PL220354B1 - Stała postać dawkowania zawierająca zmikronizowaną cytyzynę oraz sposób jej otrzymywania - Google Patents

Stała postać dawkowania zawierająca zmikronizowaną cytyzynę oraz sposób jej otrzymywania

Info

Publication number
PL220354B1
PL220354B1 PL401676A PL40167612A PL220354B1 PL 220354 B1 PL220354 B1 PL 220354B1 PL 401676 A PL401676 A PL 401676A PL 40167612 A PL40167612 A PL 40167612A PL 220354 B1 PL220354 B1 PL 220354B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cytisine
microcrystalline cellulose
capsule
composition
solid dosage
Prior art date
Application number
PL401676A
Other languages
English (en)
Other versions
PL401676A1 (pl
Inventor
Hanna Wahl
Marek Dąbrowa
Piotr Kulaziński
Original Assignee
Aflofarm Fabryka Leków Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50730669&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL220354(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aflofarm Fabryka Leków Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością filed Critical Aflofarm Fabryka Leków Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością
Priority to PL401676A priority Critical patent/PL220354B1/pl
Priority to PCT/IB2013/060230 priority patent/WO2014076680A1/en
Priority to EP13826599.6A priority patent/EP2919761B1/en
Priority to PT138265996T priority patent/PT2919761T/pt
Priority to SI201331712T priority patent/SI2919761T1/sl
Priority to ES13826599T priority patent/ES2793527T3/es
Priority to DK13826599.6T priority patent/DK2919761T3/da
Priority to AU2013346363A priority patent/AU2013346363B2/en
Priority to RS20200483A priority patent/RS60249B1/sr
Priority to LTEP13826599.6T priority patent/LT2919761T/lt
Priority to HUE13826599A priority patent/HUE048912T2/hu
Priority to NZ708199A priority patent/NZ708199A/en
Priority to US14/443,584 priority patent/US9387172B2/en
Publication of PL401676A1 publication Critical patent/PL401676A1/pl
Priority to CL2015001343A priority patent/CL2015001343A1/es
Publication of PL220354B1 publication Critical patent/PL220354B1/pl
Priority to CY20201100355T priority patent/CY1122947T1/el
Priority to HRP20200642TT priority patent/HRP20200642T1/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest stała postać dawkowania zawierająca zmikronizowaną cytyzynę oraz sposób jej otrzymywania. Wynalazek ma zastosowanie w farmacji oraz medycynie.
Istnieje preparat leczniczy ułatwiający odzwyczajenie się od palenia tytoniu w postaci tabletek powlekanych o nazwie handlowej Tabex, który zawiera 1,5 mg cytyzyny na tabletkę i następujące substancje pomocnicze: wodorowęglan wapnia, laktozę, skrobię pszeniczną, Avicel PH 101, talk w proszku, stearynian magnezu i powłoczkę. Skład rdzenia tabletki nie zapewnia stabilności powleczonym tabletkom, ani nie zapewnia wystarczającej wytrzymałości mechanicznej, a nawet koniecznego rozdziału substancji aktywnej. Uzyskane tabletki mają niską wytrzymałość mechaniczną i niską odporność na ścieranie i nie spełniają wymagań przedstawionych w Farmakopei Europejskiej dotyczących równego rozkładu i rozpuszczalności cytyzyny. W polskim patencie PL1586320 ujawniono tabletkę zawierającą cytyzynę, której skład pozwala na uzyskanie jednorodnej pod względem rozproszenia substancji czynnej tabletki, zapewniający wysoki poziom rozpuszczalności cytyzyny. Produkt ten oprócz cytyzyny zawiera następujące substancje pomocnicze: laktozę jednowodną, celulozę mikrokrystaliczną, talk, magnezu stearynian oraz otoczkę Opadry II i jest w formie tabletki. Skład rdzenia poprzez obecność laktozy nie pozwala na stosowanie produktu przez pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy oraz może powodować trudności z trwałością tabletki z racji obecności w cząsteczce laktozy grupy karboksylowej, która nie jest całkowicie bierna chemicznie i może dochodzić do reakcji Maillarda konsekwencją, której jest brunatne przebarwienie tabletek. Sposób wytworzenia tabletki wiąże się ponadto z działaniem wielu złożonych procesów / zjawisk fizycznych, które mogą wywierać niekorzystny wpływ na produkt leczniczy. Jednym z tych zjawisk jest powstawanie wysokiej temperatury podczas procesu tabletkowania co w konsekwencji wpływa niekorzystnie na stabilność cytyzyny podczas procesu technologicznego, czego dowodem są początkowe wyniki zawartości zanieczyszczeń produktu objętego powyższym patentem (PL 1586320). Istnieje więc nadal potrzeba uzyskania kompozycji farmaceutycznej zawierającej cytyzynę eliminującej ryzyka wystąpienia niekorzystnych skutków reakcji Maillarda, zamkniętej w formie leku niwelującej niekorzystny wpływ sił ścierania na zmniejszenie wytrzymałości mechanicznej tabletki, dodatkowo zapewniającej wysoki poziom rozpuszczalności cytyzyny oraz jej stabilności i jednorodność rozproszenia, która będzie dostępna dla osób z dziedziczną nietolerancją galaktozy. Nieoczekiwanie wspomniane problemy rozwiązał prezentowany wynalazek.
Pierwszym przedmiotem wynalazku jest stała postać dawkowania zawierająca cytyzynę, substancje pomocnicze charakteryzująca się tym, że zawiera od 0,1% do 5% zmikronizowanej cytyzyny, przy czym wszystkie cząsteczki mają średnicę mniejszą od 10 μm, skrobię kukurydzianą od 40% do 60%, korzystnie 99,9% cząstek o rozmiarze od 5 μm do 25 μm, celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 40% do 60%, korzystnie wielkość cząstek wynosi: 99% poniżej 38 μm, przy czym stosunek wagowy substancji czynnej do substancji pomocniczych wynosi od 1:19 do 1:999 i ma formę kapsułki twardej. Korzystniej stała postać dawkowania według wynalazku zawiera krzemionkę koloidalną w ilościach 0,4% oraz stearynian magnezu a kapsułka zawiera żelatynę, dwutlenek tytanu i indygotynę.
Drugim przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania twardej kapsułki zawierającej cytyzynę zdefiniowaną w pierwszym przedmiocie wynalazku charakteryzujący się tym, że obejmuje
a) mieszanie zmikronizowanej cytyzyny z częścią, korzystnie od 0,70% do 0,90%, celulozy mikrokrystalicznej potrzebnej do całości procesu,
b) mieszanie powstałej mieszaniny z etapu a) z częścią, korzystnie od 12% do 16% pozostałej ilości celulozy mikrokrystalicznej potrzebnej do całości procesu,
c) mieszanie powstałej mieszaniny z etapu b) z pozostałą ilością celulozy mikrokrystalicznej potrzebnej do całości procesu oraz następnie z pozostałymi substancjami wspomagającymi do uzyskania jednorodności,
d) kapsułkowanie.
Równie korzystnie sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że w etapie a) miesza się 0,79% a w etapie b) 14,4% rozdrobnionej celulozy mikrokrystalicznej.
Istotę wynalazku stanowi stworzenie jednorodnej mieszaniny sproszkowanych substancji (masy kapsułkowej), dozowanej do kapsułek żelatynowych twardych, zawierającej równomiernie rozproszoną substancje czynną, przygotowanej bez udziału podwyższonej wilgotności i temperatury co zapewnia stabilność cytyzyny w trakcie całego procesu technologicznego. Dodatkowo formulacja bez udziału laktozy zapewnia dostęp do terapii tym lekiem szerszej grupie odbiorców i zmniejsza ryzyko odbarwienia
PL 220 354 B1 produktu ze względu na reakcję Maillarda. Zgodnie z wynalazkiem otrzymano masę kapsułkową dozowaną do kapsułek żelatynowych twardych o następujących zawartościach substancji (tabela 1).
P r z y k ł a d nr 1. Sposób otrzymywania kapsułki wg wynalazku
Produkt będący przedmiotem wynalazku, którego korzystną realizację przedstawiono w tabeli 1, przygotowano według następującej technologii wytwarzania:
Odpowiednio naważoną ilość zmikronizowanej cytyzyny wymieszano z 0,79% potrzebnej ilości celulozy mikrokrystalicznej (o odpowiedniej wielkości ziaren), następnie dodano do pojemnika, w którym znajduje się 14,4% potrzebnej ilości celulozy mikrokrystalicznej o odpowiedniej wielkości ziaren, całość wymieszano. Do kontenera wprowadzono pozostałą ilość celulozy mikrokrystalicznej (o odpowiedniej wielkości ziaren) oraz mieszankę cytyzyny z celulozą mikrokrystaliczną, wymieszano a następnie dodano do skrobi kukurydzianej (o odpowiedniej wielkości ziaren), krzemionki koloidalnej i stearynianu magnezu. Kontener umieszczono na kolumnie mieszającej i zawartość wymieszano. Masa kapsułkowa została zadozowana do kapsułek żelatynowych twardych.
Wymogi dotyczące rozdrobnienia dla substancji były następujące:
- cytyzyna: 100% poniżej 10 μm,
- celuloza mikrokrystaliczna: 99% poniżej 38 μm,
- skrobia kukurydziana: 99,9% cząstek o rozmiarze od 5 μm do 25 μm.
T a b e l a 1
Skład produktu będącego przedmiotem wynalazku:
Lp. Materiał wyjściowy Ilość [mg]
1. Cytyzyna 1,50
2. Celuloza mikrokrystaliczna 187,75
3. Skrobia kukurydziana 187,75
4. Krzemionka koloidalna bezwodna 1,50
5. Stearynian magnezu 1,50
Uzyskano jednorodną pod względem zawartości substancji czynnej masę kapsułkową służącą do dozowania do kapsułek żelatynowych twardych, gdzie zawartość powstałych zanieczyszczeń substancji czynnej jest poniżej poziomu detekcji dzięki eksperymentalnie dobranej kompozycji farmaceutycznej, odpowiedniemu rozdrobnieniu składników tej kompozycji oraz zastosowanej technologii wytwarzania.
Dobór odpowiedniego składu w dobranych doświadczalnie proporcjach ilościowych oraz zastosowanie substancji leczniczej, celulozy mikrokrystalicznej i skrobi kukurydzianej o odpowiedniej, dobranej eksperymentalnie wielkości ziaren oraz zastosowanie wyżej opisanej technologii wytwarzania masy kapsułkowej pozwoliło na uzyskanie jednolitej zawartości substancji czynnej w formie leku, bez udziału etapów produkcji związanych z podwyższoną temperaturą i wilgotnością.
Dodatkowo zastosowanie skrobi kukurydzianej, celulozy mikrokrystalicznej oraz krzemionki koloidalnej zapewnia ochronę substancji czynnej przed niekorzystnym wpływem warunków środowiska zewnętrznego podczas trwania procesu technologicznego (przykład nr 2), a formulacja bez użycia laktozy zwiększa możliwości aplikacyjne preparatu i zapobiega odbarwieniom na skutek reakcji Maillarda.
Kryteriami akceptacji wynalazku były: niski poziom (poniżej limitu detekcji) zanieczyszczeń substancji czynnej na końcu procesu technologicznego gotowej formy leku (opis eksperymentów zilustrowany w przykładzie nr 3), jednorodność rozproszenia substancji czynnej w masie kapsułkowej (opis eksperymentów zilustrowany w przykładzie nr 4) oraz wysoki poziom rozpuszczalności cytyzyny z gotowej formy leku (dostępności farmaceutycznej) cytyzyny (opis eksperymentów zilustrowany w przykładzie nr 5).
P r z y k ł a d nr 2
Stabilność cytyzyny w zależności od rodzaju zastosowanych substancji pomocniczych w trakcie stresowych badań stabilności.
Ujawniony skład wynalazku zapewnia najlepszą stabilność substancji czynnej podczas badań stresowych.
PL 220 354 B1
Ustalono kryterium akceptacji: najniższy poziom zanieczyszczeń substancji czynnej w trakcie przechowywania mieszaniny substancji czynnej z pomocniczymi w warunkach stresowych: temp. 60°C czas - dwa tygodnie.
Przygotowano mieszaniny substancji o następującym składzie:
2a: skład zgodny ze składem wynalazki (przykład nr 1);
2b: skład analogiczny do 2a z tym, że zamiast skrobi kukurydzianej zastosowano skrobię ziemniaczaną;
2c: skład analogiczny do 2a z tym, że zamiast skrobi kukurydzianej zastosowano skrobię ziemniaczaną a celulozę mikrokrystaliczną zastąpiono laktozą jednowodną;
2d: skład analogiczny do 2a z tym, że zamiast celulozy mikrokrystalicznej zastosowano laktozę jednowodną;
2e: skład analogiczny do 2a z tym, że zamiast skrobi kukurydzianej zastosowano laktozę jednowodną oraz stosunek wagowy laktozy do celulozy mikrokrystalicznej wyniósł 1:2 (analogicznie jak w przykładzie 1 patentu PL 1586320).
Nieoczekiwanie okazało się, że występują znaczne różnice w poziomie zanieczyszczeń substancji czynnej po zakończeniu testu, wyniki tej części eksperymenty przedstawia tabela 2a.
T a b e l a 2a:
Zawartość zanieczyszczeń substancji czynnej substancji na koniec stresowego testu stabilności.
Lp. Próba Zawartość zanieczyszczeń (procent) w odniesieniu do cytyzyny
Każde pojedyncze Suma zanieczyszczeń
1. 2a 0,16 0,16
2. 2b 0,18 0,50
3. 2c 0,21 0,33
4. 2d 0,16 0,27
5. 2e 0,14 0,35
Najlepszą ochronę substancji czynnej w trakcie testu stresowego (najmniejszy przyrost zanieczyszczeń) zapewnia skład będący przedmiotem wynalazku (tabela 1; próba 1a), nieoczekiwanie okazało się, że oprócz faktu najmniejszego przyrostu sumy zanieczyszczeń w porównaniu z pozostałymi kombinacjami to tylko w tym przypadku zaobserwowano obecność wyłącznie jednego zanieczyszczenia.
P r z y k ł a d nr 3
Stabilność cytyzyny w trakcie całego procesu technologicznego
Ujawniony proces technologiczny zapewnia bardzo niski (poniżej limitu detekcji) poziom zanieczyszczeń substancji czynnej w gotowej postaci leku.
Ustalono kryterium akceptacji: poziom zanieczyszczeń substancji czynnej poniżej limitu detekcji (LOD).
Masa kapsułkowa (skład według tabeli 1, przykład nr 1) została przygotowana z zastosowaniem dwóch alternatywnych sposobów postępowania; pierwszy z nich (P3a) obejmował proces granulacji oraz suszenie granulatu w temperaturze 50°C. Drugi sposób przygotowania masy kapsułkowej (P3b) opisany w istocie tego patentu nie wymagał użycia rozpuszczalników oraz wysokiej temperatury.
Otrzymano następujące wyniki poziomu zanieczyszczeń substancji czynnej tabela 3a.
T a b e l a 3a
Zawartość zanieczyszczeń substancji czynnej w gotowej postaci leku na etapie badań eksperymentalnych
Lp. Próba Wynik
N-formylo-cytyzyna (procent) w odniesieniu do cytyzyny Suma zanieczyszczeń (procent) w odniesieniu do cytyzyny
1. P3a 0,29 0,36
2 . P3b LOD* LOD*
* - poniżej limitu detekcji
PL 220 354 B1
Zastosowanie opisanej w istocie wynalazku technologii przygotowania masy kapsułkowej wpływa w znaczący sposób na obniżenie zawartości zanieczyszczeń substancji czynnej w porównaniu z granulacją mokrą.
P r z y k ł a d nr 4
Jednorodność rozproszenie cytyzyny w masie kapsułkowej.
Ujawniony skład i proces technologiczny zapewnia wytworzenie jednorodnej pod względem zawartości substancji czynnej masy kapsułkowej dozowanej do kapsułki żelatynowej twardej.
Ustalono kryterium akceptacji: względne odchylenie standardowe zawartości cytyzyny (RSD) w 380 mg masy kapsułkowej poniżej 3%
Ta część wynalazku niosła za sobą potrzebę przeprowadzenia następujących eksperymentów:
4a) Wyznaczenie ilości oraz wielkości ziaren substancji czynnej.
Masa kapsułkowa (skład według tabeli 1, przykład nr 1) została przygotowana z zastosowaniem dwóch alternatywnych wielkości rozdrobnienia ziaren substancji czynnej oraz z różną ilością cytyzyny. Próba P4a1 została przygotowana z zastosowaniem substancji czynnej o wielkości ziaren 100% < 80 mesch (180 μm), natomiast próba P4a2 została przygotowana z zastosowaniem substancji czynnej zmikronizowanej (100% cząsteczek poniżej 10 μm); zgodny z istotą wynalazku. Próba P4a3 została przygotowana według składu i technologii opisanej w tabeli 1, przykład nr 1 z tą różnicą, że ilość substancji czynnej wynosiła 0,38 mg/380 mg, a próba P4a4 analogicznie z tym, że ilość substancji czynnej wynosiła 19 mg/380 mg masy kapsułkowej; pozostałe substancje oraz sposób przygotowania zgodny z istotą wynalazku. Zawartość substancji czynnej z próbek masy kapsułkowej pobranych z różnych punktów mieszalnika (po trzy próbki z trzech różnych poziomów masy kapsułkowej, z każdej próbki przygotowano trzy naważki po 380 mg) ilustruje tabela 4a1.
T a b e l a 4a1
Zawartość cytyzyny w próbkach pobranych po wymieszaniu masy kapsułkowej.
Lp. P4a1 P4a2 P4a3 P4a4
1 2 3 4 5
1. 1,47 1,54 1,53 1,49
2. 1,50 1,48 1,52 1,46
3. 1,37 1,52 1,47 1,48
4. 1,38 1,50 1,43 1,51
5. 1,39 1,57 1,52 1,49
6. 1,50 1,46 1,57 1,45
7. 1,54 1,53 1,52 1,53
8. 1,57 1,51 1,50 1,48
9. 1,52 1,46 1,44 1,48
10. 1,44 1,56 1,47 1,45
11. 1,37 1,51 1,56 1,43
12. 1,47 1,50 1,51 1,52
13. 1,52 1,47 1,49 1,50
14. 1,32 1,52 1,53 1,51
15. 1,42 1,47 1,46 1,48
16. 1,49 1,55 1,57 1,53
17. 1,45 1,52 1,47 1,52
18. 1,51 1,48 1,57 1,45
19. 1,46 1,49 1,47 1,46
20. 1,44 1,54 1,53 1,48
21. 1,49 1,56 1,57 1,49
PL 220 354 B1 cd. tabeli 4a1
1 2 3 4 5
22. 1,45 1,46 1,48 1,52
23. 1,55 1,48 1,46 1,49
24. 1,45 1,52 1,49 1,46
25. 1,47 1,51 1,53 1,50
26. 1,44 1,46 1,54 1,45
27. 1,55 1,53 1,42 1,40
X1 1,46407 1,50741 1,50444 1,48185
S2 0,06185 0,03369 0,04449 0,03187
RSD3 4,22432 2,23527 2,95733 2,15066
X1 - średnia
S2 - odchylenie standardowe
RSD3 - względne odchylenie standardowe
Próba przygotowana z zastosowaniem zmikronizowanej cytyzyny cechuje się wysoką jednorodnością zawartości substancji czynnej w przeciwieństwie do próby przygotowanej na cytyzynie posiadającej standardową wielkość ziarna.
4b) Ustalenie właściwej proporcji substancji pomocniczych.
Ustalony skład zapewnia właściwe proporcje substancji pomocniczych oraz ich odpowiednie rozdrobnienie w przypadku substancji pomocniczych występujących w największych ilościach.
W trakcie eksperymentu przeprowadzono próby formulacji masy kapsułkowej zawierające różne proporcje i wielkości rozdrobnienia ziaren celulozy mikrokrystalicznej oraz skrobi kukurydzianej:
4b1: skład zgodny ze składem wynalazku (przykład nr 1) z tym, że zastosowano celulozę mikrokrystaliczną o standardowej (średnia wielkość ziarna 100 μm) wielkości ziaren,
4b2: skład zgodny ze składem wynalazku (przykład nr 1) z tym, że zastosowano skrobię kukurydzianą o standardowej (od 25 μm do 32 μm) wielkości ziaren,
4b3 skład zgodny ze składem wynalazku (przykład nr 1) z tym, że zastosowano następujące ilości celulozy mikrokrystalicznej - 152 mg / 380 mg i skrobi kukurydzianej 228 mg / 380 mg,
4b4 skład zgodny ze składem wynalazku (przykład nr 1) z tym, że zastosowano następujące ilości celulozy mikrokrystalicznej - 228 mg / 380 mg i skrobi kukurydzianej 152 mg / 380 mg.
Okazało się, że próby (4b1 i 4b2) przygotowane z zastosowaniem inną niż przedmiot wynalazku wielkością cząstek substancji pomocniczych nie dały zadowalających wyników, natomiast wyniki pozostałych próby tej części wynalazku (4b3 i 4b4) dały wyniki mieszczące się w granicach przyjętego kryterium akceptacji. Dowodem na to są wyniki przedstawione w tabeli 4b:
T a b e l a 4b
Zawartość cytyzyny w końcowej formie leku.
Lp. P4b1 P4b2 P4b3 P4b4
1 2 3 4 5
1. 1,44 1,47 1,49 1,48
2. 1,49 1,49 1,44 1,59
3. 1,37 1,38 1,50 1,52
4. 1,39 1,54 1,51 1,44
5. 1,39 1,42 1,41 1,54
6. 1,50 1,48 1,44 1,46
7. 1,54 1,51 1,46 1,54
8. 1,57 1,50 1,44 1,53
9. 1,52 1,52 1,44 1,47
10. 1,44 1,49 1,45 1,46
11. 1,58 1,58 1,42 1,43
PL 220 354 B1 cd. tabeli 4b
1 2 3 4 5
12. 1,47 1,46 1,44 1,51
13. 1,52 1,38 1,43 1,52
14. 1,38 1,58 1,44 1,48
15. 1,46 1,48 1,42 1,48
16. 1,48 1,47 1,52 1,52
17. 1,51 1,52 1,52 1,52
18. 1,51 1,58 1,50 1,46
19. 1,46 1,56 1,50 1,44
20. 1,47 1,46 1,52 1,49
21. 1,49 1,48 1,48 1,48
22. 1,48 1,52 1,49 1,53
23. 1,51 1,52 1,55 1,48
24. 1,45 1,45 1,54 1,43
25. 1,47 1,49 1,55 1,51
26. 1,37 1,43 1,41 1,47
27. 1,54 1,39 1,49 1,53
X1 1,47407 1,48704 1,47407 1,49296
S2 0,05766 0,05642 0,04388 0,03930
RSD3 3,91184 3,79411 2,97649 2,63255
gdzie :
X1 - średnia
S2 - odchylenie standardowe
RSD3 - względne odchylenie standardowe
P r z y k ł a d nr 5
Rozpuszczalność cytyzyny z gotowej postaci leku.
Ujawniony skład wynalazku oraz proces technologiczny zapewnia dużą szybkość rozpuszczania cytyzyny z końcowej formy leku. Jako produkt porównawczy wykorzystano Tabex s: 4041011.
Wyznaczonym kryterium akceptacji był czas rozpuszczania substancji czynnej z końcowej formy leku w płynie akceptorowym, którym był 0,1 mol/l kwas solny imitujący warunki panujące w żołądku człowieka.
Na dnie zlewki z 0,1 mol/l kwasem solnym umieszczono odpowiednio jedną tabletkę Tabex-u, w drugiej zlewce jedną kapsułkę wypełnioną masą kapsułkową przygotowaną według składu i technologii opisanej w przykładzie nr 1 (P5). W trakcie mieszania pobierano próbki roztworów akceptorowych w następujących odstępach czasowych: po 5 min, 7,5 min, 10,0 min oraz 12,5 min. Zawartość cytyzyny w pobranych próbkach ilustruje tabela 5a.
T a b e l a 5a
Zawartość cytyzyny w roztworze płynu akceptorowego w zależności od czasu.
Czas badania Rozpuszczalność w % w 0,1 mol/l HCl
Tabex P5
5 min. 23,8 39,4
7,5 min. 46,0 62,5
10,0 min. 62,9 74,4
15,0 min 74,7 81,1
Nieoczekiwanie okazało się, że cytyzyna z opisanej w wynalazku końcowej formy leku rozpuszcza się szybciej w porównaniu z obecną na rynku tabletką opisaną w PL1586320

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Stała postać dawkowania zawierająca cytyzynę, substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera od 0,1% do 5% zmikronizowanej cytyzyny, przy czym wszystkie cząsteczki mają średnicę mniejszą od 10 μm, skrobię kukurydzianą od 40% do 60%, korzystnie 99,9% cząstek o rozmiarze od 5 μm do 25 μm, celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 40% do 60%, korzystnie wielkość cząstek wynosi: 99% poniżej 38 μm, przy czym stosunek wagowy substancji czynnej do substancji pomocniczych wynosi od 1:19 do 1:999 i ma formę kapsułki twardej.
  2. 2. Stała postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera krzemionkę koloidalną w ilościach 0,4% oraz stearynian magnezu a kapsułka zawiera żelatynę, dwutlenek tytanu i indygotynę.
  3. 3. Sposób otrzymywania twardej kapsułki zawierającej cytyzynę, zdefiniowaną w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że obejmuje:
    a) mieszanie zmikronizowanej cytyzyny z częścią, korzystnie od 0,70% do 0,90%, celulozy mikrokrystalicznej potrzebnej do całości procesu,
    b) mieszanie powstałej mieszaniny z etapu a) z częścią, korzystnie od 12% do 16% pozostałej ilości celulozy mikrokrystalicznej potrzebnej do całości procesu,
    c) mieszanie powstałej mieszaniny z etapu b) z pozostałą ilością celulozy mikrokrystalicznej potrzebnej do całości procesu oraz następnie z pozostałymi substancjami wspomagającymi do uzyskania jednorodności;
    d) kapsułkowanie
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w etapie a) miesza się 0,79% a w etapie b) 14,4% rozdrobnionej celulozy mikrokrystalicznej.
PL401676A 2012-11-19 2012-11-19 Stała postać dawkowania zawierająca zmikronizowaną cytyzynę oraz sposób jej otrzymywania PL220354B1 (pl)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL401676A PL220354B1 (pl) 2012-11-19 2012-11-19 Stała postać dawkowania zawierająca zmikronizowaną cytyzynę oraz sposób jej otrzymywania
US14/443,584 US9387172B2 (en) 2012-11-19 2013-11-19 Solid dosage form comprising micronized cytisine and its production method
RS20200483A RS60249B1 (sr) 2012-11-19 2013-11-19 Čvrsti dozni oblik koji sadrži mikronizovan citizin
HUE13826599A HUE048912T2 (hu) 2012-11-19 2013-11-19 Mikronizált cisztint tartalmazó szilárd gyógyszerformák
PT138265996T PT2919761T (pt) 2012-11-19 2013-11-19 Forma de dosagem sólida compreendendo citisina micronizada
SI201331712T SI2919761T1 (sl) 2012-11-19 2013-11-19 Trdna dozirna oblika, ki vsebuje mikroniziran citizin
ES13826599T ES2793527T3 (es) 2012-11-19 2013-11-19 Forma de dosificación sólida que comprende citisina micronizada
DK13826599.6T DK2919761T3 (da) 2012-11-19 2013-11-19 Fast doseringsform omfattende mikroniseret cytisin
AU2013346363A AU2013346363B2 (en) 2012-11-19 2013-11-19 Solid dosage form comprising micronized cytisine
PCT/IB2013/060230 WO2014076680A1 (en) 2012-11-19 2013-11-19 Solid dosage form comprising micronized cytisine
LTEP13826599.6T LT2919761T (lt) 2012-11-19 2013-11-19 Kieta vaisto forma, apimanti mikronizuotą citiziną
EP13826599.6A EP2919761B1 (en) 2012-11-19 2013-11-19 Solid dosage form comprising micronized cytisine
NZ708199A NZ708199A (en) 2012-11-19 2013-11-19 Solid dosage form comprising micronized cytisine
CL2015001343A CL2015001343A1 (es) 2012-11-19 2015-05-18 Forma de dosificacion solida que comprende citisina micronizada y metodo de produccion.
CY20201100355T CY1122947T1 (el) 2012-11-19 2020-04-15 Στερεη μορφη δοσολογιας που περιλαμβανει μικρονισμενη κυτισινη
HRP20200642TT HRP20200642T1 (hr) 2012-11-19 2020-04-15 Čvrsti obrazac za doziranje koji sadrži mikronizirani citizin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL401676A PL220354B1 (pl) 2012-11-19 2012-11-19 Stała postać dawkowania zawierająca zmikronizowaną cytyzynę oraz sposób jej otrzymywania

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL401676A1 PL401676A1 (pl) 2014-05-26
PL220354B1 true PL220354B1 (pl) 2015-10-30

Family

ID=50730669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL401676A PL220354B1 (pl) 2012-11-19 2012-11-19 Stała postać dawkowania zawierająca zmikronizowaną cytyzynę oraz sposób jej otrzymywania

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9387172B2 (pl)
EP (1) EP2919761B1 (pl)
AU (1) AU2013346363B2 (pl)
CL (1) CL2015001343A1 (pl)
CY (1) CY1122947T1 (pl)
DK (1) DK2919761T3 (pl)
ES (1) ES2793527T3 (pl)
HR (1) HRP20200642T1 (pl)
HU (1) HUE048912T2 (pl)
LT (1) LT2919761T (pl)
NZ (1) NZ708199A (pl)
PL (1) PL220354B1 (pl)
PT (1) PT2919761T (pl)
RS (1) RS60249B1 (pl)
SI (1) SI2919761T1 (pl)
WO (1) WO2014076680A1 (pl)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2957280A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Pharmacia Polonica Spolka z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Solid pharmaceutical composition of cytisine and process for preparation thereof
PL444090A1 (pl) * 2023-03-16 2024-09-23 Uniwersytet Rzeszowski Polimerowe kompozycje z cytyzyną oraz sposób ich wytwarzania

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201602145D0 (en) * 2016-02-05 2016-03-23 Achieve Pharma Uk Ltd Salt
CN111278826A (zh) * 2017-07-24 2020-06-12 英国雅琪制药有限公司 野靛碱盐
EP3598968A1 (en) 2018-07-23 2020-01-29 Adamed Pharma S.A. Solid pharmaceutical cytisine composition
BG67408B1 (bg) * 2019-04-12 2022-01-17 Софарма Ад Перорален лекарствен състав с растителен алкалоид, за лечение на зависимости
EP4002389A1 (en) 2020-11-17 2022-05-25 TRUMPF Medizin Systeme GmbH + Co. KG Operating room control and communication system

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG65536B1 (bg) 2004-04-16 2008-11-28 "Софарма" Ад Лекарствена форма, съдържаща цитизин
US20060211649A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of cytisine for enhancing physical performance
PT2361081T (pt) 2008-10-14 2016-09-05 Mcneil Ab Forma de dosagem intra-oral multiporção e seu uso
EP2233134A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-29 McNeil AB Multi-portion intra-oral dosage form with organoleptic properties

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2957280A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Pharmacia Polonica Spolka z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Solid pharmaceutical composition of cytisine and process for preparation thereof
PL444090A1 (pl) * 2023-03-16 2024-09-23 Uniwersytet Rzeszowski Polimerowe kompozycje z cytyzyną oraz sposób ich wytwarzania

Also Published As

Publication number Publication date
US20150342884A1 (en) 2015-12-03
US9387172B2 (en) 2016-07-12
PL401676A1 (pl) 2014-05-26
CY1122947T1 (el) 2021-10-29
AU2013346363B2 (en) 2018-08-09
EP2919761B1 (en) 2020-01-15
HRP20200642T1 (hr) 2020-09-04
ES2793527T3 (es) 2020-11-16
LT2919761T (lt) 2020-05-25
HUE048912T2 (hu) 2020-08-28
EP2919761A1 (en) 2015-09-23
DK2919761T3 (da) 2020-11-02
NZ708199A (en) 2018-10-26
CL2015001343A1 (es) 2015-10-23
RS60249B1 (sr) 2020-06-30
PT2919761T (pt) 2020-05-18
AU2013346363A1 (en) 2015-06-11
SI2919761T1 (sl) 2020-08-31
WO2014076680A1 (en) 2014-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL220354B1 (pl) Stała postać dawkowania zawierająca zmikronizowaną cytyzynę oraz sposób jej otrzymywania
JP6391674B2 (ja) セニクリビロック組成物並びにその製造及び使用方法
Sun et al. Particle engineering for enabling a formulation platform suitable for manufacturing low-dose tablets by direct compression
WO2019149917A1 (en) A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine
WO2011074660A1 (ja) 溶出安定性製剤
CN103717209A (zh) 速释的含普拉格雷的稳定的口服药物组合物
AU741201B2 (en) 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta (1,2-b)pyridine oral compositions
CZ20002567A3 (cs) Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby
EP2957280B1 (en) Solid pharmaceutical composition of cytisine and process for preparation thereof
Bijank et al. Formulation development studies of bilayer tablet glipizide: A novel and evolutionary approach in the treatment of diabetes
EP4465969A1 (en) A process for preparation of tartaric acid cores for dabigatran pellets and the pellets containing dabigatran
BR112020019425A2 (pt) Composição farmacêutica compreendendo meta-arsenito e método de fabricação
Anusha et al. Formulation and Evaluation of Immediate-Release Tablets of EdoxabanTosylate
Gul et al. Formulation of improved norfloxacin HCl tablets: quality control assessment and comparison study of acidic and basic form of norfloxacin in tablet formulation
EP1997482A1 (en) A pharmaceutical composition comprising eszopiclone
Aboutaleb et al. Formulation of domperidone in gastro-retentive floating tablets
Rawat et al. FORMULATION, DEVELOPMENTAND EVALUATION OF EXTENDED-RELEASE TABLET OF CARVEDILOL PHOSPHATE
Rawat et al. FORMULATION AND EVALUTION OF SUSTAINED RELEASE MATRIX TABLETS OF GLIPIZIDE
Parmar et al. Optimization of HPMC Loaded Paroxetine HCl Controlled Release Matrix Tablet by Central Composite Design
CA3172752A1 (en) Novel formulation of bis-choline tetrathiomolybdate for treating copper metabolism-associated diseases or disorders
Thakkar Development and Characterization of An Enteric Coated Extended-Release Formulation of Beta-Blocker
Sudha et al. Design, Development and Evaluation of Solifenacin Succinate Tablets
CN116782888A (zh) 药物组合物
Gupta Formulation Development And Evalution Of Immediate Release Tablet of Anti Hypertensive Drug Olmesartan Medoxomile.
Vijendhar et al. Chilkur Balaji College of Pharmacy, Aziznagar Post Moinabad Road, Hyderabad-500075, Andhra Pradesh, India.