NO840486L - Benzazocinon og benzazoninonderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler nye benzazokinon- og benzazoninon-derivater med den generelle formel:

A B

hvor R og R er radikaler som har formlene henholdsvis

hvor R° er karboksy eller funksjonelt modifisert karboksy, R"*" er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, aryl, aryl lavere alkyl, sykloalkyl, sykloalkyl lavere alkyl, asylamino lavere alkyl, mono- eller di- lavere alkylamino lavere alkyl, lavere alkyltio lavere alkyl, karboksy lavere alkyl, forestret karboksy lavere alkyl, karbamoyl lavere alkyl, N-substituert karbamoyl lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, foretret eller asylert hydroksy lavere alkyl, aryloksy lavere alkyl, aryl-(tio-, sulfinyl- eller sulfonyl-) lavere alkyl, aryl-N-lavere alkyl amino lavere alkyl, eller aryl-2 3 amino lavere alkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, R og R<4>representerer hver for seg hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, eller R<3>og R<4>representerer sammen lavere alkylendioksy, R~* er hydrogen eller lavere alkyl, m er 2 eller 3, og X representerer okso, to hydrogenatomer, eller en hydroksy eller asylert hydroksy sammen med et hydrogenatom, og hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro, salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter derav, stereoisomerer av alle disse forbindelser, fremgangsmåter for fremstilling

av dem, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser og deres terapeutiske anvendelse.

Den funksjonelt modifiserte karboksylgruppen i betydningen

av symbolet R° er f.eks. en forestret karboksylgruppe eller en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert på nitrogenatomet. Mere spesielt representerer den ene eller begge R° uavhengig av hverandre karboksy, forestret karboksy, karbamoyl eller subsituert karbamoyl.

En gruppe R° er representert ved COR^ i radikal RA og repre-7 B sentert av COR i radikal R

En karboksylgruppe R° er representert ved COR^ hvor R^ er 7 7 hydroksy eller COR hvor R er hydroksy.

En forestret karboksylgruppe R° er spesielt en i hvilken det forestrede radikalet representerer eventuelt subsituert lavere alkyl eller eventuelt substituert ftalidyl og er representert med COR eller COR hvor en eller begge av R og R representerer lavere alkoksy, eventuelt substituert med amino, mono- eller di- lavere alkylamino, karboksy, f.eks. i oc-stilling, lavere alkoksykarbonyl, f.eks. i a-stilling, aryl, hydroksy, lavere alkanoyloksy, lavere alkoksy, bicyklo-alkoksykarbonyl, 3-ftalidoksy eller (lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen)-substituert 3-ftalidoksy.

En eventuelt N-substituert karbamoylgruppe R° er spesielt en som er representert ved COR<6>eller COR 7 hvor en eller 6 7 begge av R og R representerer amino, lavere alkyl amino, di-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino i hvilken begge alkylgrupper er bundet ved en karbon-karbon-binding og sammen med aminonitrogenatomet danner en 5-, 6- eller 7-leddet heterosyklisk ring, f.eks. pyrrolidino, piperidino eller per-hydroazepino, (amino- eller asylamino)-substituert lavere alkylamino, a-(karboksy- eller lavere alkoksykarbonyl)-substituert lavere alkylamino, arylsubstituert lavere alkylamino i hvilken aryl fortrinnsvis er fenyl eller indolyl og som kan være substituert på a-karbonatomer med karboksy eller lavere alkoksykarbonyl.

Videre kan uttrykkene forestret karboksy og N-substituert karbamoyl, når slike opptrer i forestret karboksy lavere alkyl og N-substituert karbamoyl lavere alkyl innenfor deffi-nisjonen av R"*", ha en hvilken som helst av de betydninger som er angitt ovenfor for nevnte uttrykk.

De generelle deffinisjoner som brukes her har følgende betydninger innenfor foreliggende oppfinnelses område.

Uttrykket "lavere" som det refereres til ovenfor og senere

i forbindelse med henholdsvis organiske radikaler eller forbindelser, deffinerer slik med opptil og omfattende 7, fortrinnsvis opptil og omfattende 4 og fordelaktig ett eller to karbonatomer.

En lavere alkylgruppe inneholder 1-7 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og representerer f.eks. etyl, propyl, butyl eller fordelaktig metyl.

Aryl representerer et karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk radikal som fortrinnsvis er fenyl, som er usubstituert eller mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, indolyl, fordelaktig 3-indolyl, eller indolyl, fordelaktig 3-indolyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl.

Uttrykket cykloalkyl representerer et mettet syklisk hydro-karbonradikal som fortrinnsvis inneholder 3 til 8 karbonatomer og f.eks. er .cyklopentyl eller cykloheksyl.

Uttrykket aryl lavere alkyl representerer fortrinnsvis benzyl, 1- eller 2-fenyletyl, 1-, 2- eller 3-fenylpropyl, 1-, 2-, 3-eller 4-fenylbutyl, hvor fenylringen er usubstituert eller mono- eller di-substituert med lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, lavere alkanoyloksy, halogen eller trifluormetyl, også indolylmetyl, fordelaktig 3-indolylmetyl,

1- eller 2-indolyletyl, fordelaktig 2-(3-indolyl)etyl.

Uttrykket cykloalkyl lavere alkyl representerer fortrinnsvis 1- eller 2-(cyklopentyl eller cykloheksyl)etyl, 1-, 2- eller 3-(cyklopentyl eller cykloheksyl)propyl, eller 1-, 2-, 3-eller 4-(cyklopentyl eller cykloheksyl)-butyl.

En lavere alkoksygruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og representerer f.eks. metoksy, propoksy, isopropoksy, eller fordelaktig etoksy.

En mono- lavere alkylaminogruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer i alkyldelen og er f.eks. N-metylamino, N-propyl-amino eller fordelaktig N-etylamino. En di- lavere alkylaminogruppe inneholder 1-4 karbonatomer i hver lavere alkyldel og representerer f.eks., N,N-dimetylamino, N-metyl-N-etylamino eller fordelaktig N,N-dietylamino.

Lavere alkyltio lavere alkyl representerer fortrinnsvis (metyl, etyl eller propyl)-tio-(metyl, etyl, propyl eller butyl), fordelaktig 2-(metyltio)etyl.

Lavere alkanoyloksy representerer fortrinnsvis asetoksy, propionyloksy eller pivaloyloksy.

Alkylendioksy representerer fortrinnsvis etylendioksy, og fordelaktig metylendioksy.

Aryl lavere alkoksy representerer fordelaktig f.eks. benzyloksy, benzyloksy substituert med metyl, metoksy eller klor, og pyridylmetoksy.

Karboksy lavere alkoksy representerer fordelaktig f.eks. 1-karboksyetoksy.

Lavere alkoksykarbonyl lavere alkoksy representerer fordelaktig f.eks. 1-(etoksykarbonyl)etoksy.

Amino lavere alkoksy, mono- lavere alkylamino lavere alkoksy, di- lavere alkylamino lavere alkoksy representerer fordelaktig hhv. f.eks. aminoetoksy, etylaminoetoksy, dietylaminoetoksy.

Lavere alkanoylalkoksy representerer fordelaktig f.eks. piva-loyloksymetoksy.

Bicykloalkyloksykarbonyl- lavere alkoksy representerer fortrinnsvis bicyklo-[2,2,1jheptyloksykarbonyl - lavere alkoksy usubstituert eller substituert med lavere alkyl, fordelaktig bicyklo[2,2,1jheptyloksykarbonyl-metoksy , f.eks. bornyloksy-karbonyl-metoksy.

Aminolavere alkyl og u-amino lavere alkyl representerer fortrinnsvis hhv. amino (etyl, propyl eller butyl) og aj —ammo (etyl, propyl eller butyl).

Halogen representerer fortrinnsvis klor, men kan også være brom,fluor eller jod.

Asylert hydroksy representerer fortrinnsvis lavere alkanoyloksy, f.eks. asetyloksy, benzoyloksy, bezoyloksy substituert på fenylringen med lavere alkyl, halogen eller lavere alkoksy,

hhv. f.eks. metyl, klor eller metoksy, eller nikotinoyloksy.

Foretret hydroksy representerer fortrinnsvis lavere alkoksy, f.eks. metoksy, etoksy eller t-butoksy, eller benzyloksy.

Aryloksy representerer fortrinnsvis fenoksy eller fenoksy substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, f.eks. hhv. metyl, metoksy eller klor.

Aryltio representerer fortrinnsvis fenyltio eller fenyltio substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, f.eks. hhv. metyl, metoksy eller klor. Arylsulfinyl og -sulfonyl representerer fortrinnsvis fenylsulfinyl eller -sulfonyl.

Arylamino representerer fortrinnsvis anilino, aryl-N- lavere alkylamino representerer fortrinnsvis N-metylanilino.

Asylamino lavere alkyl og w-asylamino lavere alkyl representerer fortrinnsvis hhv. asylamino(etyl, propyl eller butyl) og w-asylamino (etyl, propyl eller butyl).

Asylamino representerer lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, cykloalkyloksykarbonyl-amino, cykloalkyl lavere alkoksykarbonylamino, også aryl lavere alkanoylamino, aryl lavere alkoksykarbonylamino, arylsulfona-mido i hvilken aryl fortrinnsvis representerer fenyl eller fenyl substituert med fortrinnsvis lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, også aroylamino i hvilken aroyl fortrinnsvis representerer benzoyl, eller benzoyl substituert med fortrinnsvis lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, eller nikotinoyl.

Aryl lavere alkoksykarbonylamino representerer fortrinnsvis arylmetoksykarbonylamino, fordelaktig benzyloksykarbonylamino (også kalt karbobenzyloksyamino), benzyloksykarbonylamino substituert på fenylringen med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, f.eks. hhv. metyl, metoksy eller klor, eller pyri-dylmetoksykarbonylamino.

Saltene og kompleksene av forbindelsene med formel I oppnås fra de forbindelser som har saltdannende egenskaper og er fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare salter og komplekser.

Farmasøytisk godtagbare salter er fortrinnsvis metall- eller ammonium-salter av nevnte forbindelser med formel I hvor R o representerer karboksy eller med formel IA-IC hvor CORfs og/ eller COR<7>representerer karboksy, mer spesielt alkali- eller jordalkali-metallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-eller kalsiumsaltet, eller fordelaktig lett krystalliserende ammoniumsalter oppnådd fra ammoniakk eller organiske aminer, som f.eks. mono-, di- eller tri-lavere (alkyl, cykloalkyl eller hydroksyalkyl)-aminer, lavere alkylendiaminer eller (lavere hydroksyalkyl eller aralkyl)-alkylammoniumbaser,

f.eks. metylamin, dietylamin, trietylamin, dicykloheksylamin, trietanolamin, etylendiamin, tris-(hydroksymetyl)aminometan eller benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Nevnte forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter, som fortrinnsvis er dannet av terapeutisk godtagbare uorganiske eller organiske syrer, som f.eks. sterke mineralsyrer, f.eks. hydrohalogen-, f.eks. hydroklor- eller hydrobrom-syre, svovel-, fosfor-, saltpeter- eller perklor-syre, allifatiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfon-syrer, f.eks. maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple -, vin-, glukon-, sitron-, askor-bin-, malein-, fumar-, hydroksymalein-, pyrodrue-, fenyleddik-, benzo-, 4-aminobenzo-, antranil-, 4-hydroksybenzo-, salisyl-, 4-aminosalisyl-, pamoin-, nikotin-, metansulfon-, etansulfon-, hydroksyetansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, naftalen-sulfon-, sulfanil- eller cykloheksylsulfamin-syre-

Forbindelsene med formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. hjertekareffekter, ved bl.a. å inhibere frigjøringen av Angiotensin II ved selektiv inhibering av angiotensin-omdannende enzym i pattedyr. Forbindelsene er således anvendbare for behandling av sykdommer som reagerer på angiotensin-omdannende enzyminhibering hos pattedyr inkludert mennesker.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser primært hypotensive/ antihypertensive og hjertevirkninger bl.a. p.g.a. deres inhiberende aktivitet på angiotensin-omdannende enzymer. Disse egenskaper kan demonstreres ved in vivo- eller in vitro-tester fortrinnsvis ved bruk av pattedyr, f.eks. rotter, katter, hunder eller isolerte organer derfra, som testobjekter. Dyrene kan enten være normotensive eller hypertensive, f.eks. genetisk spontant hypertensive rotter, eller renalt hypertensive rotter og hunder, og sodium-utarmede hunder. Forbindelsene kan til-føres til testdyrene interalt eller parenteralt, fordelaktig oralt eller intravenøst, f.eks. inne i gelatinkapsler eller i form av stivelsesuspensjoner eller vanndige løsninger.

Den anvendte dosering kan variere mellom ca. 0,01 og 100 mg/ kg/dag, fortrinnsvis mellom ca. 0,05 og 50 mg/kg/dag, fordelaktig mellom ca. 0,1 og 25 mg/kg/dag.

Den nedsettende virkning på blodtrykket in vivo nedtegnes,

enten direkte ved hjelp av et kateter, plassert i testdyrets lårarterie, eller indirekte ved sfygmomanometri i rottens hale eller en transduktor. Blodtrykket nedtegnes i mm Hg før og etter dosering.

Således kan de antihypertensive virkningene demonstreres i spontant hypertensive rotter ved indirekte måling av systolisk trykk. Bevisste rotter plasseres enkeltvis i lukkete bur inne i et svakt oppvarmet kammer. En pulsføler plasseres distalt i forhold til en oppblåsbar lukkende mansjett på hver rottes hale. Mansjetten oppblåses periodisk for å stenge halearterien. Trykket i mansjetten reduseres kontinuerlig og detsystoliske trykket tilsvarer trykket i mansjetten,

ved hvilket pulsbølgende viser seg igjen. Etter å ha oppnådd kontrollverdier på blodtrykk og hjertehastighet, administreres testforbindelsene oralt en gang pr. dag i 4 påfølgende dager. Ytterligere blodtrykksmålinger utføres vanligvis 2,0, 4,0 og 23,5 timer etter hver daglige dosering, og responsene sammenlignes med responsene hos rotter som bare er tilført behand-lingens bærer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser også en inhiberende effekt mot Angiotensin I-indusert trykkrespons hos normotensive rotter når de administreres intravenøst eller oralt. Angiotensin I hydrolyseres ved innvirkning av nevnte omdannende enzym til den kraftige trykksubstansen Angiotensin II. Inhi-beringen av nevnte enzym hindrer generering av Angiotensin II fra I. På denne måten minskes økningen av blodtrykk forårsaket av Angiotensin I.

Den tilsvarende in vivo-test utføres med normotensive hannrotter, som bedøves med natrium-5-etyl-5-(1-metylpropyl)-2-tiobarbi-turat. En lårarterie og safenvene kanyleres for direkte blod- trykksmåling og i.v.-administrasjon av Angiotensin I og en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Etter at det basale blodtrykket er stabilisert, oppnås trykkresponser til tre til-setninger av 333 ng/kg Angiotensin I i.v. med 5 minutters intervaller. Slike trykkresponser oppnås vanligvis igjen 5, 10, 15, 30 og 60 minutter etter i.v.-administrasjon eller 1, 2, 3 og 4 timer etter p.o.-administrasjon av den for-bindelsen som skal testes, og sammenlignes med de opprinne-lige responsene. En observert minskning av nevnte trykkrespons forårsaket av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en indikasjon på inhibering av et Angiotensin I-omdannende enzym.

In vitro-inhibering av det angiotensin-omdannende enzym ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan vises ved hjelp av en metode som er analog med den som er angitt i Biochim. Biophys. Acta 293, 451 (1973). Ifølge denne metoden oppløses nevnte forbindelser i ca. 1 mM konsentrasjon i fosfatbuffer.

Til 100 mikroliter av løsningene av testforbindelsen i fosfatbuffer, fortynnet til den ønskete konsentrasjon, tilsettes 100 mikroliter 5 mM hippuryl-histidyl-leucin i fosfatbuffer, fulgt av 50 mikroliter av det angiotensin-omdannende enzym-preparatet (fra lunger av voksne hannkaniner) i Tris-buffer, inneholdende kalium- og magnesium-klorid, så vel som sukrose. Nevnte løsninger inkuberes ved 37°C i 30 minutter og kombineres med 0,75 ml 0,6 N vanndig natriumhydroksyd for å stanse ytterligere reaksjon. Så tilsettes 100 mikroliter av en 0,2% løsning av 0-ftalaldehyd i metanol ved romtemperatur,

og 10 minutter senere 100 mikroliter 6 N saltsyre. Disse prøver avleses mot vann i et spektrofotometer ved 360 nm, og de optiske densiteter derav fastslås. De korrigeres for standardkurven ved hjelp av en omdannelsesfaktor som uttrykker nanomol av hystidyl-leucin som dannes under den nevnte 30 minutters inkuberingsperiode. Resultatene avsettes mot konsentrasjonen for å bestemme IC^-q, d.v.s. konsentrasjonen av den forbindelse som gir halve aktiviteten av kontrollprøven som ikke inneholder noen medisin.

De foran nevnte fordelaktige egenskaper gjør forbindelsene ifølge oppfinnelsen meget verdifulle som spesifikke terapeutiske midler for pattedyr inkludert mennesker.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således verdifulle antihypertensive midler, spesielt anvendbare for forbedring av hypertensjon (uavhengig av etiologi) og/eller hjertetilstander som f.eks. kongestiv hjertesvikt, og/eller andre eudemiske eller askitiske sykdommer. De er også anvendbare ved fremstilling av andre verdifulle produkter, spesielt av tilsvarende farmasøytiske preparater.

Ifølge foreliggende kan en eller begge karboksylgruppene i de karboksylsyrene, d.v.s. forbindelser med formel IA, IB 6 7 eller 1C hvor R og R er hydroksy, funksjonaliseres som estere eller amider. Disse funksjonelle derivatene er fortrinnsvis mono- eller dis-lavere alkylestere, f.eks. metyl, etyl, n-eller i-propyl, butyl eller benzylestere, mono- eller bis-amider, mono- eller di-N-alkylerte amider, f.eks. mono- eller dietylamider, mono- eller di-substituerte lavere alkylestere, f.eks. a-(amino, mono- eller dimetylamino, karboksy eller karbetoksy)etyl, propyl-eller butyl-esterene. Meget foretrukne funksjonelle derivater er monoesterene,f.eks. hvor en av R 6 og R<7>representerer hydroksy og den andre representerer lavere alkoksy.

Alle derivater av forbindelser ifølge oppfinnelsen som er for-håndsstadier for medisinen, d.v.s. alle farmasøytisk godtagbare estere og amider av mono- eller di-karboksylsyrene ifølge oppfinnelsen som kan omdannes ved solvolyse eller under fysiologiske betingelser til de nevnte karboksylsyrer, f.eks. estere og amider som er angitt ovenfor, representerer en spesiell gjen-stand for oppfinnelsen.

Nevnte estere er fortrinnsvis,f.eks. de liniære eller forgrenete lavere alkylestere som er usubstituerte eller passende substituerte som f.eks. pivaloyloksymetyl-, bornyloksykarbonylmety1-, benzyl-, pyridylmetyl-, a-karboksyetyl- eller de passende foresterete a-karboksyetyl-esterene, og lignende.

Nevnte amider er fortrinnsvis f.eks. enkle primære og sekundære amider og amider oppnådd fra aminosyrene eller derivater derav, som f.eks. amider oppnådd fra alanin, fenylalanin o.l.

Mere spesielt omhandler oppfinnelsen forbindelser med formel

IA

hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro, R"'"

er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, aryl, aryl lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl lavere alkyl, asylamino lavere alkyl, mono- eller di-lavere alkylamino lavere alkyl, lavere alkyltio lavere alkyl, karboksy lavere alkyl, forestret karboksy lavere alkyl, karbamoyl lavere alkyl, N-substituert karbamoyl lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, foretret eller assylert hydroksy lavere alkyl, aryloksy lavere alkyl, aryltio lavere alkyl, aryl-N-lavere alkylamino lavere alkyl eller

2 5

arylamino lavere alkyl, R og R representerer hydrogen eller lavere alkyl, R<3>og R 4representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, eller R<3>og R<4>sammen representerer lavere alkylendioksy, X representerer okso, to hydrogenatomer, eller en hydroksy- eller assylert hydroksy-gruppe og ett hydrogenatom,

6 7

m er 2 eller 3, R og R representerer uavhengig av hverandre hydroksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, lavere alkoksy, aryl lavere alkoksy, lavere alkanoyloksymetoksy, (amino, mono- eller di-lavere alkylamino, karboksy eller lavere alkoksykarbonyl) lavere alkoksy, eller de farmasøytisk godtagbare salter derav.

I en mer spesiell utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omhandler forbindelser med formel IA hvor R"<*>" er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, aryl, aryl lavere alkyl, cykloalkyl lavere alkyl, og hvor innenfor de ovenstående deffinisjoner aryl representerer fenyl som er usubstituert eller mono- eller di-substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, og cykloalkyl inneholder 3 til 2 7 8 karbonatomer, X, m og R til R er som deffinert ovenfor, eller de farmasøytisk godtagbare salter derav, eller i nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.

En ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omhandler forbindelser med formel IA hvor R er aryl lavere alkyl, hvor aryl representerer indolyl, karboksy lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, lavere alkyltio lavere alkyl, asylamino lavere alkyl, aryloksy lavere 2 7 alkyl eller aryltio lavere alkyl, X, m og R til R er som deffinert ovenfor, eller de farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.

Foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse omhandler forbindelser med formel IA hvor R"^ er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, asylamino lavere alkyl, aryl lavere alkyl hvor aryl representerer fenyl som er usubstituert eller mono- eller di-substituert med lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, lavere alkanoyl-3 4 oksy, halogen eller trifluormetyl, R og R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl ellerR<3>4 6 7 og R sammen representerer alkylendioksy, R og R uavhengig av hverandre representerer hydroksy, amino, lavere alkoksy, fenyl lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl lavere alkoksy, R 2 , R 5, X og m er som deffinert ovenfor, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro. Spesielt foretrukne er forbindelser med formel IA, hvor R"^ er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, aryl lavere alkoksykarbonylamino lavere alkyl, eller aryl lavere alkyl hvor aryl representerer fenyl som er usubstituert eller mono-substituert med lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, halogen eller trifluormetyl, R 2 og R 5 er hydrogen eller lavere alkyl, R og R er hydrogen, lavere alkyl, 3 4 lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller R og R sammen representerer lavere alkylendioksy, X representerer okso, to hydrogenatomer eller en hydroksy- eller lavere alkanoyloksy-gruppe og et hydrogenatom, m er 2 eller 3, R<6>og R<7>uavhengig av hverandre representerer hydroksy, amino, lavere alkoksy, fenyl lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl lavere alkoksy, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.

Spesielt foretrukne er forbindelser med formel IA hvor R"<*>" er hydrogen, lavere alkyl, w-amino lavere alkyl, w-arylmetoksykarbonylamino lavere alkyl, aryl lavere alkyl hvor aryl representerer fenyl som er usubstituert eller mono-substituert med lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyl-2 5 oksy, halogen eller trifluormetyl, R og R er hydrogen eller lavere alkyl, R<3>er hydrogen, R<4>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl, X representerer okso, to hydrogenatomer eller en hydroksy- eller lavere alkanoyloksy-gruppe og et hydrogenatom, m er 2 eller 3, R^ og R<7>uavhengig av hverandre representerer hydroksy, amino, lavere alkoksy, fenyl lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl lavere alkoksy, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.

Spesielt foretrukne er forbindelser med formel IA hvor R"<*>" er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, w-aminopropyl, w-aminobutyl, w-(benzyloksykarbonylamino)propyl, w-(benzyloksykarbonylamino) butyl, aryl-(metyl, etyl, propyl) hvor aryl representerer fenyl som er usubstituert eller substituert med en metyl-, hydroksy-, metoksy-, metylendioksy-, asetoksy-, klor- eller trifluormetyl-2 5 3 4

gruppe, R og R er hydrogen eller metyl, R og R representerer hydrogen, metoksy, metyl, klor eller trifluormetyl, X representerer okso, to hydrogenatomer eller en hydroksy- eller en asetoksy-gruppe og et hydrogenatom, m er 2 eller 3, R 6 og R<7>uavhengig av hverandre representerer hydroksy, amino, etoksy, metoksy, benzyloksy, etoksykarbonylmetoksy eller pivaloyloksy-metoksy, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.

Svært foretrukket er forbindelser med formel IB

hvor n representerer et tall fra 1 til 4, p er tallet 3 eller 4, R g er hydrogen, amino, benzyloksykarbonylamino, fenyl som er usubstituert eller monosubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, halogen, hydroksy eller trifluormetyl, R 6 og R 7 uavhengig av hverandre representerer hydroksy, lavere, alkoksy med opp til 4 karbonatomer, benzyloksy, amino, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.

I sin tur foretrukne er forbindelser med formel IB hvor C H„

I 8 n2n representerer etylen, R representerer fenyl eller fenyl som er monosubstituert med lavere alkoksy med opp til 4 karbonatomer, lavere alkyl med opp til 4 karbonatomer, halogen eller trifluormetyl, R 6 og R 7 uavhengig av hverandre representerer hydroksy eller lavere alkoksy med opp til 4 karbonatomer,

p er tallet 3 eller 4, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.

Foretrukne er også forbindelser med formel IB hvor CnH2nrePre~senterer n-propylen eller n-butylen, R representerer amino

6 7

eller benzyloksykarbonylamino, R og R uavhengig av hverandre representerer hydroksy eller lavere alkoksy med opp til 4 karbonatomer, p er tallet 3 eller 4, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.

I andre foretrukne forbindelser med formel IB representerer (CE^p propylen.

Foreliggende oppfinnelse omhandler også stereoisomerene av forbindelser med formel I. En rekke rasemater kan oppnås når,

1 2

f.eks. i formel IA minst en av R og R ikke er hydrogen og/ eller X representerer H(OH) eller H(asylert OH). Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor den karbosykliske ringen er heksahydro også foreligge som isomerer med enten en cis- eller trans-ringforbindelse.

De enkelte enantiomerene av nevnte rasemater kan i sin tur oppnås. Visse spesifike slike isomerer foretrekkes som inhibitorer av angiotensin-omdannende enzymer.

Foretrukne er nevnte forbindelser i hvilke det asymetriske ringkarbonatomet (stilling 3) som bærer den substituerte aminogruppen, er av (S)-konfigurasjonen. Videre er nevnte forbindelser foretrukne i hvilke det asymetriske karbonatomet i sidekjeden som bærer COR -gruppen, er av (S)-konfigurasjonen.

Fremragende er forbindelser med formel IC

hvor S representerer chiraliteten, n representerer et tall fra 1 til 4, p er tallet 3 eller 4, R g er hydrogen, amino, benzyloksykarbonylamino, fenyl som er usubstituert eller mono-substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, halogen, hydroksy eller trifluormetyl, R 6 og R 7 uavhengig av hverandre representerer hydroksy, lavere alkoksy med opp til 4 karbonatomer, benzyloksy, amino, eller farmasøytisk godtagbare salter derav.

Foretrukne i sin tur er nevnte forbindelser med formel IB og IC hvor (CP^Jp representerer propylen.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ifølge oppfinnelsen på i og for seg kjent måte, ved at f.eks.

a) i en forbindelse med formel hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor X, R , R , R , R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, innføres R ved alkylering med en forbindelse med formelen hvor Z er en reaktiv foresteret hydroksylgruppe og RA har de betydninger som er angitt ovenfor eller med en forbindelse med formelen

hvor R"*" og R° har de betydninger som er angitt ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel med temporær beskyttelse av alle primære og sekundære aminogrupper og/eller, eventuelt, hydroksyl- og/eller okso-grupper, som kan være tilstede i en av restene X, R B , R 3 og R 4, og/eller i alkyleringsmidlet, eller

b) alkylereres i forbindelse med formelen

hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og 3 4 5 hvor X, R , R , R og m har de betydninger som er angitt oven-A1 A for og R er hydrogen eller R som deffinert ovenfor, med en forbindelse med formelen

hvor Z er en reaktiv foresteret hydroksylgruppe og R har de betydninger som er angitt ovenfor, mens alle primære og sekundære aminogrupper og/eller, eventuelt, hydroksyl- og/ eller okso-grupper som kan foreligge i en av restene X, R ,

B 3 4 R , R og R beskyttes temporært, eller

c) en forbindelse med formelen

hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor Y er okso eller diklor eller en reaktiv foresteret B 3 4 hydroksylgruppe Z sammen med et hydrogen, og X, R , R , R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, kondenseres med et amin med formelen

A 5

hvor R og R har de betydninger som er angitt ovenfor, med det forbehold at når Y er okso, eller diklor, utføres konden-sasjonen i nærvær av et reduksjonsmiddel og med en temporær beskyttelse av oksogruppen som kan foreligge som substituenten X, eller

d) i en forbindelse med formelen

hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor X, R"*" til R^ og m har de betydninger som er angitt oven-o1 o"

for, et av symbolene R og R er syano og det andre er syano eller R° som deffinert ovenfor, underkastes syanogruppen (e) solvolyse, eller

e) en forbindelse med formelen

hvor den karbosykliske ringen ogsa kan være heksahydro og hvor A B 3 4 5 X, R , R ,R ,R ,R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, eller en ester derav, ringsluttes, eller f) en forbindelse som er strukturelt identisk med en forbindelse med formel I slik den er spesifisert ovenfor, bortsett fra at den har en eller to ytterligere dobbeltbindinger i den heterosykliske ringen og/eller en ytterligere dobbeltbinding mellom det eksosykliske nitrogenatomet og C-3-karbonatomet eller det nærliggende karbonatomet i gruppen R , behandles med et reduksjonsmiddel for å mette denne (disse) dobbeltbinding(er), og om ønsket, omdannes en resulterende forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller om ønsket, omdannes en resulterende forbindelse med formel I med salt-dannende egenskaper til et salt derav, eller et resulterende salt til et annet salt eller en fri forbindelse frigjøres fra et slikt salt, og/eller om ønsket, anrikes en optisk isomer som har en spesifik konfigurasjon når det gjelder minst et chiralitetssentrum anrikes fra en blanding av stereoisomere former av en resulterende forbindelse med formel I. En reaktiv foresteret hydroksylgruppe Z er en hydroksyl gruppe som er foresteret med en sterk organisk syre, f.eks.

en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre (som f.eks. en lavere alkansulfonsyre, spesielt metansulfon-, trifluormetansulfon-syre, spesielt benzensulfon-, p-toluensulfon-, p-brombenzen-sulfon- og p-nitrobenzensulfon-syre) eller med en sterk uorganisk syre, som f.eks. spesielt svovelsyre, eller en hydrohalogensyre, som f.eks. hydroklor- eller, mest foretrukket, hydrojod- eller hydrobrom-syre.

En hver substituerende alkylering ifølge foreliggende oppfinnelse utføres under konvensjonelle generelle betingelser ved temperaturer varierende mellom ca. 0°C opptil koketempera-turen for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved temperaturer mellom romtemperatur og ca. 100°C. Reaksjonen finner fordelaktig sted i nærvær av et løsningsmiddel som er inert når det gjelder reaktantene, som f.eks. et klorert lavere alkan (f.eks. kloroform eller metylenklorid), en asyklisk eller syklisk eter (f.eks. dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran) og, spesielt et tertiært amid med lav mole-kylvekt (f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylasetamid, N-metylpyrrolidon, N-etylpiperidon og heksametylfosforsyre triamid). Fordelaktig finnes den sterke syren HZ som fri-gjøres under reaksjonen, ved tilsetning av et syrebindende middel, som f.eks. en uorganisk syre-fjerner som f.eks. et alkalimetall-bikarbonat, -karbonat eller -hydroksyd, et organisk quatinært ammoniumsalt (f.eks. et tetrabutylammonium-salt) eller en organisk tertiær base, som f.eks. trietylamin, N-etyIpiperidin, pyridin eller quinolin.

En alkylering ifølge foreliggende oppfinnelse kan også utføres under betingelser for reduktiv alkylering på den måten som generelt er kjent og brukt på fagområdet. Ved utførelse av denne alkylering omsettes startmaterialene, samtidig eller i et etterfølgende trinn, med et reduksjonsmiddel. Blant reduksjonsmidler som brukes samtidig med alkyleringsmidlet, skal nevnes maursyre og komplekse metallhydrider som f.eks. natrium cyanoborhydrid. Blant reduksjonsmidler som i hovedsak sak brukes i en separat etterfølgende operasjon, d.v.s. reduksjon av et forhåndsdannet imin (Schiffs base), skal nevnes diboran og komplekse metallhydrider, som f.eks. natriumborhydrid og natrium cyanoborhydrid, som fordelaktig tilsettes til den primære reaksjonsblandingen uten isolering av et mellomprodukt, f.eks. iminet. I dette tilfelle utføres alkyleringen fordelaktig i et organisk løsningsmiddel som er inert over for reduksjonsmidlet, som f.eks. i en alifatisk eller syklisk eter (som f.eks. dietyleter, diisopropyleter, 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran) eller en alifatisk alkohol (som f.eks. metanol, etanol, isopropylalkohol, glykol, glykol monometyleter eller dietylenglokyl) fortrinnsvis ved ca. 0-80°C. Et hovedreduksjonsmiddel, som kan brukes både samtidig og etterfølgende, er imidlertid hydrogen, spesielt katalytisk aktivert hydrogen. Katalysatorene er de som kon-vensjonelt anvendes som hydrogeneringskatalysatorer, d.v.s. fortrinnsvis de av edelmetallklassen (som f.eks. palladium, platina og rodium) på en bærer (som f.eks. kalsiumkarbonat, alluminiumoksyd eller bariumsulfat), i en findispergert sus-pensjon uten bærer eller, i form av komplekser, i en homogen fase. Også findispergerte overføringsmetaller som f.eks. Raney-metaller, spesielt Raney-nikkel, er meget egnete katalysatorer for den reduktive alkylering. De spesifikke reaksjonsbetingelsene avhenger i stor grad av den spesielle hydrogeneringskatalysatoren og skiller seg ikke fra de som generellt er kjent for hydrogenering. Temperaturer som varierer fra romtemperatur til ca. 150°C, og hydrogentrykk som varierer fra atmosfærisk trykk til ca. 300 atmosfærer kan anvendes ifølge standardfremgangsmåtene på fagområdet. I tillegg til de inerte løsningsmidlene som er nevnt ovenfor i forbindelse med hydridreduksjonen, kan amider med lav molekyl-vekt, spesielt tertiære amider (som f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylasetamid, N-metylpyrrolidon, N-etylpiperidon, heksametylfosforsyre triamid), og også formamid og asetamid brukes som passende løsningsmidler. Spesielle forhåndsregler må tas med startmaterialer som har en lett reduserbar funksjo-nell gruppe, som g.eks. oksogruppen (X = 0). For å beskytte disse gruppene, må det anvendes selektive reduksjonsbetingelser som kjent på fagområdet, eller dersom en samtidig reduksjon av disse grupper er ønsket eller krevet, anvendes kraftige reagenser og/eller betingelser.

De forhåndsdannete iminer som det er refferert til ovenfor, fremstilles fortrinnsvis ved kondensering av tilsvarende startmaterialer i et inert løsningsmiddel, f.eks. toluen eller metylenklorid, fordelaktig i nærvær av en dehydratiserings-katalysator, f.eks. bortrifluorideterat, p-toluensulfonsyre eller molekylsikter.

Når det gjelder reaktantene for f.eks. formlene HIA, UIB,

IV og VII som inneholder en fri karboksylgruppe R°, fremstilles et passende karboksylat, fortrinnsvis in situ, før konden-

sering med de ønskete mellomprodukter som er angitt heretter i detalj .

I alle alkyleringsprosesser må primære og sekundære aminogrupper i startmaterialene, bortsett fra den aminogruppe som skal alkyleres, være i en midlertidig beskyttet form under alkyleringen. Passende beskyttelsesgrupper, så vel som fremgangsmåter for innføring av dem og fjerning er vel kjent på fagområdet og er omtalt i detalj spesielt som generelle metoder for syntes av peptider, konfr. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 4.de utg., vol. 15/1 og II, E. Wunsch (redaktør): Synthese von Peptiden (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Det nærmere valg av beskyttelsesgrupper avhenger av de spesielle formål, i det det er nødvendig spesielt å ta i betraktning de spesifike egenskapene til despesi-elle startmaterialene og reaksjonsbetingelsene for den spesielle fremgangsmåten. Når flere funksjonelle grupper skal beskyttes, kan fordelaktig kombinasjoner velges. Fortrinnsvis brukes f.eks. lignende eller til og med bedre identiske aminobeskytt-elsesgrupper, både i radikalene R° og i radikalet R^ og fjernes samtidig etter alkyleringen.

Egnet som amino-beskyttende grupper er spesielt amino-beskyttende grupper som kan fjernes ved reduksjon, f.eks. spesielt de av benzyloksykarbonyltypen i hvilke benzyloksykarbonyl-gruppen kan erstattes i den aromatiske delen med halogen-atomer, lavere alkoksygrupper og/eller lavere alkylradikaler og spesielt med nitrogrupper, som f.eks. p-klor- og p-brom-benzyloksykarbonyl-, p-metoksybenzyloksykarbonyl-, p-metyl-benzyloksykarbonyl- og, spesielt p-nitrobenzyloksy-karbonyl-gruppen, eller alternativt isonikotinyloksykarbonyl-gruppen. En fordelaktig amino-beskyttende gruppe er en etoksy-karbonylgruppe som i ø-stilling har en silylgruppe som er substituert med tre hydrokarbonradikaler, som f.eks. trifenylsilyl, dimetyl-tert.-butylsilyl eller, spesielt, trimetylsilyl. En B-(trihydrokarbylsilyl)-etoksykarbonylgruppe av denne type, som f.eks. en 6-(tri-lavere alkylsilyl)-etoksykarbonylgruppe, f.eks. spesielt 6-(trimetylsilyl)-etoksykarbonyl, danner med den aminogruppe som skal beskyttes en tilsvarende 6-trihydro-karbylsilyletoksykarbonylamino-gruppe (f.eks. 6-trimetylsilyl-etoksykarbonylamino-gruppen), som kan fjernes under meget spesielle, meget milde betingelser ved innvirkning av fluoridioner.

Det er også mulig å bruke grupper som kan fjernes ved asidolyse, som f.eks. tert-butoksykarbonylgrupper og analoge grupper, så vel som de av aralkyltypen,som f.eks. benzhydryl, di-(4-metoksy)-benzhydryl og trifenylmetyl (trityl), eller visse aralkoksykarbonylgrupper av 2-(p-bifenylyl)-2-propoksy-karbonyltypen, som er beskrevet i CH Patent nr. 509 266. Det skal bemerkes at beskyttelsesgrupper oppnådd fra estere av karbonsyrer i de fleste tilfeller også kan fjernes ved basisk hydrolyse.

For den eventuelle midlertidige beskyttelse av hydroksygrupper, kan det med fordel anvendes beskyttelsesgrupper som kan fjernes ved reduksjon, konfr. den ovenfor angitte tekst (Houben-Weyl), og også grupper som kan fjernes ved asidolyse, som f.eks. 2-tetrahydropyranyl, tert-butoksy-karbony1 og tert-butyl. Foretrukne hydroksy-beskyttende grupper som kan fjernes ved reduksjon er f.eks. benzylgrupper som kan være substituert i den aromatisk delen med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller, spesielt, nitro, spesielt 4-nitrobenzylgruppen. Det er også mulig å bruke asylgrupper som kan fjernes under svakt basiske betingelser, som f.eks. formyl eller trifluorasetyl.

For den eventuelle beskyttelse av oksogrupper, beskyttes

disse fortrinnsvis som ketaler, spesielt som ketaler oppnådd fra lavere alkanoler, som f.eks. metanol eller etanol, eller fordelaktig av etylenglykol, eller som tilsvarende tioketaler fortrinnsvis de av 1,2-etanditiol. Alle disse grupper kan frigjøre oksogrupper under de betingelser som er angitt lenger nede.

Den etterfølgende fjerning av beskyttelsesgrupper ifølge oppfinnelsen avhenger av deres natur og utføres i hvert tilfelle på konvensjonell måte som er kjent i å for seg i det det tas i betraktning de generelle egenskapene til det oppnådde produkt. Dersom beskyttelsesgruppene for amino, hydroksy og okso er valgt slik at de kan fjernes under like betingelser (spesielt foretrukket her er de grupper som kan fjernes ved asidolyse eller, for amino og hydroksy, ved reduksjon, hvilket allerede er nevnt spesielt), så fjernes alle disse beskyttelsesgrupper fordelaktig i en enkelt operasjon. I spesielle tilfeller er det imidlertid mulig å bruke forskjellige typer av grupper og fjerne hver av dem enkeltvis.

De grupper som kan fjernes ved reduksjon, spesielt de som inneholder halogenerte lavere alkylradikaler (f.eks. 2,2,2-trikloretylradikaler), isonikotinylradikaler (f.eks. isonikotinyloksykarbonyl) og spesielt, substituerte benzylradikaler, spesielt 4-nitrobenzylradikaler av et hvert slag, fjernes fortrinnsvis ved zinkreduksjon, vanligvis i nærvær av en syre, fortrinnsvis eddiksyre, og med eller uten tilsetning av et inert organisk løsningsmiddel, vanligvis ved romtemperatur. Fjerningen av en beskyttelsesgruppe ved sur hydrolyse (asidolyse) utfører når det gjelder grupper av tert-butyltypen ved hjelp av hydrogenklorid, hydrogenfluorid eller trifluoreddiksyre, og når det gjelder syre-følsomme beskyttelsesgrupper hovedsaklig ved hjelp av en lavere alifatisk karboksylsyre, som f.eks. maursyre og/eller eddiksyre, i nærvær av vann og eventuelt polyhalogenert lavere alkanol eller alkanon, som f.eks. 1,1,1,3,3,3-heksafluorpropan-2-ol eller heksafluorase-ton. På denne måten er det mulig eksempelvis for en N-trityl-gruppe å fjernes ved hjelp av en organisk syre, som f.eks. maursyre, eddiksyre, kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, i vanndig eller absolutt trifluoretanol som løsningsmiddel (konfr. DE off.skrift 2 346 147) eller av vanndig eddiksyre, for tert-butoksykarbonylgrupper å bli fjernet ved hjelp av trifluoreddiksyre eller saltsyre, og for 2-(p-bifenylyl)-iso-propoksykarbonylgrupper å bli fjernet ved hjelp av vanndig eddiksyre eller f.eks. av en blanding av iseddik, maursyre (82,8% styrke) og vann (7:1:2) eller ifølge fremgangsmåten i DE-OS 2 346 147. 6-silyletylestergruppene fjernes fortrinnsvis ved hjelp av fluoridion-avgivende reagenser, f.eks. fluorider av quatinære organiske baser, som f.eks. tetraetylammoniumfluorid.

Ketaliserte og tioketaliserte oksogrupper omdannes til frie oksogrupper ved asidolyse med vanligvis sterke uorganiske syrer, eller med oksalsyre, i nærvær av vann, de sistnevnte fordelaktig ved behandling med et svovel-bindende middel, f.eks. et kvikksølv-II-salt og/eller kadmiumkarbonat. Beskyttelsesgrupper som er ustabile under basiske betingelser, f. eks. formyl-, trifluorasetyl- og karbonsyreester-grupper,

kan fjernes omsorgsfullt ved innvirkning av en vanndig natrium-eller kalium- bikarbonat- eller karbonat-løsning, eller også vanndig ammoniakk, i et organisk løsningsmiddel, vanligvis ved romtemperatur. Beskyttelsesgruppene fjernes fortrinnsvis under reaksjonsbetingelsene i eksemplene, eller under analoge betingelser.

Fremgangsmåte a)

Kondensasjon av aminer med formel II med de kjente «-ketosyre-derivater med formel IV (f.eks. Chem. Ber. 31, 551, 3133)

ved reduktiv N-alkylering utføres under betingelser som er kjent på fagområdet, f.eks. ved katalytisk hydrogenering med

hydrogen i nærvær av platina-, palladium- eller nikkel-katalysatorer eller med kjemiske reduksjonsmidler som f.eks. enkle eller komplekse lettmetallhydrider, fordelaktig et alkalimetall cyanoborhydrid som f.eks. natriumcyanoborhydrid. Den reduktive aminering med et alkalimetall cyanoborhydrid utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, f.eks. metanol eller asetonitril, fordelaktig i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre eller eddiksyre ved en temperatur mellom ca. 0 og 50°C, fortrinnsvis romtemperatur.

Alkylering av aminer med formel II med en reaktant med formel HIA, vel kjent på fagområdet, utføres med eller uten basiske katalysatorer som f.eks. trietylamin eller kaliumkarbonat i et inert løsningsmiddel.

Startmaterialene med formlene HIA og IV er kjente eller, dersom de er ukjente, kan de enkelt oppnås ved hjelp av konvensjonelle syntesefremgangsmåter. Startmaterialene med formel II kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle syntesefremgangsmåter, og fordelaktig på den måte som er beskrevet mer i detalj og eksemplifisert for spesielle mellomprodukter senere.

Forbindelser med formel II kan oppnås ved å kondensere under basiske katalysebetingelser, en forbindelse med formel

eller et heksahydroderivat derav hvor R<3>, R<4>og X og m har de betydninger som er deffinert tidligere, og R q er amino,

lavere alkylamino, azido eller asylamino, f.eks. lavere alkanoylamino eller alkyloksykarbonylamino med en forbindelse med formelen

hvor R 2 og R 7 har den betydning som er angitt tidligere, og Z representerer reaktivt foresteret hydroksy, og eventuelt redusere, hydrogenolysere, hydrolysere eller alkylere det resulterende mellomprodukt. Forbindelser med formel X oppnås fra det tilsvarende eventuelt substituerte og/eller derivatiserte 3,4,5,6-tetrahydro-l-. bezazokin-2(1H)on eller tilsvarende bezazoninderivat. Disse oppnås i sin tur fra den tilsvarende cyklopent[b]indol eller 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ved periodat oksydasjon (J.Chem. Soc. 1975, 1280, J. Amer. Chem. Soc. 88, 1049 (1966). Keto-funksjonen kan reduseres til alkoholen, f.eks. med natriumborhydrid eller ved katalytisk hydrogenering. Alkoholfunk-sjonen kan fjernes ved omdannelse først til en ester, f.eks. O-asetylderivatet, eller til et addukt med dicykloheksylkarbodiimid, fulgt av hydrogenolyse ved forhøyete temperaturer og trykk.

Nevnte tetrahydro-l-benzazokin-2(1H)-oner og heksahydrobenza-zonin-2-oner omdannes til 3-halogen-, f.eks. 3-brom-deri-vatet, f.eks. ved behandling med fosforpentaklorid fulgt av hydrogenering, eller under betingelser som er eksemplifisert her. Substitusjon av nevnte halogenderivat med et metallazid, f.eks. natriumazid og påfølgende reduksjon, eller substitusjon med ammoniakk eller et lavere alkylamin og eventuelt assylering, gir forbindelsene med formel X.

Alternativt oppnås forbindelser med formel X hvor R^ representerer amino, alkylamino eller asylamino ved reduksjon og ringslutning av de passende substituerte og/eller derivatiserte

(5 eller 6)-o-nitrofenyl-2-amino(pentan eller heksan)syrer og eventuelt etterfølgende N-alkylering eller N-asylering.

Forbindelser med formel X hvor R 9 er amino kan oppnåos fra forbindelser med formel X hvor R 9 representerer ftalimido, f.eks. ved reaksjon med hydrazin. Nevnte ftalimidostart-materiale, f.eks. for forbindelser hvor m = 2, oppnås ved ringslutning av 2-ftalimido-5-(o-aminofenyl)-pentansyre méd f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller et lignende ringslut-ningsreagens som er velkjent på fagområdet. 5-(o-aminofenyl) -2-ftalimidopentansyren eller esteren derav oppnås f.eks. ved den palladiumkatalyserte kobling av 2-jodanilin med N-ftalyl-allylglysinbenzylester fulgt av hydrogenering.

Fremgangsmåte b) utføres på konvensjonell måte under betingelsene for substituerende alkylering som beskrevet foran og utføres fortrinnsvis i nærvær av meget sterke baser, som f.eks. alkalimetallhydrider (f.eks. natrium- eller kalium-hydrid), alkoksyder (f.eks. natrium-metoksyd eller -etoksyd, kalium-tert-butoksyd) eller amider (f.eks. litiumdiisopropylamid), hvorved etere og amider som er nevnt ovenfor foretrekkes som løsningsmidler. I en spesiell modifikasjon av fremgangsmåte

A 1

b), anvendes startmaterialer hvor R er hydrogen, og minst to ekvivalenter av reaktanten UIB anvendes. I det resulterende

produkt er båo de R A og R B identiske og innenfor områodet for betydningene av R .

Startmaterialene med formel UIB er kjente eller, dersom de er ukjente, kan de enkelt oppnås ved konvensjonelle syntesefremgangsmåter. Startmaterialene med formel V kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle syntesefremgangsmåter, og fordelaktig på den måten som er beskrevet mer i detalj og eksemplifisert for spesielle mellomprodukter senere.

Forbindelser med formel V kan oppnås ved å kondensere under betingelser for reduktiv alkylering en forbindelse med formel

eller et heksahydroderivat derav hvor R 3 , R 4, m og X har betydninger som angitt ovenfor, og R~* er hydrogen eller lavere alkyl, med en forbindelse med formel IV<1> hvor R 1 og R 6 har betydninger som angitt tidligere, eller under alkyleringsbetingelser med en forbindelse med formel III'A

hvor R , R<6>og Z har betydninger som angitt tidligere.

Fremgangsmåte c), som også er en alkyleringsreaksjon, utføres ifølge de samme generelle betraktninger og under de samme forsøksbetingelser som beskrevet i detalj ovenfor (substitutiv alkylering eller reduktiv alkylering). Startmaterialene med formel VI kan oppnås ved hjelp av i og for seg kjente konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. på den måten som er beskrevet mer spesielt nedenfor.

Startmaterialene med formlene VII og VII' representerer amino-syrer og derivater som er vel kjente på fagområdet eller syntetiseres ved hjelp av fremgangsmåter som er vel kjente på fagområdet. Det skal bemerkes at de optisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres utgående fra en optisk aktiv forbindelse med formel VII eller VII', f.eks. L-a-amino-fenylsmørsyre, L-fenylalanin, L-tryptofan, L-metionin, L-asparaginsyre, L-treonin, L-glutaminsyre, L-lysin, L-ornitin eller derivater derav.

Fremgangsmåte d) utføres også på konvensjonell måte under generelle solvolysebetingelser, som er kjent for å omdanne syanider (nitriler) til frie karboksylsyrer eller deres salter, ester eller amider. Før omdannelse til en fri syre utføres hydrolyse med vann fordelaktig i et intert organisk løsnings-middel som er minst delvis blandbart med vann, som f.eks. en eter (f.eks. dietyl- eller diisopropyl-eter, 1,2-dimetoksyetan eller spesielt dioksan eller tetrahydrofuran) eller en lavere alkanol (f.eks. metanol, etanol, isopropylalkohol, en butylalkohol, spesielt tert-butylalkohol), i det en større mengde vann kreves i de siste tilfeller for å hindre alkoholyse. Hydrolysen kan katalyseres både med sterke syrer, spesielt uorganiske syrer som f.eks. svovelsyre eller fortrinnsvis hydrohalogensyrer (f.eks. hydrobromsyre eller som et første valg hydroklorsyre), eller med baser, spesielt uorganiske baser som f.eks. hydroksyder og karbonater av alkalimetaller, f.eks. natrium- og kalium-hydroksyd. Basene anvendes vanligvis i minst støkiometriske mengder og gir karboksylsyresalter som hovedprodukter. De sure katalysatorene anvendes fortrinnsvis som fortynnet vanndig løsning for det beste resultat. Sluttprodukter med formel I, hvor R° representerer en foresteret karboksylgruppe, kan oppnås ved å utføre solvolysen av nitrilen med den tilsvarende alkohol (alkoholyse) i nærvær av en katalytisk mengde av en vannfri sterk syre, fordelaktig gassformig hydrogenklorid. Vanligvis anvendes overskudd av alkohol som løsningsmiddel. Inerte organiske løsningsmidler kan imidlertid tilsettes, som f.eks. asykliske og sykliske etere (spesielt de som er nevnt ovenfor), og/eller halogenerte lavere alkaner (spesielt kloroform og diklormetan). Dersom alkoholysen utføres under strengt vannfrie betingelser må hovedproduktet (imido-esteren) hydrolyseres, fordelaktig ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen. Ved å utføre alkoholysen i nærvær av en omtrent støkiometrisk mengde vann oppnås forøvrig den ønskete ester direkte. For å oppnå et tilsvarende amid (d.v.s. en forbindelse med formel I, hvor R° er karbamoyl), kan en tilsvarende nitril med formel VIII fortrinnsvis underkastes alkalisk hydrolyse i nærvær av hydrogenperoksyd.

Startmaterialene med formel VIII kan oppnås ved konvensjonelle metoder som er i og for seg kjente, f.eks. ved en kondensasjon analog med den i fremgangsmåte c) i hvilken et startmateriale med formel VI behandles med et amin med formelen

hvor R^" og R~* har de betydninger som er angitt ovenfor. Fremgangsmåtene a) og b) kan også anvendes analogt for fremstilling av nitrilene med formel VIII.

Ringslutningen ifølge fremgangsmåtevariant e) kan også utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved dehydratisering.

Spesielt anvendbare generelle metoder for dette formål er de

som er utviklet i forbindelse med dannelsen av amidbindingen i peptider, slik det er angitt i samlearbeider, f.eks. Houben-Weyl, volumer 15/1 og 15/11 som angitt ovenfor. Ifølge en foretrukken modifikasjon gjøres den aminogruppen som skal ringsluttes inaktiv ved protonering (d.v.s. i form av et syre-addisjonssalt), og karboksylgruppen omdannes til en aktivert ester, som f.eks. esteren med 2,4,5-triklorfenol, pentaklorfenol, pentafluorfenol, 2-nitrofenol eller, spesielt, 4-nitrofenol, eller med en N-hydroksyforbindelse, som f.eks. N-hydroksysuksinimid, 1-hydroksybenztriazol eller N-hydroksypiperidin, eller alternativt med en N,N<1->disubstituert isourea, som f.eks. spesielt N,N'-dicykloheksylisourea, eller et lignende generellt kjent aktiveringsmiddel. Ringslutningen gjennomføres ved å gjøre løsningen basisk fortrinnsvis ved tilsetning av en organisk base, f.eks. et quaternært ammoniumsalt, eller spesielt et tertiært amin, som f.eks. trietylamin, N-etylmorfo-

lin eller N-metylpiperidin, for å reaktivere aminogruppen som skal ringsluttes ved å omdanne den til den uprotonerte formen. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra -20 til +50°C, fortrinnsvis ca. romtemperatur, og vanlige løsningsmidler anvendes, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, asetonitril, pyridin, dimetylformamid, dimetylasetamid, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyre triamid, så vel som kloroform og metylklorid, og brukbare blandinger derav. I en spesiell variant av fremgangsmåten kan karboksygruppen direkte aktiveres in situ ved innvirkning av den frie syren med et karbodiimid, som f.eks. N,N<1->dicyklokarbodiimid (eventuelt med tilsetning av N-hydroksysuksinimid, en usubstituert eller, f.eks. halogen-, metyl- eller metoksy-substituert 1-hydroksybenztriazol eller 4-hydroksybenzo-1,2,3-triazin-3-oksyd eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid), eller med N,N'-karbonyldiimidazol.

Startmaterialer med formel IX kan oppnås ifølge generelle metoder som er i og for seg kjent, som f.eks. beskrevet i mer spesielle eksempler nedenfor.

Reduksjon ifølge fremgangsmåte f) kan også utføres på en måte som er generellt kjent for metning av slike dobbeltbindinger. Metningen av dobbeltbindingene utføres fordelaktig ved katalytisk hydrogenering, f.eks. under de foretrukne betingelser som er beskrevet i detalj nedenfor, og også ved metallreduk-sjon, som f.eks. zink-reduksjon i nøytralt eller surt medium, eller spesielt når det gjelder C-N-dobbeltbindingen, med diboran eller komplekse hydrider som f.eks. natriumborhydrid, som nevnt foran. De umettete startmaterialene for denne fremgangsmåte oppnås ifølge kjente generelle metoder, f.eks. de som er beskrevet i fremgangsmåtene a) og c) og/eller i en mer spesiell form nedenfor.

Ved utførelsen av de eventuelle omdannelser av et resulterende sluttprodukt med formel I til andre forbindelser med formel I, utføres omdannelser som de følgende: en aminogruppe alkyleres, og/eller en oksogruppe, spesielt den med symbolet X, omdannes til hydroksyl (pluss hydrogen) eller til to hydrogenatomer ved reduksjon og/eller hydroksyl omdannes til okso ved oksydasjon eller til hydrogen ved reduksjon, og/eller en fri hydroksyl- eller karboksyl-gruppe frigjøres fra sin foresterete form ved hydrolyse eller hydrogenolyse og/eller en hydroksyl-eller amino-gruppe assyleres og/eller en frie karboksyl foresteres, og/eller den aromatiske karbosykliske ringen i formel I hydrogeneres til heksahydroformen, og/eller den heksahydro-karbosykliske ringen dehydrogeneres til den aromatiske karbosykliske ringen. Alle disse eventuelle omdannelser utføres ved hjelp av velkjente konvensjonelle metoder.

En lavere alkylgruppe som er representert med kan innføres

i sluttproduktet med formel I, hvor R er hydrogen, ved en alkyleringsreaksjon, ved bruk av en av de modifikasjoner som er beskrevet i detalj ovenfor. Både substitutiv og reduktiv alkylering kan anvendes, den førstnevnte med alkylhalogenider, den sistnevnte med lavere alifatiske aldehyder og ketoner og f.eks. katalytisk aktivert hydrogen eller, når det gjelder formaldehyd, fordelaktig med maursyre som reduksjonsmiddel.

Ved den substitutive alkyleringen kan lavere alkylgrupper også innføres i en karbamoylgruppe representert med symbolet R°.

Forbindelser med formel I eller IA, og mellomprodukter for disse, hvor X representerer okso kan omdannes til de tilsvarende forbindelser hvor X representerer et hydrogenatom og en hydroksy ved reduksjon, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærvær av en platinakatalysator, eller med et metall-hydrid som reduksjonsmiddel som f.eks. et alkalimetall borhydrid (f.eks. natriumborhydrid), eller ifølge fremgangsmåten til Meerwein-Ponndorf, eller en modifikasjon derav ved bruk av en alkanol, spesielt isopropylalkohol, som både løsningsmiddel og reduksjonsmiddel og et metall alkoksyd, fortrinnsvis et som tilsvarer den reduserende alkoholen, som f.eks. alluminiumisopropoksyd, som katalysator. Reduksjonen av oksogruppen til to hydrogenatomer kan fordelaktig gjennomføres f.eks. ved behandling med amalgamert zink og saltsyre, eller ved Raney-nikkel-avsvovling av en tilsvarende ditioketal. Resulterende forbindelser hvor X representerer et hydrogenatom og hydroksy kan omdannes til forbindelser hvor X representerer to hydrogenatomer, f.eks. ved katalytisk hydrogenering av adduktet av et karbodiimid, f.eks. adduktet dannet ved kondensasjon av en forbindelse hvor X representerer et hydrogenatom og en hydroksy med dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av kuproklorid ifølge den generelle metoden som er beskrevet i Chem. Ber. 107, 1353 (1974 ) .

Alternativt kan forbindelsene hvor X representerer et hydrogenatom og en hydroksy først omdannes til de tilsvarende forbindelser hvor X representerer et hydrogenatom og assylert hydroksy (eller asyloksy f.eks. asetoksy) og deretter reduseres, f.eks. ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator, til forbindelser hvor X representerer to hydrogenatomer. Oksydasjonen av hydroksyl til okso kan fortrinnsvis utføres med et derivat at seksverdig krum som f.eks. krumsyre eller dens salter, med et permanganatsalt (spesielt kalium-permanganat) eller under betingelsene til en Oppenauer-oksydasjon, med aseton eller cykloheksanon som oksydasjonsmiddel og alluminiumisopropoksyd som katalysator. Foresterete hydroksylgrupper frigjøres spesielt ved hjelp av metoder som er beskrevet i detalj ovenfor i forbindelse med fjerning av hydroksyl-beskyttende grupper. Assyleringen av hydroksylgruppene utføres på vanlig måte, fortrinnsvis ved å bruke et tilsvarende syreanhydrid eller halogenid.

Den aromatiske karbosykliske ringen i forbindelse med formel I eller i mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser med formel I omdannes til heksahydroformen f.eks. ved hydrogenering ved atmosfærisk eller høyere trykk i nærvær av en katalysator (som f.eks. platina eller rodium) ved roms- eller forhøyte temperaturer i et polart løsningsmiddel som f.eks. etanol.

Forbindelser med formel I eller IA hvor R<1>representerer amino lavere alkyl kan omdannes til forbindelser hvor R<1>representerer asylamino lavere alkyl, eller omvendt, ved hjelp av metoder som er velkjente på fagområdet og beskrevet ovenfor i forbindelse med beskyttelsesgrupper. 6 7 Frie karboksylsyrer med formel I eller IA hvor R og/eller R representerer hydroksy eller salter derav kan foresteres med de passende alkoholene eller reaktive derivater derav som er vel kjente på fagområdet eller med et diazoalkan, spesielt diazometan for å gi de tilsvarende mono- eller bis-estere, 6 7 nemlig forbindelser med formel I eller IA hvor R og/eller R er lavere alkoksy, aryl lavere alkoksy, lavere alkanoyloksymetoksy, eller lavere alkoksykarbonyl lavere alkoksy. Alternativt kan karboksylgruppen omdannes til et reaktivt derivat derav, som f.eks. en aktiv ester som f.eks. den med 2,4,5-triklorfenol, pentaklorfenol, pentafluorfenol, 2-nitrofenol eller, spesielt, 4-nitrofenol, eller med en N-hydroksyforbindelse, som f.eks. N-hydroksysuksinimid, 1-hydroksybenztriazol eller N-hydroksypiperidin, eller alternativt med enN,N'-disubstituert isourea, som f.eks. spesielt N,N'-dicykloheksylisourea eller til et blandet anhydrid, f.eks. med et syrehalogenid (d.v.s. spesielt et syreklorid) og dette aktiverte mellomproduktet omsettes med den ønskete alkohol. Videre kan de frie karboksylsyrene omdannes via reaktive mellomprodukter til mono- eller 6 7 bis-amider med formel I hvor R og/eller R representerer amino, mono- eller di-lavere alkylamino.

Den frie karboksylgruppen kan frigjøres fra en foresteret karboksyl på en generellt kjent måte, spesielt ved base-katalysert hydrolyse. Av spesiell interesse er imidlertid metoder som er i stand til selektivt å frigjøre en spesiell karboksylgruppe representert ved symbolene -COR og -COR<7>. I et slikt tilfelle kan det gjøres bruk av en riktig kombinasjon av estergrupper som er kjent på området spesielt som karboksyl-beskyttende grupper og utviklet i stor variasjon spesielt for syntese av peptider,konfr. Houben-Weyl, volumer 15/1 og 15/11 som angitt ovenfor. Radikaler som er egnet for selektiv fjerning med frigjøring av karboksylen er estere som er oppnådd eksempelvis fra alkoholer som gir radikaler som kan fjernes ved asidolyse, som f.eks. cyanometylalkohol, benzoyl- metylalkohol eller tert-butylalkohol, men spesielt alkoholer som gir radikaler som kan fjernes ved reduksjon, som f.eks. 2,2,2-trikloretanol, benzylalkohol og spesielt 4-nitrobenzyl-alkohol, eller alternativt isonikotinylalkohol. En spesielt fordelaktig klasse av substituerte alkanoler er etylalkoholer som har en trisubstituert silylgruppe i B-stilling, som f.eks. trifenylsilyl, dimetyl-tert-butylsilyl eller spesielt trimetylsilyl. Som beskrevet eksempelvis i BE Patent nr. 851 576 er disse alkoholer spesielt egenet for selektiv fjerning, fordi de tilsvarende B-silyleteylestere, f.eks. B-(trimetylsilyl)-etylestere, har stabiliteten til vanlige alkylestere, men kan fjernes selektivt under milde betingelser ved innvirkning av fluoridioner mens de bibeholder andre foresterete karboksyl-grupper, f.eks. alkoksykarbonylgrupper.

Fjerningen av forestrende grupper avhenger av deres natur og utføres i hvert tilfelle på en i og for seg kjent konvensjonell måte i det egenskapene til de andre radikalene som er involvert tas i betraktning. Grupper som kan fjernes ved reduksjon, spesielt de som inneholder halogenerte lavere alkylradikaler (f.eks. 2,2,2-trikloretylradikaler), isonikotinylradikaler (f.eks. isonikotinyloksykarbonyl) og eventuelt substituerte benzylradikaler, spesielt 4-nitrobenzylradikaler av et hvilket som helst slag, fjernes fortrinnsvis ved zinkreduksjon, vanligvis i nærvær av en syre, fortrinnsvis eddiksyre, og med eller uten tilsetning av et inert organisk løsningsmiddel, vanligvis ved romtemperatur, de av benzyltypen, spesielt usubstituerte benzylestere, også ved dehydrogenolyseteknikker som vanligvis brukes for benzylgrupper, f.eks. ved å bruke hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium.

Omdannelse av forbindelser med formel I eller IA hvor R og/ eller R<7>er lavere alkoksy, aryl lavere alkoksy, amino, mono-eller di-(lavere alkyDamino til forbindelser med formel I eller IA hvor R 6 og/eller R 7 representerer hydroksy utføres fordelaktig med hydrolyse med uorganiske syrer som f.eks. hydrohalogensyrer, trifluoreddiksyre eller svovelsyre. B-silyletylestergruppene fjernes fortrinnsvis ved fluorid-ion-avgivende

reagenser, f.eks. fluorider av quaternære organiske baser, som f.eks. tetraetylammoniumfluorid. Gruppene COR og/eller COR som er ustabile i baser, kan fjernes forsiktig ved rask innvirkning av en vanndig natrium- eller kalium-bikarbonat-løsning eller, fortrinnsvis vanndig ammoniakk i et organisk løsningsmiddel, vanligvis ved romtemperatur og/eller med vanndige alkalier fortrinnsvis alkalimetallhydroksyder som f.eks. litium- eller natrium-hydroksyd. Estergruppene fjernes fortrinnsvis under reaksjonsbetingelsene i eksemplene, eller under analoge betingelser.

En riktig kombinasjon av estergruppene kan 1 velges i de tid-lige stadiene av syntesen, eller ved et riktig valg av startmaterialer og reaktanter, f.eks. innføres en selektivt fjern-bar estergruppe med en karboksyl som skal frigjøres i det siste trinn. 6 7 Forbindelser med formel I eller IA hvor R og/eller R er lavere alkoksy kan amidiseres med ammoniakk, mono- eller di-lavere alkylaminer for å gi forbindelser med formel I eller IA hvor R 6 og/eller R 7 representerer usubstituert, mono- eller di- lavere alkylamino. 6 7 Forbindelser med formel I eller IA hvor hverken R eller R representerer hydroksy kan omdannes til monokarboksylsyrer med formel I eller IA hvor en av R<6>og R 7 er hydroksy. En slik omdannelse utføres ved selektive hydrolytiske eller hydrogenolytiske fremgangsmåter som er vel kjente på fagområdet og basert på den kjemiske karakter av R 6 - og R 7-substituentene.

De ovenfor nevnte raksjoner utføres ifølge standardmetoder,

i nærvær eller fravær av henholdsvis fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reagensene og er løs-ningsmidler for dem, av katalysatorer, kondensasjons- eller nevnte andre midler og/eller inerte atmosfærer, ved lave temperaturer, romtemperatur eller forhøyete temperaturer, fortrinnsvis ved kokepunktet for de anvendte løsningsmidler, ved atmosfærisk eller overatmosfærisk trykk.

Oppfinnelsen omfatter videre en hver variant av foreliggende fremgangsmåter, hvor et mellomprodukt som kan oppnås på et hvilket som helst trinn derav anvendes som et startmateriale og de gjenværende trinn utføres, eller fremgangsmåten av-brytes på et hvilket som helst trinn derav, eller i hvilke utgangsmaterialene dannes under reaksjonsbetingelsene, eller i hvilke reaksjonsbestanddelene anvendes i form av deres salter eller optisk rene antipoder. I hovedsak skal de startmaterialer brukes i nevnte reaksjoner, som fører til dannelse av de forbindelser som er angitt ovenfor som spesielt anvendbare .

Oppfinnelsen gjelder også nye startmaterialer og fremgangsmåter for fremstilling av dem.

Avhengig av valget av startmaterialer og metoder kan de nye forbindelsene foreligge i form av en av de mulige isomerene eller blandinger derav, f.eks. avhengig av antallet asymetriske karbonatomer, som rene optiske isomerer, som f.eks. antipoder, eller som blandinger av optiske isomerer som f.eks. rasemater eller blandinger av diastereoisomerer.

Resulterende blandinger av diastereoisomerer og blandinger

av rasemater kan separeres på basis av de fysisk kjemiske forskjeller til bestanddelene, på kjent måte i de rene isomerene, diastereoisomerene eller rasematene, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.

Resulterende rasemater kan videre oppløses i de optiske antipoder ved hjelp av kjente metoder, f.eks. ved omkrystallisa-sjon fra et optisk aktivt løsningsmiddel, ved hjelp av mikro-organismer eller ved å omsette et surt sluttprodukt med en optisk aktiv base som danner salter med den rasemiske syren, og separere de salter som er oppnådd på denne måten, f.eks. på basis av deres forkjellige løsligheter, i diastereoisomerer, fra hvilke antipodene kan frigjøres ved innvirkning av passende midler. Basiske rasemiske produkter kan likeledes oppløses i antipodene, f.eks. ved separasjon av diastereomere salter derav,

f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller 1-tar-trater. Eventuelle rasemiske mellomprodukter eller startmaterialer kan likeledes oppløses.

Fortrinnsvis isoleres den mest aktive av de to antipoder.

Endelig oppnås forbindelsene ifølge oppfinnelsen enten i den frie formen eller som et salt derav. En hvilken som helst resulterende base kan omdannes til et tilsvarende syreaddi-sjonssalt, fortrinnsvis ved bruk av en farmasøytisk godtagbar syre eller anionvekslerpreparat,eller resulterende salter kan omdannes til de tilsvarende frie baser, f.eks. ved bruk av en sterkere base, som f.eks. et metall- eller ammonium-hydroksyd eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetall-hydroksyd eller -karbonat, eller et kationvekslerpreparat. En forbindelse med formel I for R° representerer karboksy eller med formel IA hvor COR^ og/eller COR7 representerer karboksy kan således også omdannes til de tilsvarende metall- eller ammonium-salter. Disse eller andre salter, f.eks. pikratene, kan også anvendes for rensing av de oppnådde baser. Basene omdannes til salter, saltene separeres og basene frigjøres fra saltene. I betraktning av det nære slektskap mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter, skal de tilsvarende salter også omfattes når en forbindelse refereres til i denne teksten, forutsatt at slikt er mulig eller passende under om-stendighetene .

Forbindelsene, inkludert deres salter, kan også oppnås i form av deres hydrater, eller omfatte andre løsningsmidler som er anvendt for krystallisasjonen.

De farmasøytiske preparatene er egnet for interal, som f.eks. oral eller rektal, og parenteral administrasjon til pattedyr, inkludert mennesker, for å behandle eller hindre sykdommer som er ansvarlige for inhibering av angiotensin-omdannende enzymer, f.eks. hjertekarsykdommer som f.eks. hypertensjon og kongestiv hjertesvikt, omfattende en effektiv mengde av en farmakologisk aktiv forbindelse med formel I, eller farma- søytisk godtagbare salter derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk godtagbare bærere.

De farmakologisk aktive forbindelsene er anvendbare ved fremstilling av farmasøytiske preparater omfattende en effektiv mengde derav i forbindelse eller blanding med bindemidler eller bærere som er egnet for enten enteral eller parenteral applikasjon. Foretrukket er tabletter og gelatinkapsler omfattende den aktive ingrediens sammen med a) fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbi-tol, cellulose og/eller glysin, b) smøremidler, f.eks. sillisiumdioksyd, talkum, stearinsyre, dens magnesium- eller kalsum-salt og/eller polyetylenglykol, for tabletter også c) bindemidler, f.eks. magnesiumalluminiumsilikat, stivelsepasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellu-lose og/eller polyvinylpyrrolidon, om ønsket, d) desinte-greringsmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller dens natriumsalt, eller brusende blandinger og/eller e) absorbsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtnings-midler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis vanndige iso-toniske løsninger eller suspensjoner, og suppositorier fremstilles fordelaktig fra trett-emulsjoner eller -suspensjoner. Nevnte preparater kan steriliseres og/eller inneholde hjelp-midler, som f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte-eller emulgerings-midler, løsningsfremmere, salter for regu-lering av det osmotiske trykket og/eller buffere. I tillegg kan de også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser. Nevnte preparater fremstilles ifølge konvensjonelle blande-, granulerings- eller beleggnings-metoder, og inneholder ca.

0,1 til 75%, fortrinnsvis ca. 1 til 50%, av den aktive ingrediens. En enhetsdosering for et pattedyr på ca. 50 til 70 kg kan inneholde mellom ca. 10 og 200 mg av den aktive ingrediens.

Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen og skal ikke anses å begrense den. Temperaturer er angitt i °C, og alle deler er angitt etter vekt. Om ikke annet nevnes utføres alle fordampninger under redusert trykk, fortrinnsvis mellom ca. 15 og 100 mmHg.

Når det gjelder forbindelser med formler I eller IA hvor det eksisterer mer en ett assymetrisk sentrum, betegnes de resulterende diastereoisomere forbindelsene som A, B, osv., i de nevnte eksempler. De respektive diastereoisomere forbindelser karakteriseres ved de fysikalske egenskaper, f.eks. smeltepunkt, relativ bevegelse ved kromatografi, infrarødt spektrum eller kjernemagnetisk ressonansspektrum.

Når det gjelder forbindelser med formel I eller IA hvor X er to hydrogenatomer og assymetrisk sentrum eksisterer i sidekjeden ved det karbonatom som bærer nitrogenatomet, er symbolene A og B meddelt de respektive isomerene som følger på basis av deres relative bevegelse ved kromatografi. På basis av bevegelse ved tynnsjiktskromatografi og høytrykks væskekromato-grafi ved normal fase ved anvendelse av silikagel som den stasjonære fase, kalles den isomer som beveger seg raskest for isomer A og den isomer som beveger seg langsomst kalles isomer B. På basis av bevegelse ved høytrykks væskekromato-grafi med motsatt fase kalles den isomer som beveger seg langsomt for isomer A og den isomer som beveger seg raskt kalles isomer B.

Eksempel 1

a) En løsning av 3-amino-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on (l,0g) i metanol (40 ml) og 10%

vanndig natriumhydroksyd (1,4 ml) holdes ved romtemperatur under nitrogenatomsfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under høyvakuum for å gi natriumsaltet av aminosyren, smeltepunkt 248-250° (spaltning). Dette materialet og etyl-benzyl-pyruvat (2,2 g) oppløses i metanol/ etylasetat (60:40, 60 ml). En løsning av natriumcyanoborhydrid (0,3 g) i metanol (10 ml) tilsettes dråpevis i løpet av 2 timer, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 65 timer. Konsentrert saltsyre (2 ml) tilsettes, og blanding om-røres i 1 time. Løsningsmidlene fjernes under redusert trykk, vann (50 ml) tilsettes og pH justeres til 12 ved tilsetning av

2 N natriumhydroksyd. Den vanndige løsningen ekstraheres med eter :(2 x 75 ml), surgjøres så (pH 4) med konsentrert saltsyre og ekstraheres med diklormetan (2 x 100 ml). De kombinerte diklormetanløsningene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi et hvitt skum. Dette materialet oppløses i diklormetan (25 ml)

og hydrogenklorid bobles inn i 5 minutter. Løsningen fordampes til tørrhet og kokes med etylasetat for å gi 1-karboksy-metyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid, smeltepunkt 147-149°, spaltning. b) Etterfølgende behandling med fortynnet vanndig natrium-hydroksyd og metanol over natten ved romtemperatur og etter-følgende surgjøring gir l-karboksymetyl-3-(l-karboksy-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on.

Startmaterialet fremstilles som følger:

DL-a-allylglysin (30 g) tilsettes med omrøring til en løsning av vannfritt natriumkarbonat (37,0 g) i vann (1 400 ml). N-karb-etoksyftalimid (78,1 g) tilsettes til den omrørte løs-ningen, og omrøring fortsettes i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres og gjøres sterkt basisk ved tilsetning av 2 N natriumhydroksyd. Løsningen ekstraheres med metylenklorid (4 x 500 ml), og surgjøres så til pH 2 med 6 N HC1. Løsningen ekstraheres med metylenklorid (4 x 500 ml), og de kombinerte ekstraktene tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten utgnis med eter for å gi N-ftalylallylglysin, smp. 107-109°C, som brukes uten ytterligere rensing i det neste syntesetrinnet.

PH i en løsning av N-ftalylallylglysin (45 g) i metanol (400 ml) og vann (40 ml) justeres til 7,0 ved tilsetning av 20%

vanndig cesiumkarbonat. Løsningsmidlene fjernes under redusert trykk, og resten oppløses i dimetylformamid (225 ml). Løsningen inndampes under redusert trykk, så tilsettes mer dimetylformamid (225 ml) og fordampes. Resten oppløses i di-

metylformamid (360 ml) og benzylbromid (35 g) tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 65 timer. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten fordeles mellom etylasetat (1 000 ml) og vann (500 ml). Den organiske fase vaskes med 2 N natriumhydroksyd (200 ml), vann (500 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten utgnis med eter for å gi N-ftalylallylglysin-benzyl-ester, som anvendes uten ytterligere rensing i det neste syntesetrinnet.

En blanding av N-ftalylallylglysin-benzyl-ester (52,8 g), 2-jod-anilin (27,7 g), palladium-(II)-asetat (2,9 g), tri(o-tolyl)-fosfin (7,75 g), trietylamin (22,2 ml) og asetonitril (264 ml) holdes ved 100°C i en autoklav under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten fordeles mellom vann (500 ml) og metylenklorid (1 500 ml). Den vanndige fase ekstraheres med ytterligere metylenklorid (500 ml) og de kombinerte metylenklorid-løsninger tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten kromatograferes på silikagel for å gi en hovedfraksjon som en olje, som identifiseres som benzyl-5-(2-aminofenyl)-2-ftalimido-4-pentenoat, som brukes uten ytterligere rensing i det neste syntesetrinnet.

En løsning av benzyl-5-(2-aminofenyl)-2-ftalimido-4-penteneoat (10,7 g) i etanol (500 ml) hydrogeneres ved atmosfærisk trykk med 10% palladium på kull (2 g) inntil opptaket opphører. Katalysatoren frafiltreres og filtratet fordampes under redusert trykk. Resten utgnis med etylasetat for å gi 5-(2-aminofenyl)-2-ftalimidopentansyre, smeltepunkt 258-260°, som brukes uten ytterligere rensing i det neste syntesetrinnet.

En løsning av 5-(2-aminofenyl)-2-ftalimidopentansyre (3,5 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,9 g) i dimetylformamid (85 ml) omrøres ved romtemperatur under en nitrogenatomsfære i 65 timer. Løsningsmidlet fjernes under høyvakuum og resten fordeles mellom etylasetat (250 ml) og vann (150 ml). Den organiske fase vaskes med 2 N natrium- hydroksyd (100 ml) og vann (100 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten omkrystalliseres fra metanol/etylasetat for å gi 3-ftalimido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, smeltepunkt 229-230°, som brukes uten rensing i det neste syntesetrinnet .

En løsning av 3-ftalimido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2- lH-on (1,7 g) i dimetylformamid (10 ml) omrøres ved 0° under en nitrogenatmosfære. En løsning av kalum-t-butoksyd (0,75 g) i dimetylformamid (6 ml) tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved 0° i 5 minutter. En løsning av etylbromasetat (1,0 g) i dimetylformamid (5 ml) tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved 0° i 1% time. Vann (3 ml) tilsettes og reaksjonsblandingen inndampes under høyvakuum. Resten fordeles mellom etylasetat (100 ml) og vann (50 ml) og det vanndige sjiktet vaskes med vann (50 ml) og tørkes over natrium-sulf at. Resten omkrystalliseres fra metanol/eter for å gi l-etoksykarbonylmetyl-3-ftalimido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, smeltepunkt 79-81°, som brukes i det neste syntesetrinnet.

En løsning av l-etoksykarbonylmetyl-3-ftalimido-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on (1,4 g) og hydrazinhydrat (0,19 g) i etanol (400 ml) tilbakeløpsbehandles i 4 timer. Løsnings-midlet fjernes under redusert trykk og resten: fordeles mellom etylasetat (200 ml)og 2 N saltsyre (125 ml). Den organiske fasen vaskes med 2 N saltsyre (100 ml). De kombinerte salt-syreløsningene gjøres sterkt basiske med 2 N natriumhydroksyd, ekstraheres med etylasetat (2 x 200 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten omkrystalliseres fra etanol/eter for å gi 3-amino-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on som en olje, som brukes uten ytterligere rensing i det neste syntesetrinnet.

3- ftalimido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on kan også fremstilles som følger.

En løsning av 6-asetoksy-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (7,4 g) i etanol (250 ml) hydrogeneres ved 3 atmosfærer ved 70° ved bruk av 10% palladium på kull (1,5 g) som katalysator. Katalysatoren frafiltreres og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metanol/etylasetat for å gi 3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-

i 2-lH-on.

Til en løsning av 4,7 g 3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on [j. Chem. Soc. (C), 2176 (1969)] i kloroform (75 ml), tilsettes fosforpentaklorid (5,9 g) i porsjoner, mens temperaturen holdes ved 0-5°. Når tilsetningen er fullstendig, tilsettes jod (60 mg), fulgt av brom (4,5 g) som tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen tilbakeløpsbehand-les så' i 4 timer. Kloroformløsningen fordampes og resten fordeles mellom is/vann (60 ml) og diklormetan (100 ml). Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Den rå resten renses ved kromatografi på silikagel og med elluering med eter/heksan-blandinger. Konsentrering av de passende fraksjoner gir 3-brom-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on.

En løsning av 3-brom-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (3,0 g) og kaliumftalimid (2,3 g) i dimetylformamid (150 ml) holdes ved 90° i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og helles i vann (450 ml). Omrøring fortsettes i 2 timer og 3-ftalimido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on frafiltreres og tørkes.

Eksempel 2

En løsning av 3-amino-l-karboksymetyl-1,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on-natrium-salt (13,2 g) og etyl-benzylpyruvat (30 g) i eddiksyre (100 ml) og metanol (75 ml) omrøres ved romtemperatur under en atmosfære av tørt nitrogen i 1 time. En løsning av natriumcyanoborhydrid (3,5 g) i metanol (30 ml) tilsettes så dråpevis i løpet av 4 timer. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Konsentrert saltsyre (10 ml) tilsettes dråpevis og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlene fjernes under redusert trykk og resten fordeles mellom vann (400 ml) og eter (100 ml). PH justeres til 9 ved tilsetning av 40% vanndig natriumhydroksyd, og etersjiktet kastes. PH i den vanndige fasen justeres til 4,3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, og løsningen ekstraheres med etylasetat (3 x 100 ml).

Etylasetatekstraktene kombineres og tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten oppløses 1 diklormetan (150 ml) og hydrogenkloridgass bobles inn i 5 minutter. Løsningsmidlet fordampes og resten omkrystalliseres for å gi l-karboksymetyl-3-(l-etoksy-karbonyl-3-fenylpropyl-amino )-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.

Startmaterialet fremstilles som følger:

En løsning av 3,4,5,6-tetrahydro-lH-l-benzazonin-2,7-dion (14,2 g), J. Am. Chem. Soc. 88, 1049 (1966), og natriumborhydrid (1,4 g) i etanol (720 ml) omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Etanolen fjernes under redusert trykk og resten oppløses i diklormetan (350 ml). Løsningen ekstraheres med 2 N saltsyre (2 x 200 ml) og mettet saltløsning (100 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 7-hydroksy-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.

En løsning av 7-hydroksy-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (9,2 g) i eddiksyreanhydrid (200 ml) holdes ved 80° i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og løsningsmidlene fjernes under redusert trykk. Eter (300 ml) tilsettes og den resulterende løsning vaskes med vann (150 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 7-asetoksy-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.

En løsning av 7-asetoksy-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (7,4 g) i etanol (250 ml) hydrogeneres ved 3 atmosfærer ved 70° ved bruk av 10% palladium på kull (1,5 g) som katalysator. Katalysatoren frafiltreres og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres for å gi 1,3,4, 5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.

Til en løsning av 1,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on

(4,7 g) i kloroform (75 ml) tilsettes fosforpentaklorid (5,9 g) i porsjoner, mens temperaturen holdes ved 0-5°. Når tilsetningen er fullstendig, tilsettes jod (60 mg), fulgt av brom (4,5 g), som tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen tilbakeløpsbehandles så i 4 timer. Kloroformløs-ningen fordampes og resten fordeles mellom is/vann (60 ml) og diklormetan (100 ml). Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den rå resten renses ved kromatografi på silikagel, med elluering med eter/heksanblandinger. Konsentrasjon av de passende fraksjoner gir 3-brom-1,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.

En løsning av 3-brom-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (14,2 g) og natriumazid (7,1 g) i dimetylsulfoksyd (400 ml) holdes ved 80° under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen helles i is/vann (1 200 ml) og suspensjonen omrøres i 30 minutter. Faststoffet frafiltreres, vaskes med vann (300 ml) og tørkes for å gi 3-azido-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.

En løsning av 3-azido-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (8,9 g) i tørt dimetylformamid (100 ml) tilsettes i løpet av 30 minutter til en løsning av kalium-t-butoksyd (4,5 g) i tørt dimetylformamid (100 ml) holdt ved 0° under en atmosfære av tørt nitrogen. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0° i 2 timer, da en løsning av etylbromasetat (5,8 g) i dimetylformamid (10 ml) tilsettes i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0° i 2 timer og fordampes så under redusert trykk. Resten fordeles mellom etylasetat (250 ml) og vann (150 ml), og etylasestatløsningen vaskes med vann (100 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk får å gi 3-azido-l-etoksykarbonylmetyl-1,3,4,5,6,7-heksahydro- l-benzazonin-2-on.

En løsning av 3-azido-l-etoksykarbonylmetyl-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (5,0 g) i etanol (500 ml) hydrogeneres ved atmosfærisk trykk ved bruk av 10% palladium på kull (0,7 g) som katalysator. Katalysatoren frafiltreres og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 3-amino-l-etoksykarbonyl-mety1-1,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.

En løsning av natriumhydroksyd (2,0 g) i vann (5 ml) tilsettes til en løsning av 3-amino-l-etoksykarbonylmetyl-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (15,0 g) i metanol (150 ml) ved romtemperatur, og løsningen omrøres i 2 timer. Løsningsmidlene fordampes og resten tørkes grunndig for å gi natriumsaltet av 3-amino-l-karboksymetyl-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benza-zonin-2-on.

Eksempel 3

Ifølge fremgangsmåter som er illustrert i de tidligere eksemplene omdannes 6-asetoksy-3-4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on til 6-asetoksy-l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on.

Startmaterialet fremstilles som følger:

En løsning av 4,5-dihydro-l-benzazokin-2,6-1H,3H-dion (14,2 g) [Tetrahedron Letters 4079-4082 (1976)] og natriumborhydrid (1,4 g) i etanol (720 ml) omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Etanolen fjernes under redusert trykk og resten oppløses i diklormetan (350 ml). Løsningen ekstraheres med 2 N saltsyre (2 x 200 ml) og mettet saltløsning (100 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fj ernes under redusert trykk for å gi 6-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on.

En løsning av 6-hydroksy-3-4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (9,2 g) i eddiksyreanhydrid (200 ml) holdes ved 80° i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og løsningsmidlene fjernes under redusert trykk. Eter (300 ml) tilsettes, og den resulterende løsning vaskes med vann (150 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 6-asetoksy-3,4,5,6-tetrahydro-l-benza-zokin-2-lH-on.

Eksempel 4

a) En løsning av 3- [(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)-metoksy-karbonyl-pentyl)amino ]-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer B) (3,2 g) i metanol (20 ml) tilsettes til en løsning av natriumhydroksyd (1,0 g) i vann (3 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og surgjøres så ved tilsetning av 2 N saltsyre.

Løsningen inndampes under redusert trykk for å gi 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l- (S)-karboksypentyl)amino]-1-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer b). b) En løsning av 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)metoksy-karbonyl-pentyl)amino]-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer A) (2,6 g) i metanol (15 ml) tilsettes til en løsning av natriumhydroksyd (0,8 g) i vann (2,5 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og surgjøres så ved tilsetning av 2 N saltsyre. Løs-ningen inndampes under redusert trykk for å gi 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l- (S)-karboksypentyl)amino ]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer A).

Startmaterialene kan fremstilles som følger:

En løsning av 3-amino-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (8,0 g), eddiksyre (0,4 ml) og t-butylnitrit (4,2 ml) oppløses i kloroform (150 ml) og løsningen tilbake-løpsbehandles i 2 timer og avkjøles så til romtemperatur, m-klorperbenzosyre (5,7 g) tilsettes i porsjoner og den resulterende løsning omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Løs-ningen vaskes med mettet vanndig natriumbikarbonat (120 ml)

vann (75 ml), 2 N saltsyre (50 ml), vann (50 ml), 2 N saltsyre (50 ml) og vann (50 ml). Løsningen tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi l-etoksykarbonylmetyl-5,6-dihydro-l-benzazokin-2,3-1H,4H-dion.

En løsning av l-etoksykarbonylmetyl-5,6-dihydro-l-benzazokin-2,3-1H,4H-dion (4,2 g), e-benzyloksykarbonyllysin-metyl-ester (4,8 g), og dibutyltin-diklorid (0,32 g) i diklormetan (100 ml) omrøres med 4Å molekylsikter (45 g) under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, filtreres og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi et produkt som oppløses i metanol (100 ml) og eddiksyre (5 ml). Natriumcyanoborhydrid (0,36 g) tilsettes etter 10 minutter og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 65 timer. Reaksjonsblandingen surgjøres med konsentrert saltsyre og inndampes under redusert trykk. Resten fordeles mellom etylasetat (150 ml) og 2 N saltsyre, og det vanndige sjiktet gjøres basisk og ekstraheres med diklormetan (2 x 100 ml). Løsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk for å

gi en olje som skilles i to adskilte fraksjoner (isomer A og isomer B) av 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)metoksykarbonyl-pentyl)-amino]-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on.

Eksempel 5

a) En løsning av 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)-karboksy-pentyl ) -amino]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer B) (2,1 g) i etanol (300 ml) hydrogeneres ved atmosfærisk trykk ved bruk av 5% palladium på kull (0,5 g) som katalysator. Katalysatoren frafiltreres og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å'gi 3-[(5-amino-l-(S)-kar-boksypentyl )amino]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer b). b) På lignende måte hydrogeneres 3-[(5-benzyloksykarbonyl amino-1-(S)-karboksypentyl)-amino]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer A) for å gi 3-[(5-amino-1-(S)-karboksypentyl)-amino]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer A).

Eksempel 6

Ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet i de tidligere eksemplene kan følgende forbindelser med formel Ia og

2 5 6 derivater hvor R og R = H, X = 2 hydrogenatomer, R

7

hydroksy eller etoksy, R = hydroksy, m = 2 eller 3, fordelaktig som S,S-ispmerene fremstilles.

Startmaterialer for:

6a - omtalt i J. Chem. Soc. Perkin II, 733 (1978)

6b - L-ornitin

6c - L-lysin

6d, 6h - 3-amino-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benza-zokin-2-lH-on hydrogeneres med rutenium på alluminiumoksyd som katalysator i iseddik ved 120° og 100 atmosfærers trykk for å gi 3-amino-l-karboksymetylperhydro-l-benzazokin-2-on. 3-amino-l-karboksymetyl-perhydrobenzazonin-2-on kan frem-

stilles på lignende måte.

6e - omtalt i J.Chem. Soc. (C), 2176 (1969)

6f - L-asparaginsyre

6g - etyl-2-oksopentanoat

6i - etyl-4-fenoksy-2-aminobutyrat

6j - etyl-4-fenyltio-2-aminobutyrat

Eksempel 7

a) Til l-etoksykarbonylmetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl (IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-1-benzazokin-2- lH-on (0,56 g) i 40 ml metanol ved romtemperatur tilsettes en løsning av natriumhydroksyd (0,11 g) i 5 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes, oppløses i 5 ml vann og vaskes med 2 x 50 ml dietyleter. Det vanndige sjiktet justeres til pH 2 med 6 N saltsyre, hvilket gir et bunnfall. Faststoffet oppsamles ved filtrering og tørkes i vakuum ved 50° for å gi l-karboksymetyl-3-(l-karboksy-3-fenyl-(IS)-propyl-amino )-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid, smeltepunkt 148-150°, a- D =^24°(c = 1,0, metanol). b) Utgående fra l-etoksykarbonylmetyl-3-(1-etoksykarbonyl-3- fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-1-benzazokin-2-lH-on (1,0 g) i 50 ml metanol og natriumhydroksyd i 5 ml vann, følges den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor for å gi l-karboksymetyl-3-(l-karboksy-3-fenyl-(IS)-propylamino-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid, smeltepunkt 169-171°, aD = +104° (c = 1,0, metanol).

Startmaterialene fremstilles som følger:

Til 3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (12,0 g), frem-stilt som beskrevet av R.Huisgen og L. Krause i Ann. Chem., 574, 171 (1951), i 150 ml kloroform ved 0° tilsettes fosforpentaklorid (15 g) fulgt av jod (0,15 g). Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter og så tilsettes brom (12,0 g) i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 4 timer, avkjøles til romtemperatur og helles i en is-vann-blanding. Kloroformsjiktet vaskes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi 3-brom-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, som er homogent ved silikagel tynnsjiktskromatografi (R^ = 0,6 i 1:1 etyl-asetat-toluen), NMR (CDC13) 8,56 (1H, bred), 6,69-794 (4H, m), 4,34 (1H, t), 1,02-3,33 (6H, m); MS 8m/e) 253.

Det ovenstående bromid (1,0 g) og natriumazid (0,30 g) i 20 ml dimetylsulfoksyd omrøres i 5 timer ved 60°. Reaksjonsblandingen helles i 125 ml kaldt vann for å gi et fast stoff, som oppsamles ved filtrering og tørkes i vakuum ved 60° for å gi 3-azido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, IR (Nujol) 2110, 1650 cm<_1>: NMR (DMS0-dg) 10,2 (1H, bred), 7,02-7,61 (4H, m), 3,36 (1H, m), 1,18-2,95 (6H, m); MS (m/e) 188 (M-28), 187, 132.

Til det ovenstående azid (5,0 g) i 250 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur tilsettes kalium-t-butoksyd (2,9 g). Etter at reaksjonsblandingen er omrørt i 1 time tilsettes etylbromasetat (4,3 g) i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 36 timer ved romtemperatur og inndampes så. Resten i 50 ml vann ekstraheres med 3 x 50 ml metylenklorid. De organiske porsjonene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi l-etoksykarbonylmetyl-3-okso-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, IR (CHC13), 1640, 1720, 1750 cm"<1>; MS

(m/e) 274, 247, 202, 174.

Det ovenstående keton (2,75 g) og 2-amino-4-fenyl-(2S)-butyrat (2,1 g) i 200 ml kloroform inneholdende di-n-butyltin-diklorid (0,15 g) tilbakeløpsbehandles ved bruk av en vannseparator i 24 timer. Reaksjonsblandingen inndampes for å gi et rått imin som brukes direkte.

Til det ovenstående imin (4,6 g) i 75 ml metanol og 15 ml eddiksyre tilsettes natriumcyanoborhydrid (0,85 g). Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur. 2,5 ml 12 N saltsyre tilsettes og reaksjonsblandingen inndampes. Resten i 50 ml 10% vanndig natriumkarbonat ekstraheres med 3 x 75 ml metylenklorid. De kombinerte organiske porsjonene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi en olje. De diastereomere aminene skilles ved flash kolonnekromatografi (silikagel, 3:1 toluen-etyl-asetat) for å gi l-etoksykarbonyl-metyl-3- ( l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-l-benzazokin-2-lH-on, R f = 0,5 i 1:1 etyl-asetat-toluen, NMR (CDCl3) 6,93-7,42 (9H, m), 4,41 (2H, s),

4,13 (4H, q, J=7), 1,22 (3H, t, J=7) og 1-etoksykarbonylmetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-l-benzazokin-2-lH-on, R^ = 0,48 i 1:1 etyl-asetat-toluen NMR (CDC13), 7,24 (9H, m) 4,44 (2H, s), 4,19 (4H, q, J=7),

1,26 (3H, t, J=7), 1,02 (3H, t, J=7).

Eksempel 8

a) l-Benzyloksykarbonylmetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-l-benzazokin-2-lH-on (1,0 g) i 150 ml etanol hydrogeneres ved 1 atmosfæres trykk i nærvær av 0,5 g 10% palladium på karbon. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes. HCl-gass bobles gjennom en løsning av resten i 100 ml dietyleter. Produktet oppsamles ved filtrering for å gi l-karboksymetyl-3-(1-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-1-benzazokin-2- lH-on-hydroklorid, smeltepunkt 96-98°, aD = -15° (c = 1,0 i metanol).

b) Utgående fra l-benzyloksykarbonylmetyl-3-(1-etoksykarbonyl-3- fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-l-benzazokin-2-lH-on (2,2 g), anvendes den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor for å gi l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid.

Startmaterialene fremstilles som følger:

Til 3-azido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (4,0 g) i 250 ml tetrahydrofuran tilsettes kalium-t-butoksyd (2,3 g).

Etter at reaksjonsblandingen er omrørt i 1 time ved romtemperatur tilsettes benzylbromasetat (4,7 g) i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 36 timer ved romtemperatur og inndampes så. Resten i 50 ml vann ekstraheres med 3 x 50 ml metylenklorid. De organiske porsjonene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi 1-benzyloksykarbonyl-metyl-3-okso-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, IR (ren) 1660, 1720, 1750 cm"<1>.

Det ovenstående keton (5,9 g) og 2-amino-4-fenyl-(2S)-butyrat (3,8 g) i 200 ml kloroform inneholdende di-n-butyltin-diklorid (0,15 g) tilbakeløpsbehandles ved bruk av en vannseparator i 24 timer. Reaksjonsblandingen fordampes for å gi et rått imin, som brukes direkte.

Til det ovenstående iminet (9,0 g) i 80 ml metanol og 15 ml eddiksyre tilsettes natriumcyanoborhydrid (1,4 g). Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. 3,0 ml 12 N saltsyre tilsettes og reaksjonsblandingen inndampes. Resten i 75 ml 10% vanndig natriumkarbonat ekstraheres med 3 x 75 ml metylenklorid. De kombinerte organiske porsjonene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi en olje. De diastereomere aminene separeres ved flash kolonnekromatografi (silikagel, 3:1 toluen-etyl-asetat) for å gi l-benzyloksykarbonylmetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-l-benzazokin-2-lH-on, R^ = 0,53 i 1:1 etyl-asetat-toluen, NMR (CDC13) 7,31 (5H, s), 7,18 (9H, m), 5,07 (2H, s), 4,36 (2H, s), 4,02 (2H, q, J=7), 1,11 (3H, t, J=7), og 1-benzyl-oksykarbonylmetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propyl-amino) -3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-l-benzazokin-2-lH-on, Rf = 0,50 i 1:1 etyl-asetat-toluen, NMR (CDC13) 7,35 (5H, s), 7,21 (9H, m), 5,18 (2H, s), 4,02 (2H, q, J=7), 1,01 (3H, t, J=7).

Eksempel 9

a) Utgående fra 1,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on [ Ann. Chem., 586, 30 (1954)], fremstilles l-karboksymetyl-3- (l-karboksy-3-fenyl-(IS)-propylamino)-1,3,4,5,6,7-heksahydro-(3S)-l-benzazonin-2-on-hydroklorid ved å følge den metode som er beskrevet i eksempel 7a.

b) l-karboksymetyl-3-(l-karboksy-3-fenyl-(IS)-propylamino)-1,3,4,5,6,7-heksahydro-(3R)-l-benzazonin-2-on-hydroklorid

fremstilles ved å følge den metode som er beskrevet i eksempel 7b. c) l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propyl-amino) -1,3,4,5,6,7-heksahydro-(3S)-l-benzazonin-2-on-hydroklorid fremstilles ved å følge den metoden som er beskrevet i eksempel 8a. d) l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propyl-amino )-l,3,4,5,6,7-heksahydro-(3R)-l-benzazonin-2-on-hydroklorid fremstilles ved å følge den metode som er beskrevet i eksempel 8b.

Eksempel 10

En løsning av l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2,3-lH-dion (7,0 g, 25,5 mmol) og e-N-benzyloksy-karbonyl-L-lysin-etyl-ester (7,9 g, 25,5 mmol) i 300 ml kloroform tilbakeløpsbehandles med vannutskilling i nærvær av dibutyltindiklorid (0,40 g) . Etter 2 timer inndampes reaksjonsblandingen for å gi det rå iminet (15,0 g), som brukes uten ytterligere rensing.

Til det ovenstående iminet (15,0 g) i 8 ml eddiksyre og 100 ml metanol tilsettes natriumcyanoborhydrid (3,5 g). Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og tilsettes så 5 ml 12 N saltsyre. Etter omrøring i 1 time inndampes reaksjonsblandingen. Resten justeres til pH 9 med 2 N natrium-hydroksyd og ekstraheres med 3 x 150 ml etylasetat. De kombinerte organiske porsjonene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-etoksy- karbonylpentyl)amino ]-l-etoksy-karbonylmetyl-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on som en blanding av diastereomerer.

De ovenstående diastereomerene separeres ved flash kolonnekromatografi (silikagel, 1:1 toluen-etyl-asetat) for å gi SR-isomeren (Rf = 0,30) og SS-isomeren (Rf = 0,25).

Eksempel 11

En løsning av 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)-etoksy-karbonylpentyl)amino]-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetra-hydro- (3S)-l-benzazokin-2-lH-on (1,7 g) i 60 ml metanol og 0,30 g natriumhydroksyd i 5 ml vann omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes. Resten i 50 ml vann vaskes med 150 ml eter, som kastes. Det vanndige sjiktet justeres til pH 2,5 med 2 N saltsyre og konsentreres til 15 ml for å gi en faststoff, som oppsamles ved filtrering for å gi 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)-karboksypentyl) amino]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-1-benzazokin-2-lH-on, smeltepunkt 122-125°C, aD = -70° (c = 1,0, metanol). SR-disyren aD = + 101° (C = 1,0, metanol) fremstilles på lignende måte.

Eksempel 12

En løsning av 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)-karboksy-pentyl ) amino ] -l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-1-benza-zokin-2-lH-on (0,60 g) i 20 ml vann hydrogeneres ved et atmosfærisk trykk ved bruk av 0,8 g 10% palladium på karbon. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes for å

gi 0,33 g 3-[(5-amino-l-(S)-karboksypentyl)amino]-l-karboksy-metyl-3 , 4 , 5 , 6-tetrahydro-(3S)-l-benzazokin-2-lH-on. SR-disyren fremstilles på lignende måte.

Eksempel 13

Fremstilling av 10 000 tabletter som hver inneholder 10 mg l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid:

Sammensetning

Fremgangsmåte

Alle pulverene føres gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Så blandes medisinsubstansen, laktose, talkum, magnesium-stearat og halvparten av stivelsen i en passende blander. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og suspensjonen tilsettes til den kokende løsningen av poly-etylenglykolen i 150 ml vann. Den dannete pasta tilsettes til pulverene som granuleres, om nødvendig, med en ytterligere mengde vann. Granulatet tørkes over natten ved 35°, brytes på en sikt med 1,2 mm åpninger og sammenpresses til tabletter ved bruk av konkave punsjer med 6,4 mm diameter, den øvre del oppdelt i 2.

Eksempel 14

Fremstilling av et injiserbart preparat inneholdende 25 mg av l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid:

Sammensetning

l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-

Den aktive ingrediens og konserveringsmidlet oppløses i 3 500 ml vann for injeksjon og løsningen fortynnes til 500 ml. Løsningen filtreres gjennom et sterilfilter og fylles i injeksjonsampuller under sterile betingelser, i det hver ampull inneholder 5 ml av løsningen.

Eksempel 15

Fremstilling av 10 000 kapsler som hver inneholder 20 mg av l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid:

Sammensetning

Fremgangsmåte

Alle pulvere føres gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Så plasseres medisinsubstansen i en passende blander og blandes først med talkumet, så med laktosen inntil blandingen er homogen. Kapsler nr. 3 fylles med 200 mg ved bruk av en kapselfyllemaskin.

Analogt fremstilles tabletter, injiserbare sammensetninger eller kapsler fra de gjenværende forbinddelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. de som er illustrert av eksemplene her.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzazokinon- og benzazoninon-derivater med den generelle formel

A B • hvor R og R er radikaler med formelen henholdsvis

hvor R° er karboksy eller en funksjonelt modifisert karboksy, R <1> er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, aryl, aryl lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl lavere alkyl, asylamino lavere alkyl, mono- eller di-lavere alkylamino lavere alkyl, lavere alkyltio lavere alkyl, karboksy lavere alkyl, foresteret karboksy lavere alkyl, karbamoyl lavere alkyl, N-substituert karbamoyl lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, foreteret eller assylert hydroksy lavere alkyl, aryloksy lavere alkyl, aryl-(tio-, sulfinyl- eller sulfonyl-) lavere alkyl, aryl-N-lavere alkylamino lavere alkyl eller arylamino 2 3 4 lavere alkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, R og R , hver uavhengig av hverandre representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halo-3 4 gen, trifluormetyl, eller R og R sammen representerer lavere alkylendioksy, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, m er 2 eller 3, og X representerer okso, to hydrogenatomer eller en hydroksy eller assylert hydroksy sammen med et hydrogenatom, og hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro, salter og stereoisomerer av alle disse forbindelser, som består i ata) i en forbindelse med formelen

hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor X, RB, R , R4, R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, innføres R ved alkylering med en forbindelse med formelen

hvor Z er en reaktiv foresteret hydroksylgruppe og R har de betydninger som er angitt ovenfor eller med en forbindelse med formel

hvor R <1> og R° har de betydninger som er angitt ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel med midlertidig beskyttelse av alle primære og sekundære aminogrupper og/eller, eventuelt, hydroksyl- og/eller okso-grupper, som kan være tilstede i en B 3 4 av restene X, R , R og R , og/eller i alkyleringsmidlet, ellerb) en forbindelse med formel

hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og 3 4 5 hvor X, R , R , R og m har de betydninger som er angitt A1 A ovenfor og R er hydrogen eller R som deffinert ovenfor, alkyleres med en forbindelse med formelen

hvor Z er en reaktiv foresteret hydroksylgruppe og R har de betydninger som er angitt ovenfor, mens alle primære og sekundære aminogrupper og/eller okso-grupper som kan være tilstede i en av restene X, R A R <3> og R <4> beskyttes midlertidig, ellerc) en forbindelse med formelen

hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor Y er okso eller diklor eller en reaktiv foresteret hydroksyl- B 3 4 gruppe Z sammen med hydrogen, og X, R._, R , R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, kondenseres med et amin med formelen

A 5 hvor R og R har de betydninger som er angitt ovenfor, med det forbehold at når Y er okso, eller diklor, utføres kon-densasjonen i nærvær av et reduksjonsmiddel og med en midlertidig beskyttelse av den oksogruppe som kan være tilstede som substituenten X, ellerd) i en forbindelse med formelen

hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor R 1 til R 5 og m har de betydninger som er angitt ovenfor, o' o" er et av symbolene R og R cyano og det andre er cyano eller R° som deffinert ovenfor, underkastes cyanogruppen(e) solvolyse, ellere) en forbindelse med formelen

hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og A B 3 4 5 hvor X, R ,R ,R ,R ,R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, eller en ester derav, ringsluttes, eller f) en forbindelse som er strukturelt identisk med en forbindelse med formel I spesifisert ovenfor, bortsett fra at den har en eller 2 ytterligere dobbeltbindinger i den heterosykliske ringen og/eller en ytterligere dobbeltbinding mellom det eksosykliske nitrogenatomet og C-3-karbonatomet eller det nærliggende karbonatomet i gruppen R , behandles med et reduksjonsmiddel for å mette denne (disse) dobbeltbinding(er), og om ønsket omdannes en resulterende forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller om ønsket omdannes en resulterende forbindelse med formel I med et salt-dannende egenskaper til et^ salt derav eller et resulterende salt til et annet salt eller en fri forbindelse frigjøres fra et slik salt, og/eller om ønsket, anrikes en optisk isomer som har en spesifik konfigurasjon når det gjelder minst et kiralitetssentrum fra en blanding av stereoisomere former av en resulterende forbindelse med formel I.