PL96623B1 - Sposob wytwarzania alfa-6-dezoksy-5-hydroksytetracyklin - Google Patents
Sposob wytwarzania alfa-6-dezoksy-5-hydroksytetracyklin Download PDFInfo
- Publication number
- PL96623B1 PL96623B1 PL1975180782A PL18078275A PL96623B1 PL 96623 B1 PL96623 B1 PL 96623B1 PL 1975180782 A PL1975180782 A PL 1975180782A PL 18078275 A PL18078275 A PL 18078275A PL 96623 B1 PL96623 B1 PL 96623B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxytetracycline
- reaction
- deoxy
- triphenylphosphine
- methylene
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SPKHAYONJIUFJL-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.C1=CC=CC=C1 SPKHAYONJIUFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=CC=C1 NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N methacycline Chemical compound C=C([C@H]1[C@@H]2O)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N 0.000 claims 2
- RUYHIJHUVHIMIR-CVHRZJFOSA-N doxycycline HCl Chemical compound [Cl-].O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O RUYHIJHUVHIMIR-CVHRZJFOSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 16
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 12
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 12
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 12
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- MQIKJSYMMJWAMP-UHFFFAOYSA-N dicobalt octacarbonyl Chemical group [Co+2].[Co+2].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-] MQIKJSYMMJWAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 4
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 4
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- SGKRLCUYIXIAHR-IPJAVASBSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-IPJAVASBSA-N 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoyl-4-(dimethylazaniumyl)-5,10,11,12a-tetrahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracen-1-olate Chemical compound C1=CC=C2C(C)C(C(O)C3C(C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021604 Rhodium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical group [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ADBMTWSCACVHKJ-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);hydrogen carbonate Chemical compound [Co+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O ADBMTWSCACVHKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Chemical class C=C1CCCCC1 YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triphenylphosphane;trichloride Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia a-6-dezoksy-5-hydroksytetracyklin na drodze redukcji 6-metyleno-54iydroksytetracyklin.Katalizowane hydrogennie szlachetnymi metalami reakcje 6-metylenotetracyklin, llHa-chlorowco-6- -metylenotetracyklin, jak tez ich soli addycyjnych z kwasami i kompleksów z solami wielowartoscio- wych metali, z wodorem, prowadzace do otrzyma¬ nia odpowiednich epimerów a- i ^-6-dezoksytetra- cyklin sa omówione w opisie patentowym St. Zjedn.Am. nr 3 200 149.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 444 198 podana jest metoda polegajaca na redukcji wodo¬ rem odpowiednich tetracyklin w obecnosci katali¬ tycznych ilosci podtrutego szlachetnego metalu, dzieki której otrzymuje sie a-6Hdezoksytetracykline z wieksza wydajnoscia w stosunku do /?-6-dezo- ksytetracyklina.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 2 984 686 opisana jest metoda usuwania z czasteczki lla-chlo- rowco-6-metyIenotetracykliny atomu chlorowca na drodze redukcji wodorem w obecnosci katalitycz¬ nych ilosci szlachetnego metalu. Redukcja lla-chlo- rowcx-6-meftylenotertraicyklA ich soli i kompleksów w obecnosci szlachetnego metalu z uzyciem hydra¬ zyny jako zródla wodoru podana jest w niemiec¬ kim opisie patentowym nr 2131 944.W brytyjskim opisie patentowym nr 1 296 340 opi¬ sana jest metoda tego typu redukcji z zastosowa- 2 niem katalizatora takiego jak nikiel Raney'a i ko¬ balt Raney'a.Sposób wytwarzania kompleksów halogenków ro¬ du, w sklad których wchodza trzeciorzedowe ligan- dy fosfinowe lub arsynowe, oraz ich zastosowanie do katalitycznego uwodornienia homogennego, po¬ dany jest w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 639 439.Sposób wytwarzania i zastosowania w roli katali- io zatorów uwodornienia rozpuszczalnych kompleksów metali z grupy platynowców, w sklad których wcho¬ dzi chlorowiec i trzeciorzedowa fosfina, arsyna, an- tymonowodór lub amina opisany jest w brytyjskich opisach patentowych: nr nr 1138 601 (1 styczen 1969 r.); 1219 763 (opublikowany dnia 20 stycznia 1971 roku); 1121 642 (31 lipca 1968 r.); i w patencie St. Zjedn. Ameryki 3 489 (13 styczen 1970). Reakcja uwodornienia nienasyconych zwiazków organicz¬ nych, szczególnie olefiLn, prowadzona w obecnosci tego typu katalizatorów pozwala na uzyskanie lep¬ szych warunków w porównaniu z heterogenna re¬ akcja katalitycznego uwodornienia.W patencie niemieckim OS 2 308 227 opublikowa¬ nym 30 sierpnia 1973 r. opisany jest sposób wytwa- rzania a-6-dezoksytetracyklin na drodze uwodor¬ nienia w ukladzie homogenicznym w obecnosci trój-(trójfenylofosfino) chlororodu w roli kataliza¬ tora. Katalizator ten przygotowuje sie zawczasu lub otrzymuje bezposrednio w srodowisku reakcji roz- puszczajac trójchlorek rodu w roztworze, w któ- 966233 96623 4 rym znajduje sie jeden do trzech równowazników molarnych trójfenylofosfiny.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 692 864 z 19 wrzesnia 1973 roku opisana jest me¬ toda uwodorniania nienasyconych zwiazków orga¬ nicznych z uzyciem homogennych kompleksów me¬ talu z grupy triady zelaza (nikiel, kobalt, zelazo) z trzeciorzedowymi fosfinami. Typowym opisanym kompleksem jest chlorotrój/trójfenylofosfino/ko- balt/I/.W wielu publikacjach stwierdza sie, ze kataliza homogenna znajduje doskonale zastosowanie w pro¬ wadzeniu reakcji wodorowania wlaczajac w to re¬ dukcje stereospecyficzne, selektywne i asymetrycz¬ ne.O zastosowaniu kompleksów jedinowartosciowego rodu z optycznie czynnymi trzeciorzedowymi Ugan¬ dami fosfiny w roli homogenicznych katalizatorów w celu uzyskania asymetrycznego katalitycznego uwodornienia, donosza: Knowles i wspólpracownicy, dum Commun., str. 1445 (1968), Homer i wspól¬ pracownicy,1 Angew. Chem., Int. Ed., 7, 942 (1968) i patent belgijski nr 766 960 z 10 listopada, 1971 r.Nastepujace ostatnio wydane prace podsumowuja osiagniecia w tej dziedzinie: Harmon i wspólpr., Chem. Bev., 73, 21^-52 (1973); Knowles i wspólpr., Chem. Commun., str. 10 (1972); Grubbs i wspólpr., J. Am. Chem. Soc., 93, 3062 (1971); Kagan i wspólpr., J. Aim. Chem. Soc.; 94, 6429 (1972); & "Homogenous Catalysis, Industrial Applications and Implications", Tom 70, Advances in Chemistry Series, wydane przez American Chemical Society, Washington, D.C. (1968); "Aspects of Homogenous Catalysis" Tom I str. 5—75 (1970), wydany przez R. Ugo i wydany przez Carlo Manfredi, Milan, Italy; oraz VoTPin i wspólpr. Russian Chemical Revievs, 38, 273—289 (1969).Znany jest sposób homogennej katalizy uwodor¬ nienia: egzocyklicznych grup metylenowych w me- tylenocykloheksanach (Augustini i wspólpr., Ann.N.Y. Sci., 158, 482—91 (1969)); koronopiliny (Ruesch i wspólpr., Tetrahedron, 25, 807—11 (1969)); i pro¬ duktów posrednich stereoselektywnej calkowitej syntezy seycheleny (Kers i wspólpr. Chem, Com- muns. 1069—70 (1969)), przy uzyciu trój/trójfenylo- fosfino/chlororodu w roli katalizatora.We wszystkich opisanych metodach redukcje sub- stratu przeprowadza sie zaf pomoca gazowego wo: doru w obecnosci katalizatora.Eichteman i wspólpr., J. Org. Chem., 33, 1281 (1968) i Taylor i wspólpr., J. Org. Chem. 37, 3913 (1972) stosowali wodorokarbonylek kobaltu, HCo(CO), lub HCo(CO)4 w roli czynników reduk¬ cyjnych olefiny lub zwiazki aromatyczne. Podane wyzej wodorokarbonylki kobaltu otrzymywali na drodze redukcji osmiokarbonylku dwukobaltowego za pomoca gazowego wodoru w podwyzszonej tem¬ peraturze.Odkryto, ze okreslona wzorem 1, a-6-dezoksy-5- -hydroksytetracykliine i jej sól addycyjna z kwa¬ sem chlorowodorowym otrzymuje sie w reakcji 6-metyleno-5-hydiroksytetracykliny o wzorze 2, z- osmiokarbonylkiem dwukobaltowym, trójfenylofo- swina i kwasem solnym w stosunku molowym 6-metyleno-5-hydiroksytetracykliny/osmiokarbonylku dwukobaltu/trójfenylofosfiny/ kwasu chlorowodoro¬ wego, równym 1,0/ 1,0 /0,1—0,2/1,5—2,0, prowadzonej w odpowiednim rozpuszczalniku i obojetnej atmo¬ sferze, w temperaturze reakcji rzedu 80—115°C.Sposobem wedlug wynalazku chlorowodorek a-6^dezoksy-5-hydroksytetracykliny otrzymuje sie w reakcji 6-metyleno-5-hydiroksytetracykliny lub jej soli addycyjnej z kwasem chlorowodorowym, z osmiokarbonylkiem diwukobaltowym, trójfenylófo- sfina i kwasem solnym uzytymi w stosunku molo¬ wym 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny / Osmio¬ karbonylku dwukobaltowego / trójfenylofosfiny / kwasu chlorowodorowego równym 1,0/ 1,0/ 0,1—0,2 / 1,5—2,0, prowadzonej w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, w obojetnej atmosferze i w temperaturze rze¬ du 80—115°C.Zupelnie niespodziewanie okazalo sie, ze egzo- cyklicznel podwójne zwiazki 6-metylenotetracykliny ulegaly latwo redukcji sposobem wedlug wynalaz¬ ku, bez uzycia gazowego wodoru do samej reakcji lub do otrzymania odczynników do reakcji. Okaza¬ lo sie równiez, ze czasteczka tetracykliny nie roz¬ klada sie, a równiez nie podlega nieodwracalnemu kompleksowaniu pod wplywem osmiokarbonylku dwukobaltowego Co*(CO)8, kwasu chlorowodorowe¬ go i/Lub trójfenylofosfiny.Sposób wedlug wynalazku charakteryzuje rów¬ niez to, ze opisana redukcja jest procesem wysoce specyficznym prowadzacym glównie do utworzenia a-6-dezoksy-5-hydroksy^tetracykliny, a nie odpo¬ wiedniego p- epimeru.Opisana wyzej reakcje ilustruje schemat 1, gdzie wzór A oznacza a-6-dezoksy-5-hydirotetracykline, wzór B ^-6-dezoksy-5-hydroksytetracykline, HA oznacza kwas mineralny jak kwas chlorowodorowy.Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. Korzy¬ stnie stosuje sie taki rozpuszczalnik, zeby w wa¬ runkach reakcji wszystkie odczynniki weszly do roz¬ tworu.Korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik, w którym rozpuszcza sie osmiokarbonylek dwukobaltowy i 6-metylenotetracyklina w postaci soli addycyjnej mineralnego kwasu.Praktycznie stosuje sie mieszanine cieklego aro¬ matycznego rozpuszczalnika takiego jak benzen, toluen lub ksylen i aprotonowego wysokopolamego rozpuszczalnika takiego jak dwumetyloformamid, dwumetyioacetamid lub heksametylofosforamid.Rozpuszczalniki aromatyczne sluza do rozpuszcze-, nia karbonylku kobaltu, a polarne, aprotonowe roz¬ puszczalniki sluza do rozpuszczenia 6-metylenote¬ tracykliny, trójfenylofosfiny i kwasów mineralnych.Rozpuszczalniki te nalezy stosowac w jak najmniej¬ szych ilosciach pozwalajacych tylko na rozpuszcze¬ nie odczynników uzytych do reakcji. Uzycie wiek¬ szej ilosci rozpuszczalnika prowadzi, jak wiadomo, do przedluzenia czasu reakcji i rozkladu odczynni¬ ków lub utworzonych produktów.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie mieszanine benzen-dwumetylofofmamid lub benzen-dwumetyloacetamid.Jak juz wyzej wspomniano reakcje prowadzi sie w atmosferze obojetnych gazów, nie reagujacych z zadnym z substratów lub produktów reakcji. Ta¬ kie gazy jak tlen, powietrze lub dwutlenek wegla 40 45 50 55 6096623 6 wplywaja szkodliwie na przebieg reakcji. Takie ga¬ zy jak azot, argon lub hel stwarzaja dogodna at¬ mosfere do prowadzenia reakcji, korzystnie sto¬ suje sie azot i argon. Chociaz zakres temperatury reakcji 8&—115°C, w której mozna prowadzic pro¬ ces reakcji jest dosc szeroki, to jednak przekro¬ czenie granic tego zakresu temperatur moze miec ujemny wplyw na przebieg reakcji. Prowadzenie reakcji w temperaturze nizszej od 70°C powoduje obnizenie szybkosci procesu redukcji i niecalkowity przebieg reakcji nawet po wydluzeniu czasu reakcji.Prowadzenie (reakcji w temperaturze wyzszej od 115°C powoduje silny rozklad wytworzonej a-6-de- zoksy-5-hydroksytetracykliny. Korzystnie stosuje sie zakresl temperatur 90—95°C, który pozwala na uzyskanie produktu z dobra wydajnoscia, bez jego rozkladu.Jak wiadomo czas reakcji zalezy od róznych""pa- rametrów, takich jak na przyklad temperatury re¬ akcji, wlasciwej substratom aktywnosci, a równiez od stezenia odczynników w srodowisku reakcji. Je¬ zeli stosuje sie tylko dogodny rozpuszczalnik, w którym rozpuszczaja sie wszystkie wyjsciowe wy¬ mienione powyzej odczynniki oraz temperature w zakresie 90—95°C, to reakcja zachodzi calkowicie w ciagu okolo 4 godzin.W sposobie wedlug wynalazku konieczne jest sto¬ sowanie kwasu mineralnego takiego, jak np. kwas chlorowodorowy, chociaz jak wiadomo z doswiad¬ czenia, mozna zastosowac takie kwasy mineralne jak fluorowodorowy, bromowodorowy, jodowodoro- wy, siarkowy, siarkawy, fosforowy lub azotowy.Wyjsciowy suhstrat 4)-metyleno-5-hydroksytetracyk- line wprowadza sie do srodowiska reakcji w po¬ staci wolnej zasady, po czym dodaje sie oddzielnie kwas chlorowodorowy, lub odwrotnie, wyjsciowa tetracykline wprowadza sie w postaci soli addycyj¬ nej z kwasem chlorowodorowym i dodaje, jezeli jest to konieczne, dodatkowa ilosc kwasu solnego.Z powodu niewielkiej trwalosci tetracykliny w po¬ staci wolnej zasady, a duzej trwalosci chlorowodor¬ ku tetracykliny korzystniej stosuje sie ta droga dru¬ ga postac tetracykliny.Jezeli stosuje sie równomolowa lub równowazni¬ kowa ilosc kwasu solnego, otrzymuje sie chlorowo¬ dorek a-6-ójezoksy-5-hydroksytetracykliny, ale z ntonajwieksza wydajnoscia i niezbyt czysty. Korzy¬ stnie stosuje sie kwas w ilosci wiekszej niz molo¬ wej lub równowaznikowej na mol 6-metylenotetra- cykliny, i w tym celu do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie dodatkowa ilosc kwasu. Ze wzgledu na nie- trwalosc a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny w wa¬ runkach reakcji w obecnosci zbyt wysokich stezen kwasu, pozadane jest stosowanie nie wiekszej ilosci niz 3,5 równowazników, korzystnie 1, 5—2 równo¬ wazników kwasu na mol wyjsciowej tetracykliny.Sposród wymienionych wyzej kwasów mineral¬ nych korzystnie stosuje sie kwas chlorowodorowy.Praktycznie w przypadku stosowania kwasu chlo¬ rowodorowego lub innego kwasu mineralnego, do¬ daje sie czesto ten kwas rozpuszczony w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku do roztworu 6-mety- leno-5-hydroksytetracykliny w postaci chlorowodor¬ ku, do chwili uzyskania pozadanego stezenia kwasu.Duzy wplyw na przebieg tworzenia sie produk¬ tów reakcji wywiera trójfenylofosfina. Inne fosfi- ny, takie jak trójalkilo-, trójcykloalkilo i podsta¬ wione trójfenylofosfiny, nie umozliwiaja uzyska¬ nia tak dobrych wyników jak w przypadku trój- fenylofosfiny. Ilosc zastosowanej trójfenylofosfiny wywiera wyrazny wplyw na proporcje pomiedzy a-6-dezoksy-5-hydroksytetracyklina, pozadanym pro¬ duktem reakcji, a /?-6-dezoksy-5-hydioksy1«tracykli- na, w produktach reakcji. Dogodnie, w celu uzyska¬ nia odpowiedniej proporcji miedzy a- i /7-6-dezoksy- -5-hydroksytetracyklina, stosuje sie 0,1—0,2 równo¬ wazniki trójfenylofosfiny na mol 6-metylenotetra- cyfcliny.Korzystnie stosuje sie 0,1 równowaznika trójfeny¬ lofosfiny na mol wyjsciowego substratu.Stwierdzono doswiadczalnie, ze zastosowanie 2 do równowazników osmiokarbonylku dwukobaltowe- go na mol 6-metyleno-tetracykliny, albo 1 równo¬ waznika na mol tetracykliny nie ma wplywu na przebieg reakcji, ani na zawartosc a- i /?-6-dezoksy- tetracykliny w produktach reakcji. Stwierdzono, ze stopniowe zmniejszenie ilosci osmiokarbonylku dwu- kobaltowego od 1 równowaznika do 0,1 równowaz¬ nika powoduje zmniejszenie sie calkowitej ilosci wytworzonych produktów reakcji. Korzystnie sto¬ suje sie 1 równowaznik osmiokarbonylku dwuko- baltowego na mol wyjsciowej tetracykliny.Mieszanie odczynników przed reakcja nie jest konieczne aczkolwiek uzyskuje sie niewielkie pod¬ wyzszenie wydajnosci jesli przed dodaniem 6-mety- lenotetracykliny lub jej soli z kwasem chlorowodo¬ rowym, w temperaturze 85°C miesza sie w ciagu minut osmiokarbonylek dwukobaltu, trójfenylo- fosfine, kwas chlorowodorowy i aprotonowe, polarne rozpuszczalniki.W celu skrócenia czasu wyodrebnienia i identy¬ fikacji produktów reakcji w mieszaninie reakcyjnej stosuje sie oszczedzajac czas chromatografie cienko¬ warstwowa i wysokocisnieniowa chromatografie cieczowa.Produkt, a-6^ezoksy-5-hydroksy1etracyklina wy¬ stepuje w mieszaninie reakcyjnej w postaci soli ad¬ dycyjnej z kwasem chlorowodorowym. W celu wy¬ odrebnienia a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny z mieszaniny reakcyjnej korzystnie mieszanine prze¬ sacza sie i z przesaczu odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalniki aromatyczne. Po¬ zostaly polarny roztwór przesacza sie i do przesa¬ czu dodaje nasycony wodny rozwtór kwasu sulfo- salicylowego. Po dodaniu wody wydziela sie z roz¬ tworu sole kwasu sulfosalicylowego produktów re¬ akcji, jak równiez sól nieprzereagowanej 6-metyle- notetracykliny. Dalsze oczyszczanie polega na re¬ krystalizacji wydzielonych produktów z ukladu metanol-woda.Dogodne warunki reakcji redukcji 6-metyleno-5- -hydroksy-tetracykliny do a-6-dezoksy-5-hydroksyte- tracykliny polegaja na poddaniu wyzej wymienio¬ nej tetracykliny reakcji z osmiokarbonylkiem dwu- kobaltowym i trójfenylofosfina w stosunku molo¬ wym 1,0/ 1,0/ 1,0 w obecnosci kwasu chlorowodoro¬ wego, w rozpuszczalniku benzen — dwumetyloace- tamid lub benzen — dwumetyloformamid, w obo¬ jetnej atmosferze azotu lub argonu i w tempera¬ turze 90—95°C. 40 45 50 55 607 96623 8 Chemia tetracyklin i ich zastosowanie w roli an¬ tybiotyków zwalczajacych rózne zakazenia wywo¬ lane mikroorganizmami jest dobrze znana i opisana w literaturze medycznej. W Encyklopedia of Che¬ mical Technology, 20; 1—33, (1969) R. K. Blackwood opisal szerzej te zwiazki, wraz z a-6-dezoksy-5-hy- diroksytetracyklina oraz sposób ich stosowania w lecznictwie. Wydajnosc procesu okresla sie na pod¬ stawie obecnosci i ilosci a-izomeru.Podane przyklady ilustruja wynalazek nie ogra¬ niczajac jego zakresu.Przyklad I. W uszczelnionej trójszyjnej kol¬ bie umieszcza sie w atmosferze azotu 5,5 mg (0,021 mmola) trójfenylofosfiny w 5 ml suchego benzenu i wstrzykuje poprzez gumowa przepone pokrywaja¬ ca jeden z otworów kolby 360 mg (1,05 mmola) osmiokarbonylku dwukobaltowego w 10 ml suche¬ go benzenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie 30 mi¬ nut w temperaturze pokojowej, po czym wstrzykuje sie roztwór 100 mg (0,21 mmola) chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny w 10 ml wdwu- metyloformamidu i ogrzewa dalej w temperaturze 70°C przez 18 godzin.Pobrana z mieszaniny reakcyjnej próbke podda¬ je sie chromatografii na plytce pokrytej zelem krze¬ mionkowym spryskanej uprzednio mieszanina 0,005 N roztworu octanu sodowego i 0,002 N roz¬ tworu kwasu wersenowego, doprowadzona kwasem octowym do pH równego 6 i suszonej w tempera¬ turze 110°C przez noc. Plytke chromatograficzna rozwija sie w ukladzie o skladzie 95% czterowo- dorofuranu i 5% wody, po czym wywoluje sie amo¬ niakiem i obserwuje zólte plamy a-6-dezoksy-5-hy- droksytetracykliny w swietle ultrafioletowym o dlu¬ gosci 366 m/u. Stwierdza sie, ze stosunek a-6-dezo- ksy-5-hydroksytetaacykliny do ^-6-dezoksy-5-faydro- ksytetracykliny równy jest 5:1.Uzyskana w opisany powyzej sposób mieszanine reakcyjna przesacza sie, a z przesaczu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem benzen. Pozosta¬ ly zielony roztwór przesacza sie, a do przesaczu dodaje sie 2 ml 10% wodnego roztworu kwasu sul- fosalicylowego, a nastepnie 6 ml wody. Powstala zawiesine miesza sie 10 minut, po czym utworzony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Osad ten po rozpuszczeniu w minimalnej ilosci wody wpro¬ wadza sie na szczyt wysokocisnieniowej cieczowej kolumny chromatograficznej wypelnionej 1%^ poli¬ merem metakrylowym w postaci czwartorzedowej soli amonowej na nosniku o kontrolowanej po¬ wierzchniowej porowatosci (opis patentowy St.Zjedn. Am. nr 3 485 658 i nr 3 505 785). Produkt eluuje sie pod cisnieniem 11,9 atm buforem zlozo¬ nym z 0,005 N roztworu octanu sodowego i 0,002 N roztworu kwasu wersenowego o pH doprowadzonym za pomoca kwasu octowego do wartosci 5,8. Obec¬ nosc tetracykliny w eluacie stwierdza sie za pomoca swiatla ultrafioletowego o dlugosci 254 m/n, a za¬ pisu dokonuje aparat samopiszacy Varian A-25. Po¬ miary wskazuja, ze a-6-dezoksytetracykline i /7-6- -dezoksy-5-tetracykline otrzymano z wydajnoscia —40% z czego na poszukiwany a^epimer przy¬ pada 83% calej ilosci tetracykliny, a na /?-epiimer 17%.Przyklad II. W sposób podobny do opisane¬ go w przykladzie I poddaje sie reakcji w atmosfe¬ rze azotu 72 mg (0,21 mmola) osmiokarbonylku dwukobaltowego w 5 ml benzenu z 5,5 mg (0,021 mmola) trójfenylofosfiny w 5 ml benzenu i, 100 mg (0,21 mmola) chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksy tetracykliny w 10 ml dwumetyloformamidu. Do mieszaniny o podanym skladzie dodaje sie 1 ml benzenu zawierajacego 19,6 mg (0,21 mmola) kwasu siarkowego i mieszanine ogrzewa sie w tempera- io turze 70°C przez 16 godzin. Mieszanine reakcyjna poddana wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej w sposób opisany w przykladzie I i stwierdzo¬ no, ze glównym skladnikiem tej mieszaniny jest a-6-o^zoksy-5-hydflX)ksytetracyklina.Przyklad III. Analogiczne wyniki uzyskuje sie, jesli zamiast kwasu siarkowego stosuje sie kwas fosforowy, bromowodorowy, jodowodorowy lub azotowy.Przyklad IV. W kolbie trójszynej, w atimosfe- rze argonu miesza sie w ciagu 15 minut w pokojo¬ wej temperaturze roztwór utworzony z 35 mg (0,13 mmola) trójfenylofosfiny w 0,5 ml benzenu i 180 mg (0,52 mmola) osmiokarbonylku dwukobaltowego w 4,5 ml benzenu. Do tego roztworu kolejno dodaje sie roztwór 250 mg (0,52 mmola) chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny w 2,5 ml dwu¬ metyloformamidu i 0,6 ml roztworu o skladzie 1 czesc objetosciowa dwumetyloacetamidu i 1 czesc objetosciowa 12 N kwasu solnego (3,4 mmola), po so czym mieszanine reakcyjna miesza sie w tempera¬ turze 115°C przez 4 godziny. Po zakonczeniu mie¬ szania roztwór ochladza sie do temperatury pokojo¬ wej i przesacza. Z przesaczu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem benzen i roztwór ponow- nie przesacza, a do przesaczu dodaje sie kolejno ,0 ml 10% roztworu kwasu sulfosalicyiowego i 15 ml wody. Wytworzony osad soli kwasu sulfo¬ salicyiowego odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie - 445 mg produktu, co stanowi 72% wydajnosci. Za 40 pomoca wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej próbki tej soli stwierdzono, ze a-6-dezoksy-5- hydroksytetmacyklina stanowi 75—80% próbki, /?-6- ^dezoksy-5-hydroksytetracyklina stanowi 1—2%, a 15—20% stanowi nieprzereagowana 6-metyleno-5- 45 -hydnoksytetracyfcliina.Surowy produkt skrystalizuje sie z mieszaniny metainolHwcda, a tnafttepnde praeprorareKfaa w chloro¬ wodorek wprowadzajac rekrystalizowana sól do mieszaniny etanol-woda zawierajacej kwas chlo- so rowodorowy. Wydzielony osad soli tetracykliny w postaci chlorowodorku oczyszcza sie na drodze re¬ krystalizacji z etanolu zawierajacego niewielka ilosc wody.Przyklad V. Do roztworu 27,5 mg (0,104 mmo- 55 la) trójfenylofosfiny w 5 ml benzenu, w atmosferze azotu dodaje sie kolejno roztwór 180 mg (0,52 mmo¬ la) osmiokarbonylku dwukobaltowego w 5 ml ben¬ zenu, roztwór 250 mg chlorowodorku 6-metyleno- -5-hydroksytetracykliny w 5 ml dwumetyloforma- eo midu i 18 mg (0,52 mmola) chlorowodorku w 1 ml dwumetyloformamidu, po czym otrzymana miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w temperaturze 85°C przez 3 godziny. Na podstawie wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej stwierdza sie, ze nastapila 65 calkowita redukcja wyjsciowej tetracykliny.9 96623 Mieszanine reakcyjna schladza sie do temperatury pokojowej i przerabia w sposób opisany w przy¬ kladzie I. Sole kwasu sulfosalicylowego tetracyklin otrzymane w ilosci 260 mg skladaja sie w 98% z a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykIiny. Surowy pro¬ dukt w postaci soli kwasu sulfosalicylowego wpro¬ wadza sie do mieszaniny etanol-woda zawierajacej kwas chlorowodorowy, w celu przeprowadzenia go w sól tego kwasu. Chlorowodorek tetracykliny kry¬ stalizuje sie z mieszaniny metanol-woda i otrzymu¬ je czysty chlorowodorek a-6-dezoksy-5-hydroksyte- tracykliny.Przyklad VI. Reakcje redukcji powtarza sie w sposób opisany w przykladzie V, z tym, ze trój- fenylofosfine zastepuje sie podanymi nizej fosfi- nami. Ponizej podano zawartosc w otrzymanym produkcie: a-6-dezoksy-5-hydroksyte1racykliiny (cc-de- zoxy), ^-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliiny (£-dezo- xy) i substancji wyjsciowej 6-metyleno-5-hydroksy- tetracykliny (metacyklina).Fosfina (C4H,),P (cyklo C^nJjP (p-CH,OC,H4)sP (p-FC,H4),P % a-dezoxy 19 23 26—55 38 % ff-dezoxy 0,3 1 0,5—3 0,6 % 1 Meta- cykliny 80 77 42—74 61 | Przyklad VII. Stosujac 27,5 mg (0,1 mmola) trójfenylotfosfiny w 25 ml benzenu, 342 mg (1 mmol) osmiokarbonylku dwukobaltowego w 10 ml ben¬ zenu i 399 mg (1 mmol) 6Mmetyleno-5-hydaxxkByteitra- cykliny w 40 ml dwumetyloformamidu zawieraja¬ cego 54 mg (1,5 mmola) chlorowodorku i postepujac zgodnie z opisem podanym w przykladzie I otrzy¬ muje sie z prównywalna wydajnoscia a-dezoksy-5- -hydroksytetracykline. PL PL PL PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania chlorowodorku a-6-dezo- ksy-5-hydroksytetracykliny na drodze redukcji 6^metyleno-5-hydroks3rbetracykliny w obecnosci ka¬ talizatora, znamienny tym, ze 6Hmetyleno-5-hydro- ksytetracykline lubi jej sól z kwasem chlorowodo¬ rowym poddaje sie reakcji z - osmiokarbonylkiem dwukobaltowym, trójfenylofosfina i kwasem mine¬ ralnym w stosunku molowym 6-metyleno-5-hydro- ksytetracykKny/osmiokarbonylku dwukobaltu/trójfe- nylofosfiny do kwasu mineralnego odpowiednio jak 1,0/ 0,1—5/ 0,1—0,2/ 1,5—3,5, w rozpuszczalniku od¬ czynników, w obojetnej atmosferze i w tempera¬ turze reakcji rzedu 80—115°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas mineralny stosuje sie kwas chlorowodo¬ rowy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze substraty poddaje sie reakcji w proporcji odpowied¬ nio jak 1,0/ 1,0/ 0,1—0,2/ 1,5—2.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 90—95°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze substraty wymienione w zastrz. 1 poddaje sie re¬ akcji w proporcji molowej odpowiednio jak 1,0/ 1,0/ 0,1/1,
5.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki stosuje sie benzen-dwumetylo- formamid lub benzen-dwumetyioacetamid.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnej atmosferze azo¬ tu lub argonu. CH,J!hM(ch*)2 -OH -C0NH, OH 0 0^0 Nzór i CH,0H N(CH9)2 H=Hf OH -C0NH *Pfc,HA HO 0 H C..QH N(CH3)2 HZQrZ OH C0NH2 0 0 mór A tizór B Schemat 1 PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US473791A US3907890A (en) | 1974-05-28 | 1974-05-28 | Preparation of alpha-6-deoxy-5-hydroxytetracycline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96623B1 true PL96623B1 (pl) | 1978-01-31 |
Family
ID=23880982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975180782A PL96623B1 (pl) | 1974-05-28 | 1975-05-28 | Sposob wytwarzania alfa-6-dezoksy-5-hydroksytetracyklin |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3907890A (pl) |
| JP (1) | JPS585185B2 (pl) |
| AR (1) | AR204864A1 (pl) |
| AT (1) | AT338421B (pl) |
| BE (1) | BE829344A (pl) |
| BG (1) | BG29427A3 (pl) |
| CA (1) | CA1029719A (pl) |
| CH (1) | CH602592A5 (pl) |
| CS (1) | CS176141B2 (pl) |
| DE (1) | DE2520546A1 (pl) |
| DK (1) | DK145877C (pl) |
| EG (1) | EG11666A (pl) |
| ES (1) | ES437047A1 (pl) |
| FI (1) | FI58910C (pl) |
| FR (1) | FR2272978B1 (pl) |
| GB (1) | GB1478587A (pl) |
| HK (1) | HK28579A (pl) |
| HU (1) | HU169913B (pl) |
| IE (1) | IE41554B1 (pl) |
| IL (1) | IL47118A (pl) |
| IN (1) | IN141263B (pl) |
| KE (1) | KE2935A (pl) |
| LU (1) | LU72566A1 (pl) |
| MY (1) | MY7900244A (pl) |
| NL (1) | NL180310C (pl) |
| NO (1) | NO146199C (pl) |
| PH (1) | PH10678A (pl) |
| PL (1) | PL96623B1 (pl) |
| RO (1) | RO72528A (pl) |
| SE (1) | SE421612B (pl) |
| SU (1) | SU578865A3 (pl) |
| YU (1) | YU39319B (pl) |
| ZA (1) | ZA752639B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962131A (en) * | 1975-01-28 | 1976-06-08 | Pfizer Inc. | Rhodium containing catalyst and use thereof in preparation of 6-deoxy-5-oxytetracycline |
| US4218340A (en) * | 1975-11-19 | 1980-08-19 | Eastman Kodak Company | Nickel and cobalt containing carbonylation catalyst compositions for the production of carboxylic acids and their esters |
| US4374752A (en) * | 1981-06-30 | 1983-02-22 | Union Carbide Corporation | Catalyst and process for the conversion of methanol to acetaldehyde |
| US4550096A (en) * | 1982-01-19 | 1985-10-29 | Plurichemie Anstalt | Homogeneous catalytic system comprising rhodium, hydrazine and phosphine and a process for the preparation of same |
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
| JPS6220097A (ja) * | 1985-07-19 | 1987-01-28 | 能美防災株式会社 | 蓄積型火災受信機 |
| JPS6425298A (en) * | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Yazaki Corp | Gas leakage warning device |
| US4973719A (en) * | 1988-10-28 | 1990-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US4902447A (en) * | 1988-10-28 | 1990-02-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein |
| EP0391005B1 (en) * | 1989-04-03 | 1991-10-16 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US4987242A (en) * | 1988-10-28 | 1991-01-22 | Jagmohan Khanna | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US5049683A (en) * | 1989-01-04 | 1991-09-17 | Houba, Inc. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1430859A (pl) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| GB1182353A (en) * | 1966-02-07 | 1970-02-25 | Montedison Spa | Cobalt Hydrocarbonyls |
| US3444198A (en) * | 1967-02-13 | 1969-05-13 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| US3692864A (en) * | 1970-09-30 | 1972-09-19 | Texaco Inc | Hydrogenation process utilizing homogeneous metal catalysts |
| US3717585A (en) * | 1971-01-08 | 1973-02-20 | Phillips Petroleum Co | Promoted trihydrocarbylphosphine modified carbonyl cobalt catalyst system |
-
1974
- 1974-05-28 US US473791A patent/US3907890A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258926A patent/AR204864A1/es active
- 1975-03-19 IE IE591/75A patent/IE41554B1/en unknown
- 1975-04-10 SE SE7504140A patent/SE421612B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-17 CA CA224,909A patent/CA1029719A/en not_active Expired
- 1975-04-17 NO NO751389A patent/NO146199C/no unknown
- 1975-04-18 IL IL47118A patent/IL47118A/xx unknown
- 1975-04-18 IN IN775/CAL/1975A patent/IN141263B/en unknown
- 1975-04-23 ZA ZA00752639A patent/ZA752639B/xx unknown
- 1975-04-23 PH PH17008A patent/PH10678A/en unknown
- 1975-04-26 ES ES437047A patent/ES437047A1/es not_active Expired
- 1975-05-06 DE DE19752520546 patent/DE2520546A1/de active Pending
- 1975-05-12 AT AT359375A patent/AT338421B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-15 FI FI751437A patent/FI58910C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-20 GB GB21672/75A patent/GB1478587A/en not_active Expired
- 1975-05-21 NL NLAANVRAGE7505943,A patent/NL180310C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 CH CH658575A patent/CH602592A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 HU HUPI472A patent/HU169913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 SU SU7502139303A patent/SU578865A3/ru active
- 1975-05-22 DK DK225075A patent/DK145877C/da active
- 1975-05-22 RO RO7582307A patent/RO72528A/ro unknown
- 1975-05-22 JP JP50061419A patent/JPS585185B2/ja not_active Expired
- 1975-05-22 BE BE1006680A patent/BE829344A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-23 YU YU1328/75A patent/YU39319B/xx unknown
- 1975-05-23 FR FR7516196A patent/FR2272978B1/fr not_active Expired
- 1975-05-23 CS CS3638A patent/CS176141B2/cs unknown
- 1975-05-23 LU LU72566A patent/LU72566A1/xx unknown
- 1975-05-26 BG BG030090A patent/BG29427A3/xx unknown
- 1975-05-27 EG EG314/75A patent/EG11666A/xx active
- 1975-05-28 PL PL1975180782A patent/PL96623B1/pl unknown
-
1979
- 1979-03-16 KE KE2935A patent/KE2935A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK285/79A patent/HK28579A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY244/79A patent/MY7900244A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2641910B1 (en) | Chiral spiro-pyridylamidophosphine ligand compound, synthesis method therefor and application thereof | |
| PL96623B1 (pl) | Sposob wytwarzania alfa-6-dezoksy-5-hydroksytetracyklin | |
| KR870000210B1 (ko) | 로듐촉매의 제조방법 | |
| EP0337665A2 (en) | Process for preparing 4-demethoxydaunomycinone | |
| WO2016141840A1 (zh) | 氢氧化钠环境下合成医药中间体菲化合物的方法 | |
| US4902447A (en) | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein | |
| CN109824725A (zh) | 一种4-磷酸酯-2h-色烯衍生物的制备方法 | |
| US4987242A (en) | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines | |
| EP4389732A1 (en) | Method for synthesizing 5,8-diamino-3,4-dihydro-2h-1-naphthalenone and intermediate compound used therein | |
| JP2002539216A (ja) | ホスファベンゾール化合物および該化合物のヒドロホルミル化触媒のための配位子としての使用 | |
| US4990636A (en) | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein | |
| CN111777559B (zh) | 基于端炔制备多取代吡唑的方法 | |
| KR800000085B1 (ko) | α-6-데옥시-5-하이드록시 테트라사이클린염산염의 제조방법 | |
| CN115650837A (zh) | 一种利用α,β不饱和烯酮的1,4加成反应制备酮类化合物的方法 | |
| CN117185925A (zh) | 一种多取代芳基羧酸酯化合物的制备方法 | |
| CN114437028A (zh) | 一种镍催化的羰基化反应生成n-取代邻苯二甲酰亚胺类化合物的方法 | |
| CN111333513A (zh) | 一种2,4-二氟-3-硝基苯甲酸的制备方法 | |
| CN112028935A (zh) | 一种乙烯基膦酸酯的制备方法 | |
| JPS58131950A (ja) | ６−デオキシテトラサイクリンの製法 | |
| CN106866521A (zh) | 苯甘氨酸烷基取代类衍生物及其合成方法 | |
| IE900005A1 (en) | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and¹hydrogenation catalyst useful therein |
