PL88592B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych 2-piperazynylo-tiazolu o wzorze 1, w którym R, oznacza rodnik alkilowy o 2-8 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3-8 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, a R3 oznacza grupe benzylowa, grupe al koksyalkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla lub grupe alkoksykarbo- nylowa zawierajaca do 6 atomów weglaalbo oznacza grupe alkilowa, alkenylowa, alkanoilowa lub hydroksyalkilowa, przy czym grupy te zawieraja najwyzej 4 atomy wegla, z tym, ze grupa hydroksyalkilowa moze byc ewentualnie dodatkowo acylowana.

Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w sole i na odwrót.

We wzorze 1 podstawnik R, oznacza korzystnie prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 2-7 atomach wegla, na przyklad rodnik etylowy, albo prosty lub rozgaleziony rodnik propylowy, butylowy, pentylowy, heksylowy lub heptylowy, zwlaszcza rodnik III-rzed. butylowy, albo oznacza rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, na przyklad rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklo- pentylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy, R2 ozna¬ cza atom wodoru albo prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, na przyklad rodnik metylo¬ wy, etylowy, albo prosty lub rozgaleziony rodnik propylo¬ wy lub butylowy, a Ra oznacza rodnik benzylowy, grupe alkoksyalkilowa o 3-6 atomach wegla lacznie, na przyklad grupe metoksyetylowa, etoksyetylowa, propoksyetyIowa, etoksypropylowa, metoksypropylowa, lub propoksypro- pylowa, grupe alkoksykarbonylowa o 2-6 atomach wegla lacznie, na przyklad grupe metoksykarbonylowa, etoksy- karbonylowa, propoksykarbonylowa, butoksykarbonylo- wa lub pentoksykarbonylowa, rodnik alkilowy o 1-4 ato¬ mach wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy lub prosty albo rozgaleziony rodnik propylowy lub butylowy, rodnik alkenylowy o 3 lub 4 atomach wegla, na przyklad rodnik allilowy lub metallilowy, grupe alkanoilowa o 2-4 atomach wegla, na przyklad grupe acetylowa, propionylo- wa lub butanoilowa, albo grupe hydroksyalkilowa o 2-4 atomach wegla, na przyklad grupe hydroksyetylowa lub prosta albo rozgaleziona grupe hydroksypropylowa lub hydroksybutyIowa. W przypadku wytwarzania acylowych pochodnych zwiazków o wzorze 1, w którym R., oznacza grupe hydroksyalkilowa, grupy acylowe posiadaja korzys¬ tnie najwyzej 4 atomy wegla i stanowia na przyklad grupy takie, jak grupa acetylowa, propanoilowa lub butanoi¬ lowa.

Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 i ich sole otrzy¬ muje sie w tensposób, zereaktywne estry alkoholi o wzorze 2, w którym Rt i R, maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z tiomocznikami o wzorze 3, w którym Ra ma znaczenie wyzej podane, albo z ich solami addycyjnymi z kwasem, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R3 oznacza grupe hydroksyalkilowa, ewentualnie acy- luje sie i tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie nastepnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.

Sposób wedlug wynalazku mozna na przyklad prowa¬ dzic w sposób nastepujacy.

Reaktywne estry zwiazków o wzorze 2 poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkami o wzorze 3 lub ich solami, na przyklad S8 59288 592 chlorowcowodorkami itp. korzystnie w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym, takim jak ewentualnie zawiera¬ jacy wode alkohol, na przyklad metanol, etanollub izopro- panol, albo aceton, dioksan, benzen, toluen, ksylen lub dwumetyloformamid. Jako reaktywne estry zwiazków 5 o wzorze 2 stosuje sie zwlaszcza estry kwasów chlorowco- wodorowych, korzystnie estry kwasu chlorowodorowego, albo tez estry kwasu p-toluenosulfonowego. Reakcja prze¬ biega przy pozostawieniu mieszaniny reakcyjnej w tempe¬ raturze pokojowej (20°C) lub droga ogrzewania do tempe- 10 ratury 120°C, korzystnie ogrzewania w temperaturze 75- 100ÓC. Przyzastosowaniu estrów kwasów chlorowcowodo- rowych zwiazków o wzorze 2 otrzymuje sie sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami chlorowcowodorowymi.

W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wpostaci 15 zasad, reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci zasad wiazacych kwas, na przyklad trójetyloaminy.

Otrzymane w wyzej omówiony sposób zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe hydroksyalkilowa, mozna acylowac w znany sposób, na przyklad za pomoca bezwod- 20 nika kwasowego lub halogenku kwasowego, takiego jak chlorek kwasowy lub bromek kwasowy, w rozpuszczalni¬ ku, takim jak benzen lub pirydyna.

Stosowane jako zwiazki wyjsciowe estry kwasów chlo- rowcowodorowych alkoholi o wzorze 2 sa znane lub mozna 25 je wytwarzac w znany sposób. Zwiazki te mozna otrzymac na przyklad w ten sposób, ze chlorki kwasów karboksylo- wych o wzorze 4, w którym R, ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z odpowiednim dwuazoalkanem i otrzymany dwuazoketon traktuje kwasem chlorowcowo- 30 dorowym. Estry kwasów chlorowcowodorowych alkoholi o wzorze 2, w których obok grupy karbonylowej obecny jest trzeciorzedowy atom wegla (R, oznacza III-rzedowa grupe alkilowa), mozna otrzymac równiez przez bezpo¬ srednie chlorowcowanie, na przyklad za pomoca chlorów- 35 ca lub srodka chlorowcujacego, takiego jak chlorek sulfu- rylu, odpowiednich alkiloketonów i nie trzeba ich koniecz¬ nie wyodrebniac przed nastepna reakcja z pochodna tio¬ mocznika o wzorze 3.

Inne estry alkoholi o wzorze 2, na przyklad estry kwasu 40 toluenosulfonowego mozna otrzymac na przyklad przez reakcje odpowiednich estrów chlorowcowodorowego z so¬ la, zwlaszcza z sola sodowa, odpowiedniego innego kwasu, na przyklad kwasu toluenosulfonowego.

Stosowanejako zwiazki wyjsciowepochodne tiomoczni- 45 ka o wzorze 3 sa znane lub mozna je wytwarzac w znany sposób, na przyklad przez kilkugodzinne ogrzewanie po¬ chodnych piperazyny o wzorze 5, w którym R3 ma znacze¬ nie wyzej podane, z rodankiem amonuw stezonymroztwo¬ rzewodnym. 50 Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna wyodrebniac w znany sposób, na przyklad droga ekstrakcji, wytracania, tworzenia soli itd. oraz na¬ stepnie oczyszczac w znany sposób, na przyklad przez przekrystalizowanie. 55 Zasadowe zwiazki o wzorze 1, które mozna uwalniac z otrzymanych soli addycyjnych z kwasami w znany spo¬ sób, sa w temperaturze pokojowej substancjami stalymi, ewentualnie krystalicznymi, albo tez oleistymi. Przez rea¬ kcje z odpowiednimi nieorganicznymi lub organicznymi 60 kwasami mozna je przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami.

Jako kwasy nieorganiczne korzystnie stosuje sie kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itd., a jako kwasyorganiczne-kwas toluenosul- 65 fonowy, kwas octowy, kwas malonowy, kwas bursztyno¬ wy, kwas jablkowy, kwas maleinowy, kwas winowy itd.

Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlugwyna¬ lazku wykazuja bardzo korzystne wlasciwosci farmakody- namiczne. Zwiazki o wzorze 1 majazwlaszczasilne dziala¬ nie na osrodkowy uklad nerwowy.

W badaniach na zwierzetach zwiazki o wzorze 1 wyka¬ zuja dzialanie stymulujace czuwanie u zwierzat doswiad¬ czalnych. Dzialanie to ujawnia sie zwlaszcza w podwyz¬ szonej aktywnosci spontanicznej doswiadczalnych zwie¬ rzat w tescie opisanym przez Caviezel i Baillod w Pharm.

Acta helv. 33,465 (195a). Zwiazki o wzorze 1 w tescie Stille i Lauener w Helv. physiol Acta 22, c46 - c47 (1964) wykazuja ponadto dzialanie zmniejszajace aktywnosc zwierzat doswiadczalnych w jedzeniu.

Obydwa powyzsze dzialania ujawniaja sieprzy podawa¬ niu myszom i szczurom jako zwierzetom doswiadczalnym zwiazków o wzorze 1 w dawce 0,2-5 mg/kg.

Na podstawie powyzszego dzialania zwiazki o wzorze 1 wskazane sa do zwalczania zahamowan bodzcowych oraz do zwalczania depresji i zaklócen w zachowaniu w geriatrii oraz do podwyzszenia czujnosci. Ponadto zwiazki temozna stosowac jako srodki powsciagajace apetyt przy leczeniu chorobliwej otylosci.

Zwiazki o wzorze 1 wykazuja ponadto dzialanie antago¬ nistyczne w stosunku do serotoniny, jak to wykazano w znanym tescie na macicy szczura w dawkach 0,001-0,1 ug oraz w znanym tescie obrzeku lapy szczura w dawkach 1-30 mg/kg sródotrzewnowo. Zwiazki te mozna wiec takze stosowac do zwalczania migreny.

Wielkosc podawanej dawki przy powyzszym zastosowa¬ niu zalezy od stosowanego zwiazku, sposobu podawania i sposobu leczenia. Na ogól uzyskuje sie zadowalajace wyniki, jak to wyzej podano, przy podawaniu zwiazków o wzorze 1 w dawce 0,1-30 mg/ kg wagi ciala zwierzecia.

Dla wiekszych ssaków wskazana jest dawka dzienna 5- 2000 mg. Te dzienna dawke mozna podawac równiez w mniejszych dawkach 1-5 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dawka jednostkowa, na przy¬ klad tabletka do podawania doustnego, moze zawierac 1-2000 mg substancji czynnej wraz z odpowiednimi, far¬ maceutycznie obojetnymi substancjamipomocniczymi, ta¬ kimi jak laktoza, skrobia kukurydziana, talk, stearynian magnezu itd.

Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez podawac w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, które wykazuja taki sam stopien aktywnosci, jak wolne zasady.

Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole mozna podawacdoustnie w postaci tabletek, granulatu, kapsulek lub drazetek, albo pozajelitowo w postaci roztworów injekcyjnych.

Tabletka moze na przyklad skladac sie z 20 mg chloro¬ wodorku 2-(4-metylo-l-piperazynylo)-4-III-rzed. butylo- tiazolu, 70 mg skrobi kukurydzianej, 5 mg talku i 0,1 mg stearynianu magnezu. Tabletka wytworzona w znany spo¬ sób moze byc zaopatrzona w podwójny karb.

W nastepujacych przykladach wyjasniajacych blizej sposób wedlug wynalazku temperatura podana jest w sto¬ pniach Celsjusza, temperatura pokojowa wynosi 20-30°C, o ile nie podano inaczej, a stosowane zwykle obnizone cisnienie wynosi 8-20 mm Hg, o ile nie podano inaczej.

Przyklad I. 2-(4-metylo-l-piperazynylo)-4-III-rzed. butylo-tiazol. 1,34 g chloropinakoliny rozpuszcza sie w 15 ml absolut¬ nego etanolu. Po dodaniu 1,6 g4-metylo-l-piperazynylo-88592 tiokarboksyamidu ogrzewa siemieszaninew ciagu 1 godzi¬ ny na lazni wodnej do wrzenia. Nastepnie chlodzi sie i dodaje eteru etylowego az do utrzymujacego sie zmetnie¬ nia. Wytracone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymany chlorowodorek 2-(4-metylo-l-pipe¬ razynylo)-4-III-rzed. butylotiazolu topnieje w temperatu¬ rze 2Q6°0. Uwolniona z chlorowodorku w znany sposób przez traktowanie roztworem wodorotlenku sodowego za¬ sada wrze w temperaturze 97-99*0/0,2 tor.

Przykladu. 2-(4-metylo-l-piperazynylo)-4-cyklohe- ksylotiazol. 4,8 g chlorometylo-cykloheksylo-ketonu rozpuszcza sie w 25 ml absolutnego etanolu i otrzymany roztwór zadaje 4,8 g 4-metylo-l-piperazynylo-tiokarboksyamidu. Naste¬ pnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3godzinpod chlodni¬ ca zwrotna do wrzenia, zadaje etanolowym roztworem kwasu solnego do reakcji slabo kwasnej, saczy i chlodzi w lodzie. Wytraconekrysztalyprzekrystalizowuje sietrak¬ tujac weglem aktywnym z absolutnego etanolu z dodat¬ kiem eteru izopropylowego. Otrzymany chlorowodorek 2-(4-metylo-l-piperazynylo)-4-cykloheksylotiazolu to¬ pnieje w temperaturze 205-210*0. Odpowiednia wolna zasade otrzymuje sie z chlorowodorku w znany sposób przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego.

Przyklad III. 2-[4-(2-hydroksyetylo)-l-piperazynylo] -4-III-rzed. butylo-tiazol. g rodanku 4-(2-hydroksyetylo)-l-piperazynylotiokar- boksyamidu wprowadza sie do roztworu 3,6 g brcmopina- koliny w 70 ml etanolu i mieszanine ogrzewa nastepnie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody i rozdziela pomiedzy chloroform i stezony wodny roztwór wodorot¬ lenku sodowego. Fazechloroformowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem.

Otrzymany olej zadaje sie etanolowym roztworem kwa¬ su solnego i roztwór odparowuje. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z niewielkiej ilosci ukladu absolutny etanol/ eter etylowy otrzymuje sie dwuchlorowodorek 2-[4-(2-hy- droksyetylo)-lpiperazynylo]-4-III-rzed. butylo-tiazolu o temperaturze topnienia 133-142°C. Z dwuehlorowodor- ku przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego otrzymuje sie w znany sposób wolna zasade.

Przyklad IV. 2-(4-metylo-l-piperazynylo)-4-izopro- pylo-tiazol. 3.6 g l-chloro-3-metylo-butan-2-onu rozpuszcza sie w 25 ml absolutnego etanolu i otrzymany roztwór zadaje sie 4,8 g 4-metylo-l-piperazynylo-tiokarboksyamidu.

Otrzymana mieszanine ogrzewa sie nastepnie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie saczy w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie saczy na goraco, traktuje etanolowym roztwo¬ rem kwasu solnego do reakcji kwasnej i chlodzi w kapieli lodowej. Utworzone krysztaly odsacza sie i przekrystalizo¬ wuje z absolutnego etanolu. Otrzymany dwuchlorowodo¬ rek 2-(4-metylo-l-piperazynylo)-4-izopropylotiazolu roz* poczyna topnienie od temperatury 140*C. Z dwuchlorowo¬ dorku przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlen¬ ku sodowego w znany sposób otrzymuje sie wolna za¬ sade.

Przyklad V. 2-(4-benzylo-l-piperazynylo)-4-III-rzed. butylo-tiazol, 4.7 g 4-benzylo-l-piperazynylo-tiokarboksyamidu i 3,6 40 45 50 55 60 65 g bromopinakoliny ogrzewa sie razemw 20 ml absolutnego etanolu w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, przy czym wydziela sie krystaliczny bromowodorek 2-(4-benzylo-l-piperazy- nylo)-4-III-rzed. butylotiazolu o temperaturze topnienia 266-268*0 (z rozkladem). Z bromowodorku przez trakto¬ wanie wodnym roztworem wodorotlenku sodowegowzna¬ ny sposób otrzymuje sie wolna zasade.

Przyklad VI. 2-[4-(2-metoksyetylo)-l-piperazynylo]- 4-III-rzed. butylo-tiazol. 4,3 g 4-(2-metoksyetylo)-l-piperazynylo-tiokarboksy- amidu i 3,1 g bromopinakoliny ogrzewa sie razem w 25 ml etanolu w ciagu 3 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Otrzymany klarowny roztwór odparowuje sie nas¬ tepnie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje 8 n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Naste¬ pnie ekstrahuje sie eterem etylowym, a roztwór eterowy zadaje etanolowym roztworem kwasu solnego do reakcji kwasnej. Wykrystalizowuje przy tym dwuchlorowodorek 2-[4-(2-metoksyetylo)-l-piperazynylo]-4-III-rzed. butylo¬ tiazolu, który po przekrystalizowaniu z etanolu/octanu etylu topniejewtemperaturze 181-191*0. Z dwuchlorowo- dorku przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlen¬ ku sodowego otrzymuje sie w znany sposób wolna zasade.

Przyklad VII. 2-[4-(2-hydroksyetylo)l-piperazyny- lo]-4-cyklopentylo-tiazol g 4-(2-hydroksyetylo)-l-piperazynylo-tiokarboksy- amidu i 4 g chlorometylo-cyklopentylo-ketonu ogrze¬ wa sie razem w 25 ml etanolu w ciagu 3 godzin do wrze¬ nia. Nastepnie do mieszaniny wprowadza sie niewiel¬ ka ilosc etanolowego roztworu kwasu solnego i eter izopro¬ pylowy i chlodzi, przy czym wykrystalizowuje dwuchloro¬ wodorek 2-[4-(2-hydroksyetylo)-l-piperazynylo]-4-cy- klopentylo-tiazolu, który po przekrystalizowaniu z etano¬ lu wykazuje temperature topnienia 175-177*0. Z dwuchlo- rowodorku przez traktowanie wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodowego w znany sposób otrzymuje sie wolna zasade.

Przyklad VIII. Postepujac analogicznie, jakwpowyz¬ szych przykladach i stosujac odpowiednie produkty wyj¬ sciowe otrzymuje sie równiez nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 1: a) 2-(4-acetylo-l-piperazynylo)-4-III-rzed. butylo-tia¬ zol, temperatura topnienia chlorowodorku 140-152*0. b) 2-4(-etoksykarbonylo-l-piperazynylo)-4-III-rzed. butylo-tiazol, temperatura topnienia chlorowodorku 145- 150*C.

Przyklad IX. Postepujac w sposób opisany w przykla¬ dach I-VII otrzymuje sie równiez zwiazki o wzorze 1, w którym Rt ma znaczenie podane ponizej, R, oznacza atom wodoru, a Ra oznacza rodnik metylowy: R> 11 i a) etyl j 1 b) Il-rzed. butyl c) izobutyl ! 1 d) n-butyl : e) cyklopropyl f) cyklobutyl i g) cyklopentyl k) cykloheptyl i) n-heptyl \ Temperatura topnienia || dwuchlorowodorku zwiazku] 1 i M o wzorze 1 11 T '¦"'¦i 1 215-218*0 1 162-166*0 [I 162-166*0 !| 170-174*0 1 160-168*0 i 244-246*0 ii 160*C (poczatek topnienia) ! 209-212*0 1 1 164-166*0 :|7 88592 8 Z dwuchlorowodorków.przez traktowanie wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sotloweg© otrzymuje sie w znany sposób wolne zasady., Przyklad X. 2*[4-(2-acetoksyetylo)l-piperazynylo]- 4-III-rzed. butylo-tiazol 3 g 2-[4-(2-hydroksyetylo)-l-piperazynylo]-4-III-rzed. butylo-tiazolu i 1,2 g bezwodnika kwasu octowego ogrze¬ wa sie w 10 ml benzenu w ciagu 10 godzin do temperatury 50-60°C. Nastepnie odparowuje siepod obnizonym cisnie¬ niem, a otrzymany jako pozostalosc olej roztwarza w ete¬ rze. Po dodaniu eterowego roztworu kwasu solnego wytra¬ ca siekrystalicznymonochlorowodorek 2-[4-(2-acetoksye- tylo)-l-piperazynylo]-4-III-rzed. butylotiazolu, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu topniejew temperatu¬ rze 184-185°C.

Przyklad XI. 2-(4-alliló-l-piperazynylo)-4-III-rzed. butylo-tiazol. 3,7 g 4-allilo-1-piperazynylo-tiokarboksyamidu wpro¬ wadza sie do roztworu 3,6 g bromopinakoliny w 40 ml etanolu i mieszanine ogrzewa nastepnie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w niewielkiej ilosci wody i rozdziela pomiedzy eter i stezo¬ ny wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Faze eterowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i po przesaczeniu nasyca gazowym chlorowodorem. Wykrysta- lizowuje przy tym monochlorowodorek 2-(4-allilo-l-pipe¬ razynylo(-4-III-rzed. butylo-tiazolu, który po przekrysta¬ lizowaniu z etanolu/eteru izopropylowego topnieje w tem¬ peraturze 212-214°C.

Przyklad XII. 2-(4-metylo-l-piporazynyIo)-4-III- rzed. butylo-5-metylo-tiazol. 3,9 g 2-bromo-4-dwumetylo-pentanonu-3 rozpuszcza sie w 10 ml absolutnego etanolu i po dodaniu 3,2 g 4-mety- lo-1-piperazynylo-tiokarboksyamidu ogrzewa do wrzenia w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje mo- nobromowodorek 2-(4-metylo-l-piperazynylo)-4-III- rzed. butylo-5-metylo-tiazolu, który po przekrastylizowa- niu z absolutnego etanolu topnieje w temperaturze 205°C Temperatura topnienia dwuchlorowodorku przekrystali- zowanego z etanolu wynosi 200-202°C. io

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-pipera- zynylo-tiazolu o wzorze 1, w którym R, oznacza rodnik alkilowy o 2-8 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy 15 o 3-8 atomach wegla, R, oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla,a Ra oznaczagrupe benzylo¬ wa, grupe alkoksyalkilowa lub alkoksykarbonylowa, przy czym grupy te zawieraja najwyzej 6 atomów wegla, albo oznacza grupe alkilowa, alkenylowa, alkanoilowa lub hy- 20 droksyalkilowa o najwyzej 4 atomach wegla, przy czym grupa hydroksyalkilowa mozebycewentualniedodatkowo acylowana, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze reaktywne estry alkoholi o wzorze 2, w którym R, i R, maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z tiomoczni- 25 kami o wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, albo z solami addycyjnymi tych zwiazków z kwasami, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R;l oznacza grupe hydroksyalkilowa, ewentualnie acyluje sie i otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie nastepnie przepro- 30 wadza sie w sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania 2-(4-metylo-l-piperazynylo)-4-III- rzed. butylo-tiazolu, chloropinakoline poddaje sie reakcji z 4-metylo-1-piperazynylo-tiokarboksyamidem. yK Rl-cx Cl WZ0R 1 WZ0R4 R.-C-CHR-OH 1 I 2 0 WZdR 2 /—\ HN N-l WZÓR 5 nh-c-nT^j-r, 2 | W 3 WZÓR 3 r CZYTELNA Sklad wykonanow DSP, zam. 6730 Drak w UPPRL, naklad 125 + 20 egz. Cena zl 10,-