaksjonen med fosfor-pentaklorid og pyridin ved å anvende den spaltningsmetode ved hvilken 7-anånocephalosporaninsyreestere fremstilles med cephalosporin C.
De fremstilles med cephalosporin G på følgende måte. ""■ Først blir side-kjede aminogruppen og begge karboksyl-gruppene i cephalosporin C beskyttet med grupper som A og A', hvoretter det beskyttede molekyl blir omsatt med en svovelholdig riukleo-filisk forbindelse, f.eks..kaliumwetyl-xantat eller tiourea, hvor--ved man får dannet det 3~tio-substituerte metyl-derivat ved en nukleofilisk forskyvning av acetoksyfunksjonen i 3-ace-toksymétyl-gruppen. Defcetter blir den 3"tio-substituerte metyl-3-cephem-ester redusert, enten med en Raney-nikkel i nærvær av hydrogen eller sink/mauryre 1 nærvær av DMF, hvorved man får en reduktiv forskyvning av 3~tio-substituenten og får 3-eksometylencepham-esteren.
3-éksometylencepham-esteren blir så reagert med ozon
og ozonidet dekomponert for fremstilling av 3-hydroksy-3-cephem-esteren ved hjelp av den fremgangsmåte som. er beskrevet ovenfor. 3-hydroksy-esteren blir så halogenert ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte, hvorved man får en forbindelse med formelen VIII.
Spaltning av den beskyttende 7~acyl sidek.jeden med PCl^/pyridin/isobutanol eller metanol gir 3~halogen-kjerneesteren med formel VII. Spaltning av 7"*acyl-gruppen kan utføres med nitrosylklorid når aminoadipoyl-gruppen er ubeskyttet.
Illustrerende eksempler på forbindelser med ovennevnte formel VIII er følgende: difenylmetyl-7~(5-difenylmetyloksykarbonyl-5-(2,4~di-klorbenzamido)valeramido)-3-klor-3-cephem^4~karboksylat,
difenylmetyl-7~(5~difenylmetyl-5-kloracetamido-valeramido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat,
p-niti"obenzyl-7- (5~p-nitrobenzylkarbonyl-5-propionamido-valeramido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat,
dif enylmetyl-7-( 5~dif enylmetyloksykarbonyl.-5-tø--kla.r-berizamido)valeramido)-3-klor-3-cephém-4-karboksylat,
p-nitrobenzyl-7-(5_P-nitrobenzyloksykarbonyl-5-acetamido-valeramido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat og
difenylmetyl-7-(5~difenylmetyloksykarbonyl-5-(2,4-diklorbenzamido)valeramido)-3-brom-3-cephem-4-karboksylat.
Eksempler på 7-amino-3-halogen-3-cephem-syrer og estere som kan fremstilles er følgende: 7-amino-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-amino-3-brom-3-cephem-4-karboksylsyre,' .difenylmetyl-7-amino-3-klor-3-cephem-4_karboksylat, p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3_cephem-4-karboksylat,
p-nitrobenzyl-7-amino-3-brom-3-cephem-4-karboksylat, 2,2,2-trikloretyl-7-amino-3-klor-3-cephem-4-karDoksylat, benzyl-7-amino-3-brom-3-cephem-4-karboksylat og
lignende.
Med begrepet "farmasøytisk akseptable" estere forstås her C^-C^rette eller grenete alkanoyloksymetylestere så som acetoksymetyl, propionyloksymetyl og pivaloyloksymetyl-estere. Disse estere av 7~acylamido-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyrer har antibiotisk aktivitet på tilsvarende nivå som de frie syrer av cephalosporin-forbindelsene og kan brukes isteden for antibiotika i den frie syreformen. I motsenting til dette har de andre estergrupper innenfor definisjonen av R-^, nemlig benzyl, benzhydryol, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, 2,2,■ 2-trikloretyl og t-butyl-estrene ikke særlig antibiotisk aktivitet.
De angitte 7-acylamido-3-halogen-3-cephem-4-karboksyl-syrer (formel I, R=R'-C=0, Rn=H) er brukbare antibiotiske forbindelser for bekjempelse av infeksjoner som skylles gram-positive og gram-negative organismer.. Forbindelsene kan tilføres ved injeksjon,(subkutunøst eller intramuskulært) i den frie syreformen eller i form av en farmasøytisk akseptable ester eller ikke-toksisk syreaddisjonssalt. Salter dannet med de frie syrer og uorganiske baser som natrium-bikarbonat, kalium-karbonat, natriumhydroksyd og kalsiumhydroksyd gir natrium, kalium og kalsium-salter henholdsvis som kan opparbeides for tilførsel, f.eks. i form av isotoniske oppløsninger eller som flytende suspensjoner.
Farmasøytisk akseptable estere, f.eks. acetoksymetyl-estere, kan fremstilles ved å omsette et 7~acyi-amiclo-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyre-alkalimetall-salt f.eks. i form av kalium-saltet, med et alkanoyloksymetyl-halogenid så som acetoksymetyl-
klorid i væ dig aceton.
Den in vitro antimikrobielle aktivitet for 3~halogen-cephalosporiner er angitt, ved data i Tabell I. Tabell I inneholder antimikrobielle aktivitet for 7~(2-(2-tienyl)-acetamido)-3-klor-3-cephem-4.-karboksylsyre som. ble oppnådd i en standard platemetode. Tallverdiene er diameteren i millimeter på inhiberingssoner som ble obserteert med de angitte organismer.
Den følgende Tabell II angir den minimumsinhiberende konsentrasjon (MIC) for 7-(2-(2-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem- 4~karboksylsyre overfor penicillinresisteht Staphylococcus både i nærvær og fravær av serum.. MIC-verdiene ble oppnådd ved den så-kalte gradient plate-teknikk som ble utført i.alt vesentlig slik d.et er beskrevet av Brysdndg Szybålski, Science, 116, 45 (1952).
I Tabell III nedenfor er det angitt MIC-verdier for prøveforbindelsen fra Tabellene I og II overfor representative gram+-négative organismer. De angitte data ble oppnådd ved gradient plate-teknikken.
I Tabell IV nedenfor er in vitro antimikrobiell aktivitet for 7-(2-(2-tienyljacetamido)-3-brom-3-cephem-4-karboksylsyre angitt for flere Illustrerende mikroorganismer. Disse data ble oppnådd ved en standard platemetode, hvor tallverdiene angir diameteren i millimeter på de inhiberingssoner som ble oppnådd med de angitte mikroorganismer.
Den følgende Tabell V angir den minimumsinhiberende konsentrasjon (MIC) for antibiotikumet 7-(2-(2-tienyl)acetamido)-'3-brbm-5-cephem-4-karboksylsyre overfor penicillinresistente raser av Staphylococcus i fravær av serum.
De inhiberende konsentrasjoner ble oppnådd ved Gradient platemetoden.
Minimumsinhiberende konsentrasjoner for 7~(2-(2-tienyl) acetamido)-3-brom~3-cephem-4-karboksylsyre overfor representative gram-negative bakterier er angitt i Tabell VI. Disse data ble oppnådd ved Gradient platemetoden.
De tidligere angitte 7-acylamido-3-halogen-3-cephem-4-karboksylsyre-estere (formel I, R=R'-C=0, R-,= ester)kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene i form av de frie syrer. Estergrupper som faller innenfor definisjonen av R-^ er alle velkjente grupper som vanligvis brukes for å beskytte C^-karbbksylsyre-gruppen i cephalosporin-molekylet, mens man ut-fører reaksjoner som innbefatter andre grupper i molekylet. Disse esterdannende grupper lar seg lett fjerne, hvorved.man får den frie syre ved reduksjon eller hydrolyse. Således kan f.eks. p-nitrobenzyl-estergruppen fjernes via katalytisk hydrogenolyse over palladium og karbon, difénylmetyl-gruppen (benzhydryl) kan fjernes med trifluoreddiksyre i anisol ved ca. 10°C, p-metoksybenzyl-gruppen kan fjernes med trifluoreddiksyre ved ca. 10°C.
(J.Org.Chem. 36, 1259•(1971)), 2,2,2-trikloretyl-gruppen kan•■ fjernes med sink og syre (J.Am.Chem.Soc. 88, 852 (1966)), benzyl-ester-gruppen kan fjernes via katalytisk hydrogenolyse over palladiumkatalysator (J.Org.Chem. 27 > 1381 (1962)) og den tertiære butyl-gruppe kan fjernes slik det er beskrevet i J.Org.Chem, 31 > 444 (1966).
7-amino-3-halogen-3_cephem-4-karboksylsyrer og estere (formel I, R=H) er verdifulle mellomprodukter som kan brukes, for fremstilling av 3~hal°gen-an'bibiotika. Slik det er beskrevet
tidligere kan disse 3"halogen-kjernesyrer og estere acyleres ved
å bruke vanlig N-acyleringsmetodikk, hvorved man får 7-acylamido-3- halogen-3-cephem-4-karboksylsyrer eller -estere.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. Fremstilling av utgangsmateriale.
Eksempel 1
p-nitrobenzyl 7-amino-3-metyleneepham-4-karboksylat-hydroklorid
En oppløsning.av 965 mg ( 2 mmol) p-nitrobenzyl-7-fenoksyacetamido-3-metylencepham-4-karboksylat i 10 ml metylen-klo^id ble tilsatt.175 mg tørr pyridin og 460 mg fosf6r-pentaklorid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. F,n ml iso- . butanol ble tilsatt blandingen som så ble lagret ved 0°G over natten. Reaksjonsproduktet p-nitrobenzyl 7_amino-3-metylencepham-4- karboksylat-hydroklorid som var dannet som et krystallinsk bunnfall, ble frafiltrert og utbyttet var 430 mg (58$ utbytte).
Elementær analyse for C-^H-^gN^O^SCl
Teoretisk: C 46,69 H 4,18 N 10,89
Funnet : C 46,40 H 4,20 N 10,62
I.R. (Nujol ilhilp
Karbonylabsorbsjon ved 5j65 ((3-lactam) og 5»75 (ester)micron.
N.M.R. signaler ved 6,34 (2d, 2H, 62~H2), 4,98 (d, 1H, C6-H), 4.7-4.4 U> 6H, C^-H, ester CH2, G^-CH2og C^-H) og
2,4-1.6 (m,4H, aromatisk H) tau.
Eksempel 2
p-nitrobenzyl-7-amino-3-nietylencepham-4-karboksylat p-toluensulfonatsalt.
En oppløsning av 965 mg p-nitrobenzyl-7-fenoksy-acetamido-3-inetylencepham-4-karboksylat i 10 ml metylenklorid ble tilsatt 175 mg tørr pyridin og 46"0 mg f osf or-pentaklorid og blandingen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur. Den ble så av- kjølt til 0°C og 50 ml kald metanol ble tilsatt. Etter røring i en.time ved romtemperatur ble blandingen fordampet i vakuum for fjerning av oppløsningsmidlene, og det residuale reaksjonsprodukt ble oppløst i fen blanding av etylacetat og vann. pH ble justert til 7°g etylacetat-laget ble utskilt og vasket med vann og tørket. En-ekvivalent p-toluen sulfonsyr.e ble tilsatt, den tørrede oppløsning, og ved avkjøling fikk man dannet 600 mg p-nitrobenzyl-7-amino-3-metylencepham-4.-karboksylat-p-toluensulf o-nat som et krystallinsk bunnfall. Produktet ble renset ved rekrystallisering fra en blanding av 12 ml metanol og 24 ml eter og 15 ml petroleter.
Elementær analyse for C^H^N^OgS^
Teoretisk: C 50,66 H 4,45 N 8,06 Funnet: C 50,41 ' H 4,51 N 7,86
I.R. (Nujol Mull)
Karbonylabsorbsjon ved 5>65.(p-lactam) og 5\71 (ester)micron
N.M.R. (DMSO dg)'
Signaler ved 7,70 (s, 3H-p-metyl), 6,39 (s, 2H,
C2-H2), 4,9<8>(d, 1H,C6-H), 4,-7-4,3(m, 6H,C4-H,
ester CHg, C^-CHg, og C^-H) og 2,93-1,68 (m, BH, aromatisk H) tau.
U.V. (pH 6 buffer)
Maxima ved 219' miy, (g, = 19,600) og
268 mu . 9,400).
Eksempel 3.
p-metoksybenzyl-7-amino-3-metylencepham-4-karboksylat-hydroklorid
En oppløsning av 4>3S p-metoksybenzyl-7-fenoksy-acetamido-3-metylencepham-4-karboksylat i % 0 ml metylenklorid ble tilsatt 88O mg tørr pyridin og 2,3 g fosfor-pentaklorid og blandingen ble rørt under koking med tilbakeløp i 3 timer. Den ble så avkjølt i et is-vannbad og 5 ml isobutanol ble tilsatt. Blandingen ble rørt i kulden i flere timer og det ble ialt utfelt 2,2 g av reaksjonsproduktet, p-metoksybenzyl-7-amino-3-metylen-cepham-4-karboksylat-hydroklorid. Produktet ble frafiltrert og
vasket med kald metylenklorid og så tørket i vakuum.
Elementær analyse for C-^gH-j^NgSCl Teoretisk: C 51,82, H 5,l6, N 7,55 Funnet: C 51,65, H. 5,04, N 7,72
Eksempel 4
p-metoksybenzyl-7-amino-3-metylencepham-4-karboksyrat p-toluensulfonat
En oppløsning av 937 mg p-metoksybenzyl-7-fenoksyacet-amido-3-metylencepham-4-karboksylat i 10 ml metylenklorid ble tilsatt 0,l8 ml tørr pyridin og 46O mg fosfor-pentaklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så avkjølt til 5°C. Den kalde blandingen ble tilsatt 50 ml kald metanol og hensatt for oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble fordampet i vakuum og residumet ble oppløst i en blanding av etylacetat og'vann. pH på oppløsningen ble justert til 7. °g etylacetat-laget ble utskilt, vasket med vann og tørket. Det tørkede etylacetat-lag ble tilsatt.en ekvivalent p-toluen-sulfonsyre. Ved avkjøling fikk man utfelt som et krystallinsk fast stoff ca. 600 mg p-metoksybenzyl-3-metylencepham-4-karboksylat-p-toluensulfonat....
Elementær analyse for Cgj^gNgOgS^
Teoretisk: C 54,53. H 5.17. N 5,53 Funnet: C 54,33, H 5,05, N 5,47
I.R. (Nujol Mull): Karbonylabsorbsjonsbånd ved 5.^5 (p-lactam) og 5>79 (ester)micron.
N.M.R. (DMSO dg):
Signaler ved 7.^9 (s, 3^. para-metyl)
6,41 (s, 2H, C2-H2)
6,23 (s, 3^, para-metoksy)
5,0 (d, 1H, Cg-H)
4,82 (s, 2H, ester CHg) 4.7H.55 (m, 4H,c4-h,c3-ch2og C?-H) 3,2-2,0 (m, 8H, aromatisk H)tau'.
Eksempel 5
p-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat-hydroklorid.
En oppløsning av 3»85 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-metylencepham-4-karboksylat-hydroklorid fremstilt som beskrevet i Eksempel 1, i .600 ml metanol ble avkjølt i et aceton-tørris bad. Ozon ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i ca. 20 minutter,
og blandingen fikk på dette tidspunkt en svak bå farve. Nitrogen ble ført gjennom reaksjonsblandingen for å utdrive et overskudd
av ozon. Deretter ble det intermediære ozonid dekomponert ved å føre svoveldioksyd-gass gjennom reaksjonsblandingen inntil denne, ga en negativ kalium-jodid-stivelsesprøve.
Reaksjonsblandingen-fele fordampet i vakuum, og residuet ble oppløst i 200 ml 0,1 N hydrogen-klorid i metylen-, klorid. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet og det gjenværende reaksjonsprodukt ble oppløst i aceton. Ved avkjøling fikk man utfelt som et krystallinsk fast stoff 3,15 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat-hydroklorid.
I.R. (Nujol Mull):
Karbonylabsorbsjon ved
5,55 (p-lactam karbonyl) og
5,°2 (ester-karbonyl hydrogen-bundet til. 3
hydroksy)micron.
Elektrometrisk titrering (66% DMF) pKa 4,0 og 6,3.
Eksempel 6
p-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat-hydroklorid.
En oppløsning av 4 g p-nitrobenzyl-7-amino-3~nietylen-cepham-4-karboksylat-hydroklorid i 620 ml metanol ble avkjølt i et tørris-acetonbad, og ozon ble boblet gjennom den kalde opp-løsningen i ca. 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble renset for gjenværende ozon ved å føre nitrogen gjennom oppløsningen, og 10 g natrium-bisulfit ble tilsatt.
Reaks jonsblandingen ble rørt i en time ved" isbad-temperatur, og.blandingen ga på dette tidspunkt en negativ kalium-jodid-stivelsesprøve.
Blandingen ble så fordampet i vakuum, hvorved man fikk reaksjonsproduktet som et amorft, gult residum. Dette ble utkrystallisert i aceton, hvorved man fikk 3>4g p-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroksy-3-cephem-4.-karboksylat-hydroklorid som et krystallinsk aceton-solvat.
I.R. (Nujol Mull):
Karbonylabsorbsjonsbånd ved 5, 60 (p-lactam) og 6,04 (esterkarbonyl hydrogen bundet til 3 hydroksy) micron.
N.M.R. (DMSO dg):
Signaler ved 7,92 (s, 3H, l/2 mol aceton),
6,22- (2d, 2H, C2-H2)
5,07 (d, 1H, CgH),
4q8-4, 5 (m, 3H, ester GH2ogC^H),
2,4-1j6 (m, 4H, aromatisk H)tau.
Eksempel 7
p-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat-hydroklorid.
Ved å anvende den ozoneringsmetodikk som er beskrevet i Eksempel 5°g 6, ble 3,^5 g p-nitrobenzyl. 7-amino-3-metylencepham-4-karboksylat-hydroklorid ozonisert i metanol, og det intermediære ozonid ble dekomponert ved en temperatur på 0°C med 3'5ml trimetyl-fosfit. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og residumet ble opp-løst i 100 ml.0,1 N HC1 i metylenklorid. Nevnte oppløsning ble så fordampet og residumet ble utkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk 2,8 g p-nitrobenzyl 7-amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat-hydroklorid.
Eksempel 8
p-nitrobenzyl 7-amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat.
Fire millimol p-nitrobenzyl 7~amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat-hydroklorid, fremstilt som beskrevet i Eksempel 5»ble oppløst i vann og etylacetat ble tilsatt oppløs-ningen. pH i suspensjonen ble justert fra pH 2,2 til pH 5 med IN natriumhydroksyd. Etylacetat-laget ble utskilt og vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Det tørkede etylacetat-lag ble fordampet til tørrhet, hvorved man fikk 1,2 g p-nitrobenzyl 7-amino-3-hydroksy-3-cephem-4.-karboksylat som et krystallinsk residum.
Elementær analyse, for: C-^H-^N^OgS:
Teoretisk: C 47,86, H 3,73, N 11,96
Funnet: C 47,87, H 4,00, N 12,11
I.R. (Nujol Mull): Karbonylabsorbsjon ved 5>65 (bred, (3-lactam og ester) og 6,0 (amid)micron.
N.M.R. (DMSO dg):
Signaler ved 6,63 (2d, 2H, CgH),
5,31 ( d, 1H, CgH),
4,89( d,1H, (yi) ,
4,62 ( s, 2H, ester GU^),
4,30 (bred s, 2H, J N-H),
2,5~1>8 (m, 4H, aromatisk H) og 1,2 (d, 1H, C^OH) tau.
Eksempel.
Metyl-7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat..
F,n oppløsning av 1,6 g metyl J- fenoksyacetamido-3-metylencepham-4-karboksylat i 3OO ml metylenklorid ble avkjølt i en aceton-tørris bad. Ozon ble boblet gjennom den kalde oppløs-ningen i tre minutter og på dette tidspunkt hadde reaksjonsblandingen fått én svak blåfarve. Overskudd av ozon ble drevet ut med en strøm av oksygen og 10 g natrium-bisulfit ble tilsatt. Rreaksjonsblandingen ble rørt og hensatt for oppvarming til 0°C. Væskefasen ble utskilt ved Hekanlyering og vasket suksessivt med en 5%-oppløsning av saltsyre, vann og en mettet oppløsning av natriumklorid. Den vaskede blanding.ble tørket og fordampet, hvorved man fikk 1,5 g urent metyl J- fenoksyacetamido-3-hydroksy-3_cephem-4-karboksylat som et amorft fast stoff.
Råproduktet ble oppløst i etylacetat og ble ekstrahert med en 5%-0PPl.øsning av natrium-bikarbonat. Etylacetat ble til-, satt ekstraktet som så ble surgjort til pH 2 med lN saltsyre.
Den organiske fase ble utskilt og vasket med en mettet oppløsning av natriumklorid og så tørket. Det tørkede ekstrakt ble fordampet
til tørrhet, hvorved man fikk 7^9 mg av reaksjonsproduktet for-urenset med en mindre mengde av det tilsvarende 3-hydr°ksy-3-cephem-sulfoksyd, et overoksydasjonsprodukt. Produktet ble skilt fra sulfoksyd-urénheten og oppnådd i ren tilstand ved preparativ tynns jikt-kromatograf i på siliciumdioksyd-gel med kloroform .-metanol (9:1).
Elementær analyse for: C]_6<H>l<6N>2<0>6S*H2°
Teoretisk: C 50,26, H 4,75, N 7,33, , S 8,38 Funnet: . C 51,03, H 4,62, N 7,06, S 8,37 I.R. (kloroform): absorbsjonstopper ved 2,8 (amid NB), 5,6 ((3-lactam karbonyl), 5,^5 (bred, amid og ester karbonyl og 6,6 (amid II)micron.
N.M.R. (CDCl^): signaler ved
6,65 (s, 2H, C2-H2),
6,13 (s, 3H, metylester),
5,40 (s, 2H, sidekjede GB2),
4,93 (d, IB,<g>6b),
4,32 (q, IB, C„H),
3,15-2,38 (m, oB, aromatisk og amid-B) og 1,60 ( bred s, IB, 3~0B)tau.
Elektrometrisk titrering (66% vandig DMF):
pKa 5,6.
Eksempel 10
p-metoksybenzyl J- fenoksyacetamido-3_hydroksy-3-cephem-4-karboksylat.
En oppløsening av 2,5 g p-metoksybenzyl 7-fenoksy-acetamido-3-metylencepham-4-karboksylat i 350 ml etylacetat ble avkjølt i et aceton-tørris bad. Ozon ble boblet gjennom den kaldeoppløsningen i 8 minutter, hvoretter oksygen ble ført gjennom blandingen for å utdrive et eventuelt overskudd av ozon. Det intermediære ozonid ble dekomponert ved at reaksjonsblandingen ble tilsatt 25 g natrium-bisulfit under røring ved ca. 0°C. Reaksjonsoppløsningen ble avhelt og vasket suksessivt med vann,
5% saltsyre og en mettet oppløsning av natriumklbrid. Den vaskede oppløsning ble tørket og fordampet, hvorved man fikk reaksjonsproduktet p-metoksybenzyl J- fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cephem-4-karhoksylat som et amorft fast stoff.
N.M.R. (CDCl^): signaler ved
6,7.3 (s, 2H, c2H2), 6,23 (s, 3H, p-metoksy),
5,53 (s, 2H, sidekjede CHg)',.
5,03 (d, 1H, C6H), 4,87 (s, 2H, ester CHg),
4,47 (q, 1H, C?H),
3,40-2,50 (m, 9H, aromatisk H),
2,33 (d, 1H, amid NH) og
1.53 (bred s, 1H, 30H)tau.
Eksempel 11
p-nitrobenzyl 7-(2-(2-tienyl)acetamido)-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat.
En oppløsning av 1,55 g p-nitrobenzyl 7~amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat-hydroklorid i 30 ml aceton inneholdende 3^4 mg (0,5 ml, 3>6 mmol) trietylamin ble tilsatt .9É>2 mg urea. Underrøring ved romtemperatur ble en oppløsning av 730 mg (4,4 mmol) 2-tiofen-acetyl-klorid i 20 ml aceton dråpevis tilsatt blandingen. Etter 2,5 time ble reaksjonsblandingen filtrert og fordampet.. Residumet ble oppløst i etylacetat og oppløsningen vasket suksessivt med vann, en 5% oppløsning av natrium-bikarbonat, 5% saltsyre og en mettet oppløsning av natriumklorid. Den vaskede oppløsning ble tørket og konsentrert ved fordampning i vakuum, hvorved man fikk 1,2 g av reaksjonsproduktet som et krystallinsk residum. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk ren p-nitrobenzyl 7-(2-(2-tienyl)acetamido)-3-hydroksy-3-cephem-4~karboksylat med følgende spektrale egenskaper. I.R. (Nujol Mull): absorbsjonstopper ved 3'0 (amid NH, 5,68 ((3-lactam karbonyl), og 6,1 (amid, og ester hydrogen bundet til 3 0H)micron.
N.M.R. (CDCiyDMSO dg): signaler ved
6.54 (2d, 2H, C2H2),
6,l6 ( s, 2H, sidekjede GH2),
4,90 ( d, 1H, CgH), 4,60 ( d, 2H, ester CH2),
(signaler ved:)
4,43 (q,1H, GrjH), 3,1-1,6 (m, 7H5aromatisk H) og 1,30 (d, 1H, amid NH)tau.
Eksempel 12
p-nitrobenzyl 7-(2-(2-tienyl)acetamido)-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat.
p-nitrobenzyl 7~&min°-3-metylencephem-4-karboksylat-hydroklorid, 3,^5 g, ble omsatt med ozon i metanol slik det er angitt i Eksempel 5 f°r fremstilling av ozonidet. Dette ble dekomponert med svoveldioksyd, hvorved man fikk 3~hydroksy-produktet som ble isolert som ét råprodukt. Dette råprodukt ble oppløst i 175 m.l tetrahydrofuran og 50 ml vann. 2,1 g natrium-bisulfit ble suspendert i oppløsningen, hvoretter man dråpeyis tilsatte en oppløsning av 4,8 g 2-tiofen-acetyl-klorid i 200 ml
THF.
Blandingen ble rørt i to timer ved romtemperatur og deretter fordampet til et vandig residum. Dette ble utrørt med etylacetat, det organiske lag skilt og vasket med 5% saltsyre og med vann. Det vaskede lag ble tørket og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk reaksjonsproduktet som et krystallinsk residum. Dette residum ble tre ganger behandlet med dietyleter for fjerning av forurensning 2-tiofen eddiksyre, og man fikk 2,9 g renset krystallinsk produkt, det vil si p-nitrobenzyl J-(2-(2-tienyl) acetamido)-3-hydroksy-3~cephem-4-karboksylat.
Elektrometrik titrering (66%' vandig DMF)
pKa 5,9
N.M.R. (CDC1^/D20): signaler ved 6,60 (s, 2H, C2H2), 6,13 (s, 2H, sidekjede GH2), 4,96 (d, 1H, CgH), 4,62 Cd, 2H, ester CH2), 4,46 (d, 1H, CLH) og 3,1-1,7 (m, 7H, aromatisk H)
' tau.
Eksempel 13
p-nitrobenzyl 7-acetamido-3-hydroksy~3-cephem-4-karboksylat •
En oppløsning av 10 mmol p-nitrobenzyl 7-amino-3-hydroks<y>-3-ce<p>hem-4--karboksylat-hydroklorid i en blanding av 325 ml aceton og 125 ml vann ble avkjølt i et is-vannbad. Under røring ble en strøm av keten-gass boblet gjennom oppløsningen i 30 minutter. Deretter ble blandingen fordampet for å fjerne aceton og det vandige residum ble utrørt med etylacetat. Etylacetat-laget ble utskilt og vasket med 5% saltsyre og en mettet oppløsning av natriumklori d. Det vaskede ekstrakt ble tørket og fordampet i vakuum, hvorved man fikk et krystallinsk residum. Dette ble behandlet med dietyleter og vakuum-tørket, hvorved man fikk 3,55 g p-nitrobenzyl 7-acetamido-3-b.ydroksy-3-cepb.em-4-karboksylat som smeltet ved ca. 146-152°C med dekomponering.
Elementær analyse for: C-^gH^N^OyS:
Teoretisk: C 48,85, H 3,84, N 10,68 Funnet: G. 48,97, H 3,96, N10,42 I.R. (CHClo): absorbsjonsbånd ved 2,9 og 3,0 (amid NH og 0H), 5,63 (p-lactam karbonyl) og 5,95 (bred, amid og ester karbonyl hydrogen bundet til 3 0H) micron.
N.M.R. (CDGl^): signaler ved.
7,90 (s, 3H, 7-acetamido CH^),
<6,>55 (s,2H, C2H2), 4,92 (d, 1H, C5H),
4,63 (m,2H, ester GH2), 4,30 (q, 1H, C^H),
2,8l (d, 1H, amid NH),
2,5-1,8 (m, 4H, aromatisk H) og 2,8 (s, 1H, CoOH)
tau.
Elektrorrietrisk titrering (66% vandig DMF)
pKa 5,9-
Eksempel 14-
p-nitrobenzyl J- fenylacetamido-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat.
Ved å anvende den ozoneringsmetode som er beskrevet
i Eksempel.9»ble en oppløsning av 350 mg p-nitrobenzyl 7-fenyl-acetamido-3-metylencepham-4-karboksylat i 250 ml metylenklorid avkjølt til -78°C og ozonisert. Det intermediære ozonid ble dekomponert in situ med svoveldioksyd, og reaksjonsproduktet ble innvunnet og oppnådd krystallinsk ved ekstraksjon med etylacetat.
Elementær analyse for CggH-^N^OyS .
Teoretisk: C 56,28, H 4,80, . N 8,95
Funnet: C 56,11, H 4,15, N 8,74
N.M.R. (CDCl^): signaler ved
6,68 (2d, 2H, C2H2), 6,37 (s, 2H, sidekjede CHg),
5,03. (d, 1H, CgH), 6,66 (d, 2H, ester CHg),
. 4,4CK«(q, 1H, C^H), 2,7 (m, 6H, amid NH og aromatisk H), 2,53-1j70 (q, 4H, aromatisk H) og en singlet i lavfeltet integrerende for 1H i G^hydroksyl-gruppe, tau. I.R. (Nujol Mull): absorbsjonstopper ved 3,04 (amid), 5,6"0 og 6,0 ((3-lactam, ester og amid karbonyl-grupper)micron.
Eksempel 15
p-nitrobenzyl J- (D-oc-f enyl-a-f ormyloksyacetamido) -3-hydroksy-3_ cephem-4-karboksylat.
En oppløsning av 1,54 g p-nitrobenzyl. 7_amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat-hydroklorid i 120 ml aceton og 40 ml vann ble tilsatt 936 mg natrium-bisulfit. Under røring ble en oppløsning av 96O mg 0-formyl-D-mandelinsyre-klorid i 20 ml vannfri aceton dråpevis tilsatt oppløsningen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og så fordampet for å fjerne aceton. Det vandige residum ble utrørt med etylacetat og det organiske lag utskilt. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og deretter fordampet. Det krystal-linske residum ble behandlet med dietyleter og tørket, hvorved man fikk lg p-nitrobenzyl 7-(l>~a-fenyl-a-formyIoksyacetamido)-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat.
Elementær analys.e for COQH1 oNo0nS :
Teoretisk: . C 53,80, H 3,73, N 8,l8 Funnet: G. 53,51, H 3,8l, N 8,46
I.R. (CHCl^): karbonylabsorbsjonstopper ved 5>55>5>73>
5 j85 og 5»93 micron.
N.M.R. (CDCl^): signaler ved
6,61 (s, 2H, C2H2), 4,95 (d, 1H, C6H),
4,61 (d, 2H, ester CH2),4,39 (q, lH.C^H),'. 3,70 (s, 1H, a-CH(, og 2,80pl,70 (m, 11H, amid NH og aromatisk H)tau.
B. Fremstilling av 3-halogen-3-cephem-syrer og -estere.
Eksempel 16
Difenylmetyl 7-(2-(2-tienyl)acetamido)-3-klor-3~cephem-4-karboksylat.
a). En oppløsning av 34 g (100 mmol) 7-(2-(2-tienyl) acetamido)-3-metylencepham-4-karboksylsyre i 500 ml. metylenklorid
ble tilsatt 21,4 g (110 mmol) difenyl-diazometan og den resulte-rende blanding ble rørt i to timer ved romtemperatur. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residumet ble oppløst i etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble vasket med 5% oppløsning av natrium-bikarbonat, deretter med vann og så tørket over magnesium-sulfat. Den tørkede oppløsning ble konsentrert til et lite volum. Ved henstand fikk man utskilt 40 6 difenylmetyl 7~(2-(2-tienyl)acetamido)-3-metylencepham-4-karboksylat som smeltet ved 132-133°^ som et krystallinsk faststoff.
IR (kloroform): absorbsjonstopper ved 2,9 (amid N-H),
5,<6>5, 5,75°g 5j93((3-lactam, estere og amid karbonyl-grupper henholdsvis) og 6,62 (amid II) micron.
N.M.R. (CDCl^): signaler ved
6,72 (ABq, 2H, C2-H2), 6,21 (s, 2H, a-CHg), 4,83-4,65 (m, 4H, C4-H,Cg-H og C^CHg) ,
4,39 (q, 1H, C7-H), 3,4-2,65 (m, I5H, C^-NH, ester CH og aromatisk H)tau. b) En.oppløsning av 8,1 g (16 mmol) av ovennevnte ester i 80 ml metylenklorid ble tilsatt 1,57 g (1,6 ml, 19,6 mmol),
tørr' pyridin og 3,8 g (l8,l mmol) fosfor-pentaklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i to timer ved romtemperatur og ble deretter avkjølt i et is-vannbad. Den kalde blandingen ble behandlet med 8 ml isobutanol under røring. Røring ble fortsatt i to timer samtidig som man fikk utfelt 3 g difenylmetyl 7-amino-3-metylen-cepham-4-karboksylat-hydroklorid som et krystallinsk bunnfall. Produktet ble frafiltrert og vasket med metylenklorid og vakuum-tørket.
Elementær analyse (prosent) for C^H^N^^SCl: Teoretisk:' C.60,50, H 5,08,. N 6,72, Cl 8,50 Funnet: C 60,70, H 5,02,. N 6,71, Cl 8,80.
N.M.R. (DMSO dg): signaler ved
6,45 (ABq, 2H, C2-H2), 5,00 (d, 1H, Cg-H).,
4,68 ( d, 1H, C7-H), 4,60 ( å,2H, 3-CH2),
4,44 ( s, 1H, C^-H), 3,10 (s, 1H, ester CH), og 2,6l ( s,10H, aromatisk H) tau.
c) 7-amino-3_eksometylencepham-ester-hydroklorid-salt, 2,1 g (5 mmol) ble oppløst i 200 ml metanol, og. oppløsningen
ble avkjølt i et aceton-tørris-bad. Ozon ble boblet inn i den kalde oppløsningen i 7 minutter for dannelse av det intermediære ozonid. Dette ble så dekomponert ved å føre en strøm av svoveldioksyd-gass gjennom reaksjonsblandingen i to minutter. Deretter ble blandingen fordampet, og residumet behandlet med diétyleter, noe som ga 1,6 g difenylmetyl 7-amin°-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat-hydroklorid som et krystallinsk fast stoff.
N.M.R. (CDCl^): signaler ved
6,4 (ABq,2H, C2-H2), 5,0-4,5 Cm, 2H,Cg-H og C^-H), 3,2-2,4 (m, UH, ester CH og aromatisk H) tau.
I.R. (klororform): karbonylabsorbsjonstopper ved
5 j 57°S 5,70 ((3-lactam og ester karbonyl henholdsvis)micron. UV (pH7 buffer) : Tv max 275Jt,<=>755<0.>Elektrometrisk titrering (60% vandig DMF): titrerbare
grupper ved 4,5°g 6,5-d) En oppløsning av 84O mg difenylmetyl 7_amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat i 10 ml vann og 10 ml aceton ble
tilsatt 1 g natrium-bisulfit. Blandingen ble rørt, samtidig som man dråpevis tilsatte 800 mg tiofen-2-acetylklorid i klO ml aceton. Blandingen ble rørt i 4,5 time ved romtemperatur og ble så fordampet under redusert trykk. Residumet ble oppløst i én blanding av etylacetat og en 5% vandig oppløsning av natrium-bikarbonat. Etylacetat-laget ble utskilt, vasket med vann og tørket. Den tørkede oppløsning ble fordampet, og residumet behandlet med eter, noe som ga 500 mg difenylmetyl 7-(2-(2-tienyl) acetamido)-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat.
N.M.R. (CDCl^): signaler ved
6,79 (s, 2H, G2-H2), 6,16 (s, 2H, a-GH2),
5,0 (d, 1H,C5-H), 4,32 (q, 1H, ^-H),' 3,05-2,46 (m, 15H, C7-NH, ester CH: og aromatisk H)
tau.
I.R. (kloroform): absorbsjonstopper ved 2,9 (amidNH), 5,6, 5,73 og 5,95 (P-Iactam,
ester og amid karbonylgrupper henholdsvis) og 6,65 (amid II)micron. e) En oppløsning av 4,2 g difenylmetyl 7"(2-(2-tienyl) acetamido)-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat i 44 ml tørr dimetylformamid ble tilsatt 865 mg fosfor-triklorid. Blandingen ble rørt 1,5 time. ved romtemperatur og ble så helt over i-en blanding av etylacetat og 5% vandig saltsyre. Etylacetat-laget ble fordampet, vasket med 5% saltsyre, med vann og så tørket. Den tørkede opp-løsning ble konsentrert i vakuum og produktet ble utkrystallisert. 3-klor-estere ble frafiltrert, vasket med kald etylacetat og tørket, hvorved man fikk 2,2 g.
Elementær analyse (prosent)for G26H21N2^4^2G1: Teoretisk: C 59,48, H 4,03, N 5,34, Cl 6,75 Funnet: C . 59,77, H 4,25, N 5,40, Cl 6,91. N.M.R. (CD.Cl^): signaler ved 6,49 (ABq, 2H, C2-H2), 6,22 (s, 2H, a-CH2), 5,08 (d, 1H, Cg-H), 4,19 (q, 1H, C?-H), 3,13-2,5 (m, 15H, C7-NH, ester CH og aromatisk H) tau. I.R. (CHCl^): abosrbsjonstopper ved 2,9 (amid NH), 5,55, 5,72 og 5,9° ((3-lactam, ester og amid karbonylgrupper) og 6,60 (amid II)mi.cron.
UV (dioksan): max 275 m#,<&>=87OO.
Eksempel 17
p-nitrobenzyl 7~.( 2-( 2-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat. (via tionyl-klorid).
En oppløsning av. 1,9 g (4 mmol) p-nitrobenzyl 7~(2-(2-tienyl)acetamido)-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylat i 10 ml DMF (tørket over en molekylær sil) ble tilsatt 950 mg (0,58 ml, 8 mmol) nylig destillert tionyl-klorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6,5 time og helt over i 100 ml etylacetat. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 30 ml porsjoner av 5% saltsyre og med en mettet oppløsning av natriumklorid. Den vaskede etylacetat-oppløsning ble filtrert og fordampet til tørr-het i vakuum. Residumet ble behandlet med eter, hvorved man fikk 1,2 g p-nitrobenzyl 7-(2-(2-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat som et brunt krystallinsk faststoff, smeltepunkt ca.l64-l66°C. Elementær analyse (prosent) for Cj<pøH>^<gN>^<Og>S<j>p<C>l: Teoretisk: C 48,63, H 3,27, N .8,51, CL 7,l8 Funnet: C 48,47, H 3,29, N 8,78, Cl 6,96
IR (kloroform) viste absorbsjonsbånd ved 2,9 (amid NH),
5,59 ((3-lactam karbonyl), 5,75 (ester karbonyl) og 5,92 micron (amid karbonyl).
UV absorbsjonsspektrum (acetonitril) viste maxima-ved ?V max 235 mn, £ = 12.100
7\ max 268 mp, I5.8OO
Produktets massespektrum viste et molekylært ion på 493 m/e.
N.M.R. (CDCl^) viste signaler ved
6,39 (ABq, 2H, C2-H2), 6,17 (s,2H, cc-CHg), 4,99 (d, 1H, C5-H), .4,64 (s, 2H,. ester CHg), 4,19 (q, 1H, C?-H), 3,45 (d, 1H, C7-NH), 3,1-1,67 (m, 7H, aromatisk H)tau.
Eksempel 18
7~(2-(2-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre..
En oppløsning av 995 mg (2 mmol) p-nitrobenzyl 7~(2-(2-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat, fremstilt som beskrevet i Eksempel 17, i 60 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol inneholdende. 5 dråper IN saltsyre, ble tilsatt 1 g av en 5% palladium på karbon katalysator. Katalysatoren var forredusert i en suspensjon av 40 ml etanol ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm^..
Suspensjonen ble hydrogenert ved romtemperatur i 2,5 time under et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm^. Katalysatoren ble frafiltrert- og vasket på filteret med THF og deretter med vann. Det samlede filtrat og katalysator-vask-oppløsningene ble fordampet til tørrhet, og reaksjohsproduktresidumet ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann. Oppløsningens pH ble.justert til 2,5 og etylacetat-laget ble utskilt. Syrereaksjonsproduktet ble ekstrahert med vann fra etylacetat-oppløsningen ved pH 7«
Den vandige fase ble utskilt, overlagt med etylacetat og surgjort til pH 2,5'Etylacetat-laget ble utskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og tørket i vakuum. Det amorfe residum ble behandlet med eter, hvorved man fikk 165 mg 7-(2-(tienyl) acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre som et krystallinsk faststoff, smeltepunkt 114-120°C med dekomponering og mykning ved ca. 110°C..
Dette reduksjonsprodukt hadde følgende fysiske karakte-ristika. I.R. (Nujol Mull): viste absorbsjonsbånd ved 3,1 (amid NH, 5,64 og 5,75 ((3-lactam og karboksylsyre karbonylgrupper henholdsvis) og 6,1 (amid II). micron..
U.V. (acetonitril): absorbsjonsmaksima ved
>v max 235, £<=>IO.7OO.
>max 268,. £ = 7.200
N.M.R. (CDCl^) viste signaler ved
6,38 (ABq, 2H, C2-H2), 6,l6 (s, 2H, a-CHg),
4,98 (d, -1H, C6-H), 4,2a (q, 1H, C?-H), og 3,1-2,5 (m, 4H, aromatisk H og C^-NHjtau
Prosent elementær sammensetning for C-^H-^NgO^SCl : Teoretisk: C 43,52, H 3,09, N 7,8l, Cl 9,88 Funnet:. C 43,55, H 3,79, N. 7,27, Cl 9,28.
Eksempel 19
p-nitrobenzyl 7~(2-(2-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephém-4-karboksylat (via fosfor-triklorid).
En avkjølt oppløsning av 439 mg (0,93mm°i) p-nitrobenzyl 7~(2-(2-tienyl)acetamido)-3~hydroksy-3-cephem-4-karboksylat i 4,4 ml DMF ble langsomt tilsatt 85 mg (0,05 ml,- 0,63 mmol) fosfor-, triklorid. Reaksjonsblandingen ble hensatt i fire timer ved rom-tmeperatur, hvoretter reaksjonsproduktblandingen ble opparbeidet slik det er beskrevet i Eksempel 17, og man fikk: ialt 374 mg p-nitrobenzyl ( 2- (2-tienyl)acetamido) ~3-klor-3- cephem-4-karboksylat. NMR-spektrum av produktet var i overensstemmelse med det forventede produkt og med det tilsvarende for forbindelsen.fra Eksempel 17.
Eksempel 20
7"fenoksyacetamido-3-klor-3_cephem-4-karboksylsyre.
Ved å anvende klorlneringsmetoden fra Eksempel 19,. ble p-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-klor-3-cephem-4-karboksylat fremstilt med fosfor-triklorid. p-nitrobenzyl-ester-gruppen ble fjernet ved syrehydrogenolyse slik det er beskrevet i Eksempel l8, og man fikk fremstilt 3~klor-cephalosporaninsyre i en antibiotisk forbindelse.
Eksempel 21
p-nitrobenzyl J-(2-(2-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat (via fosfor-oksyklorid).
En oppløsning av 325 mg (0>7mmol) p-nitrobenzyl 7~(2-(2-tienyl)acetamido)-3-hydroksy-3~cephem-4-karboksylat i 3.3 ml DMF avkjølt i et is-vannbad, ble langsomt tilsatt 212 mg (0,13 ml, 1,4 mmol)fosforoksyklorid. Blandingen ble hensatt i fire timer ved romtemperatur og.produktet som ialt var på 225 mg ble innvunnet ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet i Eksempel 17• Det kjernemagnetiske resonansspektret for produktet var i overensstemmelse med spektret for den tidligere karakteriserte forbindelse.
Eksempel 22
p-nitrobenzyl 7~(2-(2-tienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat (via oksalyl-klorid)
En oppløsning av 439 mg (0,93 mmol) p-nitrobénzyl 7-(2-(2-tienyl)acetamido)-3-hydroksy-3_cephem-4-karboksylat i 4.4 ml DMF avkjølt i et isbad.-ble dråpevis tilsatt 118 mg (0,07 ml, 0,93 mmol) oksalyl-klorid. Reaksjonsblandingen ble hensatt i fire timer ved romtemperatur og ble så helt over i en blanding av vandig 5% saltsyre og etylacetat. Det organiske lag ble utskilt og vasket først med 5% saltsyre, så med vann og en mettet oppløsning med natriumklorid. Det vaskede laget ble tørket og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk reaksjonsproduktet p-nitrobenzyl 7~(2-Kienyl)acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat som et amorft faststoff. Produktet ble oppnådd i krystallinsk form ved behandling av det amorfe residum med ester. Utbyttet 36O mg. Det infrarøde spektrum, og NMRpspektret for det krystål-lisnke produkt var i overensstemmelse med et spektrum fra autentisk .
materiale.
Eksempel. 23
7~(2-(2-tienyl)acetamido)-3-brom-3-cephem-4-karboksylsyre.
En oppløsning av 19 g ( 40 mmol) p-nitrobenzyl 7~(2-(2-tienyl)acetamido)-3-hydroksy-3-cephem-4~karboksylat i 300 ml tørr DMF ble tilsatt 15 g (56 mmol) f osf or-tribromid. og
reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten.
Den ble så helt over i en blanding av etylacetat og vann,<p>g den organsiske fase ble utskilt og vasket flere ganger .med vann og til slutt tørket over magnesium sulfat. Den tørre organiske fase ble fordampet i vakuum til tørrhet.. Det urene reaksjonsprodukt som veide ca. 9 g ble renset ved kromatografi over
500 g silicium-dioksyd-gél, idet man som elueringsmiddel anvendte etylacetat-hexan (55:45 v:v). Eluatet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og produktet p-nitrobenzyl 7-(2-( 2-tienyl )acetamido) -3-brom-3-c.ephem-4-karboksylat ble oppnådd krystallinsk ved behandling av residuet med dietylester.
U.V. (etanol) >> max 27O m/i ( £ = I3.3OO)
og ?i max 243 mya (£ = 12-700)
Elementær analyse beregnet for C^H-^gBrN^OgSr,: Teoretisk: C 44,61, H 3,00, N 7,81, Br 14,84 Funnet: C 44,78, H 3,03, N 7,65, Br. 14,91..
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSOdg)
viste signaler ved 6,21 (s,2H, cc-CH<g>),
5,98 (ABq,' 2H,.' C2-H2), 4,72 (d, lHCg-H),
451 (s, 2H, ester-CH2), 420 (q, 1H, C?-H), 3,04-1,74 (m, 7H, aromatisk H) og 0,66 (d,1H, C^-CHjtau.
Den ovennevnte 3"brom-ester ble de-forestret på følgende måte. Esteren på 545 mg (1,0 mmol) ble hydrogenert ved romtemperatur i etanol i nærvær av en forredusert 5% palladium-på-karbon-katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert, filtratet ble fordampet under redusert trykk til tørrhet. Det gjenværende produkt ble behandlet med dietyleter og man fikk l80 mg (44%).av et krystallinsk produkt, det vil si 7~(2-(2-tienyl)acetamido)- 3-brom-3-cephem-4-karboksylsyre.
Elektrometrisk titrering (66% vandig DMF)
viste en pKa på 4,4°g en tilsynelatende molekylvekt på 393.
Beregnet molekylvekt = 403'
Elementær analyse, beregnet for C-^H-QBrNgO^Sg.
l/2 dietyleterat:
Teoretisk: C 40,91, H 3,66, N 6,36, Br 18,15.' Funnet: C 41,29, H 3,20, N 6,29, Br l8£50.
Kjernemagnetisk resona.nsspectrum (CD.Cl^) viste signaler ved 8,8 fciietyleter-CH^),
6,68-5,86 (m, C2-H2, a-CH2og dietyleter-CH2), 4,90 (d, 1H, C5-H), 3,0-2,63 (m, 3H, aromatisk H), og 1,9 (d, 1H, amid NH). tau.
Eksempel 24
Ved å anvende brominerlngsmetoden fra Eksempel 23 ble p-nitrobenzyl 7~fenoksyacetamido-3-brom-3-cephem-4-karboksylat fremstilt med fosfor-tribromid.
Eksempel 25
Ved å anvende den bromineringsmetode som er angitt i Eksempel 23, ble 2,2,2-trikloretyl 7_acetamido-3-brom-3-cephem-4-karboksylat fremstilt med fosfor-tribromid.
Eksempel 27
p-nitrobenzyl 7-amino-3*"klor-3-cephem-4-karboksylat.
En oppløsning av 500 mg p-nitrobenzyl 7_(2-(2-tienyl) acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat i 6 ml metylenklorid ble tilsatt 95 mg tørr pyridin og 237 mg fosfor-pentaklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 time og deretter
avkjølt i et is-varmbad til ca. 5°C> og 0,6 ml isobutylalkohol ble tilsatt. Ved fortsatt avkjøling og røring fikk man utkrystallisert reaksjonsproduktet, p-nitrobenzyl 7~amino-3-klor-3-cephem-4-karboksylat-hydroklorid. Dette ble frafiltrert, vasket med : kald metylenklorid og tørket, og man fikk ialt 200 mg krystallinsk produkt som smeltet med dekomponering ved ca. l68°C.
Prosentvis elementær sammensetning for C-^^H^^CIN^O^S.HC1
Teoretisk: C 4-1,39, H 3,20, N 10,34, Cl 17,45 Funnet: C 41,14»H 3,31, N 10,44, Cl 17,29
I.R. (Nujol Mull): viste absorbsjonsbånd ved 5'55 ((3-lactam karbonyl) og'
5,78 (esterkarbonyl)micron.
U.V. (pH 7 buffer): viste absorbsjonsmaksimum
max 268 mu (£ = I3.8OO.)
N.M.R.(DMSOdg): signaler ved
5,97 (s, 2H, C2-H2), 4,8-4,5 (m„ 4H, Cg-H, Cy-H og ester CH2), og
2,35-1,6 (q, 4H, aromatisk H)tau.
Eksempel 28
7-amino-3-klor-3-cephem-4-karb,oksylsyre.
F,n oppløsning av 750 mg (1,85 mmol) p-nitrobenzyl 7-amino-3-klor-3-cephem-4-karboksylat-hydroklorid i 2.0 ml tetrahydrofuran og 40 ml metanol ble tilsatt en suspensjon av 750 mg forredusert 5% palladium på karbon, katalysator i 20 ml etanol,
og suspensjonen ble hydrogenert under et hydrogentrykk på 3>5kg/cm ved romtemperatur i 45 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med THF og vann. Filtratet og katalysatorvask-oppløsningen ble slått sammen og fordampet til tørrhet. Residumet ble oppløst i en blanding av vann og etylacetat og pH justert til 3* Det
uoppløselige produkt ble frafiltrert og behandlet med aceton. Produktet ble så tørket, og man fikk 115 mg 7-amino-3-klor-3~
cephem-4-karboksylsyre.
I.R. (Mull): absorbsjonstopper ved
5,6l ((3-lactam karbonyl) og 6,2(karboksylsyre).
N.M.R. (DgO-NaHCO^j: signaler ved.
6,25 (ABq, 2H, C2-H2)
.4,88 (d, 1H, C6-H) og 4,54 (d, 1H, C7-H) tau.
U.V. (pH 7 buffer): absorbsjonsmaksimum ved
Tvmax 265 mp £ = 755<0>.
Eksempel 29
Difenylmetyl 7~amino-3-klor-3-cephem-4-karboksylat•
En oppløsning av 525 mg difenylmetyl 7-(2-(2-tienyl) acetamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat i 20 ml metylenklorid ble tilsatt 0,1 ml tørr pyridin og 237 mg fosfor-pentaklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i to timer ved romtemperatur og ble så avkjølt i et is-vannbad. Den kalde blandingen ble tilsatt 0,6 ml isobutanol og etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fordampet. Residumet ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen
■vasket med 5% natrium-bikarbonat og så med vann og deretter tørket. Den tørkede oppløsning ble fordampet til tørrhet og residumet behandlet med eter, hvorved man fikk 190 mg 3~klor-kjerne-ester, det'vil si, difenylmetyl 7-amino-3-klor-.3-cephem-. 4-karboksylat.
I.R. (Mull): absorbs jonstopper ved 5,7°g 5,9
lactam og ester karbonyl)micron.
N.M.R. (CDCl^): signaler ved 6,35 (ABq,2H, C2-H2), 4,78 (2d,_ 2H, Cg-H og C?-H) ,
3,05 (s, 1H, ester CH) og 2,65 (s, 10H,aromatisk H).
Eksempel 30
Ved å anvende den 7~acyl-sidekjede-spaltningsreaksjon som er beskrevet i Eksempel 29?ble difenylmetyl 7"arnino~3~brom-• 3-cephem-4-karboksylat fremstilt med difenylmetyl 7~f?en°ksy-acetamido-3-brom-3-cephem-4-karboksylat.
Eksempel 31
7- (D-mandelamido) -3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre.
En suspensjon av 8l2 mg (2mmol) p-nitrobenzyl 7~amino-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre-hydroklorid i 4 0 ml etylacetat ble tilsatt en oppløsning av 520 mg (5 mmol) natriumbisulfit i 40 ml vann. Blandingen ble kraftig rørt, samtidig som man tilsatte 395 mS (2,2 mmol) D-mandelinsyre O-karboksy-anhydrid. Blandingen ble rørt i 1,5 time ved romtemperatur, og det 1vandige lag ble utskilt fra etylacetat-laget og vasket med etylacetat. Etylacetatvask-oppløsningen ble slått sammen med etylacetat-laget, og disse ble vasket flere ganger med vann og så tørket og for-' dampet, hvorved man fikk reaksjonsproduktet som et tørt residum. Dette ble behandlet med eter og man fikk 685 mg p-nitrobenzyl 7-(D-mandelamido)-3-klor-3-cephem-4-karboksylat som smeltet ved ca. 158-l64°C med dekomponering.
Elementær analyse for CggH^gN^O^SCl:
Teoretisk: C 52,44, H 3,60, N 8,34, Cl 7,04%
■Funnet: C 52,25, H 3,45, N 8,58, Cl 6,82% N.M.R. (CDCl^): signaler ved
6,24 (ABq, 2H, C2-H2),.
. 5,0-4,7 U, 2H, C6-H og oc-H),
4,57 (s, 2H, ester CHg),
6,23 (q, 1H, C?-H) og
2,8-1,2 (m, 10H, aromatisk H og C7~NH)taU.
U.V. (acetonitril) : A max 265 mp ('£.= 18.600).
Réaksjonsproduktet på 200 mg ble omsatt med hydrogen i nærvær av 5% palladium på karbon for å fjerne p-nitrobenzyl-ester-gruppen, og man fikk 75 mg 7-(D-mandelamido)-3-klor-3~cephem-4-karboksylsyre) N.M.R. (D20-natriumbikarbonat): signaler ved
6,42 (ABq, 2H, C2-H2), 4,90 (d, 1H, Cg-H), 4,68 (s, 1H, a-CH), 4,37 (d, 1H, ^-H) ,bg 2,49 (s, 5H, aromatisk H) tau.
Claims (1)
1. 3-halogencefalosporinforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme (forbindei-se-r^,^^^r^a^k terisert
hvor R |ex„hydrogen eller ejn acylgruppe med formelen: ^
hvor R' er C^ -Cg-alkyl, C^ -C^ -halogenalkyl, eller C-^-C^-cyanoalkyl;
eller R' er en gruppe med- formelen:
hvor a og^ a' uavhengig er hydrogen eller halogen; Z er 0 eller S; ' og.m er/ O eller 1;
/
eller/ R <1> er en gruppe med formelen:
hvor Q er hydroksy eller formyloksy;
- - - -"' /
■~e-l-l.er_.Ri_ er-tienylåcetyl;
og hvor R^ er benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, 2, 2 , 2-trikloretyl eller t-butyl; ^g—X— e-r—kior—eirlrer-brøm-.y 2. Mellomprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at det utgjøres av difenylmetyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido] -3-klor-3-cef em- 4-karboksy lat .
3. Mellomprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at det utgjøres av p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido] -3-klor-3-cefem-4-karboksylat.
4. Mellomprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at det utgjøres av p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido] -3-brom-3-cef em- 4 -karboksy lat .
5. Mellomprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at det utgjø res av p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat.
6. Mellomprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at det utgjøres av p-nitrobe/nzyl-7-[ 2- (2 , 5-diklorbenyl) - tioacetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat.
7. Mellomprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at det utgjøres av p-nitrobenzyl-7-fenoksyacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33541473A | 1973-02-23 | 1973-02-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792609L true NO792609L (no) | 1974-08-26 |
Family
ID=23311677
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO740607A NO148376C (no) | 1973-02-23 | 1974-02-22 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 7-acylamino-3-halogen-cefalosporinforbindelser |
| NO792609A NO792609L (no) | 1973-02-23 | 1979-08-10 | 3-halogencefalosporinforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO740607A NO148376C (no) | 1973-02-23 | 1974-02-22 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 7-acylamino-3-halogen-cefalosporinforbindelser |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (4) | JPS612677B2 (no) |
| AR (3) | AR208068A1 (no) |
| AT (1) | AT333952B (no) |
| BE (1) | BE811494A (no) |
| BG (1) | BG22404A3 (no) |
| BR (1) | BR7401385D0 (no) |
| CA (1) | CA1032532A (no) |
| CH (1) | CH594686A5 (no) |
| CS (1) | CS189625B2 (no) |
| CY (1) | CY1042A (no) |
| DD (1) | DD110277A5 (no) |
| DE (1) | DE2408686C2 (no) |
| ES (1) | ES423532A1 (no) |
| FI (1) | FI63240C (no) |
| FR (1) | FR2218878B1 (no) |
| GB (1) | GB1458293A (no) |
| GT (1) | GT197432132A (no) |
| HK (1) | HK19980A (no) |
| HU (1) | HU167749B (no) |
| IE (1) | IE38916B1 (no) |
| IL (1) | IL44263A (no) |
| KE (1) | KE3026A (no) |
| MW (1) | MW574A1 (no) |
| MY (1) | MY8100023A (no) |
| NL (1) | NL181010C (no) |
| NO (2) | NO148376C (no) |
| OA (1) | OA04688A (no) |
| PH (1) | PH14014A (no) |
| PL (1) | PL88714B1 (no) |
| RO (1) | RO64595A (no) |
| SE (1) | SE411211B (no) |
| YU (2) | YU36971B (no) |
| ZA (1) | ZA741190B (no) |
| ZM (1) | ZM3674A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| CH622802A5 (no) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
| IE45158B1 (en) * | 1976-08-16 | 1982-06-30 | Lilly Co Eli | 3-chloro-cephem synthesis |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| JPS62112053U (no) * | 1985-12-27 | 1987-07-16 | ||
| JPH0676861B2 (ja) * | 1988-05-24 | 1994-09-28 | リンナイ株式会社 | 温風暖房機の制御装置 |
| IT1255458B (it) * | 1992-05-11 | 1995-11-02 | Col Marco Da | Procedimento per la preparazione di derivati beta-lattamici alogenati |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2143211B1 (no) * | 1971-06-24 | 1975-10-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR256545A patent/AR208068A1/es active
- 1974-02-21 AT AT142474A patent/AT333952B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 MW MW5/74*UA patent/MW574A1/xx unknown
- 1974-02-22 IL IL44263A patent/IL44263A/en unknown
- 1974-02-22 YU YU0463/74A patent/YU36971B/xx unknown
- 1974-02-22 SE SE7402414A patent/SE411211B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 CA CA193,238A patent/CA1032532A/en not_active Expired
- 1974-02-22 BE BE1005740A patent/BE811494A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 GB GB809674A patent/GB1458293A/en not_active Expired
- 1974-02-22 BR BR1385/74A patent/BR7401385D0/pt unknown
- 1974-02-22 DE DE2408686A patent/DE2408686C2/de not_active Expired
- 1974-02-22 DD DD176752A patent/DD110277A5/xx unknown
- 1974-02-22 AR AR252494A patent/AR200908A1/es active
- 1974-02-22 HU HUEI527A patent/HU167749B/hu unknown
- 1974-02-22 ZA ZA00741190A patent/ZA741190B/xx unknown
- 1974-02-22 CY CY1042A patent/CY1042A/xx unknown
- 1974-02-22 FI FI526/74A patent/FI63240C/fi active
- 1974-02-22 NL NLAANVRAGE7402486,A patent/NL181010C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 NO NO740607A patent/NO148376C/no unknown
- 1974-02-22 BG BG025871A patent/BG22404A3/xx unknown
- 1974-02-22 ES ES423532A patent/ES423532A1/es not_active Expired
- 1974-02-22 FR FR7406154A patent/FR2218878B1/fr not_active Expired
- 1974-02-22 GT GT197432132A patent/GT197432132A/es unknown
- 1974-02-22 IE IE00357/74A patent/IE38916B1/xx unknown
- 1974-02-22 ZM ZM36/74A patent/ZM3674A1/xx unknown
- 1974-02-23 JP JP49021871A patent/JPS612677B2/ja not_active Expired
- 1974-02-23 RO RO7477795A patent/RO64595A/ro unknown
- 1974-02-23 PL PL1974169033A patent/PL88714B1/pl unknown
- 1974-02-23 OA OA55127A patent/OA04688A/xx unknown
- 1974-02-25 CS CS741377A patent/CS189625B2/cs unknown
- 1974-02-25 CH CH265474A patent/CH594686A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-15 AR AR256546A patent/AR201709A1/es active
-
1977
- 1977-02-11 PH PH19444A patent/PH14014A/en unknown
-
1979
- 1979-08-10 NO NO792609A patent/NO792609L/no unknown
-
1980
- 1980-02-27 KE KE3026A patent/KE3026A/xx unknown
- 1980-04-11 YU YU0998/80A patent/YU37347B/xx unknown
- 1980-04-17 HK HK199/80A patent/HK19980A/xx unknown
-
1981
- 1981-02-20 JP JP2533181A patent/JPS56138193A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2533281A patent/JPS56138194A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2533381A patent/JPS56138195A/ja active Granted
- 1981-12-30 MY MY23/81A patent/MY8100023A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3925372A (en) | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins | |
| KR940000112B1 (ko) | 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법 | |
| US3962227A (en) | 3-halo cephalosporins | |
| DE2555858A1 (de) | 3-thiosubstituierte cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| BG98723A (en) | Cephalosporines | |
| US4065620A (en) | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins | |
| US4064343A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US3917587A (en) | Cephalosporin ethers | |
| FI63035B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat | |
| IE49657B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US3674784A (en) | 3-formyl cephalosporin sulfoxides | |
| NO792609L (no) | 3-halogencefalosporinforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser | |
| IE43845B1 (en) | 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives | |
| US3917588A (en) | {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers | |
| DK160313B (da) | 7-aminocephalosporinderivater til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalosporinderivater | |
| JPS6133833B2 (no) | ||
| US4208515A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US4012380A (en) | 7-Acylamino-3-acyl-2(or 3)cephems | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4252950A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US4281116A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
| JPH0521912B2 (no) | ||
| DE2262500A1 (de) | 3-oxyiminomethylcephalosporinverbindungen | |
| US4260745A (en) | 3-Halo cephalosporins |
