Przedmiotem wynalazku jest sposób wzajemne¬ go rozdzdelamiLa kiwasiu dil^kamforosulfoiniowego-lO i a-dl-4-dwumetyloamino-l,2-dwufenylo-3-me- tylobutanolu-2 na sól a-d-4-dwumetyloamino-l,2- -djwiufenyilo-3Hmetylobutanolu-2 z Oowasem d- -kamforosulfonowym-10 i sól a-l-4-dwumetylo- amino-l,2-dwufenylo-3-metylobutanolu-2 z kwa¬ sem l-kaimforiois'Uilifo(nowyim-/liO,, z których z laftiwo- scia' otirzynmuje sie odjpowiedaiie izomery optycznie czynne zwiazków wyjsciowych.Znane jest stosowanie kwasu d-kamforosulfo- nowego-10 do rozdzielania racemicznych miesza¬ nin zwiazków organicznych zawierajacych zasa¬ dowe grupy aminowe, na przyklad do rozdziela¬ nia alkilo-dl-tryptofanów sposobem podanym w opisie patentowym St. Zjednoczonych Ameryki nr 2 813 876. Kwas ten ma tez duze znaczenie jako srodek rozdzielajacy przy wytwarzaniu chlorowodorku a-propoksyfenu szeroko stosowa¬ nego jako srodek znieczulajacy, nie majacy wla¬ sciwosci narkotycznych [J. Am. Chem. Soc, 77P, 3400 (J1&55)] i lipricipdkEyfenju, bedacego srodlkiem przeciwkaszlowym.Kwas a-kamforosulfonowy-10 otrzymuje sie z d-kamfory pochodzenia naturalnego na drodze jej sulfonowania [Org. Syn., 45, 12, (1965)]. Na¬ turalna kamfora zwana kamfora japonska, jest prawoskretnyim izomerem, otrzymywanym z drze¬ wa kamforowego Oonam-anuim oaimphioria. Ilosci d-kamfory pochodzenia naturalnego sa jednakze ograniczone i nie pokrywaja zapotrzebowania.Istnieje zatem potrzeba znalezienia, dodatkowego zródla surowca do wytwarzania kwasu a-kamfo- rosulfonowego-10.Korzystnym zródlem surowca moglaby byc syntetyczna dl-kamfora Wytwarzana z a-lub p-pinenu pochodzacego z terpentyny, gdyby zna¬ no dogodny sposób rozdzielania mieszaniny enan- cjomerów na poszczególne izomery.W trafocie prowadzonych badan stwdierdizano, ze izomeryczne sole kwasu kamforosulfonowego-10 z racemicznym a-dl-4-dwumetyloamino-l,2-dwu- fenylo-3-metylpbutanolem-2 i odwrotnie maja ta¬ kie wlasciwosci, ze jezeli zastosuje sie odpowie¬ dni rozpuszczalnik, to substancje te mozna sto¬ sowac jako srodki wzajemnie rozdzielajace sie, co umozliwia praktycznie biorac calkowite roz¬ dzielenie zarówno kwasu dl-kamforosulfonowe¬ go-10 jak i a-dl-4-dwumetyloamino-l,2-dwufe- nylo-3-metylobutanolu-2 na ich izomery dii. a-'d-4- tylobutanol-2 zwany w skrócie a-d-karbinolem wytwarza sie sposobem opisanym w J. Am.Chem. Soc, 77, 3400 (1955).Sposób ten polega na tym, ze rozdziela sie stereoizomeryczne produkty posrednie, mianowicie a-dl-4-dwumetyloamino-l, 2-dwufenylo-3-butanol-2 i p-dl-4-dwumetylo- amino-l,2-dwufenylo-3-metylobutanol-2, po czym rozdziela sie dalej a-dl-4-dwumetyloamino-l, 2-dwufenylo-3-metylobutanol-2 na a-1-karbinol 85 292. i a-d-karbinol. Jako dogodny srodek do tego roz¬ dzielania stosuje sie kwas d-kamforosulfonowy-10 otrzymany ipo tyim iroizidlzieilainiiiu chlcirowodiorek a-d-4-dwumetyloamino-l,3-dwufenylo-3-mety- lobutanolu-2 estryfikuje sie, otrzymujac chloro¬ wodorek idipircpoksyjfenai, zas efestiryifilkiujjajc a^l-4- -dwumetyloamino-l,3-dWufenylo-3-metylobuta- nidl-2 ^tayimaige sie lipiropolkisyfen.Sposób* wedlug wynalazku polega na tym, ze do kwasu dl-kamforosulfonowego-10, otrzymanego znana metoda przez sulfonowanie syntetyczne w roztworze, w odpowiednim roz- tu dodaje sie, jako amine rozdzielajaca, okolo xlt równowaznika a-d-4-dwumetyfoairiino-l, [J^fenyL3-3-metylobutanolu-2; z mieszaniny ifctyjriejJoddziela sie wytracona sól a-d-4-dwu- -2 z kwasem; d-kanforosulfonowyni-10. ? Do. prze¬ saczu dodaje sie a-dl-4-dwumetyamino-l,2-dwu- fen^lo-3-metylobutainolu!-2 w ilosci ~ okolo . Z rów¬ nowazników na 1 równowaznik kwasu 1-kamfo- rosulfonowego-10 zawartego w przesaczu, po czym z mieszaniny reakcyjnej oddziela sie wytra¬ cony osad soli a-l-4-dwumetyloamino-l^-dwufe¬ nylom-metylobutariolu-2 z kwasem 1-kamforo- wym-10, a w przesaczu pozostaje a-d-4- tyloamino-l,2-dwufenylo-3-metylobutanol-2.Jako rozpuszczalnik -w sposobi* wedlug wyna¬ lazku stosuje sie korzystnie aceton, ale mozna tez z dosc dobrynr skutkiem stosowac etanol, nato^ miast stosowanie wody lub metanolu nastrecza pewne trudnosci, gdyz rozpuszczalnosc kwasów dii -oraz d- i l-fcairlbilnoli, jak równiez ich odjpo- wiednich soli jest w tych rozpuszczalnikach nieco inna niz w acetonie.Kwas dl-kamforosulfonowy-10 rozpuszcza sie w odpowiedniej ilosci acetonu i mieszajac dodaje poatiwór a-d-fcarfodnolu w moGaMiwde madeij ilosci acetonu. Aczkolwiek sól a-d-karbinolu z kwasem d-kamforosulfonowym-ld wytraca sie w tempe¬ raturze pokojowej, to jednak korzystnie jest u- trzymac te sól w roztworze w ciagu dluzszego czasu, na przyklad utrzymujac mieszanine w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1—£ godzin i dodajac w tym czasie do mieszaniny ma¬ le ilosci wody. Nastepnie roztwór chlodzi sie i u- trzymuje w tetmip^ataze 0—5°C w ciagoi ok. 3 go¬ dzin, aby wytracenie soli a-d-karbinolu z kwasem d-kamforosulfonowym-iO.bylo calkowite, po czym osad odsacza sie i przemywa acetonem otrzymu¬ jac czysta sól a-d-karbinolu z kwasem d-kamfo- rosulfonowym-10. Przesacz zawiera kwas 1-kam- forosulfonowy-10, który mozna wytracac na przy¬ klad w postaci nierozpuszczalnej soli za pomoca zasady, albo tez acetonowy roztwór kwasu 1-kam- fjroiulfonowego-10 stosuje sie do opisanego nize] rozdzielenia a-dl-karbinolu Oddzielona r sól a-d-karbinolu z kwasem d-kam- forosulfonowym-10 mozna traktowac odpowiednia zasada, otrzymujac a-d-karbinol i sól uzytej za¬ sady z kwasem d-kamforosulfonowym-10. W tym celu wodna zawiesine soli a^dl-karbinolu z kwa¬ sem d-kamforpsulfonowym-10 alkalizuje sie do-, dajac zasady, która moze spowodowac wydziele- 85 292 nie wolnego a-d-karbinolu. Jako zasade korzyst¬ nie stosuje sie wodorotlenek amonowy; ale mo¬ zna tez stosowac inne mocne zasady,p takie jak wodorotlenek sodowy, potasowy' lub - wapniowy.*¦ Wolny a-d-karbinol w postaci nierozpuszczalnego oleju akstirahiuije stie odp kiem, takim jak eter, po czym wyciag traktuje kwasem solnym, otrzymujac chiocowodórek a-d- -karbinolu. Sól kwasu d-kamfbrosulfonowego-10 ip z wzyta nasada zakwasza sie w ;srÓ4oj\yitekiu wk- dnym mineralnym kwasem, na przyklad' kwasem solnym lub siarkowym i z wodnego roztworu wyosabnia latwo wolny kwas d-kamforosulfono¬ wy-10, albo roztwór tego kwasu* stosuj e^ bezpo- srednio do rozdzielania a-dl-karbinolu.Jak wyzej wspomniano kwas l-kamfprosulfono- wy-10 otrzymany sposobem1 wedlug wynalazku . mozna bez wyosaibniiania stosowac dó rozdzie¬ lania a-dl-karbinolu. W tym celu, przesacz za- wierajacy roztwór kwasu l-kamforosulfonowego- -10 w acetonie traktuje sie roztworem 2 równo¬ wazników a-dl-karbinolu w acetonie i miesza w temperaturze pokojowej -w ciagu 2 godzin, przy czym krystalizuje selektywnie sól a-1-karbinolu z kwasem l-kamfórbsulfono^ym-10. Izomer, to jesit d-karbdinioll, pozostaje w rozrfcwoirzie w postaci wolnej zasady i ponownie uzywa sie go do roz- , dziiedainiia dl-kwasu lub, .moze..bys. wyasKjflbndany, a nastepnie stosowany w procesie wytwarzania d-propoksyfenu. ; .. ^ .; ...Sposób ^ rozdzielania lcwasu d-kamforosulfono- wego-10 za pomoca a-d-karbinolu daje szczegól¬ ne korzysci vl zwiazku z procesem wytwarzania d-propoksyfenu i a-propoksyfenu. Na przyklad, 1-d-karbinol, bedacy produktem wyjsciowym w syntezie propoksyfenu, stosuje< sie jako srodek rozdzielajacy kwas dl-kamforoslufonowy-10 na izomery, po czym-. otrzymane kwasy d- i 1-kam- forosulfonowe-10 wykorzystuje sie do rozdziele- 40 nia a-dl-karbinolu w syntezie d-propoksyfenu.Uzyty poczatkowo a-d-karbinol odzyskuje sie i moze byc przeprowadzony w d-propoksyfen lub stosowany do rozdzielania dalszych ilosci, kwasu dl-kamforosulfonowego-10. Jezeli , kwas d-kam- 49 forosulfonowy-10 jest stosowany do rozdzielania a-dl-karbinolu^ wówczas otrzymuje sie i wyosa¬ bnia znana sól a-d-karbinolu z kwasem d-kam- forosulfonowym-10. Sól ta jest zródlem a-oVkar- binolu w syntezie d-propoksyfenu. Jezeli kwas 50 1-kamforosalfonowy-lO stosuje sie do ; rozdziela¬ nia a-dl-karbinolu, wówczas otrzymuje sie nowy zwiazek, sól a-1-karbinolu z kwasem l^kamforo- sulfonowym-10 i wyosabnia ja. Sól ta stanowi . zródlo a-1-karbinolu w procesie wytwarzania 1- 95 -propoksyfenu.Przyklad. 11,6 g (0,05 mola) kwasu dl-kam¬ forosulfonowego-10 i 20 ml acetonu umieszcza sie w kolbie o pojemnosci 200 ml, wyposazonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna i mieszanine o- 60 grzewa do wrzenia, po czym dodaje sie roztwór 7,0 g (0,025 mola) a-d-4^dwumetyloaminlo-l,2-dwu- fenylo-3-metylobutanolu-2 w . 3,0 ml acetonu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2 gOKjzin. Nastepnie mieszanine chlodlzd sue i utay-. os muje w temiperiaturzie Or-eS^C w ciajju 3 gonimrxr po.85Z9Z czym odsacza osad d suszy go, otazyimujac 10,3 gsoli a^^^wiunetyloamino-l^^dwuif^ butanolu-2 z kwasem d-kamforosulfonowym-10.Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje iv teroperaiturze 1M^h186°C, [alD^ + 66,9^ (C - .1 w chloroformie).Do otrzymanego przesaczu dodaje sie roztwór 14 g a-dl-4-dwumetyloamino-l,2-dwufenylo-3- -metylobutanolu-2 w 30 ml acetonu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzdn, po czym odsacza sie krystaliczny osad, przemywa go acetonem i suszy otrzymujac 9,8 g soli a-l-4-dwu- :metyloamino-l,2~dwuifen^ z kwasem l^camifoFoWfonowyni-llO. Produkt prze- tarysteOtizowainy z etanolu topnieje w temperaturze 183—ieS°C, 1-uto [alo*^ — H9° (€=1 w ahloro- farmie).Otrzymany (przesacz i ipopluczyny acetonowe od¬ parowuje sie do slucha, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml eteru i roztwór nasyca bezwodnym chlorofor¬ mem. Otrzymamy osad odsacza sie, przemywa ete- jremisuszy, otrzymujac 6,8 g chlorowodorku a-d-4- -dwumetyloamino-l,2-dwufenylo-3-metylobuta- jiolu-2 o temperaturze topnienia 239—242°C, lalo2100+50^5° (C =l ,w cMaroformie). PL
