PL93591B1

PL93591B1 -

Info

Publication number: PL93591B1
Application number: PL1974183356A
Authority: PL
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1974-02-27
Publication date: 1977-06-30
Also published as: ES436313A1; DK143128C; MX4592E; YU50074A; ES436312A1; PL91560B1; AT330150B; BG20564A3; NO740670L; NL7402704A; BG20565A3; FI62054B; SU793381A3; BG20335A3; BG20566A3; NL169733B; CH605639A5; ES436311A1; FR2218900B1; CH605690A5

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-aryloksy-2-hydroksy-3-alkinyloami- nopropanów w postaci racemicznej i optycznie czynnej i ich soli addycyjnych z kwasami, o war¬ tosciowych wlasciwosciach terapeutycznych.Nowym zwiazkom odpowiada ogólny wzór 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 3—4 atomach wegla, grupe alkenylowa lub alkinylowa o 2—5 atomach wegla, nizsza grupe alkilo- lub dwualkiloaminowa, niz¬ sza grupe alkoksyalkilowa lub nizsza grupe alkilo- lub dwualkilo-aminoalkilowa, grupe o czesciowym wzorze -/CH^-CN, -/CH^-NHj lub -/CH2/x-OH, przy czym x oznacza 0 lub liczbe calkowita 1—3, -COOH, grupe alkenyloksylowa lub alkinyloksylo- wa o 3—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, grupe o wzorze -O-CO- -NHR7R8, przy czym Ry i R8 oznaczaja wodór, nizsza grupe alkilowa lub razem z atomem N two¬ rza heterocykl, taki jak grupa pirolidynowa, pi- perydynowa lub morfolinowa lub ewentualnie pod¬ stawiona chlorowcem, grupe alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, nitrylowa lub karboksylowa grupe ary- lowa lub aryloksylowa (zwlaszcza fenylowa lub fe- nyloksylowa), R2 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe acylowa lub alkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupe nitrylowa, aminowa lub nitrowa lub razem z Rx oznacza grupe 3^4-me- tylenodwuoksylowa, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub razem z R2 oznaczaja ugrupo¬ wanie o wzorach -CH=CH-CH=CH- lub -/CH2/n oznacza liczbe calkowita 3—5 ze zwiazaniem ze soba wolnych wartosciowosci w polozeniu orto, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla i R5 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub razem z R4 oznacza grupe o wzorze -/CHj/p-, przy czym p oznacza liczbe cal¬ kowita 4—6.Jezeli Ri oznacza nizsza, alifatyczna grupe acy¬ lowa, wówczas wchodzi w rachube grupa acety- lowa, propionylowa lub butyrylowa lub izobutyry- lowa. Jako aralifatyczna grupa acylowa Ri moze oznaczac, np. grupe fenacetyloiwa, która ewentual- miie didsit podteitawiona w fenylu jednym lu[b killku atomiamli cihlbrowoa, ginu^a ailMowa, nitrowa, ni¬ trylowa lub karboksylowa. Jako-aromatyczna gru¬ pa acylowa Ri moze oznaczac np. ewentualnie podstawiona chlorowcem, nizsza grupe alkilowa, nitrowa, nitrylowa lub karboksylowa raz lub kilka razy grupe benzoilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie z no¬ wych nigdzie dotychczas nie stosowanych produk¬ tów wyjsciowych, przy czym zwiazki koncowe wy¬ kazuja dzialanie — blokujace znacznie przewyz¬ szajace dziolanie znanych zwiazków — blokuja¬ cych, inip. tpinopaniololu (fliinmy ICI). Ponadto zwliazki te wykazuja bardzo niska toksycznosc w stosunku 9359193591 do znanych produktów o podobnym dzialaniu. Wy¬ niki przeprowadzonych pod- tym wzgledem badan podane sa nizej.Nowe zwiazki wytwarza sie przez hydrolize zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któtry» Rt—R5 ma znaczenie podane przy wzorze 1, a G oznacza latwo odszczepialna hydrolitycznie grupe, np. gru¬ pe acylowa lub acetalowa, przez hydrolize zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Rx—R5 maja zna^ czenUe takie jak podano przy definiowaniu wzoru 1, a X oznacza nizsza grupe -CO-, -CA lub niz¬ sza grupe -CH- niskoalkilowa, np. lugiem sodo¬ wym lub potasowym w wódzie lub w mieszani¬ nie alkoholu i wody.Stosowane w wyzej wymienionych sposobach produkty wyjsciowe w czesci sa znane, w czesci mozna je wytwarzac znanymi metodami. Tak, wiec epoksydy o wzorze ogólnym 4, w którym Ri do R3 posiadaja wyzej wspomniane znaczenie, moz¬ na latwo wytworzyc przez reakcje epichlorohy- dryny z odpowiednim fenolem lub fenolanem o wzorze 5, w którym Ri—R3 maja wyzej podane znaczenie, a Kt oznacza wodór lub kation (np. kation metalu alkalicznego). Epoksydy zas mozna stosowac do wytwarzania innych zwiazków wyjs¬ ciowych, np. chlorowcohydryne o wzorze 6, w któ¬ rym Ri—R3 maja wyzej wymienione znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca, mozna otrzymac przez reakcje epoksydu z odpowiednim kwasem chlorowcowodorowym. ,4 Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymywac przez reakcje chlorowcohydryny o wzorze 6 ze zwiaz¬ kiem tworzacym grupe ochronna G (jak eter wi¬ nylowy lub dwuwodoropiran) i nastepnie otrzy¬ many zwiazek o wzorze 7, w którym Ri—R3, G i Hal maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym NH- -CR4R6 podane znaczenie. Oksazolidynony o wzorze 3 (to jest zwiazki, w których X = CO), wytwarza sie np. z epoksydów o wzorze 4 przez reakcje z wy¬ twarzanym z estru etylowego kwasu chioromrów- kowego i aminy o wzorze NHg-CR^Rs-C = CH, ure- tanem o wzorze ogólnym 8, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku posiadaja asymetryczny aitom wegla w gru¬ pie CHOH i wystepuja przeto jako racematy i w postaci optycznie czynnych antypodów. Te ostat¬ nie mozna otrzymywac przez rozdzielanie miesza¬ niny racemicznej za pomoca zwykle stosowanych kwasów pomocniczych, jak kwas dwuibenzoiio- /lub dwu-p-toluilo-/-D-winowy lub kwas D-3-bro- mokamfor0-8-sulfonowy, lub stosujac materialy wyjsciowe optycznie czynne.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-fe- noksy-2-hydroksy-3-alkinyloaminopropany o wzo¬ rze, ogólnym 1 mozna przeprowadzac w zwykle stosowany sposób w ich fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwa¬ sami sa np. kwas solny, bromowodorowy, siarko¬ wy, metanosulfonowy, maleinowy, octowy, szcza¬ wiowy, mlekowy, winowy lub 8-chloroiteofilina.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wy¬ kazuje w badaniach prowadzonych na zwierzetach, to jest na swinkach morskich wartosciowe wlas¬ ciwosci terapeutyczne, w szczególnosci 0-adrenoli- tyczne, z tego Wzgledu moga znalezc zasftosoiwainie w tirakrtoiwanTru, l»ub {proffilafcftyce schorzen naczyn wieniaoiwych i arybmiJi serca, zwlaszcza w itachy- cardii, w medycynie ludzkiej. RóJwndez dzialanie obnizajace cisnienie krwi jest pod wzgledem te¬ rapeutycznym interesujace. Zwiazki te wobec zna- nych (3-folokujacyeh receptorów, np. l-/l-nafltyio- ksy/-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanu (Propra- nolol) wykazuja przewage wskutek znacznie zmniej¬ szonej toksycznosci i przewyzszajacego dzialania.Szczególnie wyrózniaja sie takie zwiazki o wzo- rze ogólnym 1, w których R4 i R5 kazdorazowo oznaczaja grupe metylowa (podstawione 1-fenotay- -3-/2-metylobutyiiylo-3-amino-2-/propanole-2).Z posród szczególnie korzystnych znaczen Ri wy¬ rózniaja sie nienasycone podstawniki, jak alkenyl & (np. grupa allilowa), grupa alkinylowa (np. ety-~ nylowa, propinylowa), alkenyloksylowa (np. allilo- ksylowa), alkinyloksylowa (np. propargiloksylowa) lub nitrylowa, zwlaszcza wtedy, gdy wystepuja one w polozeniu 2 lancucha bocznego propanolo- aminowego. R« w tym przypadku moze oznaczac zwlaszcza wodór, choc równiez nizsza grupe al¬ kilowa (np. metylowa, korzysitinie w polozendu 5 lancucha bocznego propa'niOjloaminoiwtego, podczas gdy R3 z reguly oznacza wodór. Inna szczególnie wyrózniajaca sie grupe tworza substancje takie o wzorze ogólnym 1, w których Ri oznacza grupe hydroksyalkilowa, zwlaszcza hydroksymetylowa, nastepnie grupe aminowa, przy czym R2 i Rj w pierwszym przypadku oznacza wodór, a w drugim wodór lub równiez chlorowiec lub nizsza grupe alkilowa.Dawka jednostkowa zwiazków otayimyiwanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwlaszcza 5—100 mg doustnie lufo 1—20 mg poza- 40 jelitowo.Substancje czynne otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku mozna przeprowadzac w zwykle stosowane formy uzytkowe, takie jak tabletki, dra¬ zetki, roztwory, emulsje, proszki, kapsulki lub po- 45 stacie w przedluzonym dzialaniu, przy czym do ioh wytwarzania sltosuje sie zwykle uzywane srodki pomocnicze oraz zwykle stosowane metody spo¬ rzadzania. Tabletki, np. wytwarza sie przez zmie¬ szanie substancji czynnej ze znanymi srodkami po- W mocniczymi, np. obojetnymi rozcienczalnikami, jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mle¬ kowy, ze srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wia¬ zacymi, jak skrobia lub zelatyna, srodkiem na- 55 dajacym poslizg, jak stearynian magnezu lub talk i/lub ze srodkami nadajacymi przedluzone dzia¬ lanie, jak karboksypolimetylen, karboksymetyloce- luloza, ftalan octanu celulozy lub octan poliwi- nylu. 60 Tabletki moga sie skladac z kilku warstw. Dra¬ zetki wytwarza sie przez powlekanie rdzeni, otrzy¬ manych analogiczniem jak tabletki, zwykle stoso¬ wanymi powlokami do drazetek zawierajacymi np. kolidon lub szelak, gume arabska, talk, dwu- «s tlenek tytanu lub cukier. Dla osiagniecia efektu93591 fc 6 prizedluzcinego dzialania lub dla unikniiecia nie¬ zgodnosci, rdzen moze sie skladac równiez z kilku warstw. Podobnie, powloka drazetek dla osiagnie¬ cia efektu przedluzonego dzialania moze rólwniez skladac sie z kilku warstw, przy czym moga byc stosowane wyzej wymienione przy tabletkach srod¬ ki pomocnicze.Soki, zawierajace substancje czynne lub kom¬ binacje substancji czynnych moga zawierac do¬ datkowe srodki slodzace, jak sacharyna, cyklami- nian, gliceryna lub cukier oraz srodki polepsza¬ jace smak, np. substancje aromatyzujace, jak wa¬ nilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto pre¬ paraty moga zawierac srodki zawieszajace lub za¬ geszczajace, jak sól sodowa karboksymetylocelu- loizy, srodM* zwilzajace, np. produkty koindensacgi alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu lub srod¬ ki konserwujace, jak p-hydroksyjDenzoesan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, np. z dodatkiem srodków konserwujacych, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatorów, jak kom- pleksony i napelnia nimi fiolki injekcyjne i am¬ pulki.Kapsulki, zawierajace substancje czynna lub kombinacje substancji czynnych wytwarza sie, np. pnzez zmieszanie substancji czynnej z obojetnymi nosnikami, jak cukier mlekowy lub sorbit i na¬ pelnia mieszanina kapsulki zelatynowe.Czopki wytwarza sie, np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnych ze zwykle stosowanymi nosnika¬ mi, jak obojetne tlusacze lub glikol polietylenowy lub jego pochodne.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna mieszac równiez z innymi czynnymi farmakodynamicznie substancjami, jak np. rozsze- irEajacyimti naczynia -wiencowe, piteypoaninajacynii efekt pobudzenia ukladu nerwowego wspólczulne- go, glikozydami nasercowymi lub substancjami us¬ pokajajacymi. Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. l-/2-alliloksyTfenoksy/-3-/2-mety- lobutynylo-3-amino-2/-propanol-2. HC1 Do 6,42 g (0,025 mola) l-/2-alliloksyfenoksy/-3- -bromo^propanolu-2 i katalitycznej ilosci kwasu p-toluenosulfonowego wkrapla sie powoli w tem¬ peraturze 20—25°C, 2,4 g (0,025 mola) czterowo- doropiranu, po czym ogrzewa przez 30 minut do temperatury 40°C, rozpuszcza w 40 ml benzenu i dodaje 5 g (0,06 mola) 2^metylobutyno-3-aminy^2.Mieszanine oginzewa sie przez 2 godziny pod chlod¬ nica zwrotna, po czym oddestylowuje rozpuszczal¬ nik i pozostalosc ogrzewa z rozcienczonym kwa¬ sem solnym przez 15 minut, do temperatury 80°C.Po oziebieniu ekstrahuje sie eterem i faze wodna alkalizuje za pomoca NaOH. Wytracona zasadowa substancje rozpuszcza sie w eterze, faze organicz¬ na suszy nad MgS04 i po przesaczeniu oddestylo¬ wuje eter. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu, dodaje eterowy roztwór HC1 i kry¬ staliczny chlorowodorek jeszcze dwukrotnie prze- krystalizowuje. Temperatura topnienia: 99^102°C.Przyklad II. l-/2-cyjanofenoksy/-3-/2-metylo- butyno-3-amino-2/-propanol-2. HC1 2,84 g (0,01 mola) 3-/2-metylobutyn-3-ylo/-5-/2- -cyjanofenoksymetylo/-oksazolidynonu-2 w 20 ml etanolu ogrzewa sie po dodaniu 3 g KOH w 6 ml H*0, przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna, do wrzenia. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozo¬ stalosc przekrystalitoowuje z octanu dodajac eter formem. Roztwór chloroformowy nastepnie wy¬ trzasa sie z rozcienczonym kwasem solnym i od¬ dzielona faze wodna alkalizuje lugiem sodowym.Wytracona zasade rozpuszcza^ sie w cMoax)f©irmie, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodu. Po przesaczenia oddestylowuje sie chloroform i pozo¬ stalosc przekrystaliizowiuje z octanu dodajac eter naftowy. Wydajnosc: 1,3 g. Temperatura topnienia 84—86°C. Temperatura topnienia mieszaniny pro¬ duktu z identyczna substancja 83—®5°C.Przyklad III. l-/dwuetyloaminokarboksyfeno- ksy/-3-/2^metylobutynylo-3-amino-2/-propanol-2.Hci 3,8 g (0,01, mola) 3-/2-metylobutyn-3-ylo-2/-5-4- -dwuetyloaminokarboksyfenoksymetylo/-oksazolidy- nonu-2 w 20 ml etanolu ogrzewa sie po dodaniu 1,2 g (0,02 mola) KOH w 5 ml wody, przez 3 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna, do wrzenia. Odde¬ stylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc przenosi do 30 ml wody i wy- tszasa trzykrotnie kazdorazowo z 25 ml eteru. Na¬ stepnie fazy eterowe wytrzasa dwuitórotnie kazdo¬ razowo z 25 ml ln-HCl, faze -HC1 alkalizuje wo¬ dorotlenkiem sodowym i wytrzasa trzykrotnie kaz^ dorazowo z 20 ml eteru. Eter przemywa sie jeden raz woda, suszy nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje. Pozostalosc (1,7 g) rozpuszcza sie w acetonitrylu, zakwasza alkoholowym roztworem chlorowodoru i przenosi do eteru. Wykrystalizo- wuje 1,4 g ,substancji o temperaturze topnienia 126—128°C.Analogicznie jak w przykladach I i II wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1 przez hydrolize odpowiednich substancji wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 wzglednie 3 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku przewyzszaja znacznie dzialaniem — bloku¬ jacym i nizsza toksycznoscia znane zwiazki o ta¬ kim samym dzialaniu, np. propranolol firmy ICI, o nastepujacych danych charakterystycznych: 15XDGI toksycznosc IAo w mg/kg 195.Badanie na dzialanie antagonistyczne izoprotere- nolu przeprowadzono na swinkach morskich w po¬ równaniu z przyjeta jako standard substancja 3,4- -dwuchllloiroiiaoprcterenol (ICI), której dzialanie przyjeto jako 1. W badaniach tych oparto sie na metodzie opisanej w francuskim opisie patento¬ wym nr 8162 M.Toksycznosc badano na bialych myszach hodo¬ wlanych NHRI .stosujac dawke podskórna 1—2°/o roztworu. Okres obserwacji wynosil 14 dni. Ocene wyników przeprowadzono metoda J. T. LichtfiekTa jn. i Wilcoxon'aF. 1949, J. Pharmacol. exp. Therap. 96, str. 99—113.Otrzymane wyniki przedstawia nastepujaca tab¬ lica: 19 80 40 00 55 6093591 7 8 Ri 2-CN 2-CN 2-CN 3-CH3 2-0-CH2-CH=CH2 2-CH2-CH=CH2 2—CH2-CH=CH2 2,3-CH=CH-CH=CH- 2,3-CH= CH-CH=CH- 2-0-CH2-CH=CH2 3-CHs 2-CH2-CH=CH2 2-Br 4-CN 4-N02 4-CH2OH 2-OCH3 1 3,4-/CH2/3- 1 4-III-rz. C4H9 2-izo C3H7 2-C=CH 4-NH-CO-NHCH3 4-0-CO-N/C2H5/2 4-NH-CO-NHC2H5 4-NH-CO-NHCH3 4-NH-CO^NHizo C3H7 4-CH2-CO-NH2 3-/C2H5/2N- 4-NH2 4-COOH 2-CH2OH 2-CgHn 2-Cl 3-C1 2-CONH2 2-CN 3-Br 2-C=C-CH3 3,4-0-/CH2/-0 4-CO-C2H5 4-OH 2-C6H5 2-Cl R* H H H H H H H H H H H H H H H H H : h H H H H 2-CN 2-CN 2-CN 1 H H H H H H 4-C1 H H 4-C1 4-NH2 H e H H H R3 H H H H H H 0 H H H H (H (H H H H H H H H * H H H H H H H H ¦H H H H H H H ¦H -Br H H H H H H R4 CH3 - C2H5 CH3 CH3 CH3 C2H5 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R5 CH3 * C2H5 CH3 C2H5 CH3 C^Hs CH3 C2H5 CH3 -/CH2/5- -/CH^- CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Temperatura topnienia chlorowodorku 0 ile nie podano inaczej 169—171°C 176—177°C 170—171°C 130—141°C 112—113°C 144—146°C (szczawian) 128—129°C 159—161°C 195—196°C 100—103°C 159^160°C 120—122°C 138—139°C 194—196°C 183—184°C 108—110°C (zasada) 161—163°C 139—140°C 146—147°C 157—158°C 165—167°C 107—109°C (zasada) 125—127°C 161—164°C (zasada) 155—157°C (zasada) 127—130°C | (zasada) 1 107—110°C (zasada) 134—137°C (dwuchlorowodorek) 122—123°C (zasada) 159—162°C 150—152°C (szczawian) 150—152°C 170—y71°C 142—144°C 230—233°C 176—177°C 183—185°C (dwuchlorowodorek) 164—166°C 175—176°C 149—151°C 136—137,5°C (zasada) 157—158°C 150—151°C |9 93591 Zwiazek jako sól HCL l-/2-cyjanofenoksy/-3- -/2-metylobutynylo-3- -amino-2/-propanol-2 l-/-2-etynylofenoksy/- -3-/2-metylobutynylo-3- -amino-2/-propanol-2 l-/2-allilofenoksy/-3- -/2-metylobutynylo-3- -amino-2/-propanol-2 l-/3-chlorofenoksy/- -3-/2-metylobutynylo- -3-amino-2/-propanol-2 Dzialanie antago- nistyczne izoprotene- rolu 170 X DCI 7S X DCI X DCI 36 X DCI Toksycz- nos LD50 w mg/kg 507 mg/kg 295 mg/kg przy po¬ bieznym badaniu: oikolo 350 mg/kg okolo 500 mg/kg PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych l-aryloksy-2-hy- dro'k'sy-3-alkinyloaminopropanów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkoksyalkilo- wa, nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminoalki- lowa, grupe o wzorze —Q—CO—NHI^Rg, w któ¬ rym Q oznacza atom tlenu, grupe CH2— lub CH2NH, a R7i Rs oznacza wodór, nizsza grupe al¬ kilowa lub razem z atomem azotu oznacza pier¬ scien heterocykliczny, taki jak grupa pirolidyno- wa lub morfolinowa lub podstawiona grupa alko- ksylowa grupe arylowa lub aryloksylowa, zwlasz¬ cza* grupe fenylowa lub fenoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa, lub alkoksylowa o l—l atomach wegla, grupe alkeny- lowa o 2—4 atomach wegla, grupe cyjanowa, ami¬ nowa lub nitrowa albo razem z Ri oznacza grupe 3,4-metylenodwuoksylowa, R3 oznacza wodór lub chlorowiec, grupe alkilowa, lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub razem z R2 oznacza ugrupowa¬ nie o wzorze —CH = CH — CH = CH— lub —i/CH2/n, przy czym n oznacza liczbe calkowita 3—5 z powiazaniem wolnych wartosciowosci w po¬ lozeniu orto wzgledem siebie, R4 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla i R5 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub razem z R4 oznacza grupe o wzorze —/CH2/P—, przy czym p oznacza liczbe' calkowita 4—6, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2, R2 -i R3—R5 maja znaczenie podane przy wzorze 1, a G oznacza grupe acylowa lub acetalowa, hydrolizuje sie i otrzymana zasade ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z(kwa¬ sem i/lub otrzymany recemat rozdziela na optycz¬ ne antypody.

2. Sposób wytwarzania nowych l-aryloksy-2- -hydroksy-3-alkinyloaminopropanów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe mo¬ no- lub dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkoksy- alkilowa, nizsza grupe mono- lub dwualkiloamino- alkilowa, grupe o wzorze —Q—CO—iNHF7R8, w którym Q oznacza atom tlenu, grupe CH2— lub CH2NH, a R7 i Rs oznacza wodór, nizsza grupe al¬ kilowa lub razem z atomem azotu oznacza pier¬ scien heterocykliczny, taki jak grupa pirolidyno- wa, piperydynowa lub morfolinowa lub podstawio¬ na grupa alkoksylowa grupe arylowa lub arylo¬ ksylowa, zwlaszcza grupe fenylowa lub. fenoksylo¬ wa, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupe cy¬ janowa, aminowa lub nitrowa albo razem z B.x oznacza grupe 3,4-metylenodwuoksylowa, R3 ozna¬ cza wodór lub chlorowiec, grupe alkilowa, lub al¬ koksylowa o 1—4 atomach wegla lub razem z 1^ oznacza ugrupowanie o wzorze —CH = CH—CH = = CH— lub —/CH2/n, przy czym n oznacza liczbe calkowita 3—5 z powiazaniem wolnych wartoscio¬ wosci w polozeniu orto wzgledem siebie, R4 ozna¬ cza wodór lub grupe alkilowa o 1^3 atomach weg¬ la i R5 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub razem z R4 oznacza grupe* o wzorze —/CHj/p—, przy czym p oznacza liczbe calkowita 4—6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Rx—R5 maja znaczenie podane przy wzorze 1, a X oznacza grupe —CO—, CH2— lub —CH— nizsza grupe alkilowa, hydrolizuje sie i otrzymana zasade ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem i/lub otrzymany racemat rozdziela na optyczne antypody.

3. Sposób wytwarzania nowych l-aryloiksy-2-liy- droksy-3-alkinyloaminopropanów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza wodór lub chloro- wiec, grupe nitrowa, alkilowa o 1—5 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, alke¬ nylowa lub alkinylowa o 2—5 atomach wegla,, gru¬ pe o wzorze czesciowym —/CH2/X—CN, —/CH2/X—NH2 lub ^/CH2/X—OH, przy czym x oznacza zero lub liczbe calkowita 1—3, grupe — COOH, —COOR,, przy czym R« oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenoksylowa lub alkinyloksylowa o 3—6 atomach wegla, alifatyczna, aryloalifatyczna lub aromatyczna grupe acylowa, acyloksylowa lub acy- loaminowa, grupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, grupe nitrowa lub karbonamidowa, grupe o wzorze —NH—CO—NHRtRa, w którym R7 i R8 oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa lub razem z atomem azotu oznacza pierscien heterocykliczny, taki jak pirolidynowy, piperydynowy lub morfoli- nowy lub ewentualnie podstawiona chlorowcem, grupa alkilowa, nitrowa, -cyjanowa lub karboksy¬ lowa grupe arylowa lub aryloksylowa, zwlaszcza fenylowa lub fenoksylowa, R2 oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupe cyjanowa, aminowa lub ni¬ trowa lub razem z Rx oznacza grupe 3,4-metyleno¬ dwuoksylowa, R3 oznacza wodór lub chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub razem z R2 oznacza urgupowanie o wzo¬ rze —CH = CH—CH = CH— lub —/CH2/n, przy czym n oznacza liczbe calkowita 3—5 z powiaza¬ niem wolnych wartosciowosci w polozeniu orto 10 15 20 25 30 35 40 45 10 55 6093591 11 12 wzgledem siebie, R4 oznacza wodór lub grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla i R5 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub razem zR4 ozna¬ cza grupe ó wzorze —/CH^/p, przy czym p ozna¬ cza liczbe calkowtita 4^-6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rr—R5 maja znaczenie podane przy wzorze 1, a G ozna¬ cza grupe acylowa lub acetadowa, hydrolizuje sie i otrzymana zasade przeprowadza w sól addycyjna z ktoasem i/lub otrzymany racemat rozdziela na ontyczne antypody.

4. Sposób wytwarzania nowych l-aryloksy-2-hy- droksy^-alkinylo-aminopropanów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rr oznacza wodór lub chloro¬ wiec, grupe nitrowa, alkilowa o 1—5 altomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, alke- nylowa lub aLkinylowa o 2—5 atomach wegla, gru¬ pe o Wzorze czesciowym —/CH^X—ON, —/CHj/x— —NHS lub —/CHt/x-^-OH, przy czym x oznacza zero lub liczbe calkowita 1—3, grupe —COOH, —COOR6, przy czym R« oznacza grupe al¬ kilowa o 1^4 atomach wegla, grupe alke- noksylowa ' lub alkinyloksylowa o 3—6 ato¬ mach wegla, alifatyczna, aryloalifatyczna lub acyloaminowa, grupe cykloalkilowa o 3—7 ato¬ mach wegla, grupe nitrowa lub karbonamidowa, grupe o wzorze —NH—CO-hNHRtRs, w którym R7 i Rf oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa lub ra¬ zem z atomem azotu oznacza pierscien heterocy¬ kliczny, taki jak pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy lub ewentualnie podstawiona chlo¬ rowcem, grupa alkilowa, nitrowa, cyjanowa lub karboksylowa grupe arylowa lub ary&oksylowa, •zwlaszcza fenylowa lub fenoksylowa, R* oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkeny- lowa o 2—4 atomach wegla, grupe cyjanowa, ami¬ nowa lub nitrowa lub razem z Ri oznacza grupe 3,4-metylenodwudksylowa, R3 oznacza wodór lub chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub razem z R2 oznacza ugrupowa¬ nie o wzorze —CH = CH-^CH = CH^ lub—/CH,/n, przy czym ri oznacza liczbe calkowita 3—5 z po¬ wiazaniem wolnych wartosciowosci w polozeniu ortó wzgledem siebie, R4 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla i R5 oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub razem z R4 oznacza grupe o wzorze —/CHj/p, przy czym p oznacza liczbe calkowiijta 4—6, znamienny tym, ze zawiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Ri—R5 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze —CO—, CI^— lub nizsza grupe —CH-al- kilowa, hydrolizuje sie i otrzymana zasade ewen¬ tualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem i/lub otrzymany racemat rozdziela na optyczne antypody. ¦- 5; Sposób wytwarzania nowych l-aryloksy-2-hy- droksy-3-alkinyloaminopropanów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza wodór lub chloro¬ wiec, grupe nitrowa lub grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1^4 ato¬ mach wegla, grupe adkenylowa lub alikinylowa "o 2—6 atomach wegla, nizsza grupe mono- lub dlwuaJJkiloamiiniowa, nizsza grupe alkioksyalMr.owa lub nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminoalkilo- wa, grupe o" wzorze czesciowym —/CHj/*—CN, —/CHj/x—NH2 lub —/CH/X—OH, przy czym x oznacza zero lub liczbe calkowita 1—3, grupe —COOH, —COORc, przy czym R« oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenyloksy- lowa lub alkinyloksylowa o 3—6 atomach wegla, alifatyczna, aralifatyczna lub aromatyczna nizsza grupe acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, grupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, grupe o wzorze —Q—CO—NHR7R8, w którym Q oznacza wiazanie proste lub grupe NH, a R7 i R$ oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa lub razem z ato¬ mem azotu oznaczaja pierscien heterocykliczny, taki jak pirolidynowy, piperydynowy lub morfo¬ linowy, lub ewentualnie podstawiona chlorowcem, grupa alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa lub karboksylowa grupe arylowa lub aryloksylowa, zwlaszcza grupe fenylowa lub fenoksylowa, R2 oznacza grupe acylowa o 2—4 atomach wegla, R3 oznacza wodór lub chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub razem z R2 oznacza ugrupowanie o wzorze —CH =CH— —CH = CH— lub —/CH2/n, przy czym n oznacza liczbe 3^5, z powiazaniem wolnych wartosciowosci w polozendu orto wlzgiedem siebie, R4 oznacza wo^ dór lub gtnupe alkitowa o 1—3 atomach wegila, R5 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub razem z R4 oznacza grupe —/CHj/p—, przy czym p oznacza liczbe calkowita 4—6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym B.lt R2 i R3—R5 maja znaczenie podane przy wzorze 1, a G oznacza latwo odszczepialna grupe, taka jak acylowa lub acetylowa, hydrolizuje sie i otrzyma¬ na zasade ewentualnie przeprowadza w sól addy¬ cyjna z kwasem i/luib otirzymany racemat roz¬ dziela na optyczne antypody. 6. Sposób wytwarzania nowych l^aryloksy-fi-ihy- di»ksy-3-alkinylo-aminopropanów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rx oznacza wodór lub chloro¬ wiec; grupe nitrowa lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach Wegla, grupe alkenylowa lub alkinylowa o 2^5 atomach wegla, nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkoksyalkilowa lub nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminoalkilo- wa, grupe o wzorze czesciowym —/CHj/x—CN, —/CH^—NH2 lub —/CH/x-^OH, przy czym x oznacza zero lub liczbe calkowita 1—3, grupe —COOH, —COOH, —COOR6, przy czym R« ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenyloksylowa' lub alkinyloksylowa o 3—6 ato¬ mach wegla, alifatyczna, araliifiatyCzna lub aroma¬ tyczna nizsza grupe acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, grupe' cykloalkilowa o 3—7 ato¬ mach wegla, grupe o wzorze —Q—CO—NHR7Rb, w którym Q oznacza wiazanie proste lub grupe NH, a R7 i Rs oznacza wodór, nizsza grupe alki¬ lowa lub razem z atomem azotu oznaczaja pier¬ scien heterócyklowy, taki jak pirolidynowy, pipe¬ rydynowy lub morfolinowy, lub ewentualnie pod¬ stawiona chlorowcem, grupa alkilowa, alkoksylo¬ wa, nitrowa, cyjanowa lub karboksylowa grupe arylowa lub aryloksylowa, zwlaszcza grupe feny¬ lowa lub fenoksylowa, R2 oznacza grupe acylowa o 2—4 atomach wegla, R3 oznacza wodór lub chlo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6093591 rowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla lub razem z R2 ugrupowanie o wzo¬ rze —CH = CH—CH = CH— lub -n/CH2/n, przy czym n oznacza liczbe 3—5, z powiazaniem wol¬ nych wartosciowosci w polozeniu orto wzgledem siebie, R4 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1^3 atomach wegla, R5 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub razem z R4 oznacza grupe —/CHg/p—, przy czym p oznacza liczbe calkowita 4—6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Rx, R2 i R3—R5 maja znaczenie podane przy wzorze 1, a X oznacza grupe o wzo¬ rze —CO—, —CH2— lub nizsza grupe —CH-alkilo- wa, hydroldzuje sie i otrzymana zasade ewentual¬ nie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem i/lub otrzymany racema-t rozdziela na optyczne anty¬ pody. ^YOCH -CHOH-CH-NH-C-OCH ¦2 - 2 1 WZÓR 1 R. CTy fc OCH2-CH-CH2-NH-C-C=CH R2"^=K OS R5 WZdR 2 /^V0CH2-CH-CH2 R4 (^ )\- C-C-CH RE WZÓR 393591 rJ^OCH2-C^CH2 R3 WZCfR 4 Ri ¦OKt WZÓR 5 OCH2-CHOH-CH2-Hal WZdR 6 Ji '2 ™ OG WZdR 7 1-CH2-Hal *^^T ~ ÓG R3 I4 HC=C-C-HN-C-OC,H- I II 2 5 R5 O WZÓR 8 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 706/77 Cena 10 zl PL