PT782982E

PT782982E - Processo para a preparacao de derivados do acido 0-cloro-metil-fenilglioxilico

Info

Publication number: PT782982E
Application number: PT96810878T
Authority: PT
Inventors: Pfiffner Dr Albert; Jean-Marie Asserco; Hans-Dieter Schneider; Werner Pfaff
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-01-03
Filing date: 1996-12-17
Publication date: 2000-10-31
Also published as: KR100540153B1; MX9700003A; ES2147357T3; US6124493A; SK168996A3; HK1048982A1; CN1167756A; KR100540148B1; AU714429B2; CZ290146B6; CA2194203A1; PL184464B1; BR9700009A; JP4621308B2; IL119922A0; US5756811A; JPH09227486A; DK0782982T3; CZ397A3; GR3033714T3

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO o-CLORO-METIL-FENILGLIOXÍLICO"

A invenção relaciona-se com um processo para a preparação de um composto de fórmula I

em que: X representa uma unidade inerte para as reacções; m é 0 até 4; R3 representa hidrogénio, CH3, CH2F ou CHF2; Y representa um grupo OR4, N(R5)2, ou N(CH3)OCH3; R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio ou CpCg-al quilo; ou

(R5)2 conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído; caracterizado por se fazer reagir a) um composto de fórmula II -2-

em que X e m têm os significados referidos para a fórmula I e

Rj e R2 independentemente um do outro representam Ci-C6-alquilo, CrC6- alcenilo, C1 -Cô-alcoxialquilo, ou C3-C6-cicloalquilo, ou

Ri e R2 conjuntamente com um átomo de azoto de um anel com 6 ou 7 membros opcionalmente substituído, que adicionalmente ao átomo de azoto ainda pode ter um outro átomo de azoto, com um composto de organo lítio de fórmula III

Li-R7 (III)

em que R7 representa uma unidade aniónica orgânica, num solvente aprótico; b) fazer reagir o complexo de lítio assim obtido com um composto de fórmula IV Υ,-CO-CO-Y, IV em que Yj igual ou diferente representa um grupo OR4, N(R6)2, N(CH3)OCH3, imidazole ou halogéneo; R4 representa CpCg-alquilo; R6 representa CpCg-alquilo; ou (Rô)2 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual está ligado representa um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e seguidamente quando Yj representa imidazole ou halogéneo, permuta este por Y, em que Y tem o significado referido para a fórmula I; num compostode fórmula V;

O

c) preferencialmente pela sequência seguinte cl) oximar com o-metilhidroxilamina; ou oximar com hidroxilamina e em seguida metilar ou fluorometilar ou difluorometilar; c2) fazer reagir com um cloroformato.

Os compostos de fórmula I são produtos intermediários importantes para a preparação de microbicidas do grupo dos ésteres do ácido metoximino-fenilglioxílico, tal como descritos por exemplo na EP 254'426, WO 95/18789 e WO-95/21153.

Os conceitos referidos anteriormente têm, a não ser que seja referido o contrário, o significado seguinte: A unidade X pode ser selecionada tal como desejado, desde que seja inerte relativamente às condições reaccionais, por exemplo alquilo, alcenilo, fenilo, benzilo, nitro, alcoxi; preferencialmente é m=0.

Os grupos alquilo são, consoante o número de átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada e representam por exemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, sec-amilo, terc-amilo, 1-hexilo ou 3-hexilo. -4-

Por alcenilo entende-se alcenilo de cadeia linear ou ramificada, como por exemplo alilo, metalilo, 1-metilvinilo ou but-2-en-l-ilo. São preferidas as unidades alcenilo com uma cadeia de comprimento desde 3 até 4 átomos de carbono.

Halogéneos são por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor, cloro ou bromo.

Halogenoalquilo pode conter átomos de halogéneo iguais ou diferentes, por exemplo fluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo.

Alcoxi é por exemplo metoxi, etoxi, propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, iso-butiloxi, sec-butiloxi e terc-butiloxi; preferencialmente metoxi e etoxi.

Cicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. É conhecido de Organic Reactions 26, páginas 1 e seguintes (1979), que as terc-benzilaminas são litiadas com um composto de organo lítio na posição orto e podem ser substituídas com um electrófilo na posição orto. Nesta referência não são no entanto mencionados os derivados do ácido oxálico como electrófilos. É ainda descrito de uma forma geral, na EP-A-178'826, páginas 48-75, que compostos de fenil lítio reagem com ésteres de ácido oxálico para formar ésteres de ácido fenilglioxílico; nos exemplo não são contudo preparados -5- nenhuns compostos de fenil lítio, que na posição orto são substituídos por um grupo amino; além disso para a metalação é utilizada uma mistura de butil-lítio e terc-butóxido de potássio.

Verificou-se então que as benzilaminas de fórmula II podem ser transformadas com um composto de organo lítio e em seguida com um derivado de ácido oxálico de fórmula IV em ésteres do ácido fenilglioxílico de fórmula V.

Além disso é conhecido que as terc-benzilaminas podem ser transformadas com um cloroformato nos respectivos cloretos de benzilo. Assim por exemplo no Indian Jornal of Chemistry, Vol.31B, pag.626 (1992) uma o-hidroxibenzil-dietilamina é transformada com cloroformato de etilo no respectivo cloreto de benzilo.

Constatou-se ainda que a reacção análoga pode ser realizada com bom rendimento também com as benzilaminas que têm na posição orto um grupo 1,2-dioxo ou l-cetoximino-2-oxo, mantendo-se este grupo inalterado, o que do ponto de vista da reactividade deste grupo funcional é surpreendente.

Pelo processo segundo a invenção é proporcionada uma nova via sintética para microbicidas do grupo dos ésteres do ácido metoximino-fenilglioxílico de fórmula IX, tal como descritos por exemplo na EP 254'426, WO 95/18789 e WO-95/21153, caracterizado por adutos facilmente acessíveis, bons rendimentos em cada um dos passos e de boa realização técnica de cada um dos passos reaccionais.

Esta nova síntese está representada no esquema reaccional 1. -6- Esquema reaccional 1

Os passos reaccionais são realizados preferencialmente com se segue:

Passo reaccional a)

Temperatura reaccional desde 0 até 120°C, preferencialmente 20°C até ao ponto de ebulição do solvente. O composto de organo lítio de fórmula III é butil-lítio, sec-butil-lítio, hexil-lítio, di-isopropilameto de lítio (LDA), hexametildissilazeto de lítio ou tetrametilpiperideto de lítio (LTMP); particularmente preferido é o butil-lítio. São vantajosos 0,5-1,5 equivalentes molares do composto de organo lítio em relação ao composto de fórmula II.

Como adutos são preferidos compostos de fórmula II, em que m é 0 e

Ri e R.2 são Ci-Có-alquilo ou Rj e R2 conjuntamente com 0 átomo de azoto são piperidina.

Passo reaccional b)

Temperatura reaccional desde -50°C até ao ponto de ebulição do solvente; preferencialmemnte desde -20 até 30°C. São utilizados 0,9-4 equivalentes molares do derivado do ácido oxálico de fórmula IV, em relação ao composto de fórmula II. O derivado do ácido oxálico, particularmente um éster, também pode ser utilizado como solvente. São adequados como solventes para os passos reaccionais a) e b) um éter ou um hidrocarboneto ou uma sua mistura; -8-

particularmente hexano, benzeno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter terc-butil-metílico, éter di-isopropílico, dimetoxietano, dietoxietano, dietoximetano. Os dois passos reaccionais são preferencialmente realizados na mesma mistura de solventes.

Se no derivado do ácido oxálico de fórmula IV Yt representar halogéneo ou imidazole, o respectivo halogeneto de ácido glioxílico de fórmula V ou o derivado de imidazole é transformado no respectivo éster ou amida com HOR4 ou HN(R5)2 em condições básicas. Além disso o éster de ácido glioxílico pode ser transformado por aminólise com HN(R5)2 na amida do ácido glioxílico desejada ou esterificado com um álcool.

Preferencialmente o éster etílico é transformado no éster metílico ou éster n-pentílico.

Como derivado do ácido oxálico é preferencialmente utilizado um éster, particularmente um éster etílico.

Após o passo reaccional b) a mistura reaccional é acidificada vantajosamente até pH igual ou menor do que 7, por exemplo com um ácido aquoso como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou com um ácido anidro, por exemplo um ácido carboxílico como ácido propiónico ou ácido acético, ou com um sal de amónio; seguidamente a fase orgânica é lavada com água e o produto de fórmula V é purificado por destilação ou cristalização. O produto também pode ser purificado por extracção ácida dos produtos secundários.

Também é possível, após o passo reaccional b), seguir directamente para a reacção cl) ou c2) sem purificação do produto intermediário V.

Passo reaccionàl cl)

Faz-se reagir o composto de fórmula V com o-metilhidroxilamina ou oxima-se com hidroxilamina ou um dos seus sais, por exemplo o cloridrato ou o sulfato, e seguidamente é metilado, por exemplo com iodeto de metilo, cloreto de metilo ou sulfato de dimetilo; ou é fluorometilado com BrCH2F; ou difluorometilado com CICHF2 em condições básicas.

Passo reaccional c2)

Para a permuta do grupo amina por cloro é utilizado preferencialmente cloroformato de etilo. A reacção pode ser realizada num solvente anidro, aprótico ou sem solvente, podendo também ser utilizado como solvente um cloroformato. Solventes preferidos são hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados, ésteres, éteres, cetonas, nitrilos ou um cloroformato, sendo especialmente preferido o benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, nitrobenzeno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, dicloroetano, tricloroetano ou cloroformato de etilo; e particularmente acetato de etilo, éter terc-butil-metílico, metilisobutil cetona e acetonitrilo. A temperatura reaccional é preferenciaalmente desde 0°C até ao ponto de ebulição do solvente, preferencialmemnte 20-120°C.

Em certos casos é vantajoso realizar a reacção em presença de uma base, que é utilizada por exemplo num teor de 1-50% mol em relação ao composto de fórmula V. As bases preferidas são hidrogenocarbonatos ou - 10- carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalino terrosos. O cloroformato pode ser utilizado preferencialmente em excesso e a parte que não reagiu pode ser novamente recuperada; é vantajosa a utilização de um teor de 100-200% mol em relação ao composto de fórmula V. O teor do álcool no cloroformato pode ser seleccionado de qualquer modo, desde que que não ocorram reacções indesejadas; convenientemente contém no máximo 8 átomos de carbono, preferencialmente é um éster Ci-C4-alquílico opcionalmente halogenado, um éster fenílico ou benzílico opcionalmente substituído; particularmente preferido é o cloroformato de etilo.

Ri e R-2 são preferencialmente Cj-C6-alquilo ou

Ri e R2 conjuntamente com o átomo de azoto são piperidina, piperazina, hexahidroazepina ou tetrahidroisoquinolina, particularmente piperidina.

Utilizando uma amina com dois grupos amino, por exemplo piperazina, podem ser utilizados ambos os grupos amino para a reacção, isto é, apenas é necessário neste caso meio equivalente molar da amina.

Bases adequadas são por exemplo hidróxidos, hidretos, amidas, alcanolatos, carbonatos, dialquilamidas ou alquilsililamidas de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, alquilaminas, alcilenodiaminas, opcionalmente N-alquiladas, cicloalquilaminas opcionalmente não saturadas, heterociclos básicos, hidróxidos de amónio bem como aminas carboxíclicas. São por exemplo referidos hidróxido, hidreto, amida, metanolato, carbonato de sódio, terc-butanolato, carbonato de potássio, di-isopropilameto de lítio, bis(trimetil-sililjamida de potássio, hidreto de cálcio, trietilamina, trietilenodiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N-dimetilamina, Ν,Ν-dietilanilina, piridina, 4- - 11

(N,N-dimetilamino)piridina, N-metilmorfolina, hidróxido de benzil-trimetilamónio bem como l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-en(DBU).

Passo reaccional dl

Faz-se reagir o composto de fórmula I com um composto de fórmula HOR, em que R representa uma unidade orgânica, em condições básicas num solvente segundo métodos conhecidos. O composto de fórmula IX assim obtido pode, caso desejado, desde que Y represente um grupo OR4, ser esterificado ou amidado segundo métodos geralmente conhecidos. E particularmente preferido fazer reagir no passo reaccional d) um composto de fórmula I, em que m é 0; R3 representa metilo e Y metoxi ou etoxi, com um composto de fórmula AI ou A2

Na esterificação transforma-se preferencialmente um éster C2-Cg-alquílico, particularmente o éster etílico, no respectivo éster metílico com metanol.

As reacções também podem ser realizadas com catálise de transferência de fase num solvente orgânico, por exemplo cloreto de metileno ou - 12- tolueno, em presença de uma solução aquosa básica, por exemplo solução de hidróxido de sódio, bem como de um catalisador de transferência de fase, por exemplo hidrogeno sulfato de tetrabutilamónio.

As condições reaccionais típicas podem ser retiradas dos exemplos.

Também é objecto da invenção um processo para a preparação de um composto de fórmula V

em que X representa uma unidade inerte para as reacções; m é 0 até 4;

Ri e R2 independentemente um do outro representam CpCe-al quilo, CpCô-alcenilo, Ci-Q-alcoxialquilo, ou C3-C6-cicloalquilo;

Ri e R2 conjuntamente com um átomo de azoto de um anel com 6 ou 7 membros opcionalmente substituído, que adicionalmente ao átomo de azoto ainda pode ter um outro átomo de azoto, Y representa um grupo OR4, N(R5)2, ou N(CH3)OCH3; R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio ou Ci-Cg-alquilo; ou (R5)2 conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído; caracterizado por se fazer reagir

a) um composto de fórmula II - 13-

em que X, m, Ri e R2 têm os significados referidos para a fórmula V; com um composto de organo lítio de fórmula III

Li-R7 (III) em que R7 representa uma unidade aniónica orgânica, num solvente aprótico;

b) fazer reagir o complexo de lítio assim obtido com um composto de fórmula IV

Yi-CO-CO-Y, IV em que Yi igual ou diferente representa um grupo OR4, N(R6)2, N(CH3)OCH3, imidazole ou halogéneo; R4representa Q-Cg-alquilo; Rô representa Q-Cg-alquilo; ou (R6)2 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual está ligado representa um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e seguidamente quando Y] representa imidazole ou halogéneo, permuta este por Y, em que Y tem o significado referido para a fórmula I; num compostode fórmula V.

Outro objecto da invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula I - 14-

(X)m—Η

CO-Y Cl N°Ra em que: X representa uma unidade inerte para as reacções; m é 0 até 4; R3 representa hidrogénio, CH3, CH2F ou CHF2; Y representa um grupo OR4, N(R5)2, ou N(CH3)OCH3; R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio ou CrC8-alquilo; ou

(R5)2 conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído; caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula V

O

V em que X, m e Y têm os significados referidos para a fórmula I e

Ri e R2 independentemente um do outro representam Ci-C6-alquilo, Ci-C6- alcenilo, Ci-C6-alcoxialquilo, ou C3-C6-cicloalquilo ou

Ri e R2 conjuntamente com um átomo de azoto de um anel com 6 ou 7 membros opcionalmente substituído, que adicionalmente ao átomo de azoto ainda pode ter um outro átomo de azoto, e preferencialmente pela sequência seguinte cl) oximar com o-metilhidroxilamina; ou oximar com hidroxilamina e de seguida metilar ou fluorometilar ou difluorometilar; - 15- c2) fazer reagir com um cloroformato.

Um outro objecto da invenção são os novos compostos de fórmula V,

em que: X representa uma unidade inerte para as reacções; m é 0 até 4; Y representa um grupo OR4, N(R5)2, ou N(CH3)OCH3; R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio ou CrCg-alquilo; ou (Rs)2 conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído;

Ri e R2 independentemente um do outro representam CrC6-alquilo, CrC6-alcenilo, CpCô-alcoxialquilo, ou C3-C6-cicloalquilo; ou

Ri e R2 conjuntamente com um átomo de azoto de um anel com 6 ou 7 membros opcionalmente substituído, que adicionalmente ao átomo de azoto ainda pode ter um outro átomo de azoto. São preferidos aqueles em que m é 0; Y representa um grupo OR4; R4 representa CpCg-alquilo, particularmente etilo;

Ri e R2 independentemente um do outro representam Q-Cõ-alquilo, particularmente metilo, ou

Ri e R2 conjuntamente com o átomo de azoto representa piperidina. - 16-

Particularmente preferido é o composto de fórmula Vb.

Um outro objecto da invenção é o composto de fórmula Vllb.

Vb Vllb

Um outro objecto da invenção é o composto de fórmula Ib.

Exemplos de preparações

Abreviaturas: TA = temperatura ambiente; THF = tetrahidrofurano; h = horas; min - minutos

Exemplos 1: Éster metílico do ácido o-(N,N-dimetilaminometilVfenilglioxílico Va

- 17-

Exemplo 1.1 A uma solução de N-benzildimetilamina lia (24,1 g; 0,175 mol) em éter dietílico (60 mL) adiciona-se em porções uma solução de n-butil-lítio em hexano (15%; 107,6 g; 0,25 mol) durante 20 min à TA e mantém-se a refluxo durante 3 h a cerca de 50°C; seguidamente adiciona-se em porções esta mistura a oxalato de dimetilo (50,1 g; 0,42 mol) em THF (160 mL) a -50°C; aquece-se à TA, adiciona-se cloroformato de metilo (20,3 g; 0,21 mol), agita-se à TA, concentra-se sob vácuo, adiciona-se ao resíduo 100 mL de cloreto de metileno e água, separa-se a fase orgânica e concentra-se; o resíduo é 38,1 g de produto (teor 80%; rendimento 79%).

Exemplo 1.2 A uma solução de N-benzildimetilamina (24,1 g; 0,175 mol) em éter t-butil metílico (60 mL) adiciona-se em porções uma solução de n-butil-lítio em tolueno (20%; 82,3 g; 0,26 mol) durante 10-15 min. Mantém-se durante 3 h a cerca de 55-60°C, arrefece-se à TA e adiciona-se a uma solução de oxalato de dimetilo (50,1 g; 0,42 mol) em tolueno (138,7 g) a -50°C. A mistura reaccional é aquecida à TA e agitada durante 13 h a cerca de 25°C, adiciona-se cloroformato de metilo (20,3 g; 0,21 mol), agita-se à TA durante lhe concentra-se sob vácuo. Adiciona-se ao resíduo cloreto de metileno (100 mL) e água (100 mL), separa-se a fase orgânica e concentra-se. O resíduo é 26,6 g de produto (teor 87%; rendimento 69%).

Exemplo 1.3 A uma solução de N-benzildimetilamina (24,1 g; 0,17 mol) em éter - 18- dietílico (60 mL) adiciona-se uma solução de n-butil-lítio em hexano (15%; 89,7g; 0,21 mol) durante 10-15 min e mantém-se a refluxo durante 3 h a cerca de 55°C. Arrefece-se à TA e adiciona-se a uma solução de cloreto de metiloxalilo (66,3 g; 0,52 mol) em éter dietílico (160 mL) pré-arrefecida a -20°C. Após agitação durante 30 min a -10°C-0°C a mistura reaccional é novamente arrefecida a -20°C, diluída com éter dietílico (100 mL). Mantendo a temperatura a -20°C até -10°C adiciona-se uma solução de metilato de sódio em metanol (30%; 56,8 g; 0,31 mol). Aquece-se à TA, adiciona-se cloreto de metileno (200 mL) e agita-se de um dia para o outro. Os sais são separados por filtração. O concentrado é retomado em tolueno (200 mL), os sais remanescentes são separados por filtração e lavados com tolueno (50 mL). O filtrado dá 23,1 g de produto, (teor 72%; rendimento 43,1%).

Exemplo 1.4 A uma solução de N-benzildimetilamina (13,8 g; 0,10 mol) em éter dietílico (60 mL) adiciona-se uma solução de n-butil-lítio em hexano (15%; 52 g; 0,12 mol) durante 10-15 min. A mistura obtida é mantida a refluxo durante 3 h a cerca de 40-45°C e então arrefecida à TA. Seguidamente esta mistura é adicionada a -20°C até -10°C a uma mistura preparada previamente de 31 g de trietilamina (0,30 mol), 37,9 g de cloreto de metiloxalilo (0,30 mol) em 160 mL de éter dietílico. A mistura obtida é arrefecida a —20°C e adiciona-se 32 g de metanol, enquanto a temperatura sobe até à TA. Agita-se de um dia para o outro à TA, remove-se por filtração, lava-se 2 vezes cada com 100 mL de éter dietílico e concentra-se sob vácuo. O resíduo é dissolvido em 100 mL de cloreto de metileno e 50 mL de água, a fase orgânica é separada e concentrada: 16,4 g do produto (teor 69%, rendimento 51%). - 19-

Exemplos 2: Éster etílico do ácido o-(N.N-dimetilaminometiO-fenilglioxílico Vb - 19-

Exemplo 2.1 A uma solução de 48,3 g de N-benzildimetilamina (0,35 mol) em 120 mL de éter terc-butil-metílico adiciona-se durante 15 min uma solução de n-butil-lítio em hexano (15%; 183,8 g; 0,43 mol). Aquece-se durante 4 h a 50-55°C e seguidamente adiciona-se em porções ao longo de 30 min a uma suspensão gelada (-20°C) de 124 g de oxalato de dietilo (0,84 mol) em 320 mL de éter terc-butil-metílico. Seguidamente aquece-se à TA e faz-se reagir a mistura reaccional com ácido acético (100%; 25,2 g; 0,42 mol), depois com uma mistura de 100 g de gelo moído e 200 g de água. As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com 100 mL de água e concentrada sob vácuo: 78 g (teor 86,4%; rendimento 82%).

Exemplo 2.2

Procede-se como no Exemplo anterior; utiliza-se butil-lítio em tolueno (20%) em vez de butil-lítio em hexano.

Rendimento: 72 g (teor 84,8%; rendimento 74%).

Exemplo 2.3 A uma solução de 13,8 g de N-benzildimetilamina (0,10 mol) em 60 mL de éter dietílico adiciona-se uma solução de n-butil-lítio em hexano (15%; -20- 54,2g; 0,13 mol) durante 10-15 min e mantém-se a refluxo durante 3 h a 35-45°C. Arrefece-se à TA e adiciona-se em doses ao longo de 5 min a uma solução de 42,2 g de cloreto de etiloxalilo (0,30 mol) em 160 mL de éter dietílico previamente arrefecida (-20°C). Agita-se durante 30 min a 30°C e seguidamente arrefece-se a -20°C. A -20°C até 0°C adiciona-se sucessivamente 446 g de etanol (1,0 mol) e 36,4 g de trietilamina (0,35 mol). Seguidamente aquece-se à TA e agita-se durante 1 h, separa-se os sais por filtração e lava-se com 3 x 50 mL de éter dietílico. Os filtrados combinados são concentrados sob vácuo. O resíduo é dissolvido em 200 mL de cloreto de metileno e 50 mL de água, a fase orgânica é separada e concentrada: 19,3 g (teor 77%; rendimento 63%).

Exemplo 3: Éster n-pentílico do ácido o-(N.N-dimetilaminometil)-fenilglioxílico Vc

Exemplo 3.1

Procede-se como no Exemplo 1.1; utiliza-se o oxalato de di-n-pentilo em vez de oxalato de dimetilo.

Exemplo 3.2 A uma solução de 24,1 g de N-benzildimetilamina (0,175 mol) em 60 mL de éter dietílico adiciona-se uma solução de n-butil-lítio em hexano (15%; 92,7g; 0,22 mol) durante 10-15 min e mantém-se a refluxo durante cerca de 3 h a 50-55°C. Esta mistura é arrefecida à TA e adicionada ao longo de 5 min a uma -21 -

solução de 93,8 g de cloreto de n-penetiloxalilo (0,52 mol) em 160 mL de éter dietílico previamente arrefecida (-20°C) e agitada durante 30 min; deixa-se assim a temperatura elevar até 30°C. A -20°C até 0°C adiciona-se uma mistura de 10 g de metanol (0,31 mol) e 32,5 g de trietilamina (0,31 mol), seguidamente agita-se de um dia para o outro, concentra-se sob vácuo e retoma-se em 200 mL de cloreto de metileno e 50 mL de água. A fase orgânica é separada e concentrada: 98,5 g (teor 32%; rendimento 65%).

Exemplo 4: Ester metílico do ácido o-clorometil-fenilglioxilico Vila

O

Va Vila A uma solução de 18,3 g de éster metílico de ácido o-(N,N-dimetil-aminometil)-fenilglioxílico Va (teor 88,6%; 73,3 mol) em 100 mL de tolueno adiciona-se 15,9 g de cloroformato de metilo (165 mmol) a 20-25°C. Agita-se à TA de um dia para o outro, aquece-se durante lha 60°C, arrefece-se e concentra-se sob vácuo. Obtém-se 15,3 g (teor 83%; rendimento 82%) do produto.

Exemplo 5: Éster etílico do ácido o-clorometil-fenilglioxílico VHb

O

Vb VHb -22- A uma solução de 10,3 g de éster etílico do ácido (N,N-dimetilaminometil)-fenilglioxílico Vb (teor 91,3%; 40 mmol) em 40 mL de tolueno adiciona-se 11,5 g de cloroformato de metilo (119 mmol) a 20-25°C. Agita-se à TA de um dia para o outro. A mistura reaccional é concentrada sob vácuo e dá 10,1 g (teor 85%; rendimento 94%) do produto.

Exemplo 6: Éster metilico do ácido o-rN.N-dimetilaminometil)-fenilglioxílico-0-metiloxima Via

A uma mistura de 4,2 g de cloridrato de O-metilhidroxilamina, 100 g de tolueno, 20 mL de metanol e 0,4 g de ácido p-toluenossulfónico adiciona-se 14,4 g de cetoéster Va (teor 72%; 46,9 mmol). Aquece-se a 50-55°C durante 10 h, seguidamente concentra-se sob vácuo. Os sais obtidos são dissolvidos em 100 mL de cloreto de metileno e 8 g de carbonato de sódio, os sais são removidos por filtração e a solução é concentrada sob vácuo. Obtém-se 11,9 g (teor 82%; rendimento 83%) do produto.

Exemplo 7: Éster n-pentílico do ácido o-clorometil- fenilglioxílico-O-metiloxima Ic

Aquece-se uma solução de 10,1 g de cetoéster Vllb (cerca de 80%; 36 mmol) e monohidrato de ácido p-toluenossulfónico (0,18 g; 1 mmol) em 39 g de n-pentanol a 90-95°C durante 4 h. Seguidamente remove-se por destilação cerca de 6 g de solvente, adiciona-se pentanol e completa-se a reaccção. Após arrefecimento à TA adiciona-se 3,7 g de cloridrato de metoxilamina (44,5 mmol) e agita-se a 60°C durante 20 h, arrefece-se à TA e verte-se sobre uma mistura de 60 g de gelo e 40 g de água. A mistura obtida é neutralizada com NaHCC>3 aquoso, a fase orgânica é separada, lavada com 30 mL de água e concentrada sob vácuo. Obtém-se 10,3 g de produto em bruto como mistura do éster pentílico Ic (cerca de 50%) e do éster etílico Ia (cerca de 30%).

Exemplo 8: Éster etílico do ácido o-piperidinometil-fenilglioxílico Ve

lld

O

A uma solução de 31 g de N-benzilpiperidina (0,175 mol) em 60 mL de éter t-butil metílico adiciona-se uma solução de n-butil-lítio em tolueno (20%; 65,6 g; 0,20 mol) durante 10-15 min. Aquece-se a 55-60°C durante cerca de 18 h, em seguida adiciona-se em porções a uma solução gelada (-20°C) de 50,1 g de oxalato de dietilo (0,42 mol) em 160 mL de tolueno à TA. Aquece-se à TA, agita-se a 20-25°C durante 30 min. Seguidamente adiciona-se à mistura reaccional ácido acético (100%; 12,6 g; 0,21 mol) e uma mistura de 50 g de gelo -24- moído e 100 g de água. As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com 50 mL de água e concentrada sob vácuo:43,2 g (teor 89%; rendimento 80%).

Exemplo 9: Éster n-pentílico do ácido o-piperidinometil-fenilglioxílico Vf

De uma solução de Ve (51,8 g; a 92%; 0,2 mol) e metóxido de sódio (95%; 0,57 g; 10 mmol) em 180 g de n-pentanol remove-se etanol por destilação a refluxo (70-75°C) sob vácuo (200 mbar) (razão de retomo 1:20). Após cerca de 2 h arrefece-se à TA e adiciona-se a uma mistura de 50 g de gelo, 50 g de água e 0,6 g de ácido acético. As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com 50 mL de água e concentrada sob vácuo: 59,4 g (teor 866,5%; rendimento 98%).

Exemplo 10: Éster metílico do ácido 2-fa-clorometilfenil)-2-metoximino-acético

-25-

Num balão reaccional de 100 mL dissolve-se 15,7 g de éster do ácido metoximinocarboxílico Via (dest.,91,3% 49,4 mmol) em 20 mL de tolueno e adiciona-se a 0,3 g (2,15 mmol) de hidróxido de potássio pulverizado. Seguidamente adiciona-se gota a gota rapidamente à TA 7,1 Ml de cloroformato de etilo (74,7 mmol), com o que a TA se eleva ao longo de 10 min até 41°C. Após abrandamento da exotérmica aquece-se a 95°C e determina-se o resultado por CG: 86%. Seguidamente adiciona-se novamente 1,41 mL de cloroformato de etilo (14,8 mmol) e após 1/4 h determina-se novamente o resultado: 98%. Após um tempo de reacção total de 1 h a mistura reaccional é arrefecida, vertida sobre uma solução saturada de cloreto de sódio e ligeiramente acidificada com ácido clorídrico 1 N. Seguidamente extrai-se com acetato de etilo e processa-see como normalmente. Rendimento bruto: 22,4 g de óleo cor de laranja. A fim de determinar com maís rigor o rendimento dos isómeros [E/Z] cromatografa-se em sílica gel com éter etílico/hexano 1:6 e remove-se por destilação com ligeiro aquecimento sob vácuo o carbamato (7,18 g) arrastado. Rendimento: 11,81 g, óleo viscoso amarelo, ou 99% do teórico; pureza: 96,5%; rendimento total: 95,4% do teórico; razão [E/Z] (CG):= 80:20.

Utiliza-se neste Exemplo 4% molar de hidróxido de potássio e 180% molar de cloroformato de etilo em relação ao aduto.

Isomerizacão: A forma [E] do óleo cristaliza de um dia para o outro e pode ser removida por filtração e lavada com metilciclohexano-éter terc-butil-metílico e seguidamente secaB sob alto vácuo até peso constante. 1. Produto cristalizado: 6,37 g de cristais brancos. 5,44 g da mistura [E/Z] da solução mãe é dissolvida a quente em 20 mL de metilciclohexano, arrefecida à temperatura ambiente e faz-se passar uma corrente de HC1 gasoso fraca durante 5 h. A solução violeta escura inicial toma-se verde escura, o isómero [E] precipita e pode ser separado por filtração. 2. Produto cristalizado: 3,26 g de cristais verde escuros.

Rendimento total do isómero [E]: 9,63 g ou 81% do teórico.

Exemplo 11: Éster etílico do ácido 2-fa-clorometilfenilV2-metoximino-acético

Num balão reaccional adiciona-se 20 g de cetoéster etílico de clorometilo (0,071 mol) juntamente com 6,6 g de o-metilhidroxilamina.HCl (0,08 mol) e 30 g de etanol absoluto e aquece-se a 50-55°C. Após 3 h de agitação faz-se passar 10 g de HC1 gasoso (0,27 mol) ao longo de 30 minutos à mesma temperatura. Após um tempo de agitação de 17 h a 55-60°C a mistura reaccional é arrefecida a 0-5°C e ajustada para pH 7-9 com hidróxido de sódio. O produto precipitado é removido por filtração e lavado 3x cada uma com 10 mL de água fria. Seguidamente o produto em bruto húmido é seco em estufa sob vácuo a 30°C. Obtém-se o produto éster etílico do ácido (2-clorometil-fenil)-metoximino- acético com um rendimento de 87% do teórico e um teor de 90,5% (constituído por: 82,8% do isómero E e 7,7% do isómero Z). Por cristalização o teor do isómero E pode ser aumentado para mais do que 95%. O ponto de fusão do isómero E (99%) é de 73°C. O isómero Z é líquido à temperatura ambiente.

Exemplo 12: [exterior à invenção]

Adiciona-se gota a gota 6,1 g de uma solução a 30% de metilato de sódio em metanol a uma solução de 7,0 g de 3-trifluorometilacetofenonoxima (A) (0,034 mol) em 8 mL de dimetilacetamida ao longo de 10 minutos. Remove-se por destilação 3,5 mL de solvente a 55-70°C e 250-50 mbar. Após adição de 0,07 g de iodeto de potássio adiciona-se em porções 9,25 g de éster etílico do ácido 2-(a-clorometilfenil)-2-metoximino-acético Ib 90% (0,032 mol), dissolvido em 12 mL de dimetilacetamida ao longo de 20 minutos. Após um tempo de agitação de 3 horas a mistura reaccional é adicionada em porções a uma mistura de 30 mL de água e 18 mL de tolueno a 20-25°C, sendo o valor do pH ajustado para 4-5 com ácido clorídrico 32%. A fase aquosa inferior é extraída 2 vezes cada uma com 10 mL de tolueno. As fases orgânicas combinadas são extraídas com 10 mL de água. O solvente é removido por destilação sob vácuo a 60°C. Obtém-se 14,8 g de óleo em bruto do composto IXb com um teor de 78%. Após purificação obtém-se uma substância sólida com um ponto de fusão de 47°C, teor de 95%.

Esta reacção pode também ser realizada por exemplo em DMF ou -28- N-metilpirrolidona nas mesmas condições ou em acetonitrilo com carbonato de potássio como base.

Exemplo 13: [exterior à invenção]

Agita-se uma solução de 14,8 g de éster etílico do composto Ixb (teor: 78%; 0,027 mol) em 53 mL de metanol e 1,5 g de metilato de sódio a 30% em metanol durante 2 horas a 40-45°C. A mistura reaccional é adicionada em porções a 20-25°C a uma mistura de 53 mL de tolueno, 10 mL de água e 1 g de ácido clorídrico 32%, mantendo-se o valor do pH a 3-3,5 com ácido clorídrico. Após separação das fases, a fase aquosa é extraída 2 vezes cada uma com 10 mL de tolueno. As fases orgânicas combinadas são extraídas 2 vezes cada com 16 mL de água. Após evaporação do solvente orgânico sob vácuo a 60-65°C obtém-se 13,4 g de produto em bruto, que é dissolvido em 27 mL de metilciclohexano a 55-60°C. Durante o arrefecimento a 0-5°C o produto precipita, é removido por filtração e lavado com metilciclohexano a 0-5°C. Após secagem sob vácuo a 40°C obtém-se 9 g do produto com um ponto de fusão de 69-71°C.

Lisboa, 26 de Julho de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de fórmula I

em que: X representa uma unidade inerte para as reacções; m é 0 até 4; R3 representa hidrogénio, CH3, CH2F ou CHF2; Y representa um grupo OR4, N(R5)2, ou N(CH3)OCH3; R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio ou Cr Cg-alquilo; ou (R5)2 conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído; caracterizado por se fazer reagir a) um composto de fórmula II

(X)m

em que X e m têm os significados referidos para a fórmula I e R, e R2 independentemente um do outro representam Ci-Cé-alquilo, Cr C6-alcenilo, CrC6-alcoxialquilo, ou C3-C6-cicloalquilo, ou Ri e R2 conjuntamente com um átomo de azoto de um anel com 6 ou 7 membros opcionalmente substituído, que adicionalmente ao átomo de -2- azoto ainda pode ter um outro átomo de azoto, com um composto de organo lítio de fórmula III Li-R7 (III) em que R7 representa uma unidade aniónica orgânica, num solvente aprótico; b) fazer reagir 0 complexo de lítio obtido deste modo com um composto de fórmula IV YrCO-CO-Y, IV em que Yj igual ou diferente representa um grupo OR4, N(Ré)2, N(CH3)OCH3, imidazole ou halogéneo; R4representa Ci-Cg-alquilo; Ré representa CpCg-alquilo; ou (R6)2 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual está ligado representa um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e seguidamente quando Y1 representa imidazole ou halogéneo, permuta este por Y, em que Y tem o significado referido para a fórmula I; num composto de fórmula V;

c) preferencialmente pela sequência seguinte cl) oximar com o-metilhidroxilamina; ou oximar com hidroxilamina e de seguida metilar ou fluorometilar ou difluorometilar; c2) fazer reagir com um cloroformato -3 -
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o passo reaccional a) é realizado desde 0°C até 120°C e o passo reaccional b) desde -50 até +30°C.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente do passo reaccional a) e b) é um éter ou um hidrocarboneto ou uma sua mistura.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o hidrocarboneto é hexano, benzeno, tolueno, xileno, e em que o éter é tetrahidrofurano, éter dietílico, éter terc-butil-metílico, éter di-isopropílico, dimetoxietano, dietoxietano ou dietoximetano.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de organo lítio de fórmula III é butil-lítio, sec-butil-lítio, hexil-lítio, di-isopropilameto de lítio (LDA), hexametildissilazeto de lítio ou tetrametilpiperi-deto de lítio (LTMP).
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o composto de organolítio de fórmula III é butil-lítio.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que no composto de fórmula IV Y] representa OR3; particularmente OC2H5
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que no composto de fórmula II m é 0 e Ri e R2 independentemente um do outro são Ci-C6-alquilo ou Ri e R2 conjuntamente com o átomo de azoto são piperidina. -4-
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que no passo reaccional a) se utiliza 0,5-1,5 equivalentes mololares do composto de organo lítio de fórmula III em relação ao composto de fórmula II.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que no passo reaccional b) se utiliza 0,9-4 equivalentes molares do derivado do ácido oxálico de fórmula IV em relação ao composto de fórmula II.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por após o passo reaccional b) se ajustar o pH da mistura reaccional até um valor igual ou inferior a 7.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que no passo reaccional c2) se utiliza cloroformato de etilo.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que nas fórmulas I, II e V é m= 0.
14. Processo para a preparação de um composto de fórmula V

em que X representa uma unidade inerte para as reacções; m é 0 até 4; Ri e R-2 independentemente um do outro representam Ci-C6-alquilo, Cr C6-alcenilo, Ci-C6-alcoxialquilo, ou C3-C6-cicloalquilo; -5-

Ri e R2 conjuntamente com um átomo de azoto de um anel com 6 ou 7 membros opcionalmente substituído, que adicionalmente ao átomo de azoto ainda pode ter um outro átomo de azoto, Y representa um grupo OR4, N(Rs)2, ou N(CH3)OCH3; R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio ouC|-Cg-alquilo; ou (R5)2 conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído; caracterizado por se fazer reagir a)c um composto de fórmula II

II em que X, m, R] e R2 têm os significados referidos para a fórmula V; com um composto de organo lítio de fórmula III Li-R7 (III) em que R7 representa uma unidade aniónica orgânica, num solvente aprótico; b) fazer reagir o complexo de lítio obtido deste modo com um composto de fórmula IV Υ,-CO-CO-Y, IV em que Yi igual ou diferente representa um grupo OR4S N(R6)2, N(CH3)OCH3, imidazole ou halogéneo; R4 representa CrC8-al quilo; -6- representa CpCg-alquilo; ou (R6)2 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual está ligado representa um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e seguidamente quando Y\ representa imidazole ou halogéneo, permuta este por Y, em que Y tem o significado referido para a fórmula I; num compostode fórmula V.
15. Processo para a preparação de um composto de fórmula I

em que: X representa uma unidade inerte para as reacções; m é 0 até 4; R3 representa hidrogénio, CH3, CH2F ou CHF2; Y representa um grupo OR4, N(R5)2, ou N(CH3)OCH3; R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio ou Cr Cg-alquilo; ou (R5)2 conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído; caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula V

em que X, m e Y têm os significados referidos para a fórmula I e Ri e R2 independentemente um do outro representam Ci-C6-alquilo, Cr -7- Q-alcenilo, C i -Có-alcoxialquilo, ou C3-C6-cicloalquilo ou Ri e R2 conjuntamente com um átomo de azoto de um anel com 6 ou 7 membros opcionalmente substituído, que adicionalmente ao átomo de azoto ainda pode ter um outro átomo de azoto, preferencialmente pela sequência seguinte cl) oximar com o-metilhidroxilamina; ou oximar com hidroxilamina e de seguida metilar ou fluorometilar ou difluorometilar; c2) reagir com um cloroformato.
16. Composto de fórmula V,

em que: X representa uma unidade inerte para as reacções; m é 0 até 4; Y representa um grupo OR4, N(Rs)2, ou N(CH3)OCH3; R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio ou Cr Cg-alquilo; ou (R5)2 conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído; Ri e R2 independentemente um do outro representam Ci-Cg-alquilo, Cr C6-alcenilo, Ci-C6-alcoxialquilo, ou C3-C6-cicloalquilo; ou R[ e R2 conjuntamente com um átomo de azoto formam um anel com 6 ou 7 membros opcionalmente substituído, que adicionalmente ao átomo de azoto ainda pode ter um outro átomo de azoto.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que -8- m é 0; Y representa um grupo OR4; R4 representa CrCg-alquilo; Ri e R2 independentemente um do outro representam Ci-C6-alquilo ou R] e R2 conjuntamente com o átomo de azoto representam piperidina.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R4 é etilo; Rt e R2 representam metilo.
19. Composto de fórmula Vllb O rf^Y^CO-OCjHs Cl Vllb
20. Composto de fórmula Ib

Ib Lisboa, 26 de Julho de 2000

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA