PL166272B1 - Sposób wytwarzania nowych addycyjnych soli z kwasami zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych addycyjnych soli z kwasami zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL

Info

Publication number
PL166272B1
PL166272B1 PL90287961A PL28796190A PL166272B1 PL 166272 B1 PL166272 B1 PL 166272B1 PL 90287961 A PL90287961 A PL 90287961A PL 28796190 A PL28796190 A PL 28796190A PL 166272 B1 PL166272 B1 PL 166272B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
azabicyclo
octyl
isoquinolinone
formula
Prior art date
Application number
PL90287961A
Other languages
English (en)
Other versions
PL287961A1 (en
Inventor
Jacob Berger
Robin D Clark
Richard M Eglen
William L Smith
Klaus K Weinhardt
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23755479&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL166272(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of PL287961A1 publication Critical patent/PL287961A1/xx
Publication of PL166272B1 publication Critical patent/PL166272B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób w ytw arzania nowych addycyjnych soli z kwasami zwiazków trójpierscieniow ych o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 1 , 2 lub 3, R 1 oznacza grupe o wzorze 2, 3 , 4 lub 5, w których to w zorach u, x, y i z niezaleznie oznaczaja liczbe calkowita 1-3, a R2 i R 3 niezaleznie oznaczaja grupe C 1-7-alkilowa, a linia przeryw ana oznacza wiazanie lub dwa atom y w odoru, farm aceutycznie dopu- szczalnych, ewentualnie w postaci izomerów lub diastereoizomerów albo ich m ieszanin, znamienny tym, ze na wolna zasade o wzorze 1, w którym R 1, n i linia przerywana m aja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w postaci izom eru lub mieszaniny izomerów, dziala sie farm aceutycznie dopuszczal- nym kwasem nieorganicznym lub organicznym , po czym powstala addycyjna sól z kwasem zwiazku o wzorze 1 wyodrebnia sie i ewentualnie rozdziela sie mieszanine izomerów lub diastereoizom erów. Wzór 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych addycyjnych soli z kwasami związków trójpierścieniowych, mających zastosowanie jako składniki środków farmaceutycznych.
Związki o wysoce selektywnych działaniach na podtypy receptorów 5-HT 3 (serotonina lub 5-hydroksytryptamina) wykazują wyraźne potencjalne zalety terapeutyczne i stanowią narzędzie, dzięki którym uczeni mogą lepiej zrozumieć rolę jaką 5-HT odgrywa w chorobie. Zidentyfikowano wiele różnych podtypów receptorów 5-HT, w tym receptory 5-HT1, 5-HT 2 i 5-HT 3. Niektóre związki mające zdolność pośredniczenia z receptorem 5-HT 3 są użyteczne w leczeniu wymiotów, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zaburzeń funkcji poznawczych, lekozależności, bólu (np. migreny), zaburzeń sercowo-naczyniowych i zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Patrz na przykład artykuł zatytułowany „Drugs Acting On 5-Hydroxytryptamine Receptors, który ukazał się w The Lancet z 23 września 1989 r.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe sole wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne między innymi w leczeniu różnych stanów chorobowych, na które wywierają wpływ receptory 5-HT 3. Związki te są aktywne przy niskich poziomach dawkowania, zwłaszcza w leczeniu wymiotów, ale wykazują również skuteczność w leczeniu innych, omówionych niżej zaburzeń.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe addycyjne sole z kwasami związków trójpierścieniowych o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 12 lub 3, a R1 oznacza grupę o wzorze 2, 3,4 lub 5, w których to wzorach u, x, y i z niezależnie oznaczają liczbę całkowitą od 1-3, a R2 i R3 niezależnie oznaczają grupę C-i-z-alkilową, a linia przerywana oznacza wiązanie lub dwa atomy
166 272 wodoru, farmaceutycznie dopuszczalnych, ewentualnie w postaci izomerów lub diastereoizomerów albo ich mieszanin, a cechą tego sposobu jest to, że na wolną zasadę o wzorze 1, w którym n i R1 mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci izomeru lub mieszaniny izomerów, działa się farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, po czym powstałą addycyjną sól z kwasem związku o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie rozdziela się mieszaninę izomerów lub diastereoizomerów.
Następujące określenia używane w opisie i zastrzeżeniach, o ile nie podano inaczej, mają niżej podane znaczenie.
„Grupa C1-7-alkilowa“ oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony rodnik węglowodorowy zawierający co najmniej jeden, ale nie więcej niż siedem atomów węgla, np. grupę metylową, etylową, izopropylową, n-propylową, n-butylową, pentylową, heptylową, itp.
Określenie „farmakologicznie dopuszczalny oznacza, że związek jest użyteczny w wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, które są ogólnie bezpieczne i nietoksyczne i obejmuje związki dopuszczalne zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
„Sole farmaceutycznie dopuszczalne to sole, które mają wymaganą aktywność farmakologiczną, a nie są ani biologicznie, ani w inny sposób niepożądane. Sole takie obejmują kwasowe sole addycyjne tworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne, albo z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas heptanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas o-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodwusulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosuIfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2naftalenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4-metylobicyklo[2.2.2]okteno-2-karboksylowy-1, kwas glukoheptanowy, kwas 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2naftoesowy), kwas 3-fenylopropionowy, kwas trójmetylooctowy, kwas IlIrz.-butylooctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glikonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas mukonowy i podobne. Korzystnymi solami farmaceutycznie dopuszczalnymi są sole z kwasem chlorowodorowym i bromowodorowym.
Pewne związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być używane w postaci dowolnego izomeru lub ich mieszaniny, czyli zakresem wynalazku są objęte dowolne izomery optyczne i dowolne asymetryczne związki o wzorze 1 oraz ich mieszaniny.
„Izomeria dotyczy związków o takiej samej masie atomowej i liczbie atomowej, ale różniących się jedną lub kilkoma właściwościami fizycznymi lub chemicznymi.
„Stereoizomer to związek chemiczny mający taką samą masę cząsteczkową, skład chemiczny i układ jak inny związek, ale mający różnie zgrupowane atomy. Oznacza to, że pewne identyczne chemicznie ugrupowania mają różną orientację w przestrzeni i dlatego, gdy są w stanie czystym, mają zdolność skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego. Jednak niektóre czyste stereoizomery mogą mieć skręcalność optyczną tak słabą, że jest ona niewykrywalna istniejącymi obecnie przyrządami.
„Izomer optyczny określa jeden rodzaj izomerii przestrzennej, która przejawia się jako taka skręceniem, które izomer albo czysty albo w roztworze, nadaje płaszczyźnie światła spolaryzowanego. W wielu przypadkach jest to spowodowane przełączeniem czterech różnych chemicznie atomów lub grup do co najmniej jednego z atomów węgla w cząsteczce.
Izomery przestrzenne lub optyczne, które są lustrzanymi odbiciami są nazwane „enancjomerami. Grupy chiralne będące wzajemnymi odbiciami lustrzanymi są nazywane grupami enancjomerycznymi. Enancjomery, których absolutne konfiguracje nie są znane, mogą być prawoskrętne (oznaczenie +) lub lewoskrętne (oznaczenie -), w zależności od kierunku w jakim, w określonych warunkach doświadczalnych, skręcają płaszczyznę światła spolaryzowanego.
Mieszaninę równej ilości cząsteczek enancjomerycznych nazywa się substancją racemiczną, bez względu na to czy ma postać krystaliczną, ciekłą czy gazową. Jednorodna faza stała złożona z
166 272 równomolowych ilości cząsteczek enancjomerycznych jest nazywana związkiem racemicznym. Mieszanina równomolowych ilości enancjomerycznych cząsteczek obecnych jako oddzielne fazy stałe jest nazywana mieszaniną racemiczną. Dowolna faza jednorodna zawierająca równomolowe ilości cząsteczek enancjomerycznych jest nazywana racematem.
„Diastereoizomer określa stereoizomery, z których pewne lub wszystkie są niesymetryczne, nie będąc dla siebie wzajemnie odbiciami lustrzanymi. Diastereoizomery odpowiadające danemu wzorowi strukturalnemu muszą mieć co najmniej dwa atomy asymetryczne. Związek mający dwa asymetryczne atomy będzie zwykle istniał w czterech postaciach diastereoizomerycznych, czyli (-)-erytro, ( + --erytro, (-)-treo i ( + )-treo.
Związki optycznie czynne mogą być tu oznaczane według wielu konwencji, czyli zasad sekwencjonowania R- i S- Cahna i Preloga, jako izomery erytro i treo, izomery D- i L-, izomery d- i
1- i izomery ( + ) i (-), co wskazuje kierunek skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego przez strukturę chemiczną, czystą albo w roztworze. Konwencje te są dobrze znane i szczegółowo opisane przez E. L. Eliela w Stereochemistry of Carbon Compounds, opublikowanej w McGraw Hill Book Company, Inc. z New York w 1962 i cytowanych tam odnośnikach. Tak więc izomery te mogą być opisane jako d-, l- lub para d,l- lub D, L- lub para D, L-, albo R-, S- lub para R,S-, w zależności od zastosowanego systemu nomenklatury. W ogólności w tym opisie będzie stosowane oznaczenie (R), (S) i (RS).
„Ewentualny lub „ewentualnie oznacza, że opisany następnie przypadek lub okoliczność może lub może nie zdarzyć się, oraz że opis obejmuje sytuacje, w których ten przypadek lub okoliczność występuje i takie, w których nie występuje.
Niektóre podstawniki Ri są szczególnie interesujące i dlatego zostaną określone szczegółowo. W pewnych przypadkach podstawnik Ri będzie wykazywał centrum chiralne w pierścieniu węglowym, który jest związany z azotem amidowym. Winno być zrozumiałe, że linia prosta oznaczająca wiązanie kowalencyjne pomiędzy chiralnym atomem węgla i amidowym atomem azotu ma być uważana za oznaczającą albo konfigurację R albo S, albo ich mieszaninę (niekoniecznie racemiczną). Te szczególnie interesujące podstawniki Ri są następujące:
(1) grupa o wzorze 3, w którym y oznacza 2, czyli 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl-3 o wzorze 6, (2) grupa o wzorze 3, w którym y oznacza 2, czyli 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl-4 o wzorze 7, (3) grupa o wzorze 2, w którym x oznacza 3, a R2 oznacza grupę metylową, czyli endo-9metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonyl-3 o wzorze 8, (4) grupa o wzorze 2, w którym x oznacza 2, a R2 oznacza grupę metylową, czyli metylo-8azabicyklo[3.2.1]oktyl-3 o wzorze 9, (5) grupa o wzorze 2, w którym x oznacza 2, a R2 oznacza grupę metylową, czyli egzo-8metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktyl-3 o wzorze 10 i (6) grupa o wzorze 4, w którym n oznacza 2, czyli endo-1-azabicyklo[3.3.1]nonyl-4 o wzorze 11.
Związki o wzorze 1 są nazywane zgodnie z ogólnie zalecanymi zasadami nomenklatury ustalonymi przez „Chemical Abstracts. N azwa zależy głównie od tego czy n oznacza 1,2 czy 3. Na przykład związek o wzorze 12, w którym n = 1, a R1 = 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl-4, jest nazywany
2- (1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-4)-1,2,4,5-tetrahydrocyklopento[de]izochinolinonem-l.
Związek o wzorze 13, w którym n = 2, a R1 = 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl-4, jest nazywany 2-(1-azabicyklo[2.2.2]okty Io-4))2,4,5,6--e trahy d ro-1 H-benzo[de]-izochinonem-1.
Związek o wzorze 14, w którym n = 3, a R1 = 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl-4, jest nazywany 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-4)-1,2,4,5,6,7-heksahydrocyklohepto[de]izoehinolinonem-1.
Niektóre sole wytwarzane sposobem według wynalazku są szczególnie korzystne.
Szczególnie interesujące są te sole, w których linia przerywana oznacza wiązanie, przy czym gdy w tych związkach R ’ oznacza grupę o wzorze 2 lub 5, to wówczas R2 lub R3 oznacza grupę metylową. Szczególnie korzystne są te związki, w których R1 oznacza grupę 1-azabicyklo[2.2.2]oktylową-3, 1-azabicyklo[2.2.2]oktylową-4, endo^-metylo^-azabicyklo^J. 1]nonylową-3, endo8-azabicyklo[3.2.1]oktylową-3, egzo-8)metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylową lub endo-1-azabicyklo[3.3.1]nonylową-4. Reprezentatywnymi przedstawiciela i są związki wytwarzane w przykładach IV i V.
166 272
Inną podgrupę szczególnie interesujących soli są te, w których n jest 1 lub 2, a linia przerywana oznacza dwa atomy wodoru, (czyli brak wiązania), przy czym gdy w tych związkach R1 oznacza grupę o wzorze 2 lub 5, to wówczas R2 lub R3 oznacza grupę metylową, albo Ri oznacza podstawnik dwupierścieniowy bez dalszych podstawników. Szczególnie korzystne są te związki, w których Ri oznacza grupę 1-azabicyklo[2.2.2]oktylową-3,1-azabicyklo[2.2.2]oktylową-4, endo-9metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonylową-3, endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylową-3, egzo-8metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylową-3 lub endo-1 -azabicyklo[3.3.1]nonylo wą-4. Reprezentatywne związki wytwarza się w sposób opisany w przykładzie VIL
Przykładami korzystnych soli, w których n oznacza 3 są związki opisane w przykładzie VI.
Jest zrozumiałe, że te szczególnie interesujące podgrupy wytwarzanych związków są specjalnie użyteczne jako składniki środków farmaceutycznych.
Związki o wzorze 1 stosowane w sposobie według wynalazku są związkami nowymi, a wytwarza się je z odpowiednich innych związków o wzorze 1 lub ze związków o wzorze 15, które są także związkami nowymi, lub ze związków o wzorze 16. Wzór 1' przedstawia w formie numerowanych strzałek metody syntezy nowych związków o wzorze 1. Linie przerywane wskazują schematycznie miejsca odpowiedniej reakcji, przy czym 1 i 3 to uwodornianie a 2 to formylowanie.
Tak więc w celu wytworzenia macierzystego związku o wzorze 1 (z którego sposobem według wynalazku wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami) (1) w związku o wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza wiązanie, redukuje się podwójne wiązanie drogą uwodornienia, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza dwa atomy wodoru; (2) związek o wzorze 15, w którym n i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem formylującym w obecności mocnej zasady, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza wiązanie; (3) w związku o wzorze 16, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, uwodornia się pozycje 3a, 4, 5 i 6. Powstałe produkty ewentualnie rozdziela się na izomery lub diastereoizomery związku o wzorze 1. Reakcje (1), (2) i (3) można także prowadzić z użyciem optycznie czynnych reagentów.
Przykładowo wolne zasady o wzorze 1 można wytworzyć w sekwencji reakcji zilustrowanych na schemacie 1. We wzorach 1a, 1b, 15 i 17 występujących w schemacie 1 X oznacza OH, grupę o wzorze -OR, w którym R oznacza grupę alkilową lub atom chlorowca, a n i R1 mają wyżej podane znaczenie.
Etap 1.
W 1 etapie procesu dwupierścieniowy kwas, ester lub halogenek o skondensowanych pierścieniach o wzorze 17 poddaje się reakcji z odpowiednią aminą o wzorze R1NH 2, z wytworzeniem amidu o wzorze 15.
Na ogół związki o wzorze 17 i aminy o wzorze R1NH 2 są znane i dostępne w handlu albo mogą być otrzymane metodami znanymi przeciętnym fachowcom.
Aminy o wzorze R1NH 2 użyteczne w tym etapie reakcji są związkami, w których R1 ma wyżej podane znaczenie. Szczególnie użyteczne są aminy, w których R1 oznacza grupę 1-azabicyklo[2.2.2]oktylową-3, 1-azabicyklo[2.2.2]oktylową-4, endo -9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonylową3, endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylową-3, egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylową-3 lub endo-1 -azabicyklo[3.3.1]nonylową-4.
Warunki reakcji, w których prowadzi się 1 etap są standardowymi warunkami dla wytwarzania amidów. Zwykle roztwór aminy w obojętnym rozpuszczalniku organicznym poddaje się reakcji w normalnych warunkach, takich jak w March, J. Advanced Organie Chemistry 1985, wydanie 3, 370-376. Szczególnie użyteczną metodą jest reakcja amidu jako aminy dwumetyloglinowej (Me2AlNHR1) z estrem alkilowym (wzór 17), w którym X oznacza niższą grupę alkilową, taką jak etoksylowa. Odpowiednie, niereaktywne rozpuszczalniki organiczne (np. toluen lub dwuchloroetan) mogą być stosowane w celu prowadzenia reakcji w łagodnych warunkach, takich jak ciśnienie otoczenia i temperatura niższa od temperatury otoczenia, korzystnie od około -10°C do około 20°C. Reakcja dobiega końca zwykle w ciągu kilku godzin.
Etap 2.
W tym etapie nowy pośredni amid o wzorze 15 poddaje się reakcji ze środkiem formylującym w obecności mocnej zasady. Reakcję prowadzi się w niereaktywnym rozpuszczalniku eterowym,
166 272 takim jak eter etylowy, dwumetoksyetan lub tetrahydrofuran (THF), z tym, że ostatni z nich jest korzystny. Użytecznym dla tej reakcji środkiem formylującym jest dowolny związek, który doprowadza do reakcji amidu o wzorze 15 z grupą formylową (-NH = 0), zwłaszcza dwualkiloformamid, taki jak dwumetyloformamid (DMF), dwuetyloformamid, itd., N-arylo-N-alkiloformamid, taki jak N-fenylo-N-metyloformamid itd. Środek formylujący stosuje się zwykle w nadmiarze molowym w stosunku do amidu o wzorze 15, na przykład w stosunku od około 1,1 do około 5,0, przy czym 1,5-2,5 jest stosunkiem korzystnym. Mocną zasadą mającą zastosowanie w tej reakcji jest zasada wspomagająca postęp reakcji, a może to być dowolnie alkilolit lub reagent Grignarda. Ze względu na łatwą dostępność szczególnie użyteczny jest n-butylolit. Zwykle reakcję prowadzi się w atmosferze obojętnej (np. argon) w celu zapobieżenia utlenianiu alkilolitu i w zakresie temperatury od około -70°C do temperatury otoczenia. Korzystna jest temperatura od około -20°C do około 0°C, gdyż obniżone temperatury są przewidziane dla stabilizowania anionów tworzonych w tym etapie.
Etap 3.
W tym etapie redukuje się przez uwodornienie wiązanie oznaczone na wzorze 1 linią przerywaną, które jako wiązanie podwójne występuje we wzorze la. Reakcja zachodzi w standardowych warunkach uwodornienia z zastosowaniem zwykłego katalizatora uwodornienia, pod ciśnieniem zmieniającym się od w przybliżeniu atmosferycznego do około 1372 kPa i w temperaturze zawartej w zakresie od bliskiej temperaturze otoczenia do około 100°C. Uwodornienie zachodzi w odpowiednim polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol, DMF, kwas octowy, octan etylu, tetrahydrofuran, toluen i podobne.
Można stosować standardowy katalizator, np. rod na tlenku glinu, itd., jednak szczególnie użytecznymi katalizatorami są 20% wodorotlenek palladu na węglu, 1^%o pallad na węglu, katalizator Pearlmana firmy Aldrich (katalizator palladowy zawierający 20% palladu w przeliczeniu na suchą masę i nie więcej niż 50% wilgoci) i pallad/BaSOt Redukcja następuje w ciągu kilku godzin do dwóch lub więcej dni, w zależności od użytego katalizatora, ciśnienia, rozpuszczalnika i temperatury. Przykładowo stosując kwas octowy z 70% nadchlorowym i 20% wodorotlenkiem palladu na węglu można związek zredukować całkowicie w około 24 godziny przy ciśnieniu około 343 kPa i w temperaturze około 85°C.
Związek, który ma być zredukowany, można poddać reakcji jako zasadę lub w postaci soli wybranej z kwasowych soli addycyjnych tu opisanych, zwłaszcza jako chlorowodorek, bromowodorek, kamforosulfonian, octan itd. Użycie kwasu czynnego optycznie wpływa często sprzyjająco na tworzenie się jednego izomeru.
Uwodornienie związków o wzorze 16 do związków o wzorze 1 może być przeprowadzone metodami znanymi dla częściowego uwodorniania związków aromatycznych.
Związki o wzorze 16 wytwarza się przez ogrzewanie mieszaniny bezwodnika podstawionego ewentualnie kwasu 1,8-naftalowego i aminy o wzorze R1NH2 w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze od 80 do 200°C, do czasu zakończenia reakcji, korzystnie w obecności środka odwadniającego, takiego jak bezwodnik lub dwuimid, następnie przez redukcję grupy karbonylowej w pozycji 3 pochodnej benzo[de]izochinolinodionu-1,3 borowodorkami metalu alkalicznego. Uwodornienie związków o wzorze 16 do związków o wzorze 1 przeprowadza się metodami znanymi dla przekształcania pochodnych naftalenu w tetraliny.
Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 i ich sole wytwarzane sposobem według wynalazku mogą mieć co najmniej jeden lub dwa asymetryczne atomy węgla (centrachiralne). Jeżeli linia kreskowana pomiędzy atomami 3 i 3a oznacza wiązanie, to związki te mogą mieć jeden asymetryczny atom węgla w podstawniku R1, czyli w pozycji 3' lub 4'.
Niektóre podstawniki R1, na przykład l-azabicyklo[2.2.2]oktyl-4, endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktyl-3, egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktyl-3 i endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonyl-3 nie mają asymetrycznego atomu węgla (centrum chiralności). Dlatego związki o wzorze 1 i ich sole zawierające achiralny podstawnik R1 i podwójne wiązanie między atomami węgla 3 i 3a są związkami achiralnymi.
Gdy linia przerywana pomiędzy atomami 3 i 3a oznacza dwa atomy wodoru, to związki o wzorze 1 i ich sole mają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla, którym jest atom węgla 3a. Gdy R1 jest podstawnikiem chiralnym, to związki o wzorze 1 mają dwa asymetryczne atomy węgla.
166 272
Dla soli związków o wzorze 1 mających jeden asymetryczny atom węgla istnieją dwie formy enancjomeryczne, (R)- i (S)-, określone zasadami Cahna i wsp.
Do rozdzielenia enancjomerów można stosować wiele metod, ale metody korzystne zależą od wytwarzania związków diastereomerycznych pochodzących od enancjomerów. Chociaż rozdzielenie może być dokonane z zastosowaniem kowalencyjnych związków diastereoizomerycznych pochodzących od związków o wzorze 1 i kompleksów diastereomerycznych, to korzystne związki diastereomeryczne są zdolne do dysocjacji. Na ogół kowalente diastereomery oddziela się chromatograficznie, ale korzystne są techniki oddzielania/rozdzielania, które zależą od różnic rozpuszczalności.
Według korzystnej metody sole związków o wzorze 1 z jednym asymetrycznym atomem węgla są rozdzielane przez tworzenie krystalicznych soli diastereomerycznych pomiędzy racemicznym substratem (R, S) i optycznie czynnym kwasem. Przykładami odpowiednich środków służących do rozdzielenia, które tworzą sole ulegające dysocjacji z enancjomerami o wzorze 1 są kwas winowy, kwas o-nitrotartranilowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy, kwas 2-fenoksypropionowy, kwas hydratropowy i kwasy 2-arylopropionowe ogółem lub, kwas kamforosulfonowy. Alternatywnie można stosować selektywną krystalizację, bezpośrednią krystalizację lub chromatografię. Szczegóły technik rozdzielania mających zastosowanie do wytwarzania enancjomerów soli związków o wzorze 1 opisano w Jean Jacques, Andre' Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. (1981).
Sole związków o wzorze 1 mające dwa asymetryczne atomy węgla występują jako związki diastereomeryczne w liczbie czterech izomerów, bowiem pierwszy asymetryczny atom węgla może mieć konfigurację R lub S i to samo odnosi się do drugiego atomu węgla. Na przykład sól (3aR, 3'R) jest odbiciem lustrzanym soli (3aS, 3'S), czyli są one enancjomerami. Sól (3aS, 3'R) z kolei jest enancjomerem soli (3aR, 3'S). Te dwie pary enancjomerów są względem siebie diastereomerami, czyli są parami nieenancjomerycznymi. Będąc enancjomerami sól (3aR, 3'R) i sól (3aS, 3'S) mają takie same właściwości fizyczne z tym, że skręcają one płaszczyznę światła spolaryzowanego w równym stopniu w przeciwnych kierunkach. W dodatku reagują z różnymi szybkościami z innymi związkami optycznie czynnymi.
Jednak właściwości enancjomerów jednej pary diastereomerycznej nie są identyczne z właściwościami drugiej pary diastereoizomerycznej. Innymi słowy, sól (3aS, 3'S) ma różne właściwości fizyczne od soli (3aR, 3'S) i (3aS, 3'R). Mają one inne temperatury topnienia, temperatury wrzenia, rozpuszczalności, reaktywności i inne właściwości.
Ponieważ pary nieenancjomeryczne, które nie tworzą diastereomerów mają różne temperatury topnienia temperatury wrzenia i rozpuszczalności, to pary te mogą być łatwo oddzielone znanymi sposobami, takimi jak tworzenie soli, które pozwala zastosować techniki krystalizacji oparte na różnicach rozpuszczalności. Jednak wolne zasady lub ich sole, które tworzą diastereomery mogą być również oddzielane technikami chromatograficznymi. Ponieważ diastereomery mają różne właściwości fizyczne, nie muszą być stosowane żadne optycznie czynne reagenty pomocnicze, takie jak czynniki rozdzielające. W technikach oddzielania mogą być stosowane do tworzenia soli wszystkie, opisane tu, tworzące sole kwasy, pod warunkiem, że sole te są krystaliczne. Specjalną zaletą rozdziałów chromatograficznych jest to, że dają one oba diastereomery zwykle w stanie wysokiej czystości. W celu omawianego rozdzielenia diastereomerów można stosować każdy rodzaj chromatografii preparatywnej (kolumna grawitacyjna, chromatografia cienkowarstwowa, suchą kolumnę i wysoko- lub średniociśnieniową chromatografię cieczową). Szczegóły mającej tu zastosowanie metodologii zostały opisane w książce Jean Jacques, Andre' Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. (1981), rozdział 5.
Po rozdzieleniu dwóch par enancjomerów, każda para może być rozdzielona na enancjomery metodami zwykle stosowanymi do rozdzielania enancjomerów, np. rozdzielanie przez bezpośrednią krystalizację, która zależy od różnic w szybkości krystalizowania enancjomerów w roztworze przesyconym w stosunku do racematu. Alternatywnie można stosować środki rozdzielające i krystalizację frakcjonowaną, co opisano dla soli związków o wzorze 1 z jednym asymetrycznym atomem węgla.
166 272
Alternatywnie sole można wytwarzać z reagentów optycznie czynnych. Na przykład stosując (R)- lub (S)-aminy o wzorze R1NH 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, można otrzymać pojedyncze izomery związków o wzorze 15, które mogą być przekształcone w pojedyncze izomery o wzorach 1a lub 1b. Przedstawiono tu w przykładach II A (2), III A dla amidów o wzorze 14 i w przykładach V A (2) VI A, C, D dla związków o wzorze la i w przykładzie VIII dla związków o wzorze 1b. Z tych optycznie czynnych związków można wytwarzać sole sposobem według wynalazku.
Konfigurację przestrzenną centrów chiralnych związków o wzorze 1 można określić metodą dychroizmu kołowego lub korzystnie przez analizę rentgenowską pojedynczego kryształu.
Wytwarzanie sposobem według wynalazku farmaceutcznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami związków o wzorze 1 wykazują aktywność farmaceutyczną, a zwłaszcza aktywność antagonistyczną wobec receptora 5-HT 3. Jako takie są one użyteczne w leczeniu szerokiej gamy chorób u istot żywych, zwłaszcza u ludzi, w których receptory 5-HT 3 odgrywają rolę. Przykładami chorób, które mogą być leczone, związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia centralnego układu nerwowego (CNS), w tym zaburzenia funkcji świadomości, zależności lekowej itd., zaburzeń sercowo-naczyniowych i bólu.
„Istota żywa“ to człowiek lub ssak nie będący człowiekiem (np. psy, koty, króliki, bydło, konie, owce, kozy, świnie i zwierzyna płowa) oraz zwierzęta nie będące ssakami, takie jak ptaki, itp.
„Choroba“ oznacza dowolny stan niepełnego zdrowia istoty żywej lub części jego organizmu, przy czym może być ona wywołana lub wynikać z terapii medycznej lub weterynaryjnej stosowanej wobec istoty żywej, czyli może być „ubocznym skutkiem“ takiego leczenia. Tak więc określenie „choroba“ oznacza tu także nudności i wymioty spowodowane leczeniem środkami mającymi wymiotne działanie uboczne, zwłaszcza leczeniem na raka, takim jak chemioterapia środkami cytotoksycznymi i radioterapia.
„Leczenie“ oznacza dowolne leczenie choroby u dowolnej istoty żywej i obejmuje (1) profilaktykę choroby u pacjenta, który może mieć predyspozycję do tej choroby, nie przejawiając lub nie okazując jej objawów, (2) hamowanie choroby czyli wstrzymywanie jej rozwoju, albo (3) łagodzenie choroby, czyli wywołanie cofania się choroby.
„Ilość skuteczna“ w odniesieniu do choroby oznacza taką ilość, która, jeżeli zostanie podana potrzebującemu tego pacjentowi, wystarczy do wywołania skutku leczniczego określonego wyżej w odniesieniu do tej choroby.
Określenie „wymioty“ ma tu znaczenie szersze od normalnej definicji słownikowej i obejmuje ono nie tylko wymiotowanie, ale również mdłości i nudności. Taki stan mdłości może być wywołany lub wynikać z podawania środków chemioterapeutycznych lub cytotoksycznych albo naświetlania w leczeniu raka, albo może pochodzić z wystawienia na promieniowanie, przeprowadzenia operacji chirurgicznych lub uśpienia, albo może być spowodowane chorobą morską (wywołaną jazdą samochodem, lotem samolotem, podróżą morską itp.).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być określone jako przeciwwymiotne i są szczególnie cenne w leczeniu (a zwłaszcza zapobieganiu) wymiotom u pacjentów z rakiem leczonym środkami cytotoksycznymi lub naświetlaniem. Takie środki cytotoksyczne, to platynowe środki przeciwrakowe, takie jak cisplatyna (cisdwuaminochloroplatyna), jak również nieplatynowe leki przeciwrakowe, takie jak cyklofosforamid (cytoxin), vinoristrine (leuracrintine), procarbazine (N-(l-metyloetylo)-4-[(2-metylohydrazyno)metylo]-benzamid), methotrexate, fluorouracyl, chlorowodorek mechlorethamine (chlorowodorek [2-chloro-N-(2-chloroetylo)-N-metyloetanaminy], doxorubicin, adriamycin, dactinomycin (actinomycin-D) cytarabine, carmustine, dacarbazine i inne podane na stronie 1143, Journal of Clinical Oncology 1989, 7(8): 1143.
Sole wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne w leczeniu mdłości i wymiotów pooperacyjnych, choroby morskiej i do leczenia wszystkich opisanych wyżej stanów chorobowych.
Te sole są również użyteczne w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych (np. żołądka, przełyku i zarówno grubego jak i cienkiego jelita). Przykładami poszczególnych chorób, które mogą być leczone solami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są, nie będąc do nich ograniczone,
166 272 niestrawność (wliczając w to niestrawność niewrzodową), zostój żołądkowy, wrzód trawienny, zwracanie wsteczne wywołane zapaleniem przełyku, wzdęcie, żółciowe zapalenie żołądka z zarzucaniem wstecznym, zespół pozornego zaparcia, zespół podrażnienia okrężnicy (który może występować w przewlekłym zaparciu lub biegunce), choroba zachyłkowa, nieruchliwość żółciowa (która może pojawiać się w zwieraczu w zaburzeniach Oddiego i jako „muł“ lub mikroskopijne kryształki w pęcherzyku żółciowym), niedowład żółciowy (np. cukrzycowy, po zabiegu chirurgicznym lub samoistny), zespół drażliwego jelita i opóźnione opróżnianie żołądkowe. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne jako krótkotrwałe prokinetyki do ułatwiania radiologii diagnostycznej i intubacji jelitowej. Ponadto omawiane sole są użyteczne w leczeniu biegunki, zwłaszcza biegunki wywołanej cholerą i zespołem raka.
Sole związków o wzorze 1 są użyteczne w zaburzeniach OUN. Niektóre kategorie zaburzeń OUN poddających się leczeniu obejmują zaburzenia świadomości psychozy, zachowanie lękowo/depresyjne i obsesyjno/natrętne. Zaburzenia świadomości obejmują zaburzenia uwagi i pamięci, stany otępienia (w tym otępienie starcze typu choroby Alzheimera i wynikające ze starzenia się), niewydolność mózgowo naczyniową i chorobę Parkinsona. Psychozy, które mogą być leczone z użyciem soli wytwarzanych sposobem według wynalazku to paranoja i schizofrenia. Reprezentatywne, uleczalne stany lękowo/depresyjne obejmują lęki o przyszłość (np. przed zabiegiem chirurgicznym, dentystycznym itd.), depresję, manię, konwulsje i lęki wywołane odstawieniem substancji narkotycznych, takich jak nikotyna, alkohol, pospolite narkotyki, jak kokaina i inne nadużywane leki. Wreszcie zachowania obsesyjno/natrętne, np. wynikające z otyłości, mogą być leczone solami wytwarzanymi sposobem według wynalazku.
Zaburzenia sercowo-naczyniowe, które można leczyć solami wytwarzanymi sposobem według wynalazku, to te, w których pośredniczy serotonina. Przykłady takich zaburzeń obejmują niemiarowość i nadciśnienie.
Uważa się, że sole wytwarzane sposobem według wynalazku przeciwdziałają pewnym niewłaściwym rodzajom przenoszenia sygnałów nerwowych i/lub zapobiegają zwężeniu naczyń i tą drogą obniżają zauważalny poziom bólu. Przykładami bólu usuwanego z użyciem omawianych soli są umiejscowione bóle głowy, migreny, nerwoból trójdzielny i ból trzewny (np. wywołany nadmiernym rozciągnięciem pustych narządów trzewnych).
W celu określenia aktywności antagonistycznych wobec 5-HT3 soli wytwarzanych sposobem według wynalazku fachowiec może zastosować próbę wiązania z korą mózgową u szczura, służącą do przewidywania próbę in vitro, która pozwala na ocenę powinowactwa związku do receptora 5-HT3. Metodę tę opisali Kilpatrick G. J., Jones B. J. iTyers Μ. B., Naturę 1987,330:24-31. Próba jest przystosowana do badania soli wytwarzanych sposobem według wynalazku, a wyniki jej opisano w podanym niżej materiale doświadczalnym (próba kwalifikacyjna receptora 5-HT3). W tej próbie związki o wzorze 1 wykazały powinowactwo do receptora 5-HT3.
Test von Bezolda-Jarischa aktywności antagonistycznej wobec 5-HT3 u szczurów jest zatwierdzonym badaniem do określania aktywności antagonistycznej in vivo przez pomiar odruchu von Bezolda-Jarischa u uśpionych szczurów. Patrz np. Buller A., Hill J. M., Ireland S. J., Jordan C. C., Tylers Μ. B., Brit. J. Pharmacol., 1988,94 : 397 - 412; Cohen M. L., Bloomąuist W., Gidda J. S., Lacefield W., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 248 : 197 - 201 i Fozard J. R. MDL 72222: Arch. Pharmacol., 1984, 326 : 36 - 44. Sole wytwarzane sposobem według wynalazku mają aktywność w teście Bezolda-Jarischa. Szczegóły postępowania (zmodyfikowane dla omawianych związków) i jego wyniki podane są w części doświadczalnej (aktywność antagonistyczna 5-HT3 u szczurów -odruch Bezolda-Jarischa). Sole związków o wzorze 1 ograniczają u fretki wymioty wywołane cisplatyną.
Badanie wymiotów wywołanych cisplatyną u fretek jest zaakceptowaną próbą do określenia aktywności przeciwwymiotnej in vivo, patrz np. Costall B., Domeney A. M., Naylor R. J. i Tattersall F. D., Neuropharmacology 1986,25(8): 959 - 961 i Miner W. D. i Sanger G. J., Brit. J. Pharmacol. 1986,88 :497 - 499. Ogólny opis i wyniki podane są w części doświadczalnej (wymioty, wywołane cisplatyną u fretek). Sole związków o wzorze 1 zmniejszają wymioty wywołane cisplatyną u fretek.
166 272
Właściwości przeciwwymiotne w regulowaniu wymiotów u psów, którym podano platynowe leki przeciwrakowe, również określano modyfikowaną metodą opisaną przez Smitha W. L., AlpkinaR. S., Jackson C. B. iSancilio L. F., J. Pharm. Pharmacol. 1989,41:101 - 105iGylys J. A., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1979, 23/l/:61 - 68 jak następuje: cisplatynę (cisdwuaminodwuchloroplatynę) podaje się w dawce 3 mg/kg dożylnie niegłodzonym psom (obu płci). W 60 minut po podaniu cisplatyny podawano dożylnie badany lek w solance w dawce objętościowej 0,1 mg/kg. Kontrolna grupa psów otrzymywała cisplatynę, a następnie po 60 minutach solankę, bez badanego leku. Psy obserwowano nieprzerwanie przez 5 godzin obliczając liczbę epizodów wymiotów porównując ją z epizodami wymiotnymi występującymi u zwierząt kontrolnych.
Zastosowanie do leczenia zaburzeń żołądkowo jelitowych oznaczano przez ocenę gastrolinetycznej aktywności farmaceutycznej metodą Dopplemana D., Gregory R. i Alphina R. S., J. Pharmacol. Methods 1980,4/3/: 227 - 230, w której obserwowano usuwanie badanego pożywienia u szczurów w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Metoda Dropplemana i wsp. jest uznaną metodą oznaczania in vivo aktywności żołądkowo jelitowej. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują aktywność w metodzie Dropplemana i wsp., a szczegóły metody podano w części doświadczalnej (usuwanie z żołądka szczurów badanego pożywienia). W próbie tej sole związków o wzorze 1 wykazują aktywność.
Zastosowanie do leczenia zaburzeń OUN, takich jak lęk (aktywność lękowa), oceniano znanym, dwuprzedziałowym modelem doświadczalnym Crawleya i Goodwina, opisanym w Kilfoil T., Michel A., Montgomery D. i Whiting R. L., Neuropharmacology 1989, 28/9/: 901 - 905. W skrócie, metoda obejmuje określenie czy związek ogranicza naturalny lęk myszy przed jasno oświetlonymi przestrzeniami. Związki wytworzone sposobem według wynalazku są aktywne według oceny dokonanej tą znaną metodą badawczą. Przykład tego badania podano w części doświadczalnej (model zachowania lękowego). Sole związków o wzorze 1 są aktywne w tym badaniu.
Aktywność poprawienia stanu świadomości może być określona w badaniu przyzwyczajenia myszy/poprawy świadomości. Patrz postępowanie opisane przez Barnesa J.M., Costella B., Kelly'ego M. E., Naylora F. J., Onaivi E. S., Tomkinsa D. M. i Tyersa M. B., Br. J. Pharmacol, 98,6939 (1989). W badaniu wykorzystuje się model badawczy opisany wyżej do poprawy uszkodzenia stanu świadomości starych myszy. Szczegółowy opis znajduje się w części doświadczalnej (badanie przyzwyczajenia myszy /poprawy świadomości). Sole związków o wzorze 1 poprawiają funkcje poznawcze u myszy.
Aktywność przeciw uzależnieniu podczas odstawiania środków nadużywanych oceniano w badaniu eliminowania lęku myszy w warunkach światło/ciemność. Postępowanie wykorzystuje model doświadczalny opisany poprzednio do badania aktywności przeciwlękowej po podaniu, a następnym przerwaniu podawania alkoholu, kokainy lub nikotyny. Szczegółowy opis podano w części doświadczalnej (badanie usuwania lęku myszy przed światłem/ciemnością). Sole związków o wzorze 1 są skuteczne w usuwaniu niepokoju wywołanego odstawieniem używki lub leku.
Sole wytwarzane sposobem według wynalazku, jak wynika to z cytowanych wyżej badań prowadzonych in vitro i in vivo, są skuteczne w leczeniu zwierząt dotkniętych chorobami, w których odgrywają rolę receptory 5-HT 3, np. takich jak wymioty, zaburzenia żołądkowo jelitowe, zaburzenia OUN, zaburzenia sercowo naczyniowe i ból. Leczenie polega na podawaniu skutecznej ilości związku o wzorze 1 ssakowi. Związki te są szczególnie cenne w leczeniu ludzi.
Skuteczną terapeutycznie ilością soli jest ilość skutecznie lecząca taki stan, np. chorobę. Dokładna podawana ilość może zmieniać się w szerokiem zakresie zależnym od stopnia natężenia konkretnej, leczonej choroby, wieku pacjenta, jego stanu ogólnego i innych czynników. Skuteczna terapeutycznie ilość może zmieniać się od około 0,000001 mg (1 nonagram [ng] na kilogram wagi ciała dziennie do około 10,0 mg/kg wagi ciała dziennie. Korzystna ilość będzie wynosić od około 10 ng/kg/dzień do około 1,0 mg/kg/dzień, zwłaszcza dla celów przeciwwymiotnych. Tak więc dla człowieka o wadze 70 kg skuteczna dawka terapeutyczna będzie wynosić od około 70 ng/dzień do 700 ng/dzień, korzystnie około 700 ng/dzień do około 70 mg/dzień.
Sole wytworzone sposobem według wynalazku podaje się dowolnym ze zwykłych i zaakceptowanych, znanych sposobów, albo pojedynczo albo w połączeniu z innymi solami związków o
166 272 wzorze 1 albo z innym środkiem terapeutycznym. Zwykle omawianą sól podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznej z dopuszczalnym rozczynnikiem i jest ona podawana doustnie, doukładowo (np. przez skórę, przez nos lub w czopkach) lub pozajelitowo (np. domięśniowo [im], dożylnie [iv] lub podskórnie [sc]). Tak więc omawiane sole mogą być podawane w kompozycji, która może być ciałem półstałym, proszkiem, aerozolem, roztworem, zawiesiną lub inną omówioną niżej kompozycją.
Kompozycja farmaceutyczna składa się z soli związku o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, korzystnie w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie rozczynnikiem. Takim rozczynnikiem jest substancja nietoksyczna i działająca pomocniczo przy podawaniu związku czynnego. Taki rozczynnik może być dowolną substancją stałą, ciekłą, półstałą lub gazową (w przypadku aerozolu), która jest ogólnie dostępna i nie działa szkodliwie na aktywność substancji czynnej.
Ogólnie biorąc kompozycja farmaceutyczna będzie zawierała skuteczną terapeutycznie ilość soli w połączeniu z co najmniej jednym rozczynnikiem. W zależności od rodzaju preparatu, rozmiaru dawek jednostkowych, typu rozczynnika i innych czynników znanych fachowcom w dziedzinie nauk farmaceutycznych ilość omawianego związku czynnego może zmieniać się w szerokim zakresie. Zwykle gotowa kompozycja będzie zawierała około 0,001% wagowych do około 99,5% wagowych związku czynnego, a resztą jest rozczynnik lub rozczynniki. Korzystnie zawartość związku czynnego będzie wynosiła od około 0,01% wagowych do około 10,0% wagowych, a najkorzystniej od około 0,1% wagowych do około 1,0% wagowych z pozostałością, którą stanowi odpowiedni rozczynnik lub rozczynniki.
Użytecznymi rozczynnikami farmaceutycznymi do wytwarzania z nich kompozycji farmaceutycznych mogą być ciała stałe, półstałe, ciecze lub gazy. Tak więc kompozycje mogą mieć postać tabletek, pigułek, kapsułek, proszków, preparatów do przedłużonego uwalniania, roztworów, zawiesin, eliksirów, aerozoli i podobnych.
Stałymi rozczynnikami farmaceutycznymi są skrobia, celuloza, talk, glukoza, laktoza, sacharoza, żelatyna, słód, ryż, mąka, kreda, żel krzemionkowy, stearynian magnezu, stearynian sodu, jednostearynian gliceryny, chlorek sodu, suszone mleko odtłuszczone i podobne. Rozczynnikami ciekłymi i półstałymi mogą być woda, etanol, gliceryna, glikol propylenowy, różne oleje, wliczając oleje z ropy naftowej, zwierzęce, roślinne lub pochodzenia syntetycznego, np. olej z orzeszków ziemnych, olej sojowy, olej mineralny, olej sezamowy i podobne. Woda, solanka, wodny roztwór dekstrozy i gliceryna są korzystnymi nośnikami ciekłymi, zwłaszcza dla roztworów do wstrzykiwania. Sprężone gazy są często używane do zawieszania składnika czynnego w postaci aerozolu. Obojętnymi gazami nadającymi się do tego celu są azot, dwutlenek węgla, podtlenek azotu itd. Inne odpowiednie nośniki farmaceutyczne i ich preparowanie opisano w „Remington's Pharmaceutical Sciences autorstwa E. W. Martina.
Korzystnie kompozycję farmaceutyczną podaje się w pojedynczej dawce jednostkowej przy leczeniu ciągłym lub w pojedynczej dawce jednostkowej ad libitum, jeżeli wymagane jest szczególnie złagodzenie objawów.
Próba kwalifikacji wobec receptora 5-HT 3.
Przeprowadzono próbę in vitro w celu określenia powinowactwa soli wytwarzanych sposobem według wynalazku do receptora 5-HT 3. Zastosowano metodę opisaną przez Kilpatricka i wsp., wspomnianą wcześniej, która polega na pomiarze powinowactwa związku wobec receptora 5-HT 3 kory mózgowej szczurów. Sole wytwarzane sposobem według wynalazku kwalifikowano pod kątem ich powinowactwa do receptora 5-HT 3 kory mózgowej szczura znakowanej [3H]quipazine.
Błony preparowano z kory mózgowej homogenizowanych w buforze 50 mM Tris (pH 7,4 w temperaturze 4°C) móżdżków szczurzych, stosując rozrywacz tkanki Polytron P10 (nastawienie 10, 2X10 sekund). Homogenizat wirowano 12 minut przy 48 000 g i otrzymane granulki przemywano przez trzykrotne resuspendowanie w buforze używanym do homogenizacji i wirowania. Granulki tkanki zawieszono ponownie w buforze używanym w tej próbie i przechowywano do czasu użycia w ciekłym azocie.
166 272
Próby wiązania prowadzono stosując bufor do prób Tris Krebsa o następującym składzie (mM): NaCl 154, KCl 5,4, KH2PO4 1,2, CaCk^O 2,5, MgCk 1,0, glikoza 11, Tris 10. Próby prowadzono w temperaturze 25°C, pH -,4 w końcowej objętości 0,25. Do określenia niespecyficzności wiązania (NSB) stosowano zacopride (1,0pM). Receptory 5-HT 3 obecne w błonach korowych szczura znakowano 0,3 - 0,- nM [3H]quipazine (aktywność właściwa 50-66 Ci/mmol, New England Nuclear) w obecności 0,1 pM paroxetine w celu zapobieżenia wiązania [3H]quipazine do miejsc poboru 5-HT 3. Błony kory szczura inkubowano z [3H]quipazine w obecności 10 różnych stężeń badanego związku zawartych w zakresie od 1X 10 12 do 1X 10 4 mola. Inkubacja trwała 45 minut w temperaturze 25°C, a kończyła się filtracją próżniową przez filtry z włókien szklanych Whatman GF/B z zastosowaniem palety Brandela z 48 wgłębieniami. Po filtracji sączki przemyto w ciągu 8 sekund 0,1 M NaCl. Sączki traktowano wstępnie na 18 godzin przed użyciem 0,3% polietylenoiminą w celu ograniczenia zdolności sączka do wiązania znakowanego liganda. Radioaktywność pozostającą na sączkach oznaczano licznikiem scyntylacyjnym do cieczy.
Stężenie soli dające 50% inhibitowania wiązania znakowanego liganda określano za pomocą powtarzalnego wyznaczania krzywej. Powinowactwa wyrażano jako ujemny logarytm wartości IC50 (pICs0). Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują wartości PIC50 dowodzące antagonistycznego powinowactwa do receptora 5-HT 3, np. wartości większe niż 6.
Opróżnianie żołądka szczurów z pożywienia użytego do badań.
Przeprowadzono in vivo badanie mające na celu określenie aktywności żołądkowo jelitowej soli wytwarzanych sposobem według wynalazku. Zastosowano metodę opisaną przez Dropplemana i wsp., wspomnianą poprzednio, a polegającą na pomiarze opróżnienia żołądka szczura z pożywienia użytego do badań.
Jako pożywienie w badaniach zastosowano następujący preparat. Do 200 ml zimnej wody destylowanej dodawano powoli, podczas mieszania w blenderze Waringa przy około 20000 obrotów/minutę, 20 g gumy celulozowej (Hercules Inc., Wilmington, Delaware). Mieszanie kontynuowano (około 5 minut) do czasu pełnego zdyspergowania i uwodnienia gumy celulozowej. W 100 ml ciepłej wody rozpuszczono 3 kostki bulionu wołowego, a następnie zmieszano otrzymaną ciecz z roztworem celulozowym, po czym dodano 16g oczyszczonej kazeiny (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 8 g sproszkowanego cukru cukierniczego, 8 g skrobi kukurydzianej i 1 g sproszkowanego węgla. Każdy składnik był dodawany powoli i starannie mieszany. Otrzymano około 325 ml jednorodnej pasty o barwie od ciemno szarej do czarnej. Pożywienie przechowywano przez noc w lodówce aby uwięzione w nim powietrze mogło ujść. Przed wykonaniem próby pożywienie wyjmuje się z lodówki, żeby mogło się ogrzać do temperatury pokojowej. Do 5 ml strzykawki dostępnej w handlu wprowadzono 3 ml pożywienia o temperaturze pokojowej, w celu doustnego podawania go zwierzętom. Na każde zwierzę przypadała jedna wypełniona strzykawka. Na wadze analitycznej ważono 5 próbek pożywienia do badań i ciężary te uśredniano znajdując średni ciężar pożywienia użytego następnie do obliczeń usuniętego pożywienia.
Dorosłe (1-0 do 204 g) szczury Spraque-Dowley płci męskiej pozbawiono pożywienia przez 24 godziny, dając im jedynie wodę ad libitum. Rano w dniu badania ważono każde zwierzę i wybierano losowo do grupy badanej po 10 zwierząt w grupie. Począwszy od godziny 0 każde zwierzę otrzymywało albo dawkę kontrolną, albo badaną albo substancję porównawczą (metoclopramide) przez zastrzyk dootrzewnowy. W godzinie 0,5 każde zwierzę otrzymywało doustnie 3 ml pożywienia do badania. W godzinie 1,5 każde zwierzę uśmiercano inhalacją z dwutlenku węgla. Żołądek usuwano przez otwór w brzuchu i ostrożnie zaciskano i odcinano przełyk oraz wykonywano cięcie tuż pod odźwiernikowym zwieraczem żołądka. Każdy żołądek umieszczono, bacząc żeby nie stracić zawartego w nim pożywienia, na małej, uprzednio zważonej i odpowiednio oznakowanej - ml łódeczce i natychmiast ważono na wadze analitycznej. Po zważeniu każdy żołądek otwierano cięciem wzdłuż mniejszej krzywizny żołądka, płukano wodą z kranu i delikatnie osuszano w celu usunięcia nadmiaru wilgoci. Po ponownym zważeniu pustego żołądka, różnica pomiędzy ciężarem żołądka pełnego i pustego, po odjęciu ciężaru łódeczki, jest równa ilości pożywienia wziętego do badania, która pozostała w żołądku. Wartość tę odejmuje się od średniego ciężaru 3 ml porcji pożywienia, otrzymując ilość pożywienia wziętego do badania, które zostało wyrzucone z żołądka zwierząt podczas 1,5 godziny po zastrzyku. Porównano średnią i wynikającą
166 272 ze standardowego odchylenia ilość pożywienia usuniętego z żołądka zwierząt w grupie badanej i porównawczej ze średnią i wynikającą ze standardowego odchylenia ilości pożywienia usuniętego z żołądka zwierząt w grupie porównawczej stosując test Dunnetta (Statistical Association Journal, grudzień 1955, 1096 - 1121). Procentową różnicę z grupą kontrolną obliczono także dla grup badanych (leczonych).
Z następującego zestawienia w tabeli 1 wynika, że sole wytwarzane sposobem według wynalazku podawane dootrzewnowo zwiększają opróżnianie żołądka szczura z pożywienia wziętego do badań.
Tabela 1
Związek (N) Średnia ±50 g c A%c
Kontrola (25) 1,77 ±0,20 -
N(HCl) (6) 2,44±0,18x 22,5
M(HCl) (10) 2,32 ±0,25 16,3
C(HCl) (10) 2,03 ± 0,36x 27,2
MetoclopramideJ (29) 2,42 ± 0,26x 37,3
+ istotność wobec kontroli PL 0,5 +wyniki średnie z 3 oddzielnych doświadczeń procentowy przyrost w stosunku do kontroli obliczano i analizowano statystycznie stosując poszczególne wyniki dla grup kontrolnych w każdym doświadczeniu.
Wymioty wywołane u fretek cisplatyną.
Badanie to wykazuje skutki działania związków o wzorze 1, podawanych dożylnie na wymioty wywołane cisplatyną u fretek.
Dorosłe, wykastrowane fretki płci męskiej miały pożywienie i wodę ad libitum zarówno przed jak i podczas okresu badania. Każde zwierzę wybierano losowo i usypiano mieszaniną metofanu/ /tlenu, ważono i przeznaczano do jednej z trzech grup. Po uśpieniu dokonywano nacięcia wzdłuż obszaru szyjno brzusznego o długości w przybliżeniu 2-4 cm. Wypreparowywano żyłę szyjną i zaopatrywano ją w rurkę zamkniętą wężem polietylenowym P-50 napełnionym solanką. Rurka wystawała na zewnątrz u podstawy czaszy, a nacięcie spinano klamerkami. Zwierzęta przeniesiono następnie do ich klatek i pozwolono im wyjść ze stanu uśpienia przed dożylnym podaniem albo vehiculum (1,0 ml/kg) albo danego związku (1,00 mg/kg). W ciągu 2,0 minut podawania (iv) badanego związku podano (iv) zwierzętom dawkę cisplatyny (10 mg/kg). Następnie obserwowano zwierzęta 5 godzin (po dawce) i rejestrowano reakcje wymiotne (czyli wymioty i/lub nudności). W odniesieniu do tego doświadczenia i innego prowadzonego na psach wymioty są rozumiane jako usunięcie zawartości żołądka, natomiast pojedynczy epizod nudności jest rozumiany jako szybkie i kolejne odruchy wymiotne (w okresie 1 minuty). Pod koniec okresu obserwacji każde zwierzę było uśmiercane zastrzykiem barbituranu.
Reakcje wymiotne były przedstawione jako (1) czas do napędu wymiotów, (2) łączne epizody wymiotów i (3) łączne epizody odruchów wymiotnych. Średnie wartości standardowe odchylenia badanych grup porównywano z odpowiednimi danymi dla grup porównawczych. Wartość określano w teście Studenta porównując pojedynczą grupę leczoną z grupą kontrolną otrzymującą vehiculum albo przeprowadzając analizę porównawczą Dunnetta, w której więcej niż jednę grupę leczoną porównywano z jedną grupą otrzymującą vehiculum.
Jak wynika z podanych w tabeli 2 danych podawane dożylne sole związków o wzorze 1 wykazują w tej próbie działanie przeciwwymiotne.
Tabela 2
Dawka doustna
Leczenie (mg/kg) N Czas do napadu Epizody nudności Epizody wymiotów
1 2 3 4 5 6
vehiculum 1,0 ml/kg 5 33,6 ± 6,9 11,0± 2,9 14,2 ±5,5
N(HCl) 0,1 6 79,7 ±16,6 3,5 ± 2,3 3,3 ±2,7
166 272
1 2 3 4 5 6
vehiculum 1,0 ml/kg 5 33,6 ± 6,9 11,0± 2,9 14,2 ±5,5
M(HCl) 0,1 5 90,0±21,2 0,8 ±21,2 0,8 ±1,3
vehiculum 1,0 ml/kg 5 54,0 ±10,9 11,4 ± 4,3 13,2±7,3
C(HCl) 0,1 6 86,5 ± 2,1 1,0 ± 1,5 0,7 ±1,0
vehiculum 1,0 ml/kg 6 50,5 ± 4,0 11,7± 2,3 16,5 ±5,8
M(HCl) 0,1 6 76,5 ±43,6 3,5 ± 3,7 5,3 ±7,2
vehiculum 1,0 ml/kg 6 11,8± 4,6 12,5 ±4,5
V(HBr) 0,1 5 7,4 ± 3,3 6,8 ±3,4
vehiculum 1,0 ml/kg 6 37,2 ± 5,0 16,5 ± 2,6 19,5 ±3,2
M(HCl) 0,1 6 N/A 0,5 ± 1,2 0 + 0
Postępując tak jak to opisano powyżej, ale podając badane sole drogą doustną, można ocenić przeciwwymiotne działanie soli o wzorze 1. W takiej próbie okazuje się, że sole związków o wzorze 1 działają przeciwwymiotnie przy podaniu doustnym.
Aktywność antagonistyczna wobec 5-HT3 u szczurów (odruch Bezolda Jarischa).
Oceniano in vivo aktywność antagonistyczną wobec 5-HT3 soli wytwarzanych sposobem według wynalazku. Zastosowany sposób był zmodyfikowaną wersją metod opisanych przez Bultera i wsp., Cohena i wsp. i Fozarda i wsp., w cytowanych tu źródłach, w których mierzono u szczurów antagonizm wobec 5-HT 3, przy czym stosowano 2-metylo-5-hydroksytryptaminę, a nie samą 5-HT 3.
Szczury Spraque-Dowley płci męskiej, 250 - 380g usypiano uretonem (1,4g/kg, dootrzewnowo) i umieszczano rurkę (tchawica, żyła udowa i albo dwunastnica albo żyła szyjna). Rejestrowano rytm serca stosując wzmacniacze Goulda ECG/Biotech. Po co najmniej 30 minutowym okresie równoważenia każde zwierzę otrzymało dożylnie (iv) 2-metylo-5-hydroksytryptaminę (2-m-5-HT) i wybierano minimalną dawkę wywołującą odpowiedni i zgodny rzadkoskurcz serca.
Do badania zakresu (mocy) dawki dożylnej szczurowi podawano co 12 minut wybraną dawkę 2-m-5HT. Badany związek podawano dożylnie we wzrastających dawkach na 5 minut przed każdym zastrzykiem 2-m-5HT, do czasu, aż reakcja na 2-m-5HT zostaje zablokowana. Oddzielna grupa szczurów otrzymywała w podobnym badaniu vehiculum.
W badaniu czasu trwania wstrzykiwano dożylnie lub dodwunastniczo szczurom pojedynczą dawkę badanego związku, a następnie podawano 2-m-5HT w 5, 15, 30, 60, 120, 240, 300, a w niektórych badaniach w 360, 420 i 480 minucie po podaniu związku.
W toku badania rejestrowano w sposób ciągły rytm serca (uderzenia/minutę) zarówno w badaniu siły jak i czasu trwania. Z zastosowaniem komputera rejestrowano również spadek rytmu serca wywołany 2-m-5HT. Wyliczano zmianę reakcji na 2-m-5HT przed i po podaniu vehiculum lub badanego związku. Wyrażono tę wartość jako procent inhibitowania w stosunku do wartości przed podaniem. Dane analizowano metodą powtórzeń ANOVA, a następnie przez porównanie parami do vehiculum według strategii Fischera LSD. Ze skonstruowanej w ten sposób krzywej reakcji na dawkę otrzymano wartości ID 50, która odpowiada dawce inhibitującej w 50% wywołany 2-m-5HT rzadkoskurcz serca.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są w tym badaniu aktywne, szczególnie C(HCl), M(HCl) i N(HCl) są równe aktywnością lekowi o nazwie Odansetron lub bardziej aktywne niż Odansetron (IDs0~3,2 mg/kg).
Model zachowań lękowych.
Badanie prowadzono in vivo metodą oceny aktywności OUN, czyli aktywności lękowej soli wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Myszy płci męskiej C5BI/6J o wadze 18 - 20 g utrzymywano w grupach po 10 myszy w pomieszczeniach z regulowanymi nagłośnieniem, temperaturą i wilgotnością. Pożywienie i woda były dostępne ad libitum. Myszy utrzymywano w cyklu 12 godzin światła i 12 godzin ciemności, przy czym światło włączano o 6.00 rano, a gaszono o 6.00 po południu. Wszystkie doświadczenia zaczynały się co najmniej po upływie 7 dni po wprowadzeniu zwierząt do pomieszczenia.
166 272
Automatyczne urządzenie używane do wykrywania zmian w toku badania otrzymano z Omni-Teck Electronics Columbus Ohio i było ono podobne do urządzenia Crawley and Goodwin (1980) opisanego przez cytowanych wyżej Kilfoila i wsp. Ogólnie, komora była pudłem z pleksiglasu (44 X 21 X 21 cm) podzielonym na dwie części przegrodą z czarnego pleksiglasu. Przegroda dzieląca pudło na dwie komory miała otwór o wymiarach 13 X 5 cm, przez który zwierzę mogło z łatwością przechodzić. Ciemna komora (42 X 21 X 30 cm) miała przezroczysty bok i białą podłogę. Rura świecąca fluorescencyjnie (40 watów) umieszczona nad komorami dostarczała jedynie światła. Do rejestracji aktywności eksploracyjnej zwierząt w komorach do badań stosowano Drgiscan Animal Activity Monitro System RXYZCM16 (Ommi-Tech Elektronics).
Przed podaniem vehiculum (DDH 2O) lub związku czynnego w dawce 1,0 mg - 10 mg/kg wszystkim zwierzętom dawano 60 minut na aklimatyzację w otoczeniu laboratoryjnym. Wszystkie zwierzęta otrzymujące dootrzewnowo albo związek czynny albo vehiculum wracały do swoich siedzib na 15 minut przed wstępnym traktowaniem. Od tego momentu każde zwierzę było pojedynczo umieszczane w środku obszaru jasności jednego z urządzeń badawczych i obserwowane w ciągu 10 minut. Pomiary obejmowały czas spędzony w każdym przedziale, ogólną aktywność ruchową, podnoszenie głowy, cofanie się i ukrywanie (czas na przejście do ciemnej komory myszy umieszczonej przedtem w środku oświetlonego obszaru). Wyniki podano w tabeli 3.
Tabela 3
Związek Aktywność w ruchu wahadłowym średnia±SD Δ% Aktywność mchowa (obszar światła) średnia±SD Δ% Czas w obszarze ciemności (sekundy) średnia±SD Δ% Cofanie (sekundy) średnia±SD Δ% Aktywność w *“ obszarze ciemności (sekundy) średnia±SD Δ%
Ondansetron 121.0:12,4' 7,5 152S±77,8“ 52,6 499,4± 14,8' -12,8 6,7±1,5 4,7 78,8±2,4 -13,1
E(HCl) 266,5±43,4' 95,8 1677±66,9 34,6 504,8±13,2' -0,4 2,6±0,2 4,0 78,1 ±2,3 -7,5
C(HCl) 159,8±22.8 40,2 1534±72,9 41,1 452^17^ -20,1 7,6±0,9 80,9 77,4±2,7 -12,3
M(HCl) 59,8±8,2 31,9 1844±54,4 57,6 454,5117,4' -18,21 8,1±,.2 86,9 7I,3±2,8' -18,1
P(HCl) 148,4±14,8 92,7 1696±112 33,4 479,0±12,5' -12,5 7,6±1,1 65,2 74,4±1,9 -14,6
Istotność wobec kontroli p<0,05.
Zmiana procentowana z próby kontrolnej (Δ%) została wyliczona i zanalizowana statystycznie dla prób kontrolnych przeprowadzanych dla każdej grupy doświadczeń. *
2' Nie zmieniona lub obniżona aktywność ruchowa w obszarze ciemności jest wskazówką, że wzmożona aktywność eksploracyjna nie jest wynikiem ogólnego wzrostu ruchliwości, ale jest skutkiem aktywności lękowej.
SD Ochylenie standardowe.
Model eksploaracji w dwóch przedziałach Crawley'a i Goodwina wykazuje, że przeciwlękowe sole związków o wzorze 1 powodują przedłużenie czasu spędzanego w obszarze oświetlonym, wzrost liczby ruchów wahadłowych w obszarze oświetlonym i albo nie powodują albo powodują wzrost aktywności ruchowej w obszarze oświetlonym. Wyniki zestawione w tabeli 3 wykazują, że sole wytwarzane sposobem według wynalazku są aktywne.
Wymioty u psów wywołane cisplatyną.
Badanie pozwala ocenić skutki podawania dożylnego soli związków o wzorze 1 na wymioty wywołane u psów cisplatyną.
Samce i samice psów (6 - 15 kg) karmiono jedną porcją suchego pożywienia dla psów. Po upływie 1 godziny pojedzeniu podawano zwierzętom dożylnie 3 mg/kg cisplatyny (cis-dwuaminodwuchloroplatyna). W 60 minut po podaniu cisplatyny wstrzykiwano dożylnie albo vehiculum albo badaną sól w dawce odpowiednio 0,1 mg/kg i 1,0 mg/kg. Psy obserwowano bez przerwy 5 godzin i rejestrowano reakcje wymiotne (czyli wymioty i/lub nudności).
Reakcje wymiotne przedstawiono jako (1) czas do napędu wymiotów, (2) łączne epizody wymiotów i (3) łączne epizody odruchów wymiotnych. Wartości średnie i standardowe odchylenia
166 272 badanych grup porównywano z danymi dla grup porównawczych. Znaczenie badania określono w teście Studenta porównując pojedynczą leczoną grupę z grupą kontrolną otrzymującą vehiculum lub przez porównawczą analizę Dunnetta, w której więcej niż jedną grupę leczoną porównuje się z jedną grupą otrzymującą vehiculum.
Sole związków o wzorze 1 wykazują w tym badaniu aktywność przeciw wymiotną.
Badanie lęku w obszarach światło/ciemność u myszy, którym cofnięto podawanie używki.
W następującym postępowaniu przedstawiono sposób określania czy sole związków o wzorze 1 wywołują niepokój, który występuje po nagłym przerwaniu długotrwale nadużywanego leku.
Spokojne samce myszy BXW (20 - 30 g) umieszczono w grupach po 10 w klatkach z regulowanymi poziomami hałasu, temperatury i wilgotności. Pożywienie i woda były dostępne ad libitum. Myszy utrzymywano w cyklu 12 godzin światła i 12 godzin ciemności, przy czym światło włączano o 6.00 rano, a gaszono o 6.00 wieczorem. Wszystkie doświadczenia zaczynały się co najmniej po upływie - dni po wprowadzeniu zwierząt do pomieszczenia.
Zachowania lękowe określano w dwuprzedziałowym modelu badawczym Crawley'a i Goodwina (patrz wyżej). Pomiary obejmowały czas spędzony w przedziale oświetlonym, aktywność ruchową (^rzebiegnii^i^ii^-/5 minut), cofanie się i ukrywanie (czas na przejście do ciemnej komory myszy umieszczonej uprzednio w środku oświetlonego obszaru).
Wzmożoną aktywność eksploracyjną w obszarze oświetlonym wywoływano przez podawanie myszom w ciągu 14 dni alkoholu (8% wagowo/objętościowych w wodzie do picia), nikotyny (0,1 mg/kg, dootrzewnowo), dwa razy w ciągu dnia lub kokainy (1,0 mg/kg, dootrzewnowo), dwa razy w ciągu dnia. Niepokój oceniano 1, 3, - i 14 dni po rozpoczęciu podawania leku. Leczenie przerwano nagle i po tym oceniano aktywność eksploracyjną w obszarze oświetlonym po 8,24 i 48 godzinach. Vehiculum i badane sole wstrzykiwano dootrzewnowo podczas okresu odstawienia używki. Aktywność mierzono jako inhibitowanie spadku zachowań lękowych po przerwaniu podawania alkoholu, kokainy lub nikotyny.
Sole związków o wzorze 1 zmniejszają niepokój wywołany cofnięciem podawania używki, co wynika z danych w tabeli 4.
Tabela 4
Podawane substancje Czas w ciemności (%) Ukrywanie (sekundy) Cofanie/5 minut w świetle Przebiegnięcie/ó minut w świetle
1 2 3 4 5
Kontrola 58,3±5,9 8,0±0,- 22,4±2,4 24,4±2,-
diaz W/D -0^8,^ 1,8±0,Γ 8,4±0,9X
W/D + C(HCl)° 29,4±3,2X+ 2-,8^2,9Χ+ 9-^10,/+ 113,2±13,1Χ.+
Kontrola 59,0±6,0 9,6±1,5 26,0±2,8 33,0±3,6
mc W/D 69,7±-,0x 2,0±0,01X 9,6±1,1x 10,4±1,4X
W/D + C(HCl)° 29,0±3,0X+ 19,7±3,5X+ 90,1±10,0X+ 1(00,0411,^+
Kontrola 58,4±6,0 -,3±0,9 28,6±3,2 3-,044,0
alc W/D 80,0±8,2X 2,0±0,3X 12,3±1,8X 14,341,/
W/D + C(HCl)° 63,-±6,6 + 9,6±1,4+ -3,5±-,6Χ+ 88,0±9,1+
Kontrola 58,0±5,9 9,8±1,5 30,2±3,3 34,243,6
coc W/D -4,5^-,5Χ 1,8±0,2X 8,6±1,0X 8,^±0,9X
W'/D + C(HCl)° 25,8±2,-X£ 20,0±2,9X.i 9,10±10,2X+ 117,0±13,0χ+
W/D - cofnięcie (przerwanie) podawania używki coc - kokaina diaz - diazepam X- - wartość wobcc kontroli, p <0,01 nic - nikotyna ++ - wartość wobec przerwania podawania używki , p<0,01 alc - alkohol ° - 1 pgkkg C(HC1) podawaee dontrbewoowo
Badanie poprawy zachowań nawykowych/ówiadomych u myszy.
Opisano tu model określania działania poprawiającego świadomość wykazywanego przez sole związków o wzorze 1.
Młode, dorosłe i stare myszy BKW umieszczono w grupach po 10 w pomieszczeniach z kontrolowanymi poziomami hałasu, temperatury i wilgotności. Pożywienie i woda były dostępne ad libitum. Myszy utrzymywano w cyklu 12 godzin światła i 12 godzin ciemności, przy czym światło
166 272 włączano o 6,00 rano a gaszono o 6,00 po południu. Wszystkie doświadczenia zaczynały się co najmniej po 7 dniach po wprowadzeniu zwierząt do pomieszczenia.
Zachowania lękowe określano w dwuprzedziałowym modelu badawczym Crawley'a i Goodwina (patrz wyżej). Pomiary obejmowały czas spędzony w obszarze ciemnym, aktywność ruchową (przebiegnięcia/5 minut), cofanie się i ukrywanie (czas na przejście do ciemnej komory myszy umieszczonej uprzednio w środku obszaru oświetlonego).
Myszy badano w ciągu 4 dni. Młode myszy przyzwyczajały się od obszaru stosowanego w badaniu 3 dni i mniej czasu spędzały na eksploracji obszaru oświetlonego, natomiast aktywność eksploracyjna pozostawała stała dla starych myszy w ciągu 4 dni. Vehiculum lub badane sole podawano starym myszom dootrzewnowo. Aktywność mierzono jako spadek aktywności eksploracyjnej w dniu 2, 3 i 4.
Sole związków o wzorze 1 poprawiają model zachowań świadomych co wynika z następujących wyników uzyskanych dla związku C(HCl), które zestawiono w tabeli 5.
Tabela 5
Badane zwierzęta Czas w obszarze ciemności %’ Ukrywanie2 (sekundy) Cofanie3 Aktywność4 ruchowa
Młode (kontrola) 83,7+7,8 2,7+0,6 14,6+1,4 26,2+1,9
Stare (kontrola) 32,<^ct3,1 18,0+2,3 49,2+4,6 58,1+5,7
Stare (traktowane) 75,2:+6,2 4,7+0,6 13,8+1,5 21,0+1,9
1. Procent czasu ponad 1 minutę spędzonego w komorze ciemnej
2. Czas na przejście do ciemniej komory myszy umieszczonej uprzednio w środku komory oświetlonej
3. Liczba cofnięć/5 minut w komorze oświetlonej
4. Liczba przebiegnięć/5 minut w komorze oświetlonej.
Badanie toksyczności w ciągu 1 miesiąca przy dożylnym podawaniu szczurom.
A. Poniżej opisano postępowanie mające na celu określenie skutków długotrwałego podawania dożylnego szczurom związków o wzorze 1.
Szczury płci męskiej i żeńskiej otrzymywały dożylnie bolus soli związku o wzorze 1 w ciągu 1 miesiąca w dawkach 0,1, 1,0 i 10,0 mg/kg raz dziennie. Oddzielna grupa szczurów dostawała podobne vehiculum, będąc grupą kontrolną.
Podczas traktowania rejestrowano raz w tygodniu ciężar ciała, pobieranie pokarmu i stany kliniczne. W ostatnim tygodniu przeprowadzono badania okulistyczne i badania moczu. Po 1 miesiącu leczenia wszystkie szczury uśmiercano i przeprowadzano kliniczne badania chemiczne i hematologiczne próbek krwi.
’ B. Postępowanie opisane wyżej w punkcie A prowadzono dla związku C(HCl) z przykładu VI z następującymi wynikami.
We wszystkich obserwacjach wszystkie szczury były klinicznie normalne.
Podczas badania nie zdarzył się żaden nieplanowany przypadek śmierci.
Średni ciężar ciała szczurów płci męskiej otrzymujących 0,1 mg/kg/dzień związku C(HCl) był porównywalny z samcami z grupy kontrolnej. Samce otrzymujące 1 do 10 mg/kg/dzień tego związku ważyły nieco mniej (5% do 8%) niż samce z grupy kontrolnej. W przeciwieństwie do tego samice we wszystkich grupach traktowane związkiem C(HCL) ważyły 17% do 23% więcej od samic z grupy kontrolnej. Różnice ciężaru ciała, o ile były, u obu płci nie zależały od dawki.
Pobieranie pożywienia było porównywalne we wszystkich grupach.
Żadne zmiany oftalmiczne wynikające z traktowania nie wystąpiły.
Nie było różnic wywołanych traktowaniem w badaniach chemicznych, hematologicznych lub klinicznych u zwierząt otrzymujących 0,1 lub 1 mg/kg/dzień związku N(HCl) lub u samców otrzymujących 10 mg/kg/dzień. Samice otrzymujące dawkę 10 mg/kg/dzień miały nieco niższe liczby erytrocytów i wyniki oznaczenia hemoglobiny i hematokrytu niż zwierzęta kontrolne. Ponadto samice w tych grupach miały nieco wyższe poziomy sodu niż zwierzęta z grup kontrolnych. Analiza moczu nie wykazała żadnych zmian wynikających z traktowania.
166 272
Nie wystąpiły ani jawne, ani mikroskopowe zmiany chorobowe wywołane toksycznością zależną od leku u szczurów obu płci otrzymujących 0,1, 1 lub 10 mg/kg/dzień związku C(HCl). Ciężary wątroby i stosunki ciężaru wątroby do ciężaru ciała były wyższe u samic otrzymujących 10 mg/kg/dzień niż w grupie kontrolnej samic otrzymujących vehiculum.
C. Żadnych niepożądanych nbjawów przewlekłej toksyczności nie zaobserwowano dla innych soli związków o wzorze 1.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku z tym, że przykłady I- IV dotyczą nytnarerżia związków wyjściowych.
Przykład I. A. Przykład ten ilustruje ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze 15, które są użyteczne jako związki wyjściowe do wytwarzania macierzystych związków o wzorze 1 stosowanych w sposobie według wynalazku. Ogólnie biorąc ten sposób obejmuje trzy etapy przedstawione na schemacie 2. Chociaż ten trzyetapony proces może być stosowany do wytwarzania wszystkich związków o wzorze 15 (a potem o wzorze 1), w którym n ma wyżej podane znaczenie, jest on szczególnie użyteczny do wytwarzania związków o wzorze 15, w których ż oznacza 3.
W etapie 1 alkohol o wzorze 18 reaguje z mocną zasadą, taką jak alkilolit (np. n-butylolit) w podwyższonej temperaturze, dając pośredni anion. Reakcja biegnie w odpowiednim, obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkan, np. heksan, zwykle w temperaturze neeenir pod chłodnicą zwrotną w czasie wystarczającym do utworzenia pośredniego anionu. Następnie przepuszcza się przez roztwór pęcherzyki dwutlenku węgla do chwili zakończenia reakcji (około 5 godzin) i otrzymuje się lakton o wzorze 19.
W etapie 2 otrzymany lakton reaguje z aminą o wzorze R1NH2 w warunkach podobnych do omówionych wyżej w odniesieniu do tworzenia amidu z estru o wzorze 15 według schematu 1.
W etapie 3 otrzymany hbdroksbrmid o wzorze 19 redukuje się w celu otrzymania związku o wzorze 15 w standardowych warunkach redukcji (uwodorniania), stosując znany katalizator redukcji, taki jak 20% wodorotlenek palladu na węglu.
B. 2,6,7,^,!^,!^£^-^]^«^l^!^i^l^;^«^irocykl^hepto[cd]:^;^obenz<^ifuranon-2 (związek o wzorze 19, w którym n = 3).
(1) Do roztworu 5,6,7,8-tetrahydro-9H-benzocbklohspto-9-nolu (4,03 g, 31,9 mmoli) w heksanie (100 ml) ogrzewanego do wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodano kroplami, w ciągu 5 minut, 2,5 molowy roztwór n-butylolitu w heksanie (32 ml, 80,0 mmoli). Po ogrzewaniu w temperaturze neesżia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin mieszaninę reakcyjną ochłodzono podczas mieszania do temperatury 10°C i przepuszczano przez nią 5 godzin pęcherzyki suchego dwutlenku węgla, a w tym czasie wytrącił się biały osad. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczano wodą (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Doprowadzono pH roztworu wodnego do 2,0 stężonym kwasem solnym, podczas mieszania w łaźni lodowo-wodnej. Otrzymany osad odsączono i przekryst^^wano z heksanu otrzymując 2,6,7,8,9,9a-heksahydrocyklopspto[cd]ieobeżeofurażOż-2 (2,63 g), temperatura topnienia 84-85°C.
(2) - (3). Dla dalszego zilustrowania tych etapów patrz przykład IV.
Przykład S I. Wytwarzanie związków o wzorze 15, w którym n oznacza 1.
A. N-(l-azabicyklo[i.2.22oktylo-3i-4-ind4nodarbonemiż (związek o wzome w ksnΓym n=1, a R1 = i-reabicbklo[2.2.2]oktyl, z 4-indanokarboksylanu etylu (wzór 17, w którym X = OC2H5, schemat 1, etap 1).
(1) RoztRÓz (wóirS-3-amino-l-azabicykloi2.2.22ok2anu 0,5 1 g, 12 mmolO w towcoi^ SŻOml) dodano kroplami do mieszanego roztworu teZjmetblogliżu (12 mmoli) w toluenie (6 ml) w taki sposób, żeby temperatura nie przekraczała 10°C. Całość mieszano 30 minut i dodawano stopniowo roztwór 4-indażokarboksblanu etylu (2,16 g, 11,3 mmoli) w toluenie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano w temperaturze 0°C do wodnego roztworu kwasu solnego (20%, 20 ml). Po oddzieleniu warstw, warstwę wodną zalkrlieonrżó 10N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną suszono bezwodnym węglanem potasu, sączono i odparowano otrzymując 2,42 g (79%) białego ciała stałego. Próbka przekrbstrlizónanr z octanu etylu dała (RS)-N-(i-αzrbicbklo[2.2.2]oktblo-3)-4iżdażókrebożamid, temperatura topnienia 158 - 158,5°C.
166 272
Analiza:
Obliczono dla C17H22N2O: C 75,52, H 8,20, N 10,36%
Znaleziono: C 75,95, H 8,22, N 10,50% (2) Postępując jak w części A ( 1), a1) zastępując mćeszaninę iRS) RS) lub (R)-3-amino-iazabicyklo[2.2.2]oktanem otrzymano (S)-N-(1-ęzabicyklp[2.2.2^ρkty(p-3)-4-indanokarbonamid (60% wydajności), temperatura topnienia 159 - 160°C, [ot]d 5 -47,5° (c = 0,4, CHCb) lub (R)-N-(1-azabicyk(o[2.2.2]oktylp-3)-4-indanokarbpnęmid.
B. Inne 4-indanokarbρnęmidy o wzorze 15, w którym n = 1, a R1 jest innym podstawnikiem.
Postępując według części A (1) tego przykładu, ale zmieniając 3RS)-3-amino-1-azabicyklp[2.2.2]oktan na 4-amino-1-azabicyklp[2.2.2]oktad, endρ-3-amino-9-metylp-9-ęzabicyklo[3.3.1 ]nonan, sndo-3-amino-8-msty(p-8-azabikyklp[3.2.1]pktan, egęp-3-aminp-8-metylρ-8-azabicyklo[3.2.1]oktan lub endo-4-ęmino-1-aęabikyklo[3.3.1]npnan otrzymano odpowiednio następujące związki o wzorze 15:
N-(1-ęęębicykIo[2.2.2]oktylo-4)-4--ndanokαrbpnęmid,
N-(endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonylo-3})-4-ndanokarbonamid, N-(endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.11oktylo-3)-4-mdanokarbonamid, N-(sgzo-8-metyIo-8-azabicyklo[3.2.11oktylo-3)--^mdanokarbodamid lub N-(endo-1-aęabicyklo[3.3.1]nodylo-4}-4--ndanokarbPdamid.
C. 5-Metoksy-N-(1-azabicyklo«2.2.2]oktylo-3)-4-mdanokarbpdamid.
Postępując według części A (1) lub A (2) tego przykładu, ale zastępując ^indanokarboksylan etylu 5-metpksy-4-mdanokarbpksyladsm etylu otrzymano (RS)-5-metpksy-N-(1-ęęębicyklp[2.2.2.]oktylp-3)-4-mdanokarbodamid lub odpowiedni izomer (S)- lub (R)-.
Przykład III. Wytwarzanie związków o wzorze 15, w którym n oznacza 2.
A. (S)-N-(1-aęabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-5,6,7,8--eStahydro-1-daftęlsdpkarbpdęmid (związek o wzorze 15, w którym n = 2, a R1 = (S)-1-azabicyklp[2.2.2]oktyl-3) z kwasu 5,6,7,8--etrahydro-1dafta(edokęrboksy(owegp (wzór 17, w którym X = OH, schemat 1, etap 1).
Roztwór kwasu 5,6,7,8-tetrahydro-1-daftaledokarboksylpwegp (Ofosu-Asante, K. i Stock, L. M., J. Org. Chem. 1986, 51 : 5452 (2,06g, 11,7 mmoli) chlorku oksalilu (1 ml, 11,7 mmoli) i dwumetyloformamidu (0,1 ml) w dwuch(promstędie (20 ml) mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Miesęędidę odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w awuchlprometadie (20 ml). Otrzymany roztwór dodano kroplami w temperaturze 0°C do roztworu (S)-3-amino-1-azabicyklp[2.2.2]oktędu (1,48 g, 11,7 mmoli) w dichlorometanie (20 ml). Roztwór mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną ęalkaliępwano NH4OH i ekstrahowano dwuchlprpmetadsm. Dwuchlorometan suszono bezwodnym węglanem potasu, odsączono i następnie odparowano, otrzymując 2,75 g białych kryształów. Próbka przskrystaliępwędę z octanu etylu/heksanu dała (S)-N-(1-azabicyk(p[2.2.2]pktylo-3)-5,6,7,8tetręhydro-1-dęftęledokarbPdęmid, temperatura tρpdisdia 159 - 160°C, [αν5 -42,1° (c = 0,65, CHCl3).
B. Inne 5,6,7,8--etrahydrp-daftaledkarbodamidy o wzorze 15, w którym n = 2, a R1 oędacęa inny podstawnik.
Postępując według części A tego przykładu, ale zmieniając (S)-3-amino-1-ęęębicyklo[2.2.2]oktan na 4-amido-1-azabicyklp[2.2.2]pktad, eddo-3-amido-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]dOdad, sddo-3-amidP-8-metylp-8-azabicyklo[3.2.1]pktad, sgzo-3-aminp-8-metylp-8-azabicyklo[3.2.1]oktan lub sddo-4-amido-1-azabicyklp[3.3.1]dodad otrzymano odpowiednio następujące związki o wzorze 15:
N-((-azabicyklo[2.2.2]oktylo-4)-5,6,7,8-tetrahydrp-1-daftaledpkarbpdamid,
N-(sddp-9-metyIo-9-azabicyklo[3.3.1]nonyIo-3)-5,6,7,8--eSrahydro-1-daftaledokarbodamid,
166 272
N-(endo-8-metyIo-8-azabicykIo[3.2.1]oktylo-3}-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenokarbonamid, N-(egzo-8-metyIo-8-azabicyklo[3.2.11oktylo-3)-5,6,7,8--etrahydro-1-naftalenokarbonamid lub
N-(endo-1 -azabicyklo[3.3. 1]nonyIo-4)-5 ,6,7,8-tetrahydro-1 -naftalenokarbonamid.
C. N-(Endo-9-metylo-9-az9bizyblcy3.3.1]nonylo-3)-5,6,7,8-tetrahydro-i-naftalenokarbonamid (związek o wzorze 15, w którym n = 2, a R1 = endo-9tmetylot9-aaabicyklo[3.3.1]nonyl-3).
Roztwór kwasu 5,6,7,8--etrahydro-1-naftalenokarboksylowego (571 mg, 3,24 mmoli), chlorek oksalilu (0,44 ml, 5,0 mmoli) i dwumetyloformamidu (0,05 ml) w dwuchlorometanie (20 ml) mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę tę odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w toluenie (10 ml). Otrzymany roztwór dodano kroplami do mieszanej mieszaniny endo-3-aminot9tazabicyklot[3.3.1]πonanu (500 mg, 3,24 mmoli) i węglanu sodu (700 mg, 6,5 mmoli) w 5 ml wody i 25 ml toluenu. Po 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml). Rozdzielono warstwy i warstwę organiczną suszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 700 mg białych kryształów. Próbka przekrystaliaowała z octanu etylu i dała N^endo^-metylo^azabicyklo[3.3.1]nonylo-3)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenokarbonamid, temperatura topnienia
166 - 167°C.
Przykład IV. Wytwarzanie związku o wzorze 15, w którym n oznacza 3.
A. (RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3^-5,6,7,8-tctrahydro-9H-benzocyklohepteno-1tkarbonamid (związek o wzorze 15, w którym n = 3, a R1 = 1tazabicyklo[2.2.2]oktyl-3, schemat 2, etap 2 -3).
Roztwór (RS)-3-amino-1-aaabicyklo[2.2.2]oktan (1,00g, 8 mmoli) w toluenie (20ml) dodawano kroplami do mieszanego roztworu trójmetyloglinu (8 mmoli) w toluenie (10 ml) w taki sposób, żeby temperatura nie przekroczyła 10°C. Całość mieszano 30 minut i dodano stopniowo roztwór 2,6,7,8,9,9a-heksahydrocyklohepto[cd]izobenzofuranonu-2 (przykład I) (1,25 g, 6,6 mmoli) w toluenie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 0,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie chłodzono do temperatury otoczenia. Stopniowo dodano wodę do czasu wytrącenia się ciała stałego i mieszaninę odsączono. Ciało stałe przemyto octanem etylu i połączone warstwy organiczne odparowano otrzymując (RS)-N-(l-azabicyklo[2.2.2] oktylo-3)-9H-9-hydroksy-5,6,7,8--etrahydrobenzocyklohepteno-1tkarbonamid (1,42g, 68% wydajności). Krystalizacja z etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego dała sól chlorowodorową, temperatura topnienia 239°C.
Redukcję (RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)t9Ht9thydroksyt5,6,7,8-tetrahydrobenzocyklot heptenot1tkarbonamidu (1,42g, 4,5 mmoli) w etanolowym kwasie chlorowodorowym (20ml) z użyciem 20% wodorotlenku palladu na węglu (0,5 g) prowadzono 24 godziny pod ciśnieniem 343 kPa. Katalizator usunięto przez odsączenie, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczanie produktu przez chromatografię kolumnową (10% metanol w chlorku metylenu i 1% wodorotlenku amonu) dało (RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3γ5,6,7,8-tetrahydrot9Ht benzocyklohepteno-1-karbonamid (0,52 g, 39% wadajności).
B. Inne związki o wzorze 15, w którym n = 3, a R1 oznacza inny podstawnik.
Postępując według części A tego przykładu, ale zmieniając (RS)-3-amino-1tazabicyklot [2.2.2] oktan na 4-amino-1-azabicyklo[2.2.2]oktan, endot3-amino-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonan, endot3-ammo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan, egzo-3-amino-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan lub endot4-amino-1-azabicyklo[3.3.1]nonan otrzymano odpowiednio następujące związki o wzorze 15:
N-(1tazabicyklo[2.2.2]oktylo-4)-5,6,7,8-tetrahydro-9H-benzocyklohepteno-1-karbonamid, N^endo^-met yIo-9-a ί abicy klo[3.3. 1]nonylo-3)- 5,6,7,8--<;^&1^<1 ro-9H-benzocyklohepteno1-karbonamid,
Nt(endo-8tmetyIo-9-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)t5,6,7,8-tetrahydrot9H-benzocyklohepteno1-karbonamid,
166 272
N-(tgzo-8-metylo-9-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)-5 ^^jS^eercihydro-ęH-benzocyklohepteno1-karbonamid, lub
N-(endo-1-azabicyklo[3.3.1]oktylo-3)-5,6,7,8-tetrahydrc)-9H-benzocyklohepteno-1-karbonamid.
PrzykładV. Wytwarzanie addycyjnych soli z kwasami związków o wzorze 1, w którym n oznacza 1, a linia przerywana oznacza wiązanie.
2-(1-Azabicyklo[2.;2.^](^l^^^^o-3J^1,2,4,-^^(^^^ahydroc^!k^t^J^^t^t^;ylί^[[^t^ti^c^c^łτiiτol<^I^<^^^1 (związek o wzorze la, w którym n= 1, a R1 = 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl-3, schemat 1, etap 2).
(1) Roztwór (RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3pl-indanokarbonamidu (przykład II) (2,07 g, 7,7 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) w temperaturze -70°C zadano nbutylolitem (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze -10°C, ochłodzono do temperatury -70°C i w jednej porcji dodano dwumetyloformamid (15 mmoli). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej w ciągu 1,5 godziny, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i zakwaszono 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną przemyto octanem etylu, następnie zalkalizowano 10N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór w octanie etylu suszono bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i odparowano, otrzymując 1,75 g (81% wydajności) białych kryształów. Próbkę przekrystalizowano z octanem etylu otrzymując (RS>-2-(1-azabicyklo[2.2.2] oktylOi3)-1,2,4,5-tetrahydrocyklopento[dt]izochinolinon-1 (związek A), temperatura topnienia 146 - 147°C.
Analiza:
Obliczono dla CwHzoNzo: C 77,11, H 7,19, N 9,99%
Znaleziono: C 76,93, H 7,23, N 9,,9)%
Chlorowodorek adduktu jednoetanolowego.
Związek A(HCl) otrzymano z etanolu - HCl, temperatura topnienia 188 - 190°C.
Analiza:
Obliczono dla €^20^0-021^: C 66,19, H 7,50, N 7,72%
Znaleziono: C 66,08, H 7,55, N 7,66% (2) Postępując jak poprzednio, ale zastępując mieszaninę (RS) izomeru (S)-N-(l-azabicyklo[2.2.2] oktylo-3)-4-mdanokarbonamidu otrzymano (S)-2-(1-azabicykIo[2.2.2]oktylo-3)-1,2,4,5tetrahydIΌcykloptnto[dt]izochinolinon-1 (związek B) (50% wydajności). Próbka przekiystalizowana z octanu etylu miała temperaturę topnienia 155,5 - 156°C, [α]ο25 -47,1° (c 0,41, CHCb).
Analiza:
Obliczono dla C18H20N20: C 7*7,11, H 7,19, N 9,,)9%
Znaleziono: C 77,45, H 7,12, N 9,,4%
Chlorowodorek [związek B(HCl)] otrzymano z etanolu - HCl, temperatura topnienia >285°C, [αν5 -12,8.
Analiza:
Obliczono dla Cl8H2oN20·HCl·0,-H2O: C 6635, H 6,81, N 8,95%
Znaleziono: C 65,96, H 6,86, N 8,33% (R--2-(1iazabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-1,2,4,5-ietrahydrocyklopento[de]izochinollnon-1 otrzymano podobnie jako chlorowodorek [związek W(HCl)], temperatura topnienia >285°C, [0^2 + 17,1° (H2O, c 0,6).
Przykład VI. Wytwarzanie addycyjnych soli związków o wzorze 1, w którym n oznacza 2, a linia przerywana oznacza wiązanie.
A. (S)-2^( 1 -2zabicabio[2.2.2]ok2ylot3l-2,4,5jó-tdr-hydro-1 H-benzo[de]izochinolinon-1 (związek o wzorze 1a, w którym n = 2, a R1 = 1iacabio3klo[2.2.2]oktylo-3, schemat 1, etap 2).
Roztwór n-Zut3lolitu w heksanie (60 mmoli) dodano kroplami, w temperaturze -70°C, do roztworu (S1-N-(1iazabic30lo[2.2.2CoOr3lOi31i-,6,7,8-tetrahydro-1-nafralonokarZonamiZu (przy166 272 kład I) (7,70 g, 21 mmoli) w suchym tetra^dro^a^e (400 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze -10°C, ochłodzono do temperatury -70°C i dodano w jednej porcji dwumstbloformamid (100 mmoli). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej w ciągu 1,5 godziny, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i zakwaszono 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu, następnie zalkrlieóważó 10N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu suszono bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i odparowano, otrzymując 7,58 g (95% wydajności) (S}-2-(1-azabicyklo[2.2.2]óktyló-3)-2,4,5,6--etrahydro-iHbsżzo[ds]izochinolinonu-1 (związek C) w postaci białych kryształów, temperatura topnienia 117 -118°C, [oV5 +43,2° (c 0,98, CHCb).
Krystalizacja z etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego dała 9,75 g chlorowodorek adduktu jednóetαnólowegó [związek C(HCl)] jako białych kryształów, temperatura topnienia >270°C, [αν5 -8,4° (c 2,4, H2O).
Analiza:
Obliczono dla Cu^NzC)· HClC2H5OH: C 66,91, H 7,75s N 7,43%
Znaleziono: C 66,77, H N 7,27%
Krystalizacja z ieopropanok>nsgó roztworu HCl dała nissólwatowαnb chlorowodorek.
Podobnie otrzymano (RS)-^ i-azabicykló[C.2.2]óktyló-3)-2,4,5,6-tetrahydro-1 H-be nzofcie]izóchinoliżóż-i, temperatura topnienia [sól HCl, związek D(HCl)] 176 - 177°C.
Podobnie otrzymano (R)-2-( 1 -αzabicykló[C.2.2]óktbló-3)-2,4,5 ^-tetrahydro-1 H-benzo[dejs ieóchiżoliżoż-1, temperatura topnienia >275°C, [aV5 (sól HCl) [związek E(HCl)] +(),8° (c 2, H2O).
B. Chlorowoónród 2-(sndosż-mety(o-9-azabrcykloi3.3. []nonylo-3)-Ó]4,5,6-tetrahydro-lHbeneo[de]izochinolinonu-i (chlorowodorek związku o wzorze 1a, w którym ż = 2, a R1= endo^mstbló-9-azabicbklo[3.3.1]nożbl-3, schemat 1, etap 2).
(1) Roztwór n-butylolitu w heksanie (5 mmoli) dodano kroplami, w temperaturze -70°C, do roztworu N-(sndo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonylo-3/5,6,7,8--eSrahydro-1-naftαleżókarbonamidu (przykład III B) (0,7 g, 2,24 mmoli) w suchym tetrahbdrofurażis (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze -10°C, ochłodzono do temperatury -70°C i w jednej porcji dodano dwumetbloformamid (13 mmoli). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się w ciągu 1,5 godziny do temperatury pokojowej, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i zakwaszono 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu, następnie zalkrlizóważo stężonym roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Octan etylu suszono bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i przesącz odparowano otrzymując C-(eżdo-9-metyló-9-azabicykló[3.3.i]żOżblo-3)-2,4,5,6-tetrrhydro-1 H-benzo^^cc h inolinon-1. Chlorowodorek [związek F(HCl)] otrzymano z etanolowego roztworu HCl, temperatura topnienia 236°C.
Analiza:
Obliczono dla C21H27ClN2OH2O: C 66,92, H7'75 , N 7,43%
Znaleziono: C H 7J9 , N 7,32% (2) Postępując jak poprzednio, ale zastępując innymi 1-naftalenókarbożrmidami z przykładu III B 2-(eżdo-9-metblo-9-aerbicyklo[3.3.1]nożblo-3)-5,6,7,8-tetrahydro-1-żaftrlenókaebonamid, otrzymano następujące związki:
2-( 1 -αzrbicykló[C.C.C]oktylo-4)-2,4,5.ó-tetrahydro-1 H-benzo[de]izochinolinon-1, Semperatura topnienia [sól HCl, związek G(HCl)] 335 - 337°C, C-(sndó-8-metbló-8-aeabicbkló[3.2.1]oktblo-3)2,4,5,6-tetrahydro-1H-beżeo[de]izochinolinon-1, temperatura topnienia [sól HCl, związek H(HCl)] 269 - 270°C, C-(egzo-8-metyló-8-azabicykló[3.2.1]óktyló-3)-2,4,5,6-tetrahydro-1H-beneo[^11^011^01^0^1, temperatura topnienia [sól HCl, związek I(HCl)] >270°C i 2-(endo-lazαbicykló[3.3.1]nóżbló-4)-C,4,5,6-tetrahbdro-1H-bsnzo[de]izochinolinon-1, temperatura topnienia [sól HCl, związek J(HCl)] >360°C.
166 272
Przykład VII. Wytwarzanie addycyjnych soli związków o wzorze 1, w którym n oznacza 3, a linia przerywana oznacza wiązanie.
Chlorowodorek (RS)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-1,2,4,5,6,7-heksahydrocyklohepto[dt]izochinolinonu-1 (chlorowodorek związku o wzorze 1a, w którym n = 3, a R1 = 1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3, schemat 1, etap 2).
Roztwór n-butylolitu w heksanie (2,7 mmoli) dodano kroplami, w temperaturze -70°C, do roztworu (RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-5,-,7,8-tetrahydro-9H-benzocyklohepteno-1-karbonamidu (przykład IV A) (0,37 g, 1,2 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze -10°C, ochłodzono do temperatury -70°C i w jednej porcji dodano dwumetyloformamid (1,5 mmoli). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się w ciągu 1,5 godziny do temperatury pokojowej, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i zakwaszono 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu, a następnie zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku amonu. Octan etylu suszono bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 0,15 g (40% wydajności) (RS)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-1,2,4,5,6,7-hek.sahydrocyklohtpto[de]izochmolinonu-1 jako piany. Sól chlorowodorową [związek K(HCl)] otrzymano z etanolu-HCl, temperatura topnienia >285°C.
Przykład VIII. Wytwarzanie addycyjnych soli związków o wzorze 1, w którym n oznacza 1, 2 lub 3, a linia przerywana oznacza 2 atomy wodoru.
A. Chlorowodorek (S)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1H-benzo[de]izochinolinon-1 (chlorowodorek związku o wzorze 1b, w którym n = 2, a R1 = 1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3, schemat 1, etap 3).
Redukcję 0,32g (1,1 mmoli) wolnej zasady (S)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylO)3))2,4,5,6tttrahydro-benzo[de]izochinolinonu-1 (związek C z przykładu VI A) w kwasie octowym (5 ml) i 3 kroplach 70% kwasu nadchlorowego z 20% wodorotlenkiem palladu na węglu (0,1 g) prowadzono 24 godziny w temperaturze 85°C pod ciśnieniem 343 kPa. Katalizator usunięto przez odsączenie, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (10 ml), zalkalizowano roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu suszono bezwodnym węglanem potasu, przesączono i przesącz odparowano, otrzymując mieszaninę diastereomeryczną (S)-2-( 1-azabicyk.lo[2.2.2]oktylo-3)-2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1 H-benzo[ό^]ΐζοο1ιΐηο1ΐηοηυ-1 (0,18 g) jako ciało półstałe. Krystalizacja z mieszaniny etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego, izopropanolu i eteru dała 0,8 g chlorowodoru [związek L(HCl)] jako białe kryształy, temperatura topnienia >270°C.
Analiza:
Obliczono dla C1gH14N2O-HCl-0,25H2O: C 67,64, H 7,62, N 8,30%
Znaleziono: C 67,38, H 7,70, N 8,10%
B. Roztwór 19,7 g (59,5 mmoli) soli chlorowodorowej (S)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)2,4,5,6-tetrahydro-1H-benzo[de]izochinolinonu-l w 250 ml kwasu octowego zawierającego 2g 20% Pd(OH)2 uwodorniono 20 godzin pod ciśnieniem 411,6kPa i w temperaturze 80-85°C. Mieszaninę odsączono i odparowano. Pozostałość podzielono między wodny roztwór amoniaku i dwuchlorometan i warstwę organiczną suszono (Na2SO4) i odparowano. Surową mieszaninę w postaci zasadowej rozpuszczano w 100 ml etanolu, zakwaszono roztwór etanolowym kwasem chlorowodorowym i zadano eterem w celu wytrącenia soli HCl (3aS, 3'S)-2-(l-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,3,3^,^,5,^^ł^<^^^^^ydro-1H-benzo[de]i^<^(^l^^i^o^ii^<^^u-1 i diastereoizomeru (3aR, 3'S). Dwa przekrystalizowania z etanolu dały czystą sól HCl [związek M(HCl)] (3aS, 3'S) diastereoizomeru, temperatura topnienia 296 - 297°C, [α]ϋ -98 (c 0,5, H2O) (wydajność 6g). Wolna zasada (związek M) miała temperaturę topnienia 87 - 88°C, [c]d -136° (c 0,25, chloroform).
Połączono roztwory macierzyste z powyższych krystalizacji i chromatografowano je na żelu krzemionkowym (10% metanolu w dwuchlorometanie, 1% amoniaku), otrzymując wzbogaconą frakcję diastereomeru [3aR, 3'S]. Krystalizacja z octanu etylu - heksanu dała czysty diastereomer [3aR, 3'S] w postaci zasady, którą przekształcono w sól HCl [związek N(HCl)] krystalizowaną z etanolu i eteru, temperatura topnienia 270 - 272°C, [ct]d +73° (c 0,2, H2O).
166 272
C. W analogiczny sposób prowadzono uwodornienie według części C i wyodrębniono sole HCl diastereomeru [3aR, 3'R] [związek O(HCl)] o temperaturze topnienia >280°C, [α]ϋ + 95° (c 0,2, H2O) i diastereomeru [3aS, 3'R] [związek P(HCl)] o temperaturze topnienia 2-5 - 2-6°C, [ct]d -68° (c 0,3, H2O).
D. Stosując 10% Pd na węglu i katalizator Pearlmana związek z przykładu VIA uwodorniono w tetrahydrofuranie otrzymując związek M (temperatura topnienia soli >295°C) i N (temperatura topnienia soli HCl 2-20C) w stosunku około 3 : 2. Stosując 10% Pd na węglu związek C uwodorniono jako sól kwasu (+ ) lub (-) kamforosulfonowego w octanie etylu do związków L i M w stosunku około 1: 3. Stosując 10% Pd na węglu związek C uwodorniono jako octan w octanie etylu do związków L i M w stosunku około 0,85 : 1. Stosując 10% Pd na węglu z 61,9% wody (Degussa) związek C uwodorniono jako wolną zasadę w toluenie do związków L i M w stosunku 2,1 : 1. Stosując 5% Pd/BaSO4, związek C uwodorniono w octanie etylu do związków LiM w stosunku 2,-:1.
Przykład IX.
Chlorowodorek (S1-2-(1-azdbicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,4,5,6-tetrahydrobenzo[de]izochmOl linonu-1 (związek o wzorze 1 jako dopuszczalna farmakologicznie, kwasowa sól addycyjna).
(S)-2-(1-azdbicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,4,5,6-tetrahydrobenzo[de]izochinolinon-1 przekrystalizowano z n-propanolu/kwasu chlorowodorowego i otrzymano odpowiednią sól chlorowodorową.
Przykład X. Sole addycyjne kwasów.
Do roztworu związku C z przykładu VI A (około 0,3 kg) w izoprop^^u dodawano roztwór gazowego HCl rozpuszczonego w izopropanolu, utrzymując temperaturę poniżej 25°C, do czasu aż nie tworzą się dalsze ilości osadu. Ciało stałe wyodrębniono i przemyto izopropanolem. Ciało stałe rozpuszczono w izopropanolu w odjonizowanej wodzie, którą następnie usunięto przez destylację azeotropową. Roztwór ochłodzono i przechowywano co najmniej przez 2 godziny. Produkt wyodrębniono, przemyto izopropanolem i suszono w temperaturze 50 - -5°C pod obniżonym ciśnieniem. Można poprawić jakość produktu przez krystalizację z izopropanolu, stosując odj^izowaną wodę jako pomoc w rozpuszczaniu. Roztwór macierzysty można obrabiać przez odparowanie i przekrystalizowanie z izopropanolu z zastosowaniem jako pomocniczego rozpuszczalnika odj^izowanej wody. Wydajność związku C(HCl) wynosi 60 - 95%, a temperatura topnienia potwierdza tę, którą podano w przykładzie VI A.
Przykład XI. Mieszaninę 2,3 g (3aS, 3'S)-2-(1ldzabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,3l3al4,5,6-heksahydro-1H-beaz[de]izochinollnonu-1 i 1,6g kwasu 1,S-10-kamforosufbnrwego w 25 ml izopropanolu mieszano do rozpuszczenia się substancji stałych. Mieszaninę poddano destylacji do uzyskania objętości 15 ml. Roztwór rozcieńczono powoli eterem do uzyskania mlecznego zabarwienia. Całość mieszano około 1 godziny, w wyniku czego wydzielił się olej, a po mieszaniu mieszaniny przez noc wykrystalizowała substancja stała. Tę substancję wyodrębniono i przemyto mieszaninę eteru z izopropanolem (1 : 1), która rozpuściła część substancji stałej. Mokry placek filtracyjny szybko przeniesiono do pieca próżniowego i utrzymywano w nim w temperaturze około 55°C i w atmosferze azotu aż do wysuszenia. Otrzymano sól kwasu 1,S-10-kamforosulfoaowego o t.t. 161 -163°C.
Analiza elementarna:
Obliczono: C 66,03, H 7,40, N 531%
Znaleziono: C 65,59, H 7,58, N 548%
Przykład XII. Roztwór 3,2g(3aS, 3'S)-2-(1lazabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1 H-benz[de]izochinolinonu- 1i 20 ml izopropanolu wkroplono w trakcie mieszania na łaźni lodowej do roztworu 1g stężonego kwasu siarkowego w 10 ml izopropanolu. Wydzieliła się niewielka ilość oleju, który rozpuścił się po odstawieniu łaźni. Roztwór rozcieńczono 30 ml izopropanolu, a potem oddestylowano do objętości 30 ml. Po ochłodzeniu dodano 50 ml eteru. Wydzielił się lepki olej, który stał się przezroczysty po długotrwałym mieszaniu. Mieszanie kontynuowano do chwili rozpoczęcia się krystalizacji na ściankach naczynia. Wykrystalizowany materiał usunięto i mieszanie kontynuowano do zajścia dalszej krystalizacji. Substancję stałą przemyto eterem i wysuszono w 50°C. Otrzymano 3,9 g siarczanu topniejącego z mięknieniem w 135 - 138°C.
Wzór 3
-R3
Wzór 5
Ν'
Wzór 6
Wzór 7
Wzór 12
Wzór 13
Wzór 14
Wzór 16
Wzór lb
Schemat 1
Wzór 18
3. --
Schemat
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,,00 zł.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych addycyjnych soli z kwasami związków trójpierścieniowych o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 1,2 lub 3, R.1 oznacza grupę o wzorze 2,3,4 lub 5, w których to wzorach u, x, y i z niezależnie oznaczają liczbę całkowitą 1-3, a R2 i R3 niezależnie oznaczają grupę C1 - 7-alkilową, a linia przerywana oznacza wiązanie lub dwa atomy wodoru, farmaceutycznie dopuszczalnych, ewentualnie w postaci izomerów lub diastereoizomerów albo ich mieszanin, znamienny tym, że na wolną zasadę o wzorze 1, w którym R\ n i linia przerywana mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci izomeru lub mieszaniny izomerów, działa się farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, po czym powstałą addycyjną sól z kwasem związku o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie rozdziela się mieszaninę izomerów lub diastereoizomerów.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas stosuje się kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy lub fosforowy, a korzystnie chlorowodorowy lub bromowodorowy.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas stosuje się kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas heptanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas o-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodwusulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4-metylobicyklo[2.2.22okteno-2-karboksylowy-1, kwas glukoheptanowy, kwas 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftoesowy), kwas 3-fenylopropionowy, kwas trójmetylooctowy, kwas ΙΙΙ-rz.-butylooctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glikonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy lub kwas mukonowy.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-1,2,4,5tetrahydrocyklopent[de]izochinolinon-l poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-1,2,4,5--etrahydrocyklopent[de]izochinolinonu-1.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że (S)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-1,2,4,5tttrahydrocyklopent[de]izochinolinon-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku (S)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-1,2,4,5-tetrahydrocyklopent[de]izochinolinonu-1.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-4)-2,4,5,6tttrahydro-1H-benz[de]izochinolinon-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-4)-2,4,5,6-tetrahydro-1H-btnz[de]izochmolinonu-1.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-(egzo-8-metyIo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo3)-2,4,5,6-tetrahydro~1H-benz[de]izochinolinon-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku 2-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)-2,4,5,6tetrahydro-1 H-benz[de]izochinoIinonu-1.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[dt]izochinolinon-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku 2-(endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)-2,4,5,6-tetrahydro1 H-benz[de]izochinolinonu-1.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,4,5,6tetrahydro-1H-benz[de]izochinolinon-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wyt166 272 3 worzeniem chlorowodorku 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[de]izochinolinonu-1.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że (S)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,4,5,6tetrahydro-1H-benz[de]izochinolinon-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku (S)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktyIo-3j)-2,4,5,(:6-etrahydro-1H-benz[de]izochinolinonu-1.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że (R)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,4,5,6tetrahydro-1H-benz[de]izochinolinon-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku (R)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,4,5,(6letrahydro-1H-btnz[de]izochinolinonu-1.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-(endo-9-metylo-9-azabicykIo[3.3.1]nonylo3)-2,4,5,6--:6^31^0^-^^^^^061111101^0^1 poddaje się reakcji z kwasem, chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku (endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonylo-3)-2,4,5,6tetrahydro-1 H-benz[de]izochinolinonu-1.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-(endo-1-azabicyklo[3.3.1]nonylo-4)-2,4,5,6tetrahydro-1H-benz[de]izochinolinon-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku 2-(1-azabicyklo[3.3.1]nonylo-4)-2,4,5,(6-etrahydro-1 H-benz[de]izochinolinonu-1.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,3,3a,4,5,6heksahydro-1H-benz[de]izochinolinon-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,3,3a,4,5,6-heksa hyd izochinolinonu-1.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że (3aS,3'S)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1H-benz[de]izochinolinon-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku (3aS,3'S)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,3,3a,4,5,6heksahydro-1 H-benz[de]izochinoIinonu-1.
  16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że (RS)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)1,2,4,5,6,7-heksahydrocyklohept[de]izochinolinon-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku (RS^-U-azabicyklo^^^oktylo^H ^AS^J-heksahydrocyklohep^delizochinolinonu- 1.
PL90287961A 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych addycyjnych soli z kwasami zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL PL166272B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44208289A 1989-11-28 1989-11-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL287961A1 PL287961A1 (en) 1991-12-02
PL166272B1 true PL166272B1 (pl) 1995-04-28

Family

ID=23755479

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90303661A PL166277B1 (pl) 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL
PL90287961A PL166272B1 (pl) 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych addycyjnych soli z kwasami zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL
PL90303660A PL166267B1 (pl) 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90303661A PL166277B1 (pl) 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90303660A PL166267B1 (pl) 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5202333A (pl)
EP (1) EP0430190B1 (pl)
JP (1) JPH0662607B2 (pl)
KR (1) KR970007917B1 (pl)
AT (1) ATE124698T1 (pl)
AU (1) AU642178B2 (pl)
BR (1) BR1100680A (pl)
CA (1) CA2030718C (pl)
DE (2) DE69020694T2 (pl)
DK (1) DK0430190T3 (pl)
ES (1) ES2075121T3 (pl)
FI (1) FI98367C (pl)
HK (1) HK36097A (pl)
HU (1) HU218654B (pl)
IE (1) IE68434B1 (pl)
IL (2) IL110622A (pl)
LU (1) LU91162I2 (pl)
NL (1) NL300194I1 (pl)
NO (2) NO175309C (pl)
NZ (1) NZ236225A (pl)
PL (3) PL166277B1 (pl)
PT (1) PT96001B (pl)
ZA (1) ZA909529B (pl)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110622A (en) * 1989-11-28 1995-03-30 Syntex Inc N-cyclic carboxamides are converted by cyclic amines
US5491148A (en) * 1991-04-26 1996-02-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
EP0533280B2 (en) 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
DE69332105T2 (de) * 1992-09-29 2003-03-06 Inhale Therapeutic Systems, San Carlos Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
MX9603936A (es) * 1994-03-07 1997-05-31 Inhale Therapeutic Syst Metodos y composiciones para el suministro pulmonar de insulina.
GB2288732B (en) * 1994-04-13 1998-04-29 Quadrant Holdings Cambridge Pharmaceutical compositions
EP0759939B1 (en) * 1994-05-18 2005-07-20 Nektar Therapeutics Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
US5567818A (en) * 1994-07-08 1996-10-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes for preparing 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1H-benz[de] isoquinolin-1-one derivatives and intermediates useful therein
US5510486A (en) * 1994-07-26 1996-04-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 2-(1-azabicyclo 2.2.2!oct-3-yl)-2,3,3A,4,5,6-hexahydro-1H-benz de!isoquinolin-1-one
US5492914A (en) * 1994-07-28 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 s-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[DE]is[2.2.2]oct-3's-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-benz [DE]isoquinolin-1-one and individual stereoisomers thereof
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
DE60042446D1 (de) * 1999-02-18 2009-08-06 Novasearch Ag Verwendung von antagonisten der 5-ht3-rezeptoren zur behandlung von muskuloeskeletalen erkrankungen
US7871598B1 (en) * 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
PT1280520E (pt) 2000-05-10 2014-12-16 Novartis Ag Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US20050042194A1 (en) 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
WO2001087305A2 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Glaxo Group Limited Method for treating functional dyspepsia using alosetron
TWI324518B (en) 2001-12-19 2010-05-11 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
MXPA04007083A (es) 2002-02-20 2004-10-29 Upjohn Co Compuestos azabiciclicos para el tratamiento de enfermedades.
US20030187017A1 (en) * 2002-11-14 2003-10-02 Mangel Allen Wayne Method for treating functional dyspepsia
WO2004045615A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Helsinn Healthcare Sa Palonosetron for the treatment of chemotherapy-induced emesis
JO2735B1 (en) * 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
TWI355936B (en) 2003-02-18 2012-01-11 Helsinn Healthcare Sa Uses of palonosetron hydrochloride
US20060167072A1 (en) * 2004-01-30 2006-07-27 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
CN100336508C (zh) * 2005-02-23 2007-09-12 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的帕洛诺司琼注射液
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
US20080004260A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions
US8614225B2 (en) * 2006-08-30 2013-12-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the purification of palonosetron or its salt
WO2008051539A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Sicor Inc. Processes for preparing palonosetron salts
MX2009004461A (es) * 2006-10-24 2009-09-16 Helsinn Healthcare Sa Formas de dosificacion del clorhidrato de palonosetron que tienen estabilidad y biodisponibilidad mejorada.
WO2008073757A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Helsinn Healthcare Sa Crystalline and amorphous forms of palonosetron hydrochloride
WO2008146283A2 (en) * 2007-05-29 2008-12-04 Chemagis Ltd. Novel palonosetron salts and processes for preparation and purification thereof
US20090227623A1 (en) * 2007-09-15 2009-09-10 Protia, Llc Deuterium-enriched palosetron
CN101157691B (zh) * 2007-10-18 2011-01-12 杭州九源基因工程有限公司 一种盐酸帕洛诺司琼的生产工艺
AR069625A1 (es) 2007-12-13 2010-02-03 Glenmark Generics Ltd Base libre de palonosetron y procedimiento para su preparacion
WO2009087643A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Natco Pharma Limited Novel crystalline forms of palonosetron hydrochloride
WO2009136405A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Natco Pharma Limited High purity palonosetron base and its solid state characteristics
US20100048607A1 (en) * 2008-08-25 2010-02-25 Chandrashekhar Kocherlakota Formulations comprising palonosetron
US20100099701A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolinone modulators of 5-ht3 receptors
WO2010056656A2 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of crystalline palonosetron hydrochloride
WO2010077669A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Palonosetron formulation
CA2746442A1 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 A.P. Pharma, Inc. Methods for enhancing stability of polyorthoesters and their formulations
CN101849904A (zh) * 2009-04-03 2010-10-06 南京长澳医药科技有限公司 一种帕洛诺司琼注射液及其制备方法
CN101851233B (zh) * 2009-04-03 2013-03-06 四川滇虹医药开发有限公司 盐酸帕洛诺司琼和其前体化合物及制备
US20100298397A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Singh Nikhilesh N Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
SI2432467T1 (en) 2009-05-20 2018-06-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) ANTAGONIST RECEPTOR SEROTONINA 5-HT3 FOR THE USE IN THE TREATMENT OF LEASE VESTIBULAR DISEASES
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
WO2011001400A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of form i and form ii of palonosetron hydrochloride
BR112012000788A2 (pt) 2009-07-14 2016-02-23 Albany Molecular Res Inc moduladores do receptor 5-ht3, métodos para preparar e uso dos mesmos
WO2011013095A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of palonosetron
JP2013510843A (ja) * 2009-11-13 2013-03-28 ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム パロノセトロン代謝産物先行出願との関連本出願は２００９年１１月１３日に出願された米国仮出願第６１／２６０，９１６号の優先権を主張する。
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
PT2361090E (pt) 2009-11-18 2014-09-03 Helsinn Healthcare Sa Composições para o tratamento centrado de náusea e vómito mediado
PL2744497T3 (pl) 2011-10-18 2016-10-31 Terapeutyczne połączenia netupitantu i palonosetronu
CN102688185B (zh) * 2012-06-01 2013-07-10 齐鲁制药(海南)有限公司 一种稳定的帕洛诺司琼注射液及其制备方法
KR20150073866A (ko) 2013-12-23 2015-07-01 주식회사 삼양바이오팜 팔로노세트론을 함유하는 약학 조성물
EP4019018A1 (en) 2015-09-11 2022-06-29 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
WO2024126408A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
WO2024126398A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341528A (en) * 1963-11-07 1967-09-12 Warner Lambert Pharmaceutical Substituted benzoquinolines
US3896132A (en) * 1969-08-19 1975-07-22 Hoffmann La Roche Process for preparing 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5,6-dialkoxy-1-alkyl-benzo(d,e)quinolin-7-ore compounds
US4309543A (en) * 1980-03-17 1982-01-05 Dynapol Process for preparing cyclic amides
EP0093488A3 (en) * 1982-03-18 1984-05-23 Beecham Group Plc Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
WO1988004292A1 (en) * 1986-12-11 1988-06-16 The Upjohn Company Antipsychotic amino-polyhydro-benz-(iso)quinolines and intermediates
DE3850742T2 (de) * 1987-11-04 1994-10-27 Beecham Group Plc Neue 4-Oxobenzotriazine und 4-Oxochinazoline.
IL110622A (en) * 1989-11-28 1995-03-30 Syntex Inc N-cyclic carboxamides are converted by cyclic amines
AU7618991A (en) * 1990-05-14 1991-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel tricyclic compounds
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU642178B2 (en) 1993-10-14
EP0430190A3 (en) 1992-01-22
FI98367C (fi) 1997-06-10
KR910009699A (ko) 1991-06-28
IL110622A (en) 1995-03-30
HU218654B (hu) 2000-10-28
PL166277B1 (pl) 1995-04-28
BR1100680A (pt) 2000-02-08
IL96486A0 (en) 1991-08-16
NO175309C (no) 1994-09-28
AU6696390A (en) 1991-06-06
NL300194I2 (nl) 2005-07-01
CA2030718A1 (en) 1991-05-29
CA2030718C (en) 1998-05-12
IL96486A (en) 1995-03-30
HK36097A (en) 1997-03-27
HUT56368A (en) 1991-08-28
ES2075121T3 (es) 1995-10-01
DE69020694D1 (de) 1995-08-10
DE122005000027I2 (de) 2006-03-16
EP0430190B1 (en) 1995-07-05
NO175309B (no) 1994-06-20
JPH0662607B2 (ja) 1994-08-17
PT96001B (pt) 1998-01-30
DK0430190T3 (da) 1995-08-21
FI905839A0 (fi) 1990-11-27
ZA909529B (en) 1992-08-26
KR970007917B1 (ko) 1997-05-17
DE122005000027I1 (de) 2005-08-04
IE68434B1 (en) 1996-06-12
NL300194I1 (nl) 2005-07-01
ATE124698T1 (de) 1995-07-15
FI98367B (fi) 1997-02-28
NO905120D0 (no) 1990-11-27
DE69020694T2 (de) 1996-01-18
NO2005023I1 (no) 2005-10-03
NO905120L (no) 1991-05-29
PL166267B1 (pl) 1995-04-28
HU907660D0 (en) 1991-06-28
FI905839A (fi) 1991-05-29
NO2005023I2 (no) 2009-10-05
JPH03176486A (ja) 1991-07-31
IE904269A1 (en) 1991-06-05
EP0430190A2 (en) 1991-06-05
NZ236225A (en) 1992-09-25
LU91162I2 (fr) 2005-06-20
US5202333A (en) 1993-04-13
PL287961A1 (en) 1991-12-02
PT96001A (pt) 1991-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166272B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych addycyjnych soli z kwasami zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL
US5192770A (en) Serotonergic alpha-oxoacetamides
US5491148A (en) Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
US5189041A (en) Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
WO1994000454A1 (en) Benzimidazole compounds
WO1994000449A1 (en) Benzimidazole compounds
US6057321A (en) 1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-ylmethyl derivatives, their preparation and therapeutic application
PT1551835E (pt) Novos derivados de 1, 4-diazabicicloalcano, sua preparação e utilização
US5143935A (en) Benzamide derivatives
US5521193A (en) Benzimidazole compounds
IE921696A1 (en) Novel azabicyclobenzisoquinolines
JPH04226974A (ja) 新規三環式化合物
US5534521A (en) Benzimidazole compounds
HU210353A9 (hu) Új triciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a(z) 1-43. és 48. igénypontokra vonatkozik.
Berger et al. Tricyclic 5-HT 3 receptor antagonists