PL117466B1 - Process for preparing novel derivatives of phenylopiperazine - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of phenylopiperazine Download PDF

Info

Publication number
PL117466B1
PL117466B1 PL1977197550A PL19755077A PL117466B1 PL 117466 B1 PL117466 B1 PL 117466B1 PL 1977197550 A PL1977197550 A PL 1977197550A PL 19755077 A PL19755077 A PL 19755077A PL 117466 B1 PL117466 B1 PL 117466B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
compound
defined above
Prior art date
Application number
PL1977197550A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL197550A1 (en
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of PL197550A1 publication Critical patent/PL197550A1/en
Publication of PL117466B1 publication Critical patent/PL117466B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenylopiperazyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe ben¬ zylowa, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R2 ozna¬ cza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Q oznacza ugrupowanie furanu, tiofenu, oksazolu lub tiazolu, m oznacza liczbe 1—3 a n oznacza liczbe 0 lub 1, z tym, ze jesli m oznacza liczbe 2 a symbol n oznacza liczbe 0, wówczas R1 oznacza jeden z wymienionych pod¬ stawników, inny niz grupa metylowa, gdy Q ozna¬ cza ugrupowanie tiazolilowe-5, i farmaceutycznie dozwolonych soli tych zwiazków.Wytworzone sposobem, wedlug wynalazku feny¬ lopiperazyny o wzorze 1 stanowia nowa grupe po¬ chodnych fenylopiperazyny wykazujacych cenne wlasciwosci farmakologiczne.Jezeli we wzorze 1 symbole Ri i R2 oznaczaja grupy fenylowe, to grupy te korzystnie sa podsta¬ wione jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 ato¬ niach wegla, grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupa aminowa, grupa alkanoiloami- nowa o 2—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa i grupa alkilosulfonamidowa o 1—4 ato¬ mach wegla. 10 15 20 25 30 Okreslenie grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, jak np. grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rzed. butylowa, izo-butylowa i Ill.-rzed. butylowa.Okreslenie grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla podstawiona jednym lub kilkoma ato¬ mami fluoru, chloru, bromu lub jodu, jak i takie grupy jak grupa trójfluorometylowa lub piecio- chloroetylowa. Podobnie, okreslenie „grupa alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla" oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, zwiazana poprzez atom tlenu z grupa fenylowa.Korzystna grupe zwiazków stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym (a) m oznacza liczbe 1 a n oznacza liczbe 0, (b) Q oznacza ugrupowanie tia¬ zolu, (c) Q oznacza ugrupowanie oksazolu, (d) Q oznacza ugrupowanie tiofenu, (e) Q oznacza ugru¬ powanie furanu, (f) R1 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, taka jak grupa metylowa lub izo-propylowa, (g) R1 oznacza grupe fenylowa, (h) R1 oznacza grupe benzylowa, (i) R2 oznacza grupe fenylowa podstawiona jedna lub dwiema grupami metylowymi.Grupe szczególnie aktywnych pochodnych feny¬ lopiperazyny o wzorze 1 stanowia zwiazki okres¬ lone wzorem 2, w którym R1 oznacza grupe feny¬ lowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma 117 4663 117 466 4 podstawnikami wybranymi sposród atomów chlo¬ rowca, grup alkilowych o 1—4 atomach wegla, grup alkoksylowych o 1—4 atomach wegla i chlo- rowcoalkilowych o 1—4 atomach wegla, R2 ozna¬ cza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona gru¬ pa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa amino¬ wa, grupa alkilosulfonamidowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej i grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe 1 lub 3, z wyjatkiem tych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, m oznacza liczbe 1, a R2 oznacza niepodstawiona gru¬ pe fenylowa albo zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, m oznacza liczbe 1 a R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa chslorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla lub dwoma podstawnikami takimi jak dwie grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, oraz zwiazki tio- fenowe o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupe fenylowa, R2 oznacza grupe fenylowa, grupe feny¬ lowa podstawiona jednym podstawnikiem, takim jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla lub podstawiona dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla i grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, w którym m oznacza liczbe 1 lub 2 a n oznacza liczbe 0 lub zwiazki o wzorze 3, w któ¬ rym m i n oznaczaja liczbe 1 a R3 oznacza grupe etylowa, a ponadto oksazole o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub chlorowca, R2 oznacza grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, chlorowcem, grupa aminowa lub grupa al- kanoiloaminowa o 2—4 atomach wegla a m ozna¬ cza wartosc liczbowa 1 lub 2 tiazole o wzorze 5, w którym R1 oznacza grupe benzylowa, R2 ozna¬ cza grupe fenylowa lub p-chlorowcofenylowa albo tiazole o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, a R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla i ich dozwolone farmaceu¬ tycznie sole i pochodne oksazolu o wzorze 7 jak równiez- pochodne tiofenu o wzorze 8, w których to wzorach R1, R2, R3, n i m maja wyzej podane znaczenie oraz dozwolone farmaceutycznie sole tych zwiazków.Jako reszty tiazolowe, tiofenowe, furanowe i oksazolowe wymienia sie odpowiednio podstawione grupy o wzorze 10, 11, 12 i 13.Korzystne sa pochodne wyzej wymienionych zwiazków o wzorze 1, w którym m oznacza war¬ tosc liczbowa 1.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa: 10 15 l-[2-(5-fenylotiofenylo-2)-etylo]-4-fenylopipera- zyna; l-[5-metylofuranylo-2)-metylo]-4-(3-chlorofeny- lo-piperazyna; l-[5-(4-metoksyfenylo)-furanylo-2)-metylo]-4- -fenylopiperazyna; l-[5-(3,4-dwumetylofenylo)-furanyIb(2)-metylo]- -4-fenylopiperazyna; l-{3-i[5-(3,4-dwuchlorofenylo)-furanylo-(2)]-pro- pylo-(l)}-4-(4-metylofenylo)-piperazyna; l-i[2-(5-fenylotienylo-(2))-butylo-(l)]-4-fenylopi- perazyna; l-[5-fenylotienylo-(2)-metylo]-4-(3,4-dwumetylo- fenylo)-piperazyna; l-[3-(5-fenylofuranylo-(2))-propylo-(l)]-4-(4-me- tylofenylo)piperazyna; 1-[5-<4-metoksyfenylo)-furanylo-(2) -metylo]-4- -(4Tmetylofenylo)-piperazyna; l-[5-fenylooksazolilo-(2)-metylo]-4-(4-metylofe- nylo) -piperazyna; l-[2-benzylotiazolilo-(4)-metylo]-4-fenylopipera- zyna; i ich farmaceutycznie dozwolone sole addy¬ cyjne z kwasami. 2g Innymi, przykladowo wymienionymi, nowymi zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wy¬ nalazku sa: l-[5-fenylotionylo-(2)-metylo]-4-(3-chlorofenylo)- -piperazyna; 30 l-[5-fenylotienylo-(2)-metylo]-4-(4-metoksyfeny- lo)-piperazyna; l-[5-(3-trójfluorometylo-4-chlorofenylo)-furany- lo-(2)-metylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperazyna; 2-[3-(5-fenylofuranylo-(2))-propylo-l]-4-t3-trój- 35 fluorometylofenylo)-piperazyna; l-(2-metylotiazolilo-4-metylo)-4-(3-chlorofenylo)- -piperazyna; l[2-(4-fenylotiazolilo-(2)-etylo]-4-(4-aminofeny- lo)-piperazyna; 40 l-[2-<4-fenylotiazolilo-2)-etylo]-4-<4-nitrofenylo)- -piperazyna; l-(5-fenyloksazolilo-(2)-metylo)-4-fenylopipera¬ zyna; l-[4-(3-trójfluorometylofenylo)-tiazolilo-(2)-me- 45 tylo]-4-fenylopiperazyna; l-(4-fenylotiazolilo-(2)-metylo)-4-fenylopiperazy- na; l-{2-[5-(4-chlorofenylo)-oksazolilo-2]-etylo}-4- -fenylopiperazyna; 50 1 -[2-(5-fenylooksazolilo-2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna; l-[2-(5-fenylooksazolilo-2)-etylo]-4-(4-metoksy- fenylo)-piperazyna; l-[l-(5-fenylooksazolilo-2)-propylo-i(2)]-4-(4-me- 55 tylofenylo)-piperazyna; l-)[l-(5-fenylooksazolilo-2)-etylo]-4-<4-metylofe- nylo)-piperazyna; l-(5-fenylooksazolilo-(2)-metylo)-3-metylo-4-(4- -metylofenylo)-piperazyna; 60 l-(5-fenylooksazolilo-(2)-metylo)-2,3-dwumetjr- lo-4-(4-metylofenylo)-piperazyna; x l-{2-[4-chlorofenylo)-tiazolilo-2]-etylo}-4-feny- lopiperazyna; l-[2-(4-fenylotiazoiilo-2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- 85 lo)-piperazyna;117 466 l-[2-(4-fenylotiazolilo-2)-etylo]-4-{4-metoksyfe- nylo)-piperazyna; l-[l-(4-fenylotiazolilo-2)-propylo-2]-4-(4-mety- lofenylo)-piperazyna; l-[l-(4-fenylotiazolilo-2)-etylo]-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna; l-(4-fenylotiazolilo^(2)-metylo)-4-(4-metanosulfo- namidfenylo)-piperazyna; l-{2-{5-(4-chlorofenylo)-furanylo-2]-etylo}-4-fe- nyiopiperazyna; l-[2-(5-fenylofuranylo-2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna; • l-[2-(5-fenylouranylo-2)-etylo]-4-(4-metoksyfe- nylo)-piperazyna; l-[l-{5-fenylofuranylo-2)-propylo-2]-4-(4-mety- lofenylo)-piperazyna; l-[l-(5-fenylofuranylo-2)-etylo]-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna; l-(5-fenylofuranylo-(2)-metylo)-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna; l-(5-fenylofuranylo-{2)-metylo)-4-(4-metanosul- fonamidofenylo)-piperazyna; l-[4-(4-fenylotiazolilo-2)-butylo-l]-4-fenylopipe- razyna; l-(5-fenylotienylo-(2)-metylo)-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna; l-(5-fenylotienylo-(2)-metylo)-4-fenylopiperazy- na; l-(5-metylooksazolilo-{2)-metylo)-4-fenylopipera- zyna; l-(4-metylooksazolilo-(2)-metylo)-4-(4-metylofe- nylo)-piperazyna; l-[2-(5-metylooksazolilo-2)-etylo]-4-(4-chlorofe- nylo)-piperazyna; l-[2-{4-metylooksazolilo-2)-etylo]-4-(3-metylofe- nylo)-piperazyna; l-[3-(5-metylooksazolilo-2)-propylo-l]-4-(2-chlo- rofenylo)-piperazyna; l-(5-benzylooksazolilo-(2)-metylo)-4-(4-nitrofe- nylo)-piperazyna; l-(4-benzylooksazolilo-(2)-metylo)-4-(3-acetylo- aminofenylo)-piperazyna; l-[2-(5-benzylooksazolilo-2)-etylo]-4-(4-nitrofe- nylo)-piperazyna; l_[2-(5-benzylooksazolilo-2)-etylo]-4-(4-etylofe- nylo) -piperazyna; 1-[3-(5-benzylooksazolilo-2)-propylo-1]-4-(4-eto- ksyfenylo)-piperazyna; l-(5-metylotiazolilo^(2)-metylo)-4-fenylopipera- zyna; l-(4-metylotiazolilo-(2)-metylo)-4-{4-metylofeny- lo)-piperazyna;. l-[2-(5-metylotiazolilo-(2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna; l-[2-(4-metylotiazolilo-2)-etylo]-4-(3-metylofeny- lo)-piperazyna; l-[3-<5-metylotiazolilo-2)-propylo-l]-4-{2-chlo- rofenylo)-piperazyna; l-(5-benzylotiazolilo-(2)-metylo)-4-(4-nitrofeny- lo)-piperazyna; l-(4-benzylotiazolilo-(2)-metylo)-4-(3-acetyloami- nofenylo)-piperazyna; l-[2-(5-benzylotiazolilo-{2)-etylo]-4-(4-amino|e- nylo)-piperazyna; 10 l-[2-(5-benzylotiazolilo-(2)-etylo]-4-(4-etylofeny- lo)-piperazyna; ,- l-[3-(5-benzylotiazolilo-(2)-propylo-l]-4-(4-eto- ksyfenylo)-piperazyna; 5 l-(5-metylofuranylo-(2)-metylo)-4-fenylopipera- zyna; l-(4-metylofuranylo-(2)-metylo)-4-(4-metylofe- nylo)-piperazyna; l-![2-(5-metylofuranylo-2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna; l-[2-(4-metylofuranylo-2)-etylo]-4-(3-metylofe- nylo)-piperazyna; l-[3-(5-metylofuranylo-2)-propylo-l]-4-(2-chloro- 15 fenylo)-piperazyna; l-(5-benzylofuranylo-{2)-metylo)-4-(4-nitrofeny- lo)-piperazyna; l-(4-benzylofuranylo-(2)-metylo)-4-(3-acetylo- aminofenylo)-piperazyna; 20 l-[2-(5-benzylofuranylo-2)-etylo]-4-(4-etylofeny- lo)-piperazyna; l-[3-(5-benzylofuranylo-2)-propylo-l]-4-(4-eto- ksyfenylo)-piperazyna; l-(5-metylotienylo-(2)-metylo)-4-fenylopiperazy- 25 na; l-(4-metylotienylo-(2).-metylo)-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna; l-[2-(5-metylotienylo-2)-etylo]-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna; 30 l-[2-{4-metylotienylo-2)-etylo]-4-(3-metylofeny- lo)-piperazyna; l-[3-(5-metjrlotienylo-2)-propylo-l]-4-(2-chloro- fenylo) -piperazyna; l-(5-benzylotienylo-(2)-metylo)-4-(4-nitrofenylo)- 35 -piperazyna; l-(4-benzylotienylo-(2)-metylo)-4-(3-acetyloami- nofenylo)-piperazyna; l-[2-(5-benzylotienylo-(2)-etylo]-4-{4-nitrofeny- lo)-piperazyna; 40 l-[2-(5-benzylótienylo-(2)-etylo]-4-(4-etylofeny- lo)-piperazyna; l-[3-(5-benzylotienylo~(2)-propylo-l]-4-(4-etoksy- fenylo)-piperazyna oraz farmaceutycznie dozwolo¬ ne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Nowe zwiazki o wyzej okreslonym wzorze 1, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku polega¬ jacym na tym, ze zwiazek o wzorze R1—Q—(CH2)m—(CHR3)n—L, w którym R*, Q, m, R3 i n maja wyzej podane znaczenie a L oznacza grupe odszczepialna, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Kondensacje prowadzi sie korzystnie w obecnos¬ ci ekceptora protonów, takiego jak zasady, np. we- ™ glanu sodu.W reakcji tej prowadzonej korzystnie podczas ogrzewania pod chlodnica zwrotna jako odpowied¬ nie rozpuszczalniki stosuje sie polarne rozpusz- w czalniki, takie jak alkanole, np. etanol.Grupa usuwalna L moze byc kazda grupa zna¬ na jako odpowiednia w tego typu reakcji konden¬ sacji, ale nalezy wspomniec, ze dobre wyniki uzy¬ skuje sie w tej reakcji wówczas, jesli grupe te i5 stanowi atom chlorowca, np. chloru albo grupa 507 117 466 8 metylosulfonylowa lub grupa benzenowa podsta¬ wiona grupami sulfonylowymi.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 20—150°C. Zwiazki o wzorze R1—Q—(CH2)m— J.A.C.S. 56 470—47 ((1934) i 53 1470—1473 (1931) lub mozna je wytworzyc znanymi metodami.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki o wzorze 1 moga byc wyodrebnione per se lub w postaci soli addycyjnych z kwasami.Addycyjne sole z kwasami sa korzystnie farma¬ ceutycznie dozwolonymi, nietoksycznymi solami addycyjnymi z odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy lub fosforo¬ wy lub kwasy organiczne, takie jak organiczne kwasy karboksylowe, hp. kwas glikolowy, malei¬ nowy, hydroksymaleinowy, jablkowy, winowy, cy¬ trynowy, salicylowy, o-acetoksybenzoesowy, niko¬ tynowy lub izonikotynowy, albo organiczne kwa¬ sy sulfonowe, np. kwas metanosulfonowy, etano- sulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, p-tolueno- sulfonowy lub kwas naftaleno-2-sulfonowy.Poza farmaceutycznie dozwolonymi solami addy¬ cyjnymi z kwasami mozna stosowa inne sole wchodzace w zakres soli addycyjnych, jak np. sole z kwasem pikrynowym lub kwasem szczawiowym.Sole te mozna równiez stosowac do oczyszczania wytworzonych zwiazków lub do otrzymania innych np. farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych z kwasami albo mozna je uzyc do identyfikacji, charakteryzacji lub oczyszczania wytworzonych za¬ sad.Otrzymana sól addycyjna z kwasem, mozna prze¬ prowadzic w wolny zwiazek znanymi metodami, np. przez traktowanie ich zasada, taka jak wodo¬ rotlenek metalu lub alkoholan metalu, np. wodo¬ rotlenek metalu alkalicznego lub wodorotlenek 10 15 25 30 35 metalu ziem alkalicznych, np. wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wo¬ dorotlenek wapnia, weglan metalu, taki jak we¬ glan lub wodoroweglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych albo hydroksylowy wy¬ mieniacz jonów albo inny odpowiedni odczynnik.Wytworzona sól addycyjna z kwasem mozna rów¬ niez przeksztalcic w inna sól addycyjna z kwa¬ sem, wedlug znanych metod. Np. sól z kwasem nieorganicznym mozna poddac reakcji z sola me¬ talu, np. z sola sodu, baru lub srebra w takim odpowiednim rozpuszczalniku, w którym otrzyma¬ na sól bedzie nierozpuszczalna, po czym sól te wyodrebnia sie ze srodowiska reakcyjnego. Sól addycyjna z kwasem moze byc przeksztalcona w inna sól addycyjna za pomoca anionowego wy¬ mieniacza jonów.Zwiazki o wzorze 1 jak i ich farmaceutycznie dozwolone sole addycyjne z kwasami moga byc stosowane razem z odpowiednim nosnikiem jako preparaty farmaceutyczne. * Zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie do¬ zwolone sole addycyjne z kwasami, w porówna¬ niu ze zwiazkami znanymi, charakteryzuja sie niska toksycznoscia i sa uzyteczne w zapobiega¬ niu i leczeniu schorzen uczuleniowych obejmuja¬ cych astme ssaków.W nizej podanej tablicy przytoczono wyniki ba¬ dan przeprowadzonych na swinkach morskich.Zwierzetom podawano zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym podstawniki okreslone sa w tablicy I.Dane z kolumny oznaczonej cyfra 1 dotycza efektu mepyraminy, podobnie jak dane z kolumny oznaczonej cyfra 2, które dotycza efektu ochronne¬ go badanego zwiazku (D). Natomiast dane z kolum¬ ny oznaczonej cyfra 3 ilustruja efekt ochronny po podaniu badanego zwiazku (D) zwierzetom, które uprzednio poddano dzialaniu mepyraminy..Tablica I 1 Znaczenie symboli we wzorze 1 RA | Q | m | R2 1 CHg— | Ph—CH2— IIIrzed.-Bu— p-NC2Ph— w pozycji 4 | Ph— 1 Ph— | Ph— Me— p-OMe—Ph Ph- CH30—Ph Ph— Ph— Ph- | wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 13 wzór 13 wzór 13 , *¦ 2 | m-BrPh— p-ClPh— Ph— Ph— m-CF3Ph— 3,4-diClPh— 3,4-diMePh— m-ClPh— Ph— p-MePh— p-MePh— Ph— m-CF3Ph— Ph— ¦ | Dawka mg/kg 100 50 50 100 50 50 50 50 50 50 50 100 100 100 1 M/C 3,2 5,0 5,8 5,8 5,6 6,2 3,4 5,6 4,7 6,2 5,4 5,7 5,7 6,6 2 D/C 5,5 1,0 0,7 2,0 1,7 1,2 0,6 2,0 1,1 1,7 1,1 4,7 1,4 7,3 3 1 M+D/M 3,8 1 1,7 1,9 2 3,8 | 2,6 3,5 | 2,0 1,7 2,5 2,4 2,2 2,2 1,6 1117 486 9 10 Objasnienia: zwiazki podawano doustnie na 2 godziny przed wystapieniem objawów, C — kontrola (sredni czas zapasci), M — mepyramina {sredni czas zapasci) podana podskórnie w dawce 0,5 mg/kg na 0,5 godziny przed zmiana, D — zwiazek badany (sredni czas zapasci), Ph — fenyl, Me — metyl.Zwiazki lub preparaty zawierajace te zwiazki moga byc podawane róznymi drogami i dlatego sa one wytwarzane w róznych postaciach, Zwiazki lub preparaty te mozna podawac doustnie, dood¬ bytniczo, domiejscowo lub pozajelitowo (np. w po¬ staci zastrzyków wzglednie wlewów podawanych dozylnie w sposób ciagly lub okresowy), np. w po¬ staci tabletek, romboidalnych pastylek, tabletek pod jezyk, saszetek, oplatków, eliksirów, zawiesin, czopków, aerozoli, masci (np. zawierajacych 1—10%-owych substancji, czynnej w postaci od¬ powiedniej zasady), soków i twardych kapsulek zelatynowych, odpowiednich do zastrzyków roz¬ tworów i zawiesin w fizjologicznie dozwolonych plynach i sterylnych, paczkowanych pudrów ad- sorbowanych na nosniku odpowiednim do wytwo¬ rzenia roztworów do zastrzyków.Preparaty korzystnie wytwarza sie w postaci odpowiadajacej dawce jednostkowej, zwlaszcza w postaci jednostkowej zawieraj§cej 5—500 mg, ko¬ rzystnie 5,0—50 mg substancji czynnej w przypad- r ku preparatu do podawania droga pozajelitowa oraz 5,0—50 mg w przypadku preparatu do inha¬ lacji i 25—50 mg dla podawania per os lub dood¬ bytniczo.Dzienne dawki substancji czynnej moga wyno¬ sic 0,5—300 mg/kg, korzystnie 0,5—20 mg/kg, z tym, ze jest oczywiste, iz wielkosc podawanej dawki winna byc okreslona przez lekarza przy uwzgled¬ nieniu wszystkich warunków leczenia, jak rodzaj schorzenia, typ podawanego zwiazku i jego daw¬ kowanie i dlatego tez wysokosc dawki nie moze byc ograniczona podanym wyzej zakresem.. Preparat farmaceutyczny zawiera normalnie co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 razem z nos¬ nikiem lub w postaci rozcienczonej nosnikiem albo jest zakapsulkowany w nosniku i ma postac ka¬ psulki, saszetki, oplatka, zasobnika papierowego lub innego, takiego jak ampulka. Jako nosnik lub rozcienczalnik moze byc stosowana substancja sta¬ la, pólplynna lub plynna.Jako odpowiednie rozcienczalniki lub nosniki do stosowania w preparatach farmaceutycznych wy¬ mienia sie takie jak np. laktoza, dekstroza, sacha¬ roza, sorbitol, mannitol, glikol, propylenowy, olej parafinowy, ciekla parafina, kaolin, dwutlenek krzemu, mikrokrystaliczna celuloza, krzemian wa¬ pnia, krzemionka, poliwinylopirolidon, alkohol ce- tylosterylowy, skrobia, modyfikowana skrobia, gu¬ ma akacjowa, fosforan wapnia, maslo kakaowe, etoksylowane estry, olej, olej arachidowy, alginia- ny, tragakant, zelatyna, syrop, metyloceluloza, mo- nolaurynian sorbitanu polioksyetylenowego, mle¬ czan etylu, hydroksybenzoesan metylu i propylu, trójoleinian sorbitanu, szesciooleinian sorbitanu i alkohol pleilowy, jak i propelenty, takie jak trój- chloromonofluorometan, dwuchlorodwufluorometan i dwuchloroczterofluoroetan.W przypadku tabletek mozna dodawac srodki ulatwiajace poslizg w celu zapobiezenia sklejania sie f przyleganie sproszkowanych skladników do matrycy lub stempla tabletkarki. Jako takie srod¬ ki stosuje sie np. stearyniany glinu, magnezu lub wapnia, talk lub olej mineralny.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nastepuja¬ ce przyklady.Przyklad I. (a) Wytwarzanie 2-acetoksytio- acetamidu.Do roztworu 150 g (1,52 mola) 2-acetoksyacetoni- trylu i 20 ml trójetanoloaminy w 500 ml suchego etanolu, energicznie mieszajac, wprowadza sie szybkim strumieniem suchy gazowy siarkowodór, co powoduje wzrost temperatury mieszaniny reak¬ cyjnej do okolo 55°C. Gaz wprowadza sie w ciagu 3 godzin, az próbka mieszaniny reakcyjnej zbada¬ na za pomoca chromatografii gazowej wykaze ze reakcja przebiegla do konca. Nadmiar gazowego siarkowodoru usuwa sie przez przedmuchanie mie¬ szaniny poreakcyjnej strumieniem azotu, po czym odparowuje sie etanol az do suchosci. Pozostala kleista krystaliczna mase ekstrahuje sie wrzacym eterem przy czym odrzuca sie niewielka ilosc nie¬ rozpuszczalnego osadu. Polaczone ekstrakty od¬ barwia sie weglem drzewnym, przesacza i odpa¬ rowuje do objetosci okolo 400 ml, po czym oziebia do temperatury 0°C uzyskujac, 170 g nieco kleiste¬ go 2-acetoksytioacetamidu, który poddaje sie na¬ stepnej reakcji bez dalszego oczyszczania. (b) Wytwarzanie 2-hydroksymetylo-4-fenylotia- zolu.W 150 ml dioksanu 39,9 rozpuszcza sie (0,2 mola) 2-bromoacetofenonu i 30 g (0,225 mola) 2-acetoksy¬ tioacetamidu. Mieszanine miesza sie i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 15 minut uzyskujac krysta¬ liczna mase, do której dodaje sie 40 ml 5N roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego i ogrzewa dalej w ciagu 30 minut. Dioksan odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc zobojetnia wodnym roztworem weglanu sodu. Oddziela sie staly produkt, który przemywa sie woda i suszy.Po krystalizacji z bezenu otrzymuje sie 33,5 g (87%) produktu o temperaturze topnienia 88—89°C. (c) Otrzymywanie 2-chlorometylo-4-fenylotiazolu 6,25 g (0,052 mola) Chlorku tionylu wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej do roztworu 9,55 g (0,05 mola) 2-hydroksymetylo-4-fenylotiazolu i 4,0 g (0,051 mola) suchej pirydyny w 60 ml su¬ chego benzenu. Calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia w ciagu 1 godziny. Mieszanine poreakcyj¬ na oziebia sie i wytrzasa z dwoma 70 ml porcjami wody i suszy bezwodnym siarczanem magnezu.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem a pozostaly czerwony olej ekstrahuje 100 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C, przy czym odrzuca sie niewielka ilosc lepkiej pozostalosci. Ekstrakty odbarwia sie weglem drzewnym, przesacza i odparowuje. Otrzymuje sie czerwono-zólty olej krystalizujacy po oziebieniu.Wydajnosc 9,9 g (84,5% wydajnosci teoretycznej. 10 15 ?o 25 30 35 *0 45 50 J55 60117466 li 12 Produkt ten bez dalszego oczyszczania stosuje sie do nastepnej reakcji. (d) Wytwarzanie l-{4-fenylo-2-tiazolilometylo)-4- fenylopiperazyny Mieszanine 4,19 g (0,02 mola) surowego 2-chloro- metylo-4-fenylotiazolu i 3,24 g (0,02 mola) N-feny- lopiperazyny z subtelnie sproszkowanym bezwod-: nym weglanem sodu w 60 ml absolutnego etanolu utrzymuje sie mieszajac, w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin.Rozpuszczalnik odparowuje sie do suchosci a sta¬ la pozostalosc zawiesza sie w 100 ml wody, po czym ekstrahuje dwoma 100 ml porcjami CH2C12.Ekstrakty przemywa sie woda i suszy bezwod¬ nym MgS04. Po odparowaniu rozpuszczalnika i przekrystalizowaniu pozostalosci z mieszaniny benzen/etet naftowy o temepraturze wrzenia 60— 80°C przy odbarwieniu weglem drzewnym uzyskuje sie 5,03 g produktu (75% wydajnosci teoretycznej), topnienia 142—143°C.Przyklady II—XIX. Wyniki uzyskane w przy¬ kladach zestawione w tablicy II ilustruja wlasci¬ wosci dalszych zwiazków wytworzonych sposobem opisanym w przykladzie I.Tablica II Numer przy¬ kladu 1 II III IV V VI' VII r viii IX X XI Zwiazek _2 1 -(4-fenylo-2-tiazolilome- tylo)-4-(3-bromofenylo)pi- perazyna l-(4-fenylo-2-tiazolilome- tylo)-4-(3,4-dwuchlorofe- nylo)piperazyna 1-(4-fenylo-2-(tiazolilome- tylo)-4-{3-trójfluoromety- lo) -piperazyna l-(4-fenylo-2-tiazolilome- tylo)-4-(4-chloro-3-trój- fluorometylo-fenylo)-pi¬ perazyna 1-(4-fenylo-2-tiazolilome- tylo)-4-metylofenylo)-pi¬ perazyna l-{4-fenylo-2-tiazolilome- tylo)-4-<4-meoksyfenylo)- piperazyna l-[4-(4-chlorofenylo)-2-tia- zolilometylo]-4-fenylopi- perazyna l-[4(4-chlorofenylo)-2-tia- zolilometylo] -4-(3-bromo- fenylo)piperazyna l-[4-(4-bromofenylo)-2-tia- zolilometylo]-4-fenylopi- perazyna l-[4-(3-cholorofenylo)-2- -tiazolilometylo]-4-fenylo¬ piperazyna Tempe- - ratura topnienia 3 127,5—128,5 144^146 112—113 117—119 141—143 148—149 164^165 100—101 * 166 129—131 10 15 50 66 60 65 1 XII XIII [ XIV XV XVI . XVII XVIII XIX 2 l(4-(2-chlorofenylo)-2-tia- zolilometylo]-4-fenylopi- perazyna l-[4-(3,4-dwuchlorofenylo)- -2-tiazolilometylo]-4-feny- lo]piperazyna l-[4-(3-trójfluorometylo- fenylo)-2-tiazolilometylo]- -4-fenylopiperazyna chlorowodorek l-[4-(4-me- toksyfenylo)-2-tiazolilome- tylo]-4-fenylopiperazyna chlorowodorek l-,[4-(4-me- tylofenylo)-2-tiazolilome- tylo]-4-fenylopiperazyna 1^[4-(3-metyIofenylo)-2- -tiazolilometylo] -4-feny¬ lopiperazyna l-[4-(4-hydroksyfenylo)-2- -tiazolilometylo]-4-fenylo- piperazyna ln[4-(4-nitrofenylo)-2-tia¬ zolilometylo]-4-fenylopi¬ perazyna 3 1 100—101 138—139,5 110—111 201 175—180 113^113,5 228—230 195—198 | Przyklad XX. (a) Wytwarzanie N-fenylochlo- roacetamidu 25 g (0,226 mola) chlorku chloroacetylu dodaje sie powoli w temperaturze pokojowej do miesza¬ nego roztworu 25,9 (0,151 mola) chlorowodorku fe- nacyloaminy w 80 ml bezwodnego dwumetylofor- mamidu, przy czym temperatura mieszaniny rea¬ kcyjnej wzrasta do okolo 40°C. Calosc mtesza sie jeszcze 4 godziny, po czym odparowuje dwumety- loformamid pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc zadaje sie 200 ml wody i wytracony krysta¬ liczny osad zbiera, myje woda i suszy. Otrzymuje sie 24,75 g (77% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 118—119°C. (b) Wytwarzanie 2-chlorometylo-5-fenylooksazolu 22,6 g (0,107 mola) N-fenacylpchloroacetamidu miesza sie z 200 g kwasu polifosforowego i calosc ogrzewa sie, mieszajac w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 150°C, Goraca plynna mieszanine wlewa sie przy energicznym mieszaniu do 800 ml wody, po czym ekstrahuje trzema 100 ml porcjami chlo¬ roformu. Ekstrakty przemywa sie woda i suszy siarczanem magnezu. Nastepnie odparowuje sie chloroform, a oleista pozostalosc ekstrahuje 400 ml eteru naftowego wrzacego w temperaturze 60—80°C.Otrzymany roztwór odbarwia sie weglem drzew¬ nym w celu usuniecia smolistych zanieczyszczen i odparowuje uzyskujac blado-zólty olej, który szybko krystalizuje. Wydajnosc 18,8 g (91% wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 70—71°C. l (c) Wytwarzanie 1-(5-fenylooksazolilo-(2)-mety- lo)-4-fenylopiperazyny Roztwór 3,87 g (0,02 mola) 2-chlorometylo-5-fe- nylooksazolu i 3,25 g (0,02 mola) N-fenylopipera- zyny w. 60 ml absolutnego etanolu utrzymuje sie13 117466 14 mieszajac w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin z 5 g subtelnie sproszkowanego bezwodnego weglanu sodu. Roztwór odparowuje sie nastepnie do sucho¬ sci i pozostalosc zadaje sie 60 ml wody. Otrzyma¬ na zawiesine ekstrahuje sie dwoma 70 ml porcja¬ mi dwuchlorometanu. Ekstrakty suszy sie siar¬ czanem magnezu i odparowuje do suchosci. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru nafto¬ wego (o temperaturze wrzenia 80—100°C) przy od¬ barwieniu weglem drzewnym. Otrzymuje sie 4,67 g produktu o temperaturze topnienia 96°C.Przyklady XXI—XXXV. Wyniki uzyskane w przykladach zestawione w tablicy III ilustruja wlasciwosci dalszych zwiazków wytworzonych po¬ danym wyzej sposobem.Tablica III Numer przy¬ kladu 1 XXI XXII XXIII XXIV xxv " XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII Zwiazek 2 l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna l-(5-fenylooksozolilo-(2)- -metylo)-4-(3-chlorofeny- lo)-piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(4-chlorofeny- lo)piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(3-trójfluoro- metylofenylo) -piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-{2)- -metylo)-4-(3,4-dwuchlo- rofenylo) -piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(4-metoksyfe- nylo)-piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(3-metoksyfe- nylo)-piperazyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo) -4-2,4-dwumeto- ksyfenylo)-piperazyna l-(§-fenylooksazolilo-(2)- metylo)-4-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-piperazyna l-5(-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(4-etoksyfeny¬ lo)-piperazyna 1-[5-(4-fluorofenylo)-oksa- zolilo-(2)-metylo] -4-fe- nylopiperazyna l-[5-(4-fluorofenylo)-oksa- zolilo-(2)-metylo]-4-(4-me- toksyfenylo)-piperazyna l-[5-(4-metoksyfenylo)- oksazolilo-(2)-metylo]-4- -fenylopiperazyna Tempe¬ ratura topnienia 3 113—114 73 125—126 69—70 134—135 121—122 100 89—91 93—95 98 114^116 112 - ,112—115 | 1 XXXIV xxxv 2 1n[5-(4-metoksyfenylo)- -oksazolilo-(2)-metylo] -4- -(4-meoksyfenylo)-pipe- razyna l-(5-fenylooksazolilo-(2)- -metylo)-4-(4-nitrofeny¬ lo)-piperazyna 3 148—150 170—172 Przyklad XXXVI. Wytwarzanie l-[5-(3-trój- fluorometylofenylo)-furanylo-(2)-metylo]-4-fenylo- piperazyny (a) Otrzymywanie 2-hydroksymetylo-5-(3-trójlu- 15 orometylofenylo)-furanu 21,2 g^0,l mola) 2-(3-trójfluorometylofenylo)-fu- ranu, wytworzonego wedlug J. Chem. Soc. 1968, 2737 i Acta Chem. Scand. 24,2379 (1970), miesza sie w 100 ml tetrahydrofuranu, po czym oziebia 20 sie do temperatury —40°C. Do otrzymanego roz¬ tworu wkrapla 0,1 mola (roztwór w heksanie) n-butylolitu i miesza w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze —40°C. Nastepnie do roztworu dodaje sie stopniowo 3,3 g (0,11 mola) paraformaldehydu. 25 Mieszanine miesza sie w temperaturze —40°C w ciagu 30 minut, po czym pozwala sie na ogrzanie mieszaniny do temperatury 10°C, przy której roz¬ poczyna sie egzotermiczna reakcja, przy czym tem¬ peratura stopniowo wzrasta do 40°C (w ciagu 10 30 minut), a nastepnie stopniowo temperatura miesza¬ niny reakcyjnej opada do 20°C.Po 1 godzinnym mieszaniu w ciagu 1 godziny otrzymany klarowny, brunatny roztwór wlewa sie do lodowatej wody i doprowadza pH do wartosci 35 okolo 4, za pomoca rozcienczonego kwasu solne¬ go, pa czym ekstrahuje octanem etylu. Wysuszony MgS04 ekstrakt octanowy odparowuje sie i otrzy¬ muje zólto-brunatny-lepki olej, który destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 16,2 g *° 2-hydroksymetylo-5-(3-trójfluorometylo-(fenylo)- -furanu w postaci bezbarwnej cieczy o temperatu¬ rze wrzenia 125°C przy 0,5 mm Hg, krystalizuja¬ cej po odstaniu. Otrzymane krysztaly topia sie w temperaturze 45°C. 45 (b) 2-bromometylo-5-(3-trójfluorometylofenylo)- -furan 4,84 g (0,02 mola) zwiazku hydroksymetylowego, wytworzonego wedlug wyzej podanego w punkcie (a) sposobu, rozpuszcza sie w 30 ml dwumetylo- formamidu, oziebia do temperatury 0—5°C po czym mieszajac wkrapla 1J7 ml (0,02 mola) bromku tio- nylu. Po dwugodzinnym mieszaniu zólto-zielonka- wy roztwór wlewa sie do mieszaniny lodu z woda i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakt etero¬ wy myje sie NaCl (roztwór nasycny) suszy mole¬ kularnym sitem 3A i odparowuje. Otrzymuje sie 4,6 g oleju o slabo brunatnym zabarwieniu, który powoli krystalizuje. gQ (c) l-5-(3-trójfluorometylofenylo)-furanylo-(2)- - -metylo)-4-fenylopiperazyna 0,015 mola zwiazku bromometylówego otrzyma¬ nego wyzej wedlug sposobu opisanego w punkcie (b) miesza sie w 50 ml dioksanu z 2,75 g (0,017 B5 mola) N-fenylopiperazyny w obecnosci 1,5 g bez-117 466 15 16 wodnego weglanu sodu i otrzymana mieszanina utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 7 godzin, po czym wlewa do miesza¬ niny lodu„z woda i ekstrahuje chloroformem. Eks¬ trakt chloroformowy myje sie kolejno woda, nasy¬ conym roztworem chlorku sodu i w koncu odpa¬ rowuje do uzyskania oleju, który traktuje sie ete¬ rowym roztworem kwasu chlorowodorowego uzy¬ skujac 2,1 g krystalicznego produktu o kremowym zabarwieniu. 2 g tego chlorowodorku rozpuszcza sie w 15 ml chloroformu, miesza z 15 ml wody, po czym roztwór alkalizuje przez dodawanie kro¬ plami roztworu weglanu sodu. Fazy rozdziela sie i faze chloroformowa odparowuje. Otrzymuje sie 1,7 g oleju o zabarwieniu slomkowym, który po¬ woli krystalizuje. Produkt ten przekrystalizowuje sie z eteru naftowego (o temperaturze wrzenia 60—80°C) otrzymujac 1,2 g l-[5-(3-trójfluoromety- lofenylo)-furanylo-(2)-metylo]-4-fenylopiperazyny o temperaturze topnienia 94°C.W podobny sposób wytwarza sie zwiazki "Wy¬ mienione w nizej podanych przykladach, z tym, ze otrzymywany posredni zwiazek hydroksymety- lowy przeprowadza sie w zwiazek chlorometylowy za pomoca chlorku tionylu.Przyklad XXXVII. l-[5-(4-chlorofenylo)-fura- nylo-(2)-metylo]-4-fenylopiperazyna o temperatu¬ rze topnienia 140°C.Przyklad XXXVIII. Chlorowodorek l-I5-(4- -chlorofenylo)-furanylo-(2)-metylo]-4-(3-trójfluoro- metylofenylo)-piperazyny Zwiazek wytworzony w postaci wolnej zasady stanowiacej lepki "olej przeprowadzono w chloro¬ wodorek o temperaturze topnienia 220°C.Przyklad XXXIX. Chlorowodorek l-[5-(4- -chlorofenylofuranylo-(2)-metylo]-4-(3-chlorofeny- lo)-piperazyny o temperaturze topnienia 215°C.Przyklad XL. (a) Wytwarzanie 5-fenylo-2-(hy-, droksyetylo)-tiofenu 16,0 g (0,1 mola) 2-fenylotiofenu poddano reak¬ cji wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXXVI, z ta róznica, ze zamiast paraformaldehy- du uzyto 10 ml (0,2 mola) tlenku etylenu. Otrzy¬ mano zwiazek w postaci produktu krystalicznego o blado-zóltym zabarwieniu i temperaturze topnie¬ nia 74°C. (b) Wytwarzanie l-,[2-(5-fenylotienylo-2)-etylo]- -4-fenylopiperazyny 6,13 g (0,03 mola) zwiazku hydroksymetylowego otrzymanego wedlug sposobu opisanego w punk¬ cie (a) poddano reakcji w sposób opisany w punk¬ cie (b) przykladu XXXVI, z ta róznica, ze zamiast bromku tionylu stosowano chlorek tionylu. Zwia¬ zek chloroetylowy 6,2 g otrzymanego w postaci oleju o slomkowym zabarwieniu, który krystalizu¬ je podczas stania. Produkt ten topnieje w tempe¬ raturze 40°C. Otrzymany zwiazek wprowadza sie do 50 ml dioksanu i miesza z 4,8 g (0,03 mola) N-fenylopiperazyny w obecnosci 3,0 g bezwodnego weglanu sodu i otrzymana mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Nastepnie odsacza sie weglan sodu a przesacz odparowuje. Uzyskuje sie bladozólty olej, który przenosi sie do goracego eteru nafto- 15 20 wego (40—60°C) i wlewa na kolumne wypelniona zelem krzemionkowym i eluuje mieszanina ben¬ zen : octan etylu w stosunku objetosciowym 4:1.Pierwsze, szybko przesuwajace sie pasmo zawie- 5 ra 3,5 g nieprzereagowanego zwiazku chloroetylo- wego. Pasmo przesuwajace sie wolniej zawieralo wytwarzany zwiazek, który po przekrystalizowa- niu z octanu etylu topnieje w temperaturze 124°C.Przyklad XLI. W podobny sposób wytwo- 10 rzono l-[2-(5-fenylotiofenylo-2)-etylo]-4-(4-metylo- fenylo)-piperazyne o temperaturze topnienia 158°C.Przyklad XLII. l-(5-fenylotiofenylo-<2)-mety- lo)-4-(4-metanosulfonamidofenylo)-piperazyna o temperaturze topnienia 188°C.Przyklad XLIII. Wytwarzanie l-(2-metylo- tiazolilo-(4)-metylo)-4-(3-bromofenylo)-piperazyny Mieszanine 7,4 g (0,05 mola) 4-chlorometylo-2- -metylotiazolu, 12,05 g (0,05 mola) l-(3-bromofeny- lo)-piperazyny i 10 g bezwodnego weglanu sodu zawiera sie w 150 ml absolutnego etanolu i mie¬ szajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym odparo¬ wuje rozpuszczalnik do suchosci i dodaje sie 100 ml wody. Wytworzona emulsje ekstrahuje sie dwu- chlorometanem i organiczny ekstrakt suszy sie siar-, czanem magnezu a nastepnie odparowuje do uzyska- nia oleju, który rozpuszcza sie w goracym benze¬ nie, odbarwia weglem drzewnym i przesacza.Przesacz odparowuje sie i uzyskuje zadany zwia¬ zek w postaci oleju, który krystalizuje do produ¬ ktu o temperaturze topnienia 82°C (z eteru).W podobny sposób wytworzono dalsze pipera¬ zyny wymienione w tablicy IV, których wlasci¬ wosci ustawiono w tej tablicy Tablica IV 40 45 30 35 50 &5 $5 Numer przy¬ kladu 1 XLIV XLV XLVI XLVII \ XLVIII XLIX Zwiazek 2 dwuchlorowodorek l-(2- -metylotiazolilo-(4)-mety- lo)-4-(3-trójfluorometylo- fenylo)-piprazyny l-(2-metylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(3-chlorofeny- lo)-piperazyna l-(2-metylotiazolilo-(4)- -metylo-4-(3-metoksyfe- nylo) -piperazyna l-(2-metylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-bromofeny¬ lo)-piperazyna l-(2-metylotiazolilo-(4)- -metylo)—4-(2-bromofe- nylo)-piperazyna dwuchlorowodorek l-(2- -metylotiazolilo-(4)-mety- lo)-4-(3,4-dwuchlorofeny- lo)-piperazyna Tempe¬ ratura topnienia 3 176—178 71—72 71,5—72,5 114—115 85—86,5 175—176117 466 17 18 1 L LI LII LIII LIV LV 2 chlorowodorek l-(2-me- tylotiazolilo-(4)-metylo)- -4-(3-nitrofenylo)-pipera¬ zyna chlorowodorek l-(2-me- tylotiazolilo-(4)-metylo)- -4-(4-metylofenylo)-pipe¬ razyny chlorowodorek l-(2-mety- lotiazolilo-(4)-metylo)-4- ^(3-metylofenylo)-pipera¬ zyny l-{2-metylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-chlorofeny- lo)-piperazyna chlorowodorek l-(2-mety- lotiazolilo-{4)-metylo)-4- -(4-chloro-3-trójfluoro- metylofenylo)-piperazyny chlorowodorek l-(2-mety- tylotiazolilo-(4)-metylo)- -4-(4-metoksyfenylo)-pi- perazyny 3 1 218—222 190—192 158—160 98 185—187 134^135 Przyklad LVI. Wytwarzanie l-(2-n-propylo- tiazolilo -(4) -metylo)-4-fenylopiperazyny Mieszanine 3,18 g (0,015 mola) chlorowodorku 2-n-propylo-4-chlorometylotiazolu, 2,43 g (0,015 mo¬ la) 1-fenylopiperazyny i 10 g bezwodnego weglanu sodu w 60 ml absolutnego etanolu, utrzymuje sie mieszajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 6 godzin, po czym zawiesine przesa¬ cza i odparowuje do uzyskania zóltego oleju, który rozpuszcza sie we wrzacym benzenie i odbarwia weglem drzewnym. Wegiel odsacza sie a benzen odparowuje.Jako pozostalosc uzyskuje sie zólty olej, który krystalizuje dajac 4,27 g produktu. Produkt ten przekrystalizowuje sie z eteru naftowego (o tempe¬ raturze wrzenia 60—80°C) i w temperaturze 0° uzyskuje biala, krystaliczna substancje o tempe¬ raturze topnienia 38—39°C.Numer przy¬ kladu 1 LVII LVIII Zwiazek 2 1 -(2-n-propylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-chlorofeny¬ lo)-piperazyna l-(2-n-propylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-metylofeny- lo)-piperazyna Tempe¬ ratura topnienia 3 51—54 41—44 10 15 20 25 30 35 f*0 45 Przyklady LVII—LXXIII. Wyniki uzyskane w przykladach zestawione w tablicy V ilustruja wlasciwosci zwiazków wytworzonych podanym wy¬ zej sposobem. v 50 Tablica V 65 60 1 1 LIX 1 LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII V LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII 2 ] l-(2-n-propylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-metoksyfe- nylo-piperazyna chlorowodorek l-(2-n-pro- pylotiazolilo-(4)-metylo)- -4-(3-trójfluorometylofe- nylo)-piperazyny chlorowodorek l-(2-n-pro- pylotiazolilo-(4)-metylo)- -4-(3,4-dwuchlorofenylo)- -piperazyny dwuchlorowodorek l-(2- n-propylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-chloro-3- -trójfluorometylofenylo)- -piperazyny l-(2-benzylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-fenylopipera- zyna l-(2-benzylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-i(4-chlorofeny- lo)-piperazyna l-(2-benzylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-metoksyfe- nylo)-piperazyna l-(2-benzylotiazoiilo-(4)- -metylo) -4-(3-bromofeny¬ lo)-piperazyna l-(2-benzylotiazolilo-(4)- -metylo)-4-(4-chloro-3- trójfluorometylofenylo)- piperazyna dwuchlorowodorek -1- 2-(4-chlorobenzylo)-tiazo- lilo-(4)-metylo-4-fenylo- piperazyna l-(2-izopropylotiazolilo- -(4)-metylo)-4-(4-chloro- fenylo)-piperazyna 1-(2-izopropylotiazolilo- -(4)-metylo)-4-(fenylopi- perazyna l-(2-izopropylotiazolilo- -(4) -metylo) -4-<3-meto- ksyfenylo)-piperazyna l-(2-izopropylotiazolilo- -(4)-metylo)-4-(3-bromo- fenyló)-piperazyna 1- (2-izopropylotiazolilo- -(4)-metylo)-4-(4-chloro- -3-trójfluorometylofeny- lo)-piperazyna 3 , 1 46—47 162—166 158—160 174—178 60—62 74 65 69 | bezbarwny olej 150 (z rozkla¬ dem) 54 42 65 bezbarwny olej bezbarwny olej 65 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- nylopiperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma pod¬ stawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa al-19 kilowa o 1—4 atomach wegla, grupa chlorowcoal- kilowa o 1—4 atomach wegla, grupa aminowa, grupa alkanoiloaminowa o 2—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub grupa alkilo- sulfonamidowa, R3 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Q oznacza resz¬ te o wzorach 10, 11, 12 lub 13, m oznacza liczbe 1—3 a n oznacza liczbe 0 lub 1, i ich farmaceuty¬ cznie dozwolonych soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze R—Q—(CH2)m-CHR3)—L, w któ¬ rym R1, R3, Q, m i n maja wyzej podane znacze¬ nie a L oznacza grupe odszczepialna, taka jak atom chlorowca, grupa metylosulfonowa lub ben- zenosulfonowa, poddaje sie kondensacji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, zwiazek o wzorze R1 -Q-(CH2)m-(CHR3)n-L, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 10, m oznacza liczbe 1, n oznacza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla lub chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona dwoma atomami chlorowca a m oznacza liczbe 1 lub 2, zwiazek o wzorze R1 —R—(CH2)m-H(CHR3)n-L, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 12, m ma wyzej podane znaczenie, n oznacza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kon¬ densacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub atomem chlorowca, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupa chlorowcoalkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, atomem chlorowca, gru- 55 pa aminowa lub grupa alkanoiloaminowa o 2—4 atomach wegla a m oznacza liczbe 1 lub 2, zwia¬ zek o wzorze R1 -Q-(CH2)m--(CHR3)n-L, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 13, m ma wyzej podane znaczenie, eo n oznacza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 3, 65 466 20 w którym R1 oznacza grupe fenylowa, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla albo dwo- 5 ma atomami chlorowca, dwiema grupami chloro- wcoalkilowymi o 1—4 atomach wegla lub dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla a m oznacza liczbe 1 lub 2, zwiazek o wzorze R1 —Q—(CH2)^—(CHR3),!—L, w którym R1 ma wyzej 10 podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 11, m ma wyzej podane znaczenie, n oznacza OaLma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie konden¬ sacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 15 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- nylopiperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe benzylowa lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma pod- 20 stawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa - alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa chlorowco¬ alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa aminowa, grupa alkanoiloaminowa o 2—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub grupa alkilo- sulfonamidowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Q oznacza reszte o wzorach 10, 11, 12 lub 13, m oznacza liczbe 1—3 m oznacza liczbe 0 lub 1, z tym, ze jezeli m ozna¬ cza liczbe 2 a symbol n oznacza liczbe 0, wówczas R1 oznacza jeden z wymienionych podstawników, inny niz grupa metylowa, gdy Q oznacza ugrupo¬ wanie tiazolilowe-5, i ich farmaceutycznie dozwo¬ lonych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 R_Q_(CH2)m—(CHR3)n—L, w którym R1, R3, Q, min maja wyzej podane znaczenie a L oznacza grupe odszczepialna, taka jak atom chlorowca, grupa metylosulfonowa lub benzenosulfonowa, , poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 5, w którym R1 oznacza grupe benzylowa a R2 ozna- 45 cza grupe fenylowa lub p-chlorowcofenylowa, zwia¬ zek o wzorze R1—Q—(CH2)m—(CHR3)n—L, w któ- - rym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza a L ma znaczenie podane w zastrz. 6, poddaje sie grupe o wzorze 10, m oznacza liczbe 1, n oznacza 0 50 kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a R2 oznacza grupe fenylowa ewentu¬ alnie podstawiona grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, zwiazek o wzorze R1—Q^(CH2)m—(CHR3)n—L, w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 10, m oznacza liczbe 1, n oznacza 0 a L ma zna¬ czenie podane w zastrz. 6, poddaje sie kondensa¬ cji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 2, \117 466 21 w którym R1 oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlo¬ rowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, gru¬ pa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla grupa chlorowcoalkilowa a m oznacza liczbe 1, zwiazek 22 o wzorze R1—Q—(CH2)m—(CHR3)n—L, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 12, n ma wyzej podane znaczenie, n ozna¬ cza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 6, pod¬ daje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.R1- Q-(CH2)m-(CHRVlO ~ R2 Wzórf kr~\ R1^oAcH^m-r(jJ-R2 Wzór 2 / 'Wzór 3 /A r^o^Cch^O-R2 .._;;. Wzór 4 N-r-CH.-ff^J-R2 // A £• \ / K ° Wzór 5117 466 R' ^CH^hJJ^-R* Wzór 6 V ^ FT T) CCH^-CCHR3)^ N N- R* Wzór 7 Wzór 8 Wzór Q -R' // \ Wzór IZ /A er Wzór 13 Druk WZKart. 1-5312 Cena 100 zl PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new phenylpiperazine derivatives of the general formula I, in which R 1 is a benzyl group, an alkyl group of 1-6 carbon atoms or an optionally substituted phenyl group, R 2 is an optionally substituted phenyl group, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-4 carbon atoms, Q represents furan, thiophene, oxazole or thiazole, m represents the number 1-3 and n represents the number 0 or 1, provided that if m represents the number 2 and the symbol n represents the number 0, then R1 is one of the substituents mentioned, other than the methyl group when Q is a thiazolyl-5 group, and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds. The phenylpiperazines of the formula I prepared according to the invention represent a new group after ¬ phenylpiperazine derivatives exhibiting valuable pharmacological properties. If the symbols R 1 and R 2 in Formula 1 represent phenyl groups, these groups are preferably substituted with one or two substituents, such as halogen, alkyl group with 1-4 carbon atoms, haloalkyl group with 1-4 carbon atoms, amino group, alkanoylamino group with 2-4 carbon atoms, hydroxyl group, alkoxy group with 1-4 carbon atoms, a nitro group; and an alkylsulfonamide group having 1-4 carbon atoms. The term alkyl group of 1-4 carbon atoms denotes a straight or branched chain alkyl group containing 1-4 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, II-order. butyl, iso-butyl and III-order. butyl. The term haloalkyl group of 1-4 carbon atoms denotes an alkyl group of 1-4 carbon atoms substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, and groups such as trifluoromethyl or pentachloroethyl . Likewise, the term "1-4 carbon alkoxy" denotes an alkyl group of 1-4 carbon atoms bonded through an oxygen atom to a phenyl group. A preferred group of compounds are those compounds of formula I wherein (a) m is 1 and n is 0, (b) Q is thiazole, (c) Q is oxazole, (d) Q is thiophene, (e) Q is furan, (f) R1 is alkyl having 1-3 carbon atoms, such as a methyl or iso-propyl group, (g) R1 is phenyl, (h) R1 is benzyl, (i) R2 is a phenyl group substituted with one or two methyl groups. The phenylpiperazines of formula (I) are compounds defined by formula II, in which R1 is a phenyl group optionally substituted with one or two substituents 117 4663 117 466 4 selected from halogen atoms, alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups with 1-4 carbon atoms and haloalkyl groups 1-4 carbon atoms, R2 represents a phenyl group optionally substituted with an alkyl group of 1-4 carbon atoms, an amino group, an alkylsulfonamide group with 1-4 carbon atoms in the alkyl portion and an alkoxy group with 1-4 carbon atoms , m is a number of 1 or 3, except for those compounds of formula I, in which R1 is unsubstituted phenyl, m is 1 and R2 is unsubstituted phenyl or compounds of formula I in which R1 is methyl. m is 1 and R2 is a phenyl group optionally substituted with one substituent, such as halogen, alkyl 1-4 carbon atoms, alkoxy group 1-4 carbon atoms, haloalkyl group with 1-4 carbon atoms or two such substituents such as two alkyl groups with 1-4 carbon atoms, and thiophene compounds of formula III in which R1 is phenyl, R2 is phenyl, phenyl group substituted with one substituent, such as alkyl group with 1-4 carbon atoms or group c haloalkyl with 1-4 carbon atoms or substituted with two substituents such as halogen, haloalkyl with 1-4 carbon atoms, and alkyl with 1-4 carbon atoms where m is 1 or 2 and n is 0 or the compounds the formula III, in which m and n are 1 and R3 is ethyl, and furthermore oxazoles of formula IV, in which R1 is a phenyl group, optionally substituted alkoxy group with 1-4 carbon or halogen atoms, R2 is a phenyl group, possibly A optionally substituted alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a halogen, an amino group, or an alkanoylamino group with 2 to 4 carbon atoms, and am to represent the numerical value of 1 or 2 thiazoles of formula 5, wherein R 1 is benzyl, R 2 is a phenyl or p-halophenyl group or thiazoles of formula 6 in which R 1 is an alkyl group of 1-4 carbon atoms or a phenyl group or optionally substituted alkyl group of 1 to 4 carbon atoms , group alkoxy 1-4 carbon atoms, nitro or 1-4 carbon haloalkyl, and R2 is a phenyl group, optionally substituted with 1-4 carbon haloalkyl, and the pharmaceutically acceptable salts and derivatives of oxazole thereof, as well as - thiophene derivatives of formula 8, in which the formulas R 1, R 2, R 3, n and m have the above meaning and pharmaceutically acceptable salts of these compounds. As thiazole, thiophene, furan and oxazole residues, appropriately substituted groups of formula 10, 11, 12 are mentioned and 13. Derivatives of the above-mentioned compounds of formula I, in which m is the number 1, are preferred. Particularly preferred compounds of formula I are: 1- [2- (5-phenylthiophenyl-2) -ethyl] -4. -phenylpiperazine; 1- [5-methylfuranyl-2) methyl] -4- (3-chlorophenylpiperazine; 1- [5- (4-methoxyphenyl) furanyl-2) methyl] -4-phenylpiperazine; 1- [5- (3,4-dimethylphenyl) -furanyIb (2) -methyl] - -4-phenylpiperazine; 1- {3-i [5- (3,4-dichlorophenyl) -furanyl- (2)] -propyl- (1)} - 4- (4-methylphenyl) -piperazine; 1- i [2- (5-phenylthienyl- (2)) - butyl- (1)] - 4-phenylpyperazine; 1- [5-phenylthienyl- (2) -methyl] -4- (3,4-dimethylphenyl) -piperazine; 1- [3- (5-phenylfuranyl- (2)) - propyl- (1)] - 4- (4-methylphenyl) piperazine; 1- [5- < 4-methoxyphenyl) -furanyl- (2) -methyl] -4- - (4-methylphenyl) -piperazine; 1- [5-phenyloxazolyl- (2) -methyl] -4- (4-methylphenyl) -piperazine; 1- [2-benzylthiazolyl- (4) -methyl] -4-phenylpiperazine; and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 2g. Other, by way of example, mentioned new compounds according to the invention are: 1- [5-phenylthionyl- (2) -methyl] -4- (3-chlorophenyl) -piperazine; 1- [5-phenylthienyl- (2) -methyl] -4- (4-methoxyphenyl) -piperazine; 1- [5- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -furanyl- (2) -methyl] -4- (4-fluorophenyl) -piperazine; 2- [3- (5-phenylfuranyl- (2)) propyl-1] -4-t3-trifluoromethylphenyl) -piperazine; 1- (2-methylthiazolyl-4-methyl) -4- (3-chlorophenyl) -piperazine; l [2- (4-phenylthiazolyl- (2) -ethyl] -4- (4-aminophenyl) -piperazine; 40 1- [2- <4-phenylthiazolyl-2) -ethyl] -4- <4- nitrophenyl) -piperazine; 1- (5-phenyloxazolyl- (2) -methyl) -4-phenylpiperazine; 1- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -thiazolyl- (2) -methyl] -4-phenylpiperazine; 1- (4-phenylthiazolyl- (2) -methyl) -4-phenylpiperazine; 1- {2- [5- (4-chlorophenyl) oxazolyl-2] ethyl} -4-phenylpiperazine; 50 1- [2- (5-phenyloxazolyl-2) -ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine; 1- [2- (5-phenyloxazolyl-2) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) piperazine; 1- [1- (5-phenyloxazol-2) -propyl- and (2)] - 4- (4-methylphenyl) -piperazine; 1-) [1- (5-phenyloxazolyl-2) ethyl] -4- < 4-methylphenyl) -piperazine; 1- (5-phenyloxazolyl- (2) -methyl) -3-methyl-4- (4-methylphenyl) -piperazine; 60 l- (5-phenyloxazolyl- (2) -methyl) -2,3-dimethyl-4- (4-methylphenyl) -piperazine; x l- {2- [4-chlorophenyl) -thiazolyl-2] -ethyl} -4-phenylpiperazine; 1- [2- (4-phenylthiazolyl-2) -ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine; 117 466 1- [2- (4-phenylthiazolyl-2) -ethyl] -4- { 4-methoxyphenyl) piperazine; 1- [1- (4-phenylthiazolyl-2) -propyl-2] -4- (4-methylphenyl) -piperazine; 1- [1- (4-phenylthiazolyl-2) -ethyl] -4- (4-methylphenyl) -piperazine; 1- (4-phenylthiazolyl- (2) -methyl) -4- (4-methanesulfamidphenyl) -piperazine; l- {2- {5- (4-chlorophenyl) furanyl-2] -ethyl} -4-phenyiopiperazine; 1- [2- (5-phenylfuranyl-2) -ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine; • 1- [2- (5-phenyluranyl-2) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) piperazine; 1- [1- {5-phenylfuranyl-2) -propyl-2] -4- (4-methylphenyl) -piperazine; 1- [1- (5-phenylfuranyl-2) -ethyl] -4- (4-methylphenyl) -piperazine; 1- (5-phenylfuranyl- (2) -methyl) -4- (4-methylphenyl) -piperazine; 1- (5-phenylfuranyl- {2) -methyl) -4- (4-methanesulfonamidophenyl) -piperazine; 1- [4- (4-phenylthiazolyl-2) -butyl-1] -4-phenylpiperazine; 1- (5-phenylthienyl- (2) -methyl) -4- (4-methylphenyl) -piperazine; 1- (5-phenylthienyl- (2) -methyl) -4-phenylpiperazine; 1- (5-methyloxazolyl- {2) -methyl) -4-phenylpiperazine; 1- (4-methyloxazolyl- (2) -methyl) -4- (4-methylphenyl) -piperazine; 1- [2- (5-methyloxazolyl-2) ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine; 1- [2- {4-methyloxazolyl-2) ethyl] -4- (3-methylphenyl) -piperazine; 1- [3- (5-methyloxazolyl-2) propyl-1] -4- (2-chlorophenyl) -piperazine; 1- (5-benzyloxazolyl- (2) -methyl) -4- (4-nitrophenyl) -piperazine; 1- (4-benzyloxazolyl- (2) -methyl) -4- (3-acetylaminophenyl) -piperazine; 1- [2- (5-benzyloxazolyl-2) -ethyl] -4- (4-nitrophenyl) -piperazine; 1- [2- (5-benzyloxazolyl-2) -ethyl] -4- (4-ethylphenyl) -piperazine; 1- [3- (5-benzyloxazolyl-2) propyl-1] -4- (4-ethoxyphenyl) piperazine; 1- (5-methylthiazolyl- (2) -methyl) -4-phenylpiperazine; 1- (4-methylthiazolyl- (2) -methyl) -4- {4-methylphenyl) -piperazine; 1- [2- (5-methylthiazolyl- (2) -ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine; 1- [2- (4-methylthiazolyl-2) -ethyl] -4- (3- methylphenyl) piperazine 1- [3- &lt; 5-methylthiazolyl-2) propyl-1] -4- {2-chlorophenyl) -piperazine; 1- (5-benzylthiazolyl- (2) -methyl) -4- (4-nitrophenyl) -piperazine; 1- (4-benzylthiazolyl- (2) -methyl) -4- (3-acetylaminophenyl) -piperazine; 1- [2- (5-benzylthiazolyl- {2) -ethyl] -4- (4-amino-enyl) -piperazine; 10 1- [2- (5-benzylthiazolyl- (2) -ethyl] -4- (4-ethylphenyl) -piperazine; - 1- [3- (5-benzylthiazolyl- (2) -propyl-1] -4- (4-ethoxyphenyl) -piperazine; 5- (5-methylfuranyl- (2) -methyl) -4-phenylpiperazine; 1- (4-methylfuranyl- (2) -methyl) -4- (4-methylphenyl) -piperazine; 1-! [2- (5-methylfuranyl-2) -ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine; 1- [2- (4-methylfuranyl-2 ) -ethyl] -4- (3-methylphenyl) -piperazine; 1- [3- (5-methylfuranyl-2) -propyl-1] -4- (2-chloro-phenyl) -piperazine; 1- (5-benzylfuranyl- {2) -methyl) -4- (4-nitrophenyl) -piperazine; 1- (4-benzylfuranyl- (2) -methyl) -4- (3-acetylaminophenyl) -piperazine; 20 1- [2- (5-benzylfuranyl-2) -ethyl] -4- (4-ethylphenyl) -piperazine; 1- [3- (5-benzylfuranyl-2) -propyl-1] -4- ( 4-ethoxyphenyl) -piperazine; 1- (5-methylthienyl- (2) -methyl) -4-phenylpiperazine; 1- (4-methylthienyl- (2). -Methyl) -4- (4- methylphenyl) -piperazine; 1- [2- (5-methylthienyl-2) -ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine; 30 1- [2- {4-methylthienyl-2) -ethyl ] -4- (3-methylphenyl) -piperase yna; 1- [3- (5-methylthienyl-2) propyl-1] -4- (2-chloro-phenyl) -piperazine; 1- (5-benzylthienyl- (2) -methyl) -4- (4-nitrophenyl) -35-piperazine; 1- (4-benzylthienyl- (2) -methyl) -4- (3-acetylaminophenyl) -piperazine; 1- [2- (5-benzylthienyl- (2) -ethyl] -4- {4-nitrophenyl) -piperazine; 40 1- [2- (5-benzyltrienyl- (2) -ethyl] -4- (4-ethylphenyl) -piperazine; 1- [3- (5-benzylthienyl ~ (2) -propyl-1] -4 - (4-ethoxy-phenyl) -piperazine and pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds. The new compounds of formula 1 above are prepared according to the invention by using the compound of formula R1 — Q— ( CH2) m- (CHR3) n-L, where R *, Q, m, R3 and n are as defined above and L is a leaving group, is condensed with a compound of formula 9 in which R2 is as defined above. is preferably carried out in the presence of a proton ecceptor, such as bases, for example sodium carbonate. In this reaction, preferably carried out under heating under reflux, polar solvents such as alkanols, e.g. ethanol. The removable group L may be any group known to be suitable for this type of condensation reaction, but it should be mentioned that good results are obtained in this reaction when if the group i5 is a halogen atom, for example chlorine or a methylsulfonyl group or a benzene group substituted with sulfonyl groups. The reaction is preferably carried out at a temperature of 20-150 ° C. Compounds of the formula R1 — Q— (CH2) m— J.A.C.S. 56, 470-47 ((1934) and 53, 1470-1473 (1931), or they can be prepared by known methods. The compounds of the formula I prepared according to the invention can be isolated per se or in the form of acid addition salts. are preferably pharmaceutically acceptable, non-toxic addition salts with suitable acids, such as inorganic acids, e.g., hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric or phosphoric acid, or organic acids, such as organic carboxylic acids, hp, glycolic acid, male. new, hydroxymaleic, apple, tartaric, citric, salicylic, o-acetoxybenzoic, nicotinic or isonicotinic, or organic sulfonic acids, e.g. methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid. In addition to the pharmaceutically acceptable acid addition salts, other salts may be used which fall within the range of the addition salts, such as, for example, salts with picric acid or oxalic acid. it can also be used for the purification of the compounds produced or for the preparation of other e.g. pharmaceutically acceptable acid addition salts, or it can be used for the identification, characterization or purification of the bases prepared. The obtained acid addition salt can be converted into the free compound by known methods, for example by treating them with a base such as a metal hydroxide or a metal alkoxide, for example an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide, for example lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide. , a metal carbonate such as an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, or a hydroxyl ion exchanger or other suitable reagent. The acid addition salt formed may also be converted into another acid addition salt according to known methods. . For example, an inorganic acid salt may be reacted with a metal salt, for example sodium, barium or silver salt, in such a suitable solvent, in which the resulting salt is insoluble, whereupon the salt is isolated from the reaction medium. The acid addition salt can be converted into the other addition salt by means of an anionic ion exchanger. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used together with a suitable carrier as pharmaceutical preparations. Compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, compared to the known compounds, are of low toxicity and are useful in the prevention and treatment of allergic diseases including mammalian asthma. The results of the research on guinea pigs. The animals were given the compounds of formula I, in which the substituents are given in Table I. The data from the column marked with the number 1 are related to the effect of mepyramine, as are the data from the column marked with the number 2 concerning the protective effect. ¬ of test compound (D). On the other hand, the data from the column marked with number 3 illustrate the protective effect after administration of the test compound (D) to animals which have been previously treated with mepyramine. Table I 1 Meaning of symbols in formula 1 RA | Q | m | R2 1 CHg— | Ph — CH2— Tertiary-Bu— p-NC2Ph— in position 4 | Ph— 1 Ph— | Ph— Me— p-OMe — Ph Ph- CH30 — Ph Ph— Ph— Ph- | pattern 10 pattern 10 pattern 10 pattern 10 pattern 11 pattern 11 pattern 12 pattern 12 pattern 12 pattern 12 pattern 13 pattern 13 pattern 13, * ¦ 2 | m-BrPh— p-ClPh— Ph— Ph— m-CF3Ph— 3,4-diClPh— 3,4-diMePh— m-ClPh— Ph— p-MePh— p-MePh— Ph— m-CF3Ph— Ph— ¦ | Dose mg / kg 100 50 50 100 50 50 50 50 50 50 50 100 100 100 1 M / C 3.2 5.0 5.8 5.8 5.6 6.2 3.4 5.6 4.7 6 , 2 5.4 5.7 5.7 6.6 2 D / C 5.5 1.0 0.7 2.0 1.7 1.2 0.6 2.0 1.1 1.7 1, 1 4.7 1.4 7.3 3 1 M + D / M 3.8 1 1.7 1.9 2 3.8 | 2.6 3.5 | 2.0 1.7 2.5 2.4 2.2 2.2 1.6 1117 486 9 10 Explanations: compounds were administered orally 2 hours before the onset of symptoms, C - control (mean storage time), M - mepyramine { mean time of storage) administered subcutaneously at a dose of 0.5 mg / kg 0.5 hour before the shift, D - test compound (mean time of storage), Ph - phenyl, Me - methyl. Compounds or preparations containing these compounds may be administered by various by routes and are therefore prepared in various forms. These compounds or preparations may be administered orally, rectally, topically or parenterally (e.g., by injection or infusion, or by continuous or intermittent intravenous infusion), e.g. tablets, diamond-shaped lozenges, lozenges, sachets, wafers, elixirs, suspensions, suppositories, sprays, ointments (e.g. containing 1% to 10% of active substances, as appropriate base), juices and hard gelatine capsules, suitable for injections of solutions and suspensions in physiologically acceptable liquids and sterile prepackaged powders adsorbed on a carrier suitable for the preparation of injection solutions. The preparations are preferably prepared in the form of a unit dose, especially in unitary form containing 5 to 500 mg, preferably 5.0 to 50 mg of the substance for administration by parenteral route, 5.0-50 mg for inhalation, and 25-50 mg for oral or rectal administration. Daily doses of the active ingredient may be 0.5. - 300 mg / kg, preferably 0.5-20 mg / kg, but it is obvious that the dose to be administered should be determined by the physician taking into account all treatment conditions, such as the type of disease, the type of compound administered and its dose. And therefore the dose amount must not be limited by the range given above. The pharmaceutical preparation normally contains at least one compound of formula I together with the carrier or in a diluted form with the carrier or is encapsulated in the carrier and is in the form of capsules, sachets, wrapper, paper or other tray, such as an ampoule. A solid, semi-liquid or liquid substance can be used as a carrier or diluent. Suitable diluents or carriers for use in pharmaceutical preparations include, for example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, glycol, propylene, etc. paraffin oil, liquid paraffin, kaolin, silicon dioxide, microcrystalline cellulose, calcium silicate, silica, polyvinylpyrrolidone, celyl sterile alcohol, starch, modified starch, acacia gum, calcium phosphate, cocoa butter, ethoxylated esters, oil, oil peanut, alginate, tragacanth, gelatin, syrup, methylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, ethyl lactate, methyl and propyl hydroxybenzoate, sorbitan trioleate, sorbitan hexacanth and chloromethyl alcohol, such as and propellants such as and tetrafluoroethane. In the case of tablets, a lubricant may be added to prevent sticking. a sie f adherence of the powdered ingredients to the die or punch of the tablet press. Examples of such agents are: aluminum, magnesium or calcium stearates, talc or mineral oil. The method according to the invention is illustrated by the following examples. Example I. (a) Preparation of 2-acetoxythioacetamide. For a solution of 150 g (1 52 moles) of 2-acetoxyacetonitrile and 20 ml of triethanolamine in 500 ml of dry ethanol, while vigorously stirring, dry hydrogen sulfide gas is introduced in a rapid stream, which causes the temperature of the reaction mixture to rise to about 55 ° C. The gas was introduced for 3 hours until a sample of the reaction mixture was examined by gas chromatography to show that the reaction was complete. The excess hydrogen sulphide gas is removed by blowing the reaction mixture with a stream of nitrogen and then the ethanol is evaporated to dryness. The remaining sticky crystalline mass is extracted with boiling ether, while a small amount of the insoluble precipitate is discarded. The combined extracts are charcoal colored, filtered and evaporated to a volume of about 400 ml, then cooled to 0 ° C to give 170 g of somewhat sticky 2-acetoxythioacetamide, which is reacted smoothly without further purification. . (b) Preparation of 2-Hydroxymethyl-4-phenylthiazole. 150 ml of dioxane 39.9 (0.2 mol) of 2-bromoacetophenone and 30 g (0.225 mol) of 2-acetoxythioacetamide are dissolved. The mixture was stirred and heated on a steam bath for 15 minutes to give a crystalline mass to which was added 40 ml of a 5N hydrochloric acid solution and heated further for 30 minutes. The dioxane is evaporated off under reduced pressure and the residue is neutralized with an aqueous solution of sodium carbonate. The solid is separated, washed with water and dried. After recrystallization from the anenoid, 33.5 g (87%) of product are obtained, mp 88-89 ° C. (c) Preparation of 2-Chloromethyl-4-phenylthiazole 6.25 g (0.052 mol) of thionyl chloride is added dropwise with stirring at room temperature to a solution of 9.55 g (0.05 mol) of 2-hydroxymethyl-4-phenylthiazole and 4.0 g (0.051 mole) of dry pyridine in 60 ml of dry benzene. The whole is mixed and heated to boiling within 1 hour. The reaction mixture is cooled and shaken with two 70 ml portions of water and dried over anhydrous magnesium sulphate. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residual red oil is extracted with 100 ml of petroleum ether, boiling point 40-60 ° C, and discarded. a small amount of sticky residue. The extracts are discolored with charcoal, filtered and evaporated. A red-yellow oil which crystallizes on cooling is obtained. Yield 9.9 g (84.5% of theory. 10 15% 25 30 35 * 0 45 50 J55 60117466 l 12) This product is used without further purification in the next reaction. d) Preparation of 1- {4-phenyl-2-thiazolylmethyl) -4-phenylpiperazine. A mixture of 4.19 g (0.02 mol) of crude 2-chloromethyl-4-phenylthiazole and 3.24 g (0.02 mol) N-phenylpiperazine with finely powdered anhydrous sodium carbonate in 60 ml of absolute ethanol is kept under stirring and refluxed for 8 hours. The solvent is evaporated to dryness and the solid residue is suspended in 100 ml of water and then extracted with two 100 ml portions of CH 2 Cl 2. The extracts were washed with water and dried with anhydrous MgSO 4. After evaporation of the solvent and recrystallization of the residue from a mixture of benzene / petroleum ether, boiling point 60-80 ° C, when decolourised with charcoal, 5.03 g of product are obtained (75% of theory), mp 142-143 ° C. Examples II-XIX. The results obtained in the examples, summarized in Table II, illustrate the properties of further compounds prepared by the method described in Example I. Table II Example number 1 II III IV V VI 'VII viii IX X XI Compound 2 1 - (4-phenyl) -2-thiazolylmethyl) -4- (3-bromophenyl) piperazine 1- (4-phenyl-2-thiazolylmethyl) -4- (3,4-dichlorophenyl) piperazine 1- (4-phenyl) -2- (thiazolylmethyl) -4- {3-trifluoromethyl) -piperazine 1- (4-phenyl-2-thiazolylmethyl) -4- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) - piperazine 1- (4-phenyl-2-thiazolylmethyl) -4-methylphenyl) -pyperazine 1- {4-phenyl-2-thiazolylmethyl) -4- <4-methoxyphenyl) -piperazine 1- [4- (4-chlorophenyl) -2-thiazolylmethyl] -4-phenylpyperazine 1- [4- (4-chlorophenyl) -2-thiazolylmethyl] -4- (3-bromophenyl) piperazine 1- [4- (4-bromophenyl) -2-thiazolylmethyl] -4-phenylpyperazine 1- [4- (3-cholorophenyl) -2-thiazolylmethyl] -4-phenylpiperazine Melting point 3 127 , 5—128.5 144 ^ 146 112—113 117—119 141—143 148—149 164 ^ 165 100—101 * 166 129—131 10 15 50 66 60 65 1 XII XIII [XIV XV XVI. XVII XVIII XIX 2 l (4- (2-chlorophenyl) -2-thiazolylmethyl] -4-phenylpyperazine 1- [4- (3,4-dichlorophenyl) -2-thiazolylmethyl] -4-phenyl ] piperazine 1- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -2-thiazolylmethyl] - -4-phenylpiperazine hydrochloride 1- [4- (4-methoxyphenyl) -2-thiazolylmethyl] -4-phenylpiperazine hydrochloride 1 -, [4- (4-methylphenyl) -2-thiazolylmethyl] -4-phenylpiperazine 1- [4- (3-methylphenyl) -2-thiazolylmethyl] -4-phenylpiperazine 1- [4- (4-hydroxyphenyl) -2-thiazolylmethyl] -4-phenylpiperazine [4- (4-nitrophenyl) -2-thiazolylmethyl] -4-phenylpyperazine 3 1 100-101 138-139.5 110 —111 201 175—180 113 113.5 228-230 195—198 | Example XX. (A) Preparation of N-phenylchloroacetamide 25 g (0.226 mol) of chloroacetyl chloride are slowly added at room temperature to the stirred solution of 25 9 (0.151 mole) phenylamine hydrochloride in 80 ml of anhydrous dimethylformamide, the temperature of the reaction mixture rising to about 40 ° C. The whole thing is still 4 hours then the dimethylformamide is evaporated under reduced pressure. 200 ml of water are added to the residue, and the precipitated crystalline precipitate is collected, washed with water and dried. 24.75 g (77% of theory) of product with a melting point of 118-119 ° C are obtained. (b) Preparation of 2-Chloromethyl-5-phenyloxazole 22.6 g (0.107 moles) of N-phenacylchloroacetamide is mixed with 200 g of polyphosphoric acid and the whole is heated with stirring for 30 minutes at 150 ° C, a hot liquid mixture it is poured into 800 ml of water with vigorous stirring and then extracted with three 100 ml portions of chloroform. The extracts are washed with water and dried with magnesium sulfate. The chloroform is then evaporated off and the oily residue is extracted with 400 ml of petroleum ether boiling at 60-80 ° C. The resulting solution is decolourised with charcoal to remove tarry impurities and evaporated to give a pale yellow oil which rapidly crystallizes. Yield 18.8 g (91% of theory) of product, boiling point 70-71 ° C. l (c) Preparation of 1- (5-phenyloxazolyl- (2) -methyl) -4-phenylpiperazine. Solution 3.87 g (0.02 mol) 2-chloromethyl-5-phenyloxazole and 3.25 g ( 0.02 mole) of N-phenylpiperazine in 60 ml of absolute ethanol is maintained by stirring and boiling for 6 hours with 5 g of finely powdered anhydrous sodium carbonate. The solution is then evaporated to dryness and the residue is mixed with 60 ml of water. The resulting suspension is extracted with two 70 ml portions of dichloromethane. The extracts are dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness. The solid residue recrystallizes from petroleum ether (boiling point 80-100 ° C) when discolored with charcoal. 4.67 g of product are obtained, m.p. 96 DEG C. Examples XXI-XXXV. The results obtained in the examples summarized in Table III illustrate the properties of further compounds prepared by the above-described method. Table III Example number 1 XXI XXII XXIII XXIV xxv "XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII Compound 2 l- (5-phenyloxazolyl-) 2) - -methyl-4- (4-chlorophenyl) -piperazine 1- (5-phenyloxozolyl- (2) -methyl) -4- (3-chlorophenyl) -piperazine 1- (5-phenyloxazolyl- (2) - -methyl) -4- (4-chlorophenyl) piperazine 1- (5-phenyloxazolyl- (2) -methyl) -4- (3-trifluoromethylphenyl) -piperazine 1- (5-phenyloxazolyl) - {2) -methyl) -4- (3,4-dichlorophenyl) -piperazine 1- (5-phenyloxazolyl- (2) -methyl) -4- (4-methoxyphenyl) -piperazine 1- (5-phenyloxazolyl- (2) -methyl) -4- (3-methoxyphenyl) -piperazine 1- (5-phenyloxazolyl- (2) -methyl) -4-2,4-dimethoxyphenyl) - piperazine 1- (§-phenyloxazolyl- (2) -methyl) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) -piperazine 1- 5 (-phenyloxazolyl- (2) -methyl) -4- (4-ethoxyphenyl) Io) -piperazine 1- [5- (4-fluorophenyl) -oxazolyl- (2) -methyl] -4-phenylpiperazine 1- [5- (4-fluorophenyl) -oxazolyl- (2) -methyl] -4- (4-methoxyphenyl) -piperazine 1- [5- (4-methoxyphenyl) - oxazolyl- (2) -methyl] -4-phenylpiperazine Melting point 3 113-114 73 125-126 69-70 134-135 121-122 100 89-91 93-95 98 114 ^ 116 112-, 112- 115 | 1 XXXIV xxxv 2 1n [5- (4-methoxyphenyl) -oxazolyl- (2) -methyl] -4- - (4-methoxyphenyl) -piperazine 1- (5-phenyloxazolyl- (2) -methyl) -4- (4-nitrophenyl) -piperazine 3 148-150 170-172 Example XXXVI. Preparation of 1- [5- (3-trifluoromethylphenyl) -furanyl- (2) -methyl] -4-phenylpiperazine (a) Preparation of 2-hydroxymethyl-5- (3-trifluoromethylphenyl) -furan 21, 2 g, 0.1 mol) of 2- (3-trifluoromethylphenyl) fluorane, prepared according to J. Chem. Soc. 1968,2737 and Acta Chem. Scand. 24, 2379 (1970), is stirred in 100 ml of tetrahydrofuran, and then cooled to -40 ° C. 0.1 mol (hexane solution) of n-butyllithium was added dropwise to the resulting solution, and the mixture was stirred for 1 hour at -40 ° C. Then 3.3 g (0.11 mol) of paraformaldehyde are gradually added to the solution. The mixture is stirred at -40 ° C for 30 minutes, then the mixture is allowed to warm to 10 ° C, whereupon an exothermic reaction begins, the temperature gradually rising to 40 ° C (in for 10 30 minutes), and then gradually the temperature of the reaction mixture drops to 20 ° C. After stirring for 1 hour for 1 hour, the resulting clear brown solution is poured into ice-cold water and the pH is adjusted to about 4 with diluted hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The dried MgSO 4 acetate extract is evaporated to give a yellow-brown viscous oil which is distilled under reduced pressure to give 16.2 g of 2-hydroxymethyl-5- (3-trifluoromethyl- (phenyl) -furan as a colorless liquid with a boiling point of 125 ° C. at 0.5 mm Hg, crystallizing on standing. The obtained crystals melt at 45 ° C. 45 (b) 2-bromomethyl-5- (3-trifluoromethylphenyl) - - furan 4.84 g (0.02 mol) of the hydroxymethyl compound prepared according to the above-mentioned method (a) is dissolved in 30 ml of dimethylformamide, cooled to 0-5 ° C, and 1J7 ml (0 0.2 mole) of thionyl bromide After stirring for two hours, the yellow-green solution is poured onto a mixture of ice and water and extracted with diethyl ether, the ether extract is washed with NaCl (saturated solution), dried with a 3A molar sieve and evaporated. This gives 4.6 g of a slightly brown oil which slowly crystallizes gQ (c) 1- 5- (3-trifluorome Tylophenyl) -furanyl- (2) -methyl) -4-phenylpiperazine 0.015 mole of the bromomethyl compound obtained above according to the process described in (b) above is mixed in 50 ml of dioxane with 2.75 g (0.017 B5 mole) of N -phenylpiperazine in the presence of 1.5 g of anhydrous sodium carbonate, and the resulting mixture is boiled under reflux for 7 hours, then poured into an ice-water mixture and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed successively with water, a saturated sodium chloride solution and finally evaporated to an oil which is treated with an ethereal hydrochloric acid solution to give 2.1 g of a cream-colored crystalline product. 2 g of this hydrochloride is dissolved in 15 ml of chloroform, mixed with 15 ml of water, and the solution is then made alkaline by the dropwise addition of sodium carbonate solution. The phases are separated and the chloroform phase is evaporated. 1.7 g of a straw-colored oil which slowly crystallizes are obtained. This product is recrystallized from petroleum ether (bp 60-80 ° C) to give 1.2 g of 1- [5- (3-trifluoromethylphenyl) -furanyl- (2) -methyl] -4-phenylpiperazine, m.p. 94 ° C. In a similar manner, the compounds "Exemplified in the following examples are prepared, except that the intermediate hydroxymethyl compound obtained is converted to a chloromethyl compound with thionyl chloride. Example XXXVII. 1- [5- (4-chlorophenyl) -furanyl- (2) -methyl] -4-phenylpiperazine, melting point 140 ° C. Example XXXVIII. 1- I5- (4-chlorophenyl) -furanyl- (2) -methyl] -4- hydrochloride (3-Trifluoromethylphenyl) piperazine The free base compound formed as a sticky oil was converted to its hydrochloride salt, m.p. 220 ° C. Example XXXIX. 1- [5- (4-Chlorophenyl-furanyl- (2) -methyl] -4- (3-chlorophenyl) -piperazine hydrochloride, m.p. 215 ° C. Example XL. (A) Preparation of 5-phenyl-2- (hydroxyethyl) -thiophene 16.0 g (0.1 mole) of 2-phenylthiophene were reacted according to the procedure described in Example XXXVI, except that 10 ml (0.2 mole) was used instead of paraformaldehyde. ethylene oxide. The compound was obtained in the form of a pale yellow crystalline product with a melting point of 74 ° C. (b) Preparation of 1-, [2- (5-phenylthienyl-2) ethyl] -4-phenylpiperazine 6.13 g (0.03 mol) of the hydroxymethyl compound obtained in (a) were reacted as described in (b) of Example XXXVI, except that thionyl chloride was used instead of thionyl bromide. The chloroethyl compound, 6.2 g, obtained in the form of a straw-colored oil which crystallized on standing. This product melts at 40 ° C. The compound obtained is taken up in 50 ml of dioxane and it is mixed with 4.8 g (0.03 mol) of N-phenylpiperazine in the presence of 3.0 g of anhydrous sodium carbonate, and the resulting mixture is boiled under reflux for 24 hours. The sodium carbonate is then filtered off and the filtrate is evaporated. A pale yellow oil is obtained, which is transferred to hot petroleum ether (40-60 ° C) and poured onto a column filled with silica gel and a mixture of benzene: ethyl acetate in a 4: 1 volume ratio is eluted. the band contains 3.5 g of unreacted chloroethyl compound. The slower moving band contained the compound produced which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 124 ° C. Example XLI. 1- [2- (5-Phenylthiophenyl-2) -ethyl] -4- (4-methylphenyl) -piperazine with a melting point of 158 ° C was prepared in a similar manner. Example XLII. 1- (5-phenylthiophenyl- <2) -methyl) -4- (4-methanesulfonamidophenyl) -piperazine, mp 188 ° C. Example XLIII. Preparation of 1- (2-methyl-thiazolyl- (4) -methyl) -4- (3-bromophenyl) -piperazine. Mixture 7.4 g (0.05 mol) 4-chloromethyl-2-methylthiazole, 12.05 g (0.05 mole) of 1- (3-bromophenyl) piperazine and 10 g of anhydrous sodium carbonate are contained in 150 ml of absolute ethanol and boiled under reflux for 8 hours while stirring. the solvent is evaporated to dryness and 100 ml of water are added. The resulting emulsion is extracted with dichloromethane and the organic extract is dried with magnesium sulphate and then evaporated to obtain an oil which dissolves in hot benzene, decolorizes with charcoal and filtration. The slurry is evaporated and the desired compound is obtained. in the form of an oil which crystallizes to a product having a melting point of 82 ° C. (from ether). The other piperazines listed in Table IV, the properties of which are set out in this Table, were prepared in a similar manner. Table IV 40 45 30 35 50 & 5 $ 5 Example number 1 XLIV XLV XLVI XLVII \ XLVIII XLIX Compound 2 1- (2-methylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (3-trifluoromethylphenyl) -piprazine dihydrochloride 1- (2-methylthiazolyl) - (4) -methyl) -4- (3-chlorophenyl) -piperazine 1- (2-methylthiazolyl- (4) -methyl-4- (3-methoxyphenyl) -piperazine 1- (2- methylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (4-bromophenyl) -piperazine 1- (2-methylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (2-bromophenyl) -piperazine dihydrochloride 1- (2-methylthiazolyl- (4) -meth- Io) -4- (3,4-dichlorophenyl) -piperazine Melting point 3 176-178 71-72 71.5-72.5 114-115 85-86.5 175-176 117 466 17 18 1 L LI LII LIII LIV LV 2 1- (2-methylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (3-nitrophenyl) -piperazine hydrochloride 1- (2-methylthiazolyl- (4) -methyl hydrochloride ) - -4- (4-methylphenyl) piperazine hydrochloride 1- (2-methylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (3-methylphenyl) -piperazine 1- {2-methylthiazolyl- (4) - -methyl) -4- (4-chlorophenyl) -piperazine hydrochloride 1- (2-methylthiazolyl- {4) -methyl) -4- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -piperazine hydrochloride 1- (2-methylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (4-methoxyphenyl) -piperazine 3 1 218—222 190—192 158—160 98 185—187 134 ^ 135 Example LVI. Preparation of 1- (2-n-propyl-thiazolyl- (4) -methyl) -4-phenylpiperazine. A mixture of 3.18 g (0.015 mol) of 2-n-propyl-4-chloromethylthiazole hydrochloride, 2.43 g (0.015 mol) Ia) 1-phenylpiperazine and 10 g of anhydrous sodium carbonate in 60 ml of absolute ethanol, refluxed under stirring for 6 hours, the suspension is filtered and evaporated to a yellow oil which is dissolved in boiling benzene and discoloring with charcoal. The carbon is filtered off and the benzene is evaporated. The residue is a yellow oil which crystallizes to give 4.27 g of product. This product recrystallizes from petroleum ether (boiling point 60-80 ° C) and at 0 ° gives a white, crystalline substance with a melting point of 38-39 ° C. Example number 1 LVII LVIII Compound 2 1 - (2-n-propylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (4-chlorophenyl) -piperazine 1- (2-n-propylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (4-methylphen- Io) -piperazine Melting point 3 51-54 41-44 10 15 20 25 30 35 f * 0 45 Examples LVII-LXXIII. The results obtained in the examples and summarized in Table V illustrate the properties of the compounds prepared by the above-mentioned method. v 50 Table V 65 60 1 1 LIX 1 LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII V LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII 2] l- (2-n-propylthiazolyl- (4) - -methyl) -4- (4-methoxy - nyl-piperazine hydrochloride 1- (2-n-propylthiazolyl- (4) -methyl) - -4- (3-trifluoromethylphenyl) -piperazine hydrochloride 1- (2-n-propylthiazolyl- (4) -methyl) - -4- (3,4-dichlorophenyl) -piperazine dihydrochloride 1- (2- n-propylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -piperazine 1- (2-benzylthiazolyl- (4) -methyl) -4-phenylpiperazine 1- (2-benzylthiazolyl- (4) -methyl) -4- i (4-chlorophenyl) -piperazine 1- ( 2-benzylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (4-methoxyphenyl) -piperazine 1- (2-benzylthiazoyl- (4) -methyl) -4- (3-bromophenyl) -piperazine 1 - (2-benzylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (4-chloro-3- trifluoromethylphenyl) - piperazine dihydrochloride -1- 2- (4-chlorobenzyl) -thiazolyl- (4) -methyl-4 -phenyl-piperazine 1- (2-isopropylthiazolyl- - (4) -methyl) -4- (4-chlorophenyl) -piperazine 1- (2-isopropylthiaz olyl- (4) -methyl) -4- (phenylpiperazine 1- (2-isopropylthiazolyl- (4) -methyl) -4- <3-methoxyphenyl) -piperazine 1- (2-isopropylthiazolyl- - - (4) -methyl) -4- (3-bromophenyl) -piperazine 1- (2-isopropylthiazolyl- (4) -methyl) -4- (4-chloro -3-trifluoromethylphenyl) -piperazine 3 , 1 46-47 162-166 158-160 174-178 60-62 74 65 69 | colorless oil 150 (decomposed) 54 42 65 colorless oil colorless oil 65 Claims 1. Process for the preparation of new phenylpiperazine derivatives of the general formula I, wherein R1 and R2 independently represent a phenyl group optionally substituted with one or more substituents such as halogen, 1-4 carbon alkyl, 1-4 carbon haloalkyl, amino, 2-4 carbon alkanoylamino, hydroxy, 1-4 alkoxy carbon atoms, nitro group or alkylsulfonamide group, R3 represents a hydrogen atom or an alkyl group of 1-4 carbon atoms, Q is a residue of the formulas 10, 11, 12 or 13, m is 1-3 and n is a number of 0 or 1, and their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that the compounds of the formula R — Q— (CH2) m-CHR3) —L, in which R1, R3, Q, min have the above-mentioned and L is a leaving group, such as a halogen atom, a methylsulfone or benzenesulfonium group, they are condensed with a compound of formula 9 in which R2 is as defined above. 2. The method according to claim A compound according to claim 1, characterized in that for the preparation of the compound of formula 6 wherein R 1 is a phenyl group, optionally substituted alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and R 2 is a phenyl group, optionally substituted with haloalkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a compound of R1 -Q- (CH2) m- (CHR3) nL in which R1 is as defined above, Q is a group of formula 10, m is 1, n is 0 and L is as defined in claim 1, 1 is condensed with a compound of formula 9, wherein R2 is as defined above. 3. The method according to p. 2. The process of claim 1, characterized in that for the preparation of a compound of formula II wherein R 1 is a phenyl group optionally substituted with one or two substituents, such as halogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or haloalkyl with 1-4 carbon atoms, R2 is a phenyl group optionally substituted with two halogens and m is a number 1 or 2, a compound of the formula R1 —R— (CH2) mH (CHR3) nL in which R1 is as defined above , Q is a group of formula 12, m is as defined above, n is 0 and L is as defined in claim 1, 1 is condensed with a compound of formula 9 in which R2 is as defined above. 4. The method according to p. 2. A process as claimed in claim 1, characterized in that for the preparation of the compound of formula IV in which R1 is a phenyl group, optionally substituted alkoxy group with 1-4 carbon atoms or a halogen atom, R2 is a phenyl group optionally substituted with alkyl group with 1-4 carbon atoms , a haloalkyl group of 1-4 carbon atoms, a halogen atom, an amino group or an alkanoylamino group of 2 to 4 carbon atoms, am representing a number of 1 or 2, a compound of the formula R1 -Q- (CH2) m- - (CHR3) nL, in which R1 is as defined above, Q is a group of formula 13, m has the meaning given above, that o n is 0 and L is as defined in the claim 1 is condensed with a compound of formula 9, wherein R2 is as defined above. 5. The method according to p. 2. A process as claimed in claim 1, characterized in that for the preparation of the compound of formula III, where R1 is phenyl, R2 is phenyl optionally substituted with one alkyl group with 1-4 carbon atoms, or a haloalkyl group with 1-4 carbon atoms or two - 5 has halogen atoms, two haloalkyl groups of 1-4 carbon atoms or two alkyl groups of 1-4 carbon atoms and m is a number of 1 or 2, a compound of formula R1 —Q— (CH2) → - (CHR3), ! -L, in which R1 is as defined above, Q is a group of formula 11, m is as defined above, n is OaL m and 1 is subjected to condensation with a compound of formula 9 in which R2 is as defined above. 6. Process for the preparation of new phenylpiperazine derivatives of the general formula I, in which R1 is a benzyl group or an alkyl group with 1-6 carbon atoms, R2 is a phenyl group optionally substituted with one or more substituents such as halogen, alkyl group with 1-4 carbon atoms, haloalkyl group with 1-4 carbon atoms, amino group, alkanoylamino group with 2-4 carbon atoms, hydroxyl group, alkoxy group with 1-4 carbon atoms, nitro group or alkyl group - sulphonamide, R3 is a hydrogen atom or an alkyl group of 1-4 carbon atoms, Q is a residue of the formulas 10, 11, 12 or 13, m is a number of 1-3, m is a number of 0 or 1, but if it is The numeral 2 and the symbol n is the number 0, then R 1 is one of the substituents mentioned, other than the methyl group when Q is a 5-thiazolyl moiety, and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized by the compound of formula 5 R_Q_ (CH2) m— (CHR3) n — L, where R1, R3, Q, min May in The meaning given above and L is a leaving group, such as halogen, methylsulfone or benzenesulfone, is condensed with a compound of formula 9, wherein R2 is as defined above. 7. The method according to p. 6. A compound according to claim 6, characterized in that for the preparation of the compound of formula 5, wherein R1 is benzyl and R2 is phenyl or p-halophenyl, the compound of formula R1 — Q— (CH2) m— (CHR3) n — L, in which R1 is as defined above, Q is and L is as defined in the claims 6, the group of formula 10 is subjected to, m is the number 1, n is 0 50 condensed with a compound of formula 9 in which R2 is as defined above. 8. The method according to p. 6. The process according to claim 6, characterized in that for the preparation of the compound of formula (6) in which R1 is an alkyl group of 1-4 carbon atoms and R2 is a phenyl group, or an optionally substituted haloalkyl group of 1-4 carbon atoms, the compound of formula R 1 - Q 2 (CH 2) m - (CHR 3) n - L, wherein R 1 is as defined above, Q is the group of formula 10, m is 1, n is 0 and L is as defined in . 6 is condensed with a compound of formula 9, wherein R2 is as defined above. 9. The method according to p. 6. A process according to claim 6, characterized in that for the preparation of the compound of formula II, wherein R 1 is a methyl group, R 2 is a phenyl group optionally substituted with one or two substituents, such as a halogen atom, an alkyl group of 1-4 atoms carbon, alkoxy group with 1-4 carbon atoms, haloalkyl group and m is the number 1, compound 22 of formula R 1 —Q— (CH 2) m— (CHR 3) n —L, in which R 1 is as defined above, Q is the group of formula 12, n is as defined above, n is 0 and L is as defined in claim 1. 6, is condensed with a compound of formula 9, wherein R2 is as defined above. R1-Q- (CH2) m- (CHRV10 ~ R2 Formula f kr ~ \ R1 ^ oAcH ^ mr (jJ-R2 Formula 2 / 'Formula 3 / A r ^ o ^ Cch ^ O-R2 .._ ;;. Formula 4 No.-CH.-ff ^ J-R2 // A £ • \ / K ° Formula 5117 466 R' ^ CH ^ hJJ ^ -R * Pattern 6 V ^ FT T) CCH ^ -CCHR3) ^ N N- R * Pattern 7 Pattern 8 Pattern Q -R '// \ Pattern IZ / A er Pattern 13 WZKart. 1-5312 Price PLN 100 PL

Claims (9)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- nylopiperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma pod¬ stawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa al-19 kilowa o 1—4 atomach wegla, grupa chlorowcoal- kilowa o 1—4 atomach wegla, grupa aminowa, grupa alkanoiloaminowa o 2—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub grupa alkilo- sulfonamidowa, R3 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Q oznacza resz¬ te o wzorach 10, 11, 12 lub 13, m oznacza liczbe 1—3 a n oznacza liczbe 0 lub 1, i ich farmaceuty¬ cznie dozwolonych soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze R—Q—(CH2)m-CHR3)—L, w któ¬ rym R1, R3, Q, m i n maja wyzej podane znacze¬ nie a L oznacza grupe odszczepialna, taka jak atom chlorowca, grupa metylosulfonowa lub ben- zenosulfonowa, poddaje sie kondensacji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Claims 1. A method for the preparation of new phenylpiperazine derivatives of the general formula I, in which R1 and R2 independently represent a phenyl group optionally substituted with one or more substituents, such as a halogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms. , haloalkyl group with 1 to 4 carbon atoms, amino group, alkanoylamino group with 2 to 4 carbon atoms, hydroxyl group, alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, nitro group or alkylsulfonamide group, R3 is hydrogen or group Are alkyl groups of 1-4 carbon atoms, Q is the residue of the formulas 10, 11, 12 or 13, m is 1-3 and n is 0 or 1, and their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that a compound of the formula R — Q— (CH2) m — CHR3) —L, in which R1, R3, Q, m and n are as defined above and L is a leaving group, such as a halogen atom, a methylsulfone group or benzenesulfonic acid is condensed with a compound of formula 9, wherein R2 has the above-mentioned connection. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, zwiazek o wzorze R1 -Q-(CH2)m-(CHR3)n-L, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 10, m oznacza liczbe 1, n oznacza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.2. The method according to claim A compound according to claim 1, characterized in that for the preparation of the compound of formula 6 wherein R 1 is a phenyl group, optionally substituted alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and R 2 is a phenyl group, optionally substituted with haloalkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a compound of R1 -Q- (CH2) m- (CHR3) nL in which R1 is as defined above, Q is a group of formula 10, m is 1, n is 0 and L is as defined in claim 1, 1 is condensed with a compound of formula 9, wherein R2 is as defined above. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla lub chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona dwoma atomami chlorowca a m oznacza liczbe 1 lub 2, zwiazek o wzorze R1 —R—(CH2)m-H(CHR3)n-L, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 12, m ma wyzej podane znaczenie, n oznacza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kon¬ densacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.3. The method according to p. 2. The process of claim 1, characterized in that for the preparation of a compound of formula II wherein R 1 is a phenyl group optionally substituted with one or two substituents, such as halogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or haloalkyl with 1-4 carbon atoms, R2 is a phenyl group optionally substituted with two halogens and m is a number 1 or 2, a compound of the formula R1 —R— (CH2) mH (CHR3) nL in which R1 is as defined above , Q is a group of formula 12, m is as defined above, n is 0 and L is as defined in claim 1, 1 is condensed with a compound of formula 9 in which R2 is as defined above. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub atomem chlorowca, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupa chlorowcoalkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, atomem chlorowca, gru- 55 pa aminowa lub grupa alkanoiloaminowa o 2—4 atomach wegla a m oznacza liczbe 1 lub 2, zwia¬ zek o wzorze R1 -Q-(CH2)m--(CHR3)n-L, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 13, m ma wyzej podane znaczenie, eo n oznacza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.4. The method according to p. 2. A process as claimed in claim 1, characterized in that for the preparation of the compound of formula IV in which R1 is a phenyl group, optionally substituted alkoxy group with 1-4 carbon atoms or a halogen atom, R2 is a phenyl group optionally substituted with alkyl group with 1-4 carbon atoms , a haloalkyl group of 1-4 carbon atoms, a halogen atom, an amino group or an alkanoylamino group of 2 to 4 carbon atoms, am representing a number of 1 or 2, a compound of the formula R1 -Q- (CH2) m- - (CHR3) nL, in which R1 is as defined above, Q is a group of formula 13, m has the meaning given above, that o n is 0 and L is as defined in the claim 1 is condensed with a compound of formula 9, wherein R2 is as defined above. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 3, 65 466 20 w którym R1 oznacza grupe fenylowa, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla albo dwo- 5 ma atomami chlorowca, dwiema grupami chloro- wcoalkilowymi o 1—4 atomach wegla lub dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla a m oznacza liczbe 1 lub 2, zwiazek o wzorze R1 —Q—(CH2)^—(CHR3),!—L, w którym R1 ma wyzej 10 podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 11, m ma wyzej podane znaczenie, n oznacza OaLma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie konden¬ sacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 155. The method according to p. 2. A process as claimed in claim 1, characterized in that for the preparation of the compound of formula III, where R1 is phenyl, R2 is phenyl optionally substituted with one alkyl group with 1-4 carbon atoms, or a haloalkyl group with 1-4 carbon atoms or two - 5 has halogen atoms, two haloalkyl groups of 1-4 carbon atoms or two alkyl groups of 1-4 carbon atoms and m is a number of 1 or 2, a compound of formula R1 —Q— (CH2) → - (CHR3), ! -L, in which R1 is as defined above, Q is a group of formula 11, m is as defined above, n is OaL m and 1 is subjected to condensation with a compound of formula 9 in which R2 is as defined above. 15 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- nylopiperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe benzylowa lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma pod- 20 stawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa - alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa chlorowco¬ alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa aminowa, grupa alkanoiloaminowa o 2—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub grupa alkilo- sulfonamidowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Q oznacza reszte o wzorach 10, 11, 12 lub 13, m oznacza liczbe 1—3 m oznacza liczbe 0 lub 1, z tym, ze jezeli m ozna¬ cza liczbe 2 a symbol n oznacza liczbe 0, wówczas R1 oznacza jeden z wymienionych podstawników, inny niz grupa metylowa, gdy Q oznacza ugrupo¬ wanie tiazolilowe-5, i ich farmaceutycznie dozwo¬ lonych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 R_Q_(CH2)m—(CHR3)n—L, w którym R1, R3, Q, min maja wyzej podane znaczenie a L oznacza grupe odszczepialna, taka jak atom chlorowca, grupa metylosulfonowa lub benzenosulfonowa, , poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.6. Process for the preparation of new phenylpiperazine derivatives of the general formula I, in which R1 is a benzyl group or an alkyl group with 1-6 carbon atoms, R2 is a phenyl group optionally substituted with one or more substituents, such as a halogen atom, - alkyl group with 1-4 carbon atoms, haloalkyl group with 1-4 carbon atoms, amino group, alkanoylamino group with 2-4 carbon atoms, hydroxyl group, alkoxy group with 1-4 carbon atoms, nitro group or alkyl group sulfonamide, R3 is a hydrogen atom or an alkyl group of 1-4 carbon atoms, Q is a residue of the formulas 10, 11, 12 or 13, m is the number 1-3, m is 0 or 1, provided that if m is the numeral 2 and the symbol n is the number 0, then R 1 is one of the substituents mentioned, other than the methyl group when Q is a 5-thiazolyl moiety, and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized by the compound of formula 5 R_Q_ (CH2) m- (CHR3) n-L, where R1, R3, Q, min have higher j is the meaning given and L is a leaving group, such as halogen, methylsulfone or benzenesulfone, which is condensed with a compound of formula 9, wherein R2 is as defined above. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 5, w którym R1 oznacza grupe benzylowa a R2 ozna- 45 cza grupe fenylowa lub p-chlorowcofenylowa, zwia¬ zek o wzorze R1—Q—(CH2)m—(CHR3)n—L, w któ- - rym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza a L ma znaczenie podane w zastrz. 6, poddaje sie grupe o wzorze 10, m oznacza liczbe 1, n oznacza 0 50 kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.7. The method according to p. 6. A compound according to claim 6, characterized in that for the preparation of the compound of formula 5, wherein R1 is benzyl and R2 is phenyl or p-halophenyl, the compound of formula R1 — Q— (CH2) m— (CHR3) n — L, in which R1 is as defined above, Q is and L is as defined in the claims 6, the group of formula 10 is subjected to, m is the number 1, n is 0 50 condensed with a compound of formula 9 in which R2 is as defined above. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a R2 oznacza grupe fenylowa ewentu¬ alnie podstawiona grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, zwiazek o wzorze R1—Q^(CH2)m—(CHR3)n—L, w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 10, m oznacza liczbe 1, n oznacza 0 a L ma zna¬ czenie podane w zastrz. 6, poddaje sie kondensa¬ cji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.8. The method according to p. 6. The process according to claim 6, characterized in that for the preparation of the compound of formula (6) in which R1 is an alkyl group of 1-4 carbon atoms and R2 is a phenyl group, or an optionally substituted haloalkyl group of 1-4 carbon atoms, the compound of formula R 1 - Q 2 (CH 2) m - (CHR 3) n - L, wherein R 1 is as defined above, Q is the group of formula 10, m is 1, n is 0 and L is as defined in . 6 is condensed with a compound of formula 9, wherein R2 is as defined above. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 2, \117 466 21 w którym R1 oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlo¬ rowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, gru¬ pa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla grupa chlorowcoalkilowa a m oznacza liczbe 1, zwiazek 22 o wzorze R1—Q—(CH2)m—(CHR3)n—L, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 12, n ma wyzej podane znaczenie, n ozna¬ cza 0 a L ma znaczenie podane w zastrz. 6, pod¬ daje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. R1- Q-(CH2)m-(CHRVlO ~ R2 Wzórf kr~\ R1^oAcH^m-r(jJ-R2 Wzór 2 / 'Wzór 3 /A r^o^Cch^O-R2 .._;;. Wzór 4 N-r-CH.-ff^J-R2 // A £• \ / K ° Wzór 5117 466 R' ^CH^hJJ^-R* Wzór 6 V ^ FT T) CCH^-CCHR3)^ N N- R* Wzór 7 Wzór 8 Wzór Q -R' // \ Wzór IZ /A er Wzór 13 Druk WZKart. 1-5312 Cena 100 zl PL9. The method according to p. 6. A process according to claim 6, characterized in that for the preparation of the compound of formula II, wherein R 1 is a methyl group, R 2 is a phenyl group optionally substituted with one or two substituents, such as a halogen atom, an alkyl group of 1-4 atoms carbon, alkoxy group with 1-4 carbon atoms, haloalkyl group and m is the number 1, compound 22 of formula R 1 —Q— (CH 2) m— (CHR 3) n —L, in which R 1 is as defined above, Q is the group of formula 12, n is as defined above, n is 0 and L is as defined in claim 1. 6, is condensed with a compound of formula 9 in which R2 is as defined above. R1- Q- (CH2) m- (CHRVlO ~ R2 Formulaf kr ~ \ R1 ^ oAcH ^ mr (jJ-R2 Formula 2 / 'Formula 3 / A r ^ o ^ Cch ^ O-R2 .._ ;; 4 Nr-CH.-ff ^ J-R2 // A £ • \ / K ° Formula 5117 466 R '^ CH ^ hJJ ^ -R * Formula 6 V ^ FT T) CCH ^ -CCHR3) ^ N N- R * Pattern 7 Pattern 8 Pattern Q -R '// \ Pattern IZ / A er Pattern 13 Print WZKart. 1-5312 Price PLN 100 PL
PL1977197550A 1976-04-23 1977-04-22 Process for preparing novel derivatives of phenylopiperazine PL117466B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB16526/76A GB1575904A (en) 1976-04-23 1976-04-23 Phenyl piperazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL197550A1 PL197550A1 (en) 1979-05-21
PL117466B1 true PL117466B1 (en) 1981-08-31

Family

ID=10078930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977197550A PL117466B1 (en) 1976-04-23 1977-04-22 Process for preparing novel derivatives of phenylopiperazine

Country Status (34)

Country Link
JP (1) JPS52151183A (en)
AR (2) AR222003A1 (en)
AT (1) AT355579B (en)
AU (1) AU514822B2 (en)
BE (1) BE853899A (en)
BG (2) BG27746A3 (en)
CA (1) CA1087617A (en)
CH (2) CH633009A5 (en)
CS (1) CS196360B2 (en)
DD (1) DD129790A5 (en)
DE (1) DE2717415A1 (en)
DK (1) DK176177A (en)
ES (2) ES457988A1 (en)
FI (1) FI63937C (en)
FR (1) FR2348925A1 (en)
GB (1) GB1575904A (en)
GR (1) GR64084B (en)
HU (1) HU176820B (en)
IE (1) IE44730B1 (en)
IL (1) IL51787A (en)
LU (1) LU77170A1 (en)
MX (1) MX4596E (en)
NL (1) NL7704456A (en)
NO (1) NO146710C (en)
NZ (1) NZ183715A (en)
OA (1) OA05643A (en)
PH (1) PH14124A (en)
PL (1) PL117466B1 (en)
PT (1) PT66452B (en)
RO (1) RO72831A (en)
SE (1) SE7704536L (en)
SU (2) SU664564A3 (en)
YU (1) YU104477A (en)
ZA (1) ZA771849B (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
DE3142608A1 (en) * 1981-10-28 1983-05-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen POLYAZO DYES
JPH07157477A (en) * 1993-12-02 1995-06-20 Asahi Kagaku Kogyo Kk Production of thiazole derivative
AU686340B2 (en) * 1994-03-11 1998-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT3 receptor agonist, novel thiazole derivative, and intermediate therefor
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
US8927546B2 (en) 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
BRPI0708337A2 (en) * 2006-02-28 2011-05-24 Helicon Therapeutics Inc therapeutic pipirazines as pde4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI63937C (en) 1983-09-12
FR2348925B1 (en) 1980-04-11
IL51787A0 (en) 1977-05-31
AU514822B2 (en) 1981-02-26
MX4596E (en) 1982-06-25
SU664564A3 (en) 1979-05-25
AR222003A1 (en) 1981-04-15
CH625802A5 (en) 1981-10-15
RO72831A (en) 1983-08-03
AU2438677A (en) 1978-10-26
HU176820B (en) 1981-05-28
FI771287A (en) 1977-10-24
DD129790A5 (en) 1978-02-08
IE44730L (en) 1977-10-23
NO146710C (en) 1982-11-24
ATA285177A (en) 1979-08-15
JPS52151183A (en) 1977-12-15
DE2717415A1 (en) 1977-11-10
CS196360B2 (en) 1980-03-31
CA1087617A (en) 1980-10-14
SE7704536L (en) 1977-10-24
GB1575904A (en) 1980-10-01
ZA771849B (en) 1978-11-29
ES457988A1 (en) 1978-07-16
PT66452A (en) 1977-05-01
AT355579B (en) 1980-03-10
BG27746A3 (en) 1979-12-12
GR64084B (en) 1980-01-21
NL7704456A (en) 1977-10-25
BE853899A (en) 1977-10-24
NZ183715A (en) 1980-04-28
FR2348925A1 (en) 1977-11-18
BG28055A3 (en) 1980-02-25
YU104477A (en) 1983-01-21
LU77170A1 (en) 1979-01-18
NO146710B (en) 1982-08-16
SU727146A3 (en) 1980-04-05
FI63937B (en) 1983-05-31
IL51787A (en) 1980-02-29
PT66452B (en) 1979-03-09
ES467948A1 (en) 1978-11-01
PH14124A (en) 1981-02-26
AR222635A1 (en) 1981-06-15
PL197550A1 (en) 1979-05-21
CH633009A5 (en) 1982-11-15
OA05643A (en) 1981-04-30
IE44730B1 (en) 1982-03-10
DK176177A (en) 1977-10-24
RO72831B (en) 1983-07-30
NO771398L (en) 1977-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0183191B1 (en) Thienylthiazole compounds
US3991057A (en) C-Piperazino-pyridine sulfonamides
CS399991A3 (en) Amide derivatives
JPH07267964A (en) New n-heterocyclic thienothiazinecarboxamide, its productionand its use
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP1861079A1 (en) Arylsulfonyl benzyl ethers as 5-ht2a antagonists
CA1341314C (en) Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole
US4769384A (en) Benzimidazole derivatives
US4156729A (en) 1,2-Benzisothiazolin-3-ones
PL117466B1 (en) Process for preparing novel derivatives of phenylopiperazine
RU2041871C1 (en) Butenic or propenic acid derivatives
US4123529A (en) Phenylpiperazine derivatives
WO2011009826A2 (en) Novel chalcone derivatives with cytotoxic activity
CA1256109A (en) Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles
AU2005276233A1 (en) Diarylsulfones as 5-HT2A antagonists
US2958694A (en) 1-(aroylalkyl)-4-(2&#39;-pyridyl) piperazines
US5276027A (en) Thiadiazinones
AU2012352572A1 (en) Benzisothiazol-3(1H)-one-5-sulfonyl derivatives as chemokine receptor modulators
PL123699B1 (en) Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one
PL139497B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1-/2-hydroxyphenyl/-alkanals and alkanones
US4190663A (en) Anti-thrombotic 1,2-benzisothiazolin-3-ones
FR2576900A1 (en) 2-SUBSTITUTED CYCLOHEPTO-IMIDAZOLE DERIVATIVES, ANTI-ULCEROUS AGENTS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
EP0030835B1 (en) Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
PL164152B1 (en) Method for manufacturing new derivatives of 2-iminobenzothiasoline
EP0459748A2 (en) Thien-2-yl methylurea derivatives as leukotriene inhibitors