PT84896B - Processo para a preparacao de analogos de distamicina a com accao antineoplastica e anti-viral e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de analogos de distamicina a com accao antineoplastica e anti-viral e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT84896B
PT84896B PT84896A PT8489687A PT84896B PT 84896 B PT84896 B PT 84896B PT 84896 A PT84896 A PT 84896A PT 8489687 A PT8489687 A PT 8489687A PT 84896 B PT84896 B PT 84896B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
methyl
general formula
compound
compounds
Prior art date
Application number
PT84896A
Other languages
English (en)
Other versions
PT84896A (en
Inventor
Nicola Mongelli
Federico Arcamone
Sergio Penco
Ettore Lazzari
Maria Antonietta Verini
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of PT84896A publication Critical patent/PT84896A/pt
Publication of PT84896B publication Critical patent/PT84896B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS DE DISTAMICINA
A COM ACÇÃO ANTINEOPLÁSTICA E ANTI-VIRAL E DE
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM»
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos agentes de alquilação anti-tumorais e anti-virais, relacionados com o conhecido antibiótico distamicina Aí
(distamicina A) que pertence à família dos antibióticos amidino-pirrólicos e é referido por intervir reversível e selectivamente nas sequên cias ADN-AT que interferem com a replicação e transcrição / Na ture 203, 1064 (1964); FEBS Letters 7 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol., 15, 285 (1975)7·
A presente invenção diz respeito a um procesf f
so para a preparação de novos análogos de distamicina A em que o grupo formilo da distamicina está substituído por grupos aro máticos, alicíclicos ou heterocíclicos, que possuem radicais de alquilação.
Os análogos de distamicina A da presente invenção são compostos de fórmula geral (i):
CH3
n (I) na qual, símbolo n representa um número inteiro de 2 a 4;
radical divalente escolhido símbolo A representa um entre um
ou um grupo -Het- escolhido entre um núcleo heteromonocíclico pentagonal ou gonal, excepto um grupo pirrólico, tendo eventualmente, substituinte(s), um ou mais grupo(s) escolhido(s) entre hexacomo um grupo alquilo g, alcoxi ciano ou trifluorometilo;
e os símbolos R^ e Rg, diferentes entre si, representam, um d£ les um átomo de hidrogénio e o outro, um grupo escolhido entre (a) um grupo fenilo, ciclo-hexilo ou um grupo de fórmula geral
-CO-N-R
I
NO na qual símbolo R representa um grupo alquilo
C, r eventualmente substituído por átomos de halogéneo ou não l-o ϊ
f substituído; ou (b) um grupo de fórmula geral -CO-fCHg^-R^ na qual, o símbolo m representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, aziridinilo ou oxiranilo; ou os sím bolos e R^ podem ser iguais e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi ou alcoxi g, podendo não ser substituído.
A presente invenção inclui, também, os sais dos compostos de fórmula geral (i), aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, assim como, todos os possíveis isómeros abrangidos pela fórmula geral (l), quer isoladamente ou em mis tura.
Os grupos alquilo e os radicais alifáticos dos grupos alcoxi podem ser de cadeia simples ou ramificada.
Um grupo alquilo é, de preferência, o grupo alquilo em particular, por exemplo, o grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo e butilo terc.
Um grupo alcoxi & é, de preferência, o grupo alcoxi em particular, por exemplo, o grupo metoxi, etoxi, n-propoxi ou butoxi terc.. Um átomo de halogéneo é, de preferência, o cloro, bromo ou flúor. Quando o símbolo A repre senta um anel heteromonocíclico, definido antes, ele é de preferência, um anel heteromonocíclico pentagonal ou hexagonal, saturado ou não saturado, de maior preferência, não saturado, contendo pelo menos, um ou de preferência, um ou dois heteroátomos escolhidos entre oxigénio, enxofre e azoto.
Exemplos dos citados aneis heteromonocíclicos τ
t
sãos tiofeno, tiazol, piridina, isoxazol, furano, triazol e imidazol. De preferência estes anéis são eventualmente não substituídos ou substituídos pelo grupo alquilo 6’ em Par” ticular o grupo metilo; 1-metil-imidazol são um exemplo do anel hetero-monocíclico substituído.
Sais de compostos de fórmula geral (l), acei táveis sob o ponto de vista farmacêutico, são os seus sais de ácidos, orgânicos ou inorgânicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de ácidos inorgânicos sãos ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico e azótico; exemplos de ácidos orgânicos são: ácido acético, propiónico, succínico, maló^ nico, cítrico, tartárico, metano-sulfónico e £-tolueno-sulfónico.
Um valor do símbolo n, particularmente preferido, é o número 3.
Os valores do símbolo A, particularmente prje e o grupo -Het- em que o símbolo Het tem o sijj nifiçado definido antes, especialmente um dos anéis hetero-monocíclicos específicos, indicados antes, em particular, por exemplo, tiofeno, tiazol e 1-metil-imidazol.
Valores particularmente preferidos para o gru /Ri po sãos (a’) o grupo -NH-CO-N-R-, no qual o símbolo Rn θ eventualmente I
NO substituído por um grupo alquilo halogenado, por exem pio, o grupo 2~cloroetilo ou não é substituído, por exemplo, o grupo metilo ou etilo, ou (b’) o grupo -NH-C0-(CH2)m-RÂí, no qual o símbolo m representa zero ou os números inteiros 1 a 3, especialmente zero e o símbolo R^ representa um grupo aziridinilo ou oxiranilo;
ou
no qual os símbolos R'b e R’^ são iguais e representam, cada um, um grupo alquilo halogeno-substituído, por exemplo, 2-cloroetilo.
Um grupo, particularmente preferido, de compostos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo n representa o número 3; o símbolo A re presenta um radical divalente escolhido entre o grupo
e o grupo -Het-, no qual o símbolo -Het- representa um anel heteromonocíclico pentagonal ou hexagonal, excepto um grupo pirrólico, contendo um ou dois heteroátomos escolhidos entre oxigénio, enxofre e azoto, eventualmente não substituído ou /Ri por um grupo alquilo C · e o grupo -Nf R2 grupo -NH-CO-j^-R^, no qual o símbolo R^ reeventualmente não substituí substituído representa ou (i) o presenta um grupo do ou substituído alquilo por átomos de halogéneo ou (ii) o grupo
t
-Ak no qual os símbolos R’ \r I x tam, cada um, um grupo alquilo substituído por átomos de halogéneo, e os seus sais, aceitáveis sob o ponto de vista ir j
farmacêutico.
No grupo preferido anterior, os valores preferidos para o símbolo Het são: tiofeno, tiazol, piridina, isja xazol, furano, triazol, imidazol e 1-metil-imidazol, particularmente tiofeno, tiazol e 1-metil-imidazol; quando o símbolo pos representa um grupo alquilo & não substituído, os grumetilo e etilo são preferidos, especialmente o grupo metilo;
tam quando o símbolo R^ e/ou os símbolos R’^ e R’2 represenum grupo alquilo g substituído por átomos de halogéneo, aquele é de preferência, o 2-cloroetilo.
Exemplos de compostos específicos da presente invenção, especialmente sob a forma de sais do ácido clorí^ drico, são os seguintes:
^>-/-l-metil-4-/”l-metil-4-/”l-metil-4-/4-(N '-metil-N f-nitr£ soureido-benzeno)-l-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxaijido7propionaniidina;
j3 -/“l-metil-4-/l-metil-4-/”l-metil-4-/“4-N*-(2-cloroetil)-N'-nitrosoureido-benzeno)-l-carboxawido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propiona!nidina;
J3 -/”l~metil-4-/“l-metil-4-/”l-metil-4-/’4-N,N-bis(2-cloroetil) aminotiofen-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidina;
/3 -/l-metil-à-Z^l-metil-^/ l-metil-4-/ 4-N,N-bis(2-cloroetil)amino-benzeno-l-carboxamido7pirrol“2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidina, e ί
-Ζ“ l-metil-4-/ l-metil-4-/ l-metil-4-/3~N,N-bis(2-cloro-etil)amino-benzeno-l-carboxamido7pirrol-2-carboxamido/pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7 propionamidina
Os compostos da presente invenção preparamse por meio de um processo que compreende a reacção de um com posto de fórmula geral (li):
na qual, o símbolo n tem o significado, definido antes, com um composto de fórmula geral (lll):
N—A—CO— X (III)
na qual os símbolos R^, Rg e A têm os significados, defini dos antes, e o símbolo X representa um grupo hidróxi ou um grupo eliminável e, eventualmente, por salificação de um composto de fórmula geral (i) ou por isolamento de este composto a partir de um seu sal e/ou eventualmente, por separação de uma mistura de isómeros de fórmula geral (i) nos isómeros individuais .
grupo eliminável representado pelo símbolo X, nos compostos de fórmula geral (ill), pode ser por exemplo,
- 8 o halogéneo, cloro em particular, ou outro grupo deslocável, tal como, por exemplo, 2,4,5-triclorofenoxi, 2,4-dinitrofen£ xi, succinimido-N-oxi ou imidazolil.
A reacção entre um composto de fórmula geral (li) e um composto de fórmula geral (ill), na qual o símbolo X representa um grupo -OH, efectua-se de preferência,numa pro. porção molecular de líl a 1:2, no seio de um dissolvente orgâ nico, tal como, por exemplo, dimetilsulfóxido, hexametilfosfç» triamida, dimetilacetamida, dimetilformamida, álcool etílico, benzeno ou piridina, na presença de uma base orgânica ou inor gânica, tal como, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina ou carbonato ou bicarbonato de sódio e de um agente de condensação, tal como, por exemplo, N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ou, de preferência, N,N’-diciclo-hexil carbodiimida. A temperatura da reacção pode variar entre cer ca de -10°C e 50°C ® o tempo da reacção pode variar entre cer ca de 1 a 24 horas. A reacção entre um composto de fórmula geral (li) e um composto de fórmula geral (líl), na qual o símbolo X representa minável, por exemplo um átomo de halogéneo ou outro grupo eldL
2,4,5-triclorofenoxi ou succinimido-N-oxi ou imidazolilo, pode efectuar-se em condições análogas, mas sem o agente de condensação
Para a reacção entre um composto de fórmula geral (II) e um composto de fórmula geral (líl), na qual um dos símbolos e Rg representa um átomo de hidrogénio e o ou tro R1 representa um grupo -CO-N-R„, como se definiu antes em a),
I
NO símbolo X representa o grupo -OH, os solventes preferidos ta um atomo de
-CO-N-R^, como
NO ta um átomo de são, por exemplo, dimetilsulfóxido, hexametilfosfotriamida, dimetilacetamida ou, de preferencia, dimetilformamida; as bases preferidas são bases orgânicas, tais como, por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina; e os tempos preferidos da reacção situam-se entre cerca de 1 a 12 horas, Para a reaç ção entre um composto de fórmula geral (ll) e um composto de fórmula geral (ill), na qual um dos símbolos R^ e Rg represen hidrogénio e o outro representa um grupo se definiu antes em a), e o símbolo X represen halogéneo ou outro grupo eliminável, por exem plo, 2,4,5-triclorofenoxi ou succinimido-N-oxi ou imidazolilot os solventes preferidos são, por exemplo, dimetilformamida ou piridina; as bases preferidas são bases orgânicas, por exemplo, diisopropiletilamina; as temperaturas preferidas situam-se entre cerca de 0°C e 25°C. e os tempos preferidos da reacção situam-se entre cerca de duas (2) e dez (lo) horas.
Para a reacção entre um composto de fórmula geral (ll) e um composto de fórmula geral (lll), na qual um dos símbolos e Rg representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo -CO-(CHg)m-R^, como se definiu antes em b), representando o símbolo X um átomo de halogéneo ou o grupo -OH ou outro grupo eliminável, os solventes preferidos são, por exemplo, dimetilsulfóxido, hexametilfosfotriamida, dimetilacetamida, ou, de preferência, dimetilformamida; as bases preferidas são bases orgânicas, tais como, por exem pio, trietilamina ou diisopropiletilamina; e os tempos prefb ridos da reacção situam-se entre cerca de 2 a 24 horas.
Para a reacção entre um composto de fórmula
Ρ’ »
geral (li) e um composto de fórmula geral (ill), na qual os símbolos e Rg são iguais e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo & eventualmente substituído por átomos de halogéneo ou por um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi 0χ g, e o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou outro grupo eliminável, as bases preferidas são, não só, orgânicas mas também inorgânicas tais como, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina ou carbonato ou bicarbonato de sódio; os solventes preferidos são, por exemplo, álcool etílico, benzeno, dimetilformamida, piridina, dimetilacetamida e hexametilfosfotriamida; a temperatura preferida é a temperatura ambiente e o tempo preferido da reacção é de cerca de 18 horas.
Condições análogas, ainda que com a presença adicional de um agente condensante, são também as preferidas para a reacção entre um composto de fórmula geral (II) e um correspondente composto de fórmula geral (ill), na qual o símbolo X representa o grupo -OHs a diciclo-hexilcarbodiimida é um agente de condensação preferido e a dimetilformamida é um solvente preferido.
Os compostos de fórmula geral (li) são compostos conhecidos ou podem preparar-se por meio de métodos conhecidos a partir de compostos conhecidos: ver, por exemplo, Arcamone et al. Gazzetta Chim. Ital. 22» 1097 (1967)·
Os compostos de fórmula geral (ill) são compostos muito conhecidos, ou podem preparar-se a partir de compostos conhecidos através de reacções bem descritas na química orgânica: ver por exemplo, J. Med. Chem. 2» 882
- 11 / ί ’ pr (1966) e 2^, 178 (1982).
A salificação de um composto de fórmula ge ral (i), assim como a preparação de um composto livre a partir de um sal podem efectuar-se por meio de métodos-padrões. Também, se podem seguir processos bem conhecidos, tais como por exemplo, cristalização fraccionada ou cromatografia, para se separar uma mistura de isómeros de fórmula geral (i) em isómeros individuais.
Os novos compostos de fórmula geral (i), preparados de acordo com os processos descritos antes, podem purificar-se por intermédio de métodos convencionais, tais como por exemplo, cromatografia de coluna de gel de sílica ou alumina e/ou por meio de recristalização de um solvente orgânico, tal como por exemplo, um álcool alifático inferior, por exemplo, álcool metilico, etílico ou isopropílico, ou dimetil formamida.
Os compostos da presente invenção podem utilizar-se como agentes anti-neoplásicos e agentes anti-virais. Eles mostram, em particular, propriedades citostáticas em relação às células tumorais, assim como são úteis, por exemplo, na inibição do crescimento de vários tumores, tais como por exemplo, carcinomas, por exemplo, carcinoma da mama, carcinoma do pulmão, carcinoma da bexiga, carcinoma do cólon, carcinoma do ovário e tumores do endométrio. Outras neoplasias, nas quais os compostos da presente invenção podem encontrar aplicação, são por exemplo, os sarcomas, como os sar comas dos tecidos moles e dos ossos, e as alterações hematoló. gicas malignas, tais como por exemplo, as leucemias.
quadro seguinte refere dados de activida de anti-tumoral in vitro. referente aos compostos da presente invenção: cloridrato de -/ l-metil-4-/ 1-metil—4-/ 1-metil-4-/“4-N,N-bis(2-cloro-etil)amino-benzeno-l-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirr<>l-2”car1:5oxamido7pii’rol-2-carboxamido7 propionamidina (código interno FCE 24517) © cloridrato de -/”l-metil-4-/”l-metil-4/”l-metil-4/_4-N,N-bis(2-cloro-etil) aminotiofen-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidina (código interno FCE 24690), em comparação com a distamicina A que se considera ser o composto referido, mais indicado e o mais largamente conhecido e estudado.
Avaliou-se a actividade anti-tumoral, in vitro por meio de estudos citotóxicos efectuados em células com leucemia L 1210, murinas, em células com leucemia L-PAM resistentes e em células com leucemia P 386, assim como as células HeLa. As células derivaram de tumores in vivo e colocadas em meio de cultura; foram utilizadas até à décima passagem. Determinou-se a citotoxicidade por meio de contagem das células sobreviventes, após 4 horas de tratamento e 48 horas de crescimen to em meio isento de droga. Para as células HeLa, utilizou-se o teste de inibição da colónia, de acordo com Câncer Chemother. Pharmacol. 1:249-254, 1978. Comparou-se a percentagem do cres^ cimento celular, nas culturas tratadas e nas de controlo. Calcularam-se os valores ID (doses que inibem 5θξΛ do crescimento celular em relação aos controlos) em curvas dose-resposta.
- 13 QUADRO
— '—......................... Composto L12101) ID50 Qig/ml) L1210/LPAM1^ P3882) ------------------------· HeLa^
distamicina Á 198 136 25 3,9
FCE 24517 0,985 0,430 0,21 0,014
FCE 24690 1,365 0,985 0,22 0,037
1) Citotoxicidade avaliada após 4 horas de tratamento;
2) Citotoxicidade avaliada após 48 horas de tratamento;
3) Teste de inibição da colónia efectuado após 24 horas de tratamento.
í
Os compostos da presente invenção mostram, tam bém, uma eficácia notável na interferência com a actividade re produtora das viroses patogénicas e protegem as células de tecido contra as infecções virais.
Por exemplo, mostram actividade contra as viroses de ADN, tais como por exemplo, herpes: herpes simples e her pes zoster, viroses, virus vaccinia, viroses de ARN, tais como por exemplo, rinoviroses e adenoviroses e contra retroviroses, tais como por exemplo, viroses de sarcoma, por exemplo, virose de sarcoma murino e viroses leucémicas, tal como virose leucé
- 14 ........ ’ í -τ mica de Friend. Assim, por exemplo, herpes, coxsackie e viroses respiratórias sinciciais foram testadas em meio fluido dess crito a seguir. Distribuíram-se diluições seriadas, duplicadas, dos compostos da presente invenção, de 200 a 1,5 mcg/ml, em 96 microplacas apropriadas para cultura de tecidos. Adicionou-se imediatamente a cada placa, 0,1 ml de suspensões celulares (2 x IO'’ células/ml), infectadas com cerca de 5 X 10“^ TCID^q de vírus/célula. Após 3-5 dias de incubação, à temperatura de 37°C, em COg a 5%, avaliaram-se as culturas celulares por meio de observação microscópica e determinou-se a concentração mini ma inibitória (CMl), que significa a concentração mínima que de> termina a redução do efeito citopático em comparação com os con trolos infectados.
Os compostos da presente invenção podem adminis trar-se por meio das vias habituais, por exemplo, via parentérjL ca, tal como, injecção intravenosa ou infusão, via intramuscular, via subcutânea, via oral e aplicação tópica. A dose depende da idade, peso e estado do doente e da via de administração. Por exemplo, uma dose eficaz para administração a seres humanos adultos, pode situar-se numa escala de cerca de 0,1 a 200-250 mg uro dose, 1 a 4 vezes por dia.
Como já se disse, as composições farmacêuticas da presente invenção contêm um composto de fórmula geral (i), como ingrediente activo, em associação com um ou mais excipien tes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. As composições farmacêuticas da presente invenção preparam-se, habitualmente, segundo métodos convencionais e administram-se sob uma forma apropriada sob o ponto de vista farmacêutico. Por exem
- 15 pio, as soluções para injecção intravenosa ou infusão podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou, de pr£ ferência, podem apresentar-se sob a forma de soluções salinas isotónicas, aquosas e esterilizadas.
As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, juntamente com o ingrediente activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo, propilenoglicol e, eventualmente, uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaína.
Nas formas para aplicação tópica, por exemplo, cremes, loções ou pastas para utilização em tratamentos dermatológicos, o ingrediente activo pode misturar-se com excipientes oleaginosos ou emulsionantes, convencionais.
As formas orais sólidas, por exemplo, comprimi dos e cápsulas, podem conter, juntamente com o ingrediente activo, solventes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celu lose, amido de cereais e amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de cálcio ou de magnésio e/ou polietilenoglicóis; agentes de ligação, por exemplo, amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose e polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, por exemplo, um amido, ácido algínico, alginatos, ami do de glicolato de sódio; misturas efervescentes; agentes corantes; agentes adoçantes; agentes molhantes, por exemplo, lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias inactivas sob o ponto de vista farmacológico, não tóxicas, utilizadas em formulações farmacêuticas. As citadas preparações farmacêuticas podem preparar-se segundo um processo con16 / vencional, por exemplo, por meio de misturas, granulação e formação de comprimidos com revestimento de açúcar ou com revestimento de película.
Além disso, de acordo com a presente inveção, proporciona-se um método de tratamento de tumores e infecções virais em doentes que o necessitem e que consistem em administrar aoe citados doentes, uma composição da presente invenção.
Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a presente invenção.
Mantêm-se as abreviaturas DMF e DMSO para dime tilformamida e dimetilsulfóxido, respectivamente.
Exemplo 1
Cloridrato de ^-/1-metil-4-/”l-metil-4-/”l-metil-4-/ 4-(N’metil -N ’ -nitrosoureido-benzeno) -l-carboxamido7pirrol-2-carboxainido7pir rol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidina.
Adicionou-se uma solução de 0,1 ml de trietilamina em 1 ml de DMF, durante 5 minutos, a uma solução agitada de 0,41 g de N-deformil distamicina em 2,5 ml de DMF, a temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Após 15 minutos, adicionaram-se em pequenas porções, 0,17 g de ácido 4-(N-nitroso-N-metilureído)benzóico e 0,16 g de diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura reaccional, durante duas horas, e adicionaram-se 25 ml de éter etílico. 0 sólido reunido por meio de filtração foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica com misturas de acetato de etilo, metanol e ácido acético, originando 0,175 g do composto em título; p.f.j 205°-210°C. (dec,) (de isopropanol).
- 17 FD-MS; m/z 572 /6, (M-CgH^Og)*\7j 555 /7,5, (M-NH3-C2H2N2O2) + *7; 502 (100)·,
RMP (DMSO-dg) / :
10,90 (sinal largo, 1H)
10,31 (s, 1H)
9,99, 9,92 (s, 2H)
8.97, 8,63 (sinal largo, 4h)
8,22 (t, J= 5,5Hz, 1H)
7.97, 7,86 (dois pares, J= 8,8Hz, 4h)
7,32, 7,24, 7,18, 7,11, 7,06, 6,9^ (sinal largo, 6h)
3,86, 3,83, 3,80 (s, 9h)
3,48 (m, 2H)
3,17 (s, 3H)
2,60 (m, 2H).
Por processo análogo pode preparar-se também, o correspondente N’-(2-cloro-etil)-N’-nitrosoureido benzoilo derivado de N-deformildistamicina, i.e. o composto cloridrato de j2> _/‘l-metil-4-/”l-metil-4-/ l-metil-4-/ 4-(N’-(2-cloro-etil-N'-nitrosoureido-benzeno)-l-carboxamido)7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7px*opionamidina, p.f.: 182°C (dec.),
MS-FD : M+ (707)J M+ -17 (690); M+ -70 (637)
RMP (DMSO-dg) J' i 2,39 (t, 2H)
3,50 (dt, 2H)
3,69 (t, 2H)
3,79 (s, 3H)
3,85 (s, 3H)
3,89 (s, 3H)
4,19 (t, 2H)
6,89-7,25 (m, 8H)
7,88 (m,2H)
9,01 (b, 4H)
9,92 (s, 1H)
9,94 (s, 1H)
10,06 (s, 1H)
UV (EtOH 95$JC= 0,00172$): max
240 30,294
310 41,587
Exemplo 2
Cloridrato de j3-/“l-metil-4-/*’l-metil-4-/l-metil-4-/4-N,N-bis(2-cloroetil)aminotiofen-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pii'rol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidina.
Passo 1-0 composto intermédio ácido 4-/”N,N-bis-(2-cloroetil)7-aminotiofeno-2-carboxílico.
A partir de 1,74 g de 4-nitrotiofeno-2-carboxilato de metilo por meio de redução com zinco em solução de metanol, saturada com cloreto de hidrogénio /”de acordo com Can.
J. Chem. 44, 2888 (1966) para a redução do derivado 5-nitrotiofeno/ obtiveram-se 0,90 S de 4-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo; p.f.: 81°-82°C. (de éter diisopropxlico).
Introduziram-se 4 g de óxido de etileno frio numa solução de 0,9 g de 4-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo em 12,5 ml de ácido acético aquoso a 40 $, à temperatura de 5°C. sob agitação. A mistura mantida, durante a noite, á tempe- 19 í.
ratura ambiente, num frasco selado, foi concentrada num pequeno volume e, depois, diluída em 25 ml de água. Adicionou-se bicarbonato de sódio sólido e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Por meio de evaporação do solvente orgânico, obtiveram-se 1,3 g de 4-/*’N,N-bis-(2-hidroxietil)7-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo, sob a forma de um óleo castanho claro que solidificou; p.f.: 68°-69°C. (de acetato de etilo-hexano: 6θ/4θ).
Dissolveram-se 1,3 g do derivado obtido, bis-hidroxietilamino, em 1,96 ml de oxicloreto de fósforo e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 45 minutos. Após evaporação, sob vazio, obteve-se um resíduo escuro que se tratou com 7,75 ml de ácido clorídrico concentrado, à tempera tura de 100°C., durante três (3) horas. Arrefeceu-se a mistura, adicionaram-se 21 ml de água fria e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. A evaporação do solvente orgânico e a purificação do resíduo sólido por meio de cromatografia sobre coluna de gel de sílica, eluindo com uma mistura de ace tato de etilo-metanol, originaram O,49g de ácido 4-/ N,N-bis-(2-cloroetil/-aminotiofeno-2-carboxílico; p.f.: 135°-137°θ· (a partir de benzeno-hexano: 6θ/4θ).
EI/MS: m/z 267 (ll,M+‘); 218 (lOO); 63 (57);
RMP (CDCl^) :
9,50 (sinal largo, 1H)
7,45 (d, J- 2,3Hz, 1H)
6,30 (d, J=2,3Hz, 1H)
3,63 (s, 8H),
Passo 2 - 0 composto em título
Adicionou-se uma solução de 0,1 ml de trietilamina em 0,5 ml de DMF, a uma solução de 0,45 g de dicloridrato de deformil distamicina em 4,5 ml de DMF, à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Tratou-se a mistura com 0,23g de ácido 4-/*N,N-bis-(2-cloroetil)7-aminotiofeno-2-carboxílico θ θ,77 g de diciclo-hexilcarbodiimida, em pequenas porçães. Agi tou-se a mistura resultante, durante a noite, depois filtrou-se e evaporou-se até à secura, sob vácuo. Purificou-se o resíduo sólido por meio de cromatografia sobre coluna de gel de sílica, eluindo com misturas de acetato de etilo e etanol (9:1 e 8:2 por volume). Obtiveram-se 0,22 g do composto em título; p.f.: 199°-2O4°C. (após recristalização de álcool isopropílico); FD-MS: m/z 703 MH+ ;
RMP (DMSO-dg) of :
10,28 (sinal largo, 1H)
9,94, 9,98 (s, 2H)
8,9-9,3 (sinal largo, 4h)
8,24 (t, J= 5,5Hz, ih)
7t67t 6,44 (dois pares, J= 1, ,6Hz, 2H)
7,24, 7,18, 7,07, 7,04, 6,92 (d, J= 1,8Hz, 6h)
3,85, 3,83, 3,79 (s, 9H)
3,8-3,6 (m, 8H)
3,47 (m, 2H)
2,57 (m, 2H)
Por processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:
Cloridrato de l-metil-4-/ l-metil-4-/ l-metil-4-/ 4-/ Ν,Ν21
-bis(2-cloroetil)7-aminoimidazol-l-metil-2-carboxamido7pirrol-S-carboxaniido/pirrol-S-carboxamido/pirrol-S-carboxamido/propionamidina;
Cloridrato β -/'l-metil-4-/’l-metil-4-/”l-metil-4-/’5-/”N,N-bis-(2-cloroetil27aminoimidazol-l-metil-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidina;
Cloridrato de j3 -/*’l-metil-4-/“l-metil-4-/*”l-metil-4-/“4-(N,N-bis(2-cloroetil)aminotiazol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7 pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidina;
Cloridrato de /3-/'l-metil-4-/'l-metil-4-/'l-metil-4-/-5-(N,N-bis(2-cloroetil)aminotiazol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7 pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxaniido7propionamidina.
Exemplo 3
Cloridrato de \β-/ l-metil-4-/ l-metil-4-/ l-metil-4-/~4-N,NM» “
-bis(2-cloroetilamino)benzeno-l-carboxamido/pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidina
I
Adicionou-se uma solução de 0,195 g de bicarbonato de sódio em 3 ml de água a uma solução arrefecida de 0,4 g de deformil distamicina em 21 ml de etanol. A esta mistura adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,32 g de cloreto de 4-N,N-(2-cloroetil)aminobenzoilo em 3 ml de benzeno. Agitou-se a mistura, durante três horas, à temperatura de 5°C. e depois, durante doze horas à temperatura ambiente. A evaporação, sob vácuo, originou um resíduo sólido que se submeteu a cromatografia sobre coluna de gel de sílica, eluindo com misturas de clorofórmio-metanol (9:1 e 7:3 por volume), para se obterem 0,22 g do composto em título; p.f.: 295°C. dec. (a partir de álcool isopropílico e éter etílico);
RMP (DMSO-d6) :
T = 50°C
9,91 (s, 1H)
9,82, 9,79 (s, 2H)
8,94, 8,61 (sinal largo, 4h)
8,11 (t, J= 5,5Hz, 1H)
7.85, 6,82 (dois pares, J= 8,9Hz, 4h)
7,26, 7,20, 7,15, 7,07, 7,05, 6,94 (d, J= 1,6Hz, 6h)
3.85, 3,84, 3,81 (s, 9H)
3,78 (s, 8h)
3,51 (m, 2H)
2,64 (t, J= 6,6Hz, 2H).
Por processo análogo, podem obter-se os seguintes compostos:
Cloridrato de -/“1-metil-4-/-l-metil-4-/”l-metil-4-/ 3-N,N-bis(2-cloroetil)amino-benzeno-l-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pi*opionamidina, p.f.: 170°C. (dec.);
MS-FD: M+-17 (679); M+-70 (626); M+-2 (CHgCH^l) (571);
RMP (DMSO-dg) : 2,63 (t, 3H)
3,35-4,00 (m, 19H)
6,80-7,40 (m, 10H)
8,20 (t, 1H)
8,88 (b, 4H) — 23 — £
35,896
35,309
39.200:
9,90 (1, ιη)
9,94 (s, ΙΗ)
10,15 (s, 1H)
UV (EtOH 95$ : C=O,OO31O7$)! /\ max
235
262
310
Cloridrato de ^3 -/'l-metil-4-/~l-metil-4-/_l-metil-4-/”'4-oxiran£ carbonilamino-benzeno-l-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidinaj
Cloridrato de -/’’l-metil-4-/”l-metil-4-/’l-metil-4-/'’3-oxiran£ carbonilamino-benzeno-l-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidina;
Cloridrato de β -/’l-metil-4-/”l-metil-4-/”l-metil-4-/4-/”l-(aziridina) carbonilamino-benzeno-l-carboxainido7pirrol-2-carboxa mido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidina;
Cloridrato de β -/l-metil-4-/“l-metil-4-/“l-metil-4-/“3-/'l-(aziridina)carbonilamino-benzeno-l-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propionamidina.
Exemplo 4
Cada comprimido com o peso de 0,250 g e contendo 50 mg de ingrediente activo pode preparar-se da seguinte maneira!
Composição (para 10.000 comprimidos)
Cloridrato de l-metil-4-/”l-metil-4-^ 4-N,N-bis(2-cloroetil)-amino-benzeno~l-carboxamido7pirrol-2-carboxa/ mido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7propio namida 500g
Lactose 1.400g
Amido de cereais 500g
Pó de talco 80g
Estearato de magnésio 20g
Misturam-se o cloridrato de J5-Z”1“metil-4-/ 1-metil-4-/ l-metil-4-/-4-N,N-bis(2-cloroetil)amino-benzeno-l-carboxamid£7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamid£7pirrol-2-carboxamido7propionamidina, a lactose e metade do amido de cereais; depois, força-se a mistura através de uma peneira de malha de rede de 0,5 mm, Suspendem-se 10 g de amido de cereais em 90 ml de água quente e a pasta resultante é utilizada para granular o pó. Seca-se o granulado, pulveriza-se sobre uma peneira de malha de rede de 1,4 mm, e depois, adiciona-se a quantidade restante de amido, o talco e o estearato de magnésio, cuidadosamente misturados, e produzem-se os comprimidos.
Exemplo 5
Cada cápsula doseada a 0,200 g e contendo 20 mg de ingrediente activo, pode preparar-se do seguinte modo: Composição para 500 cápsulas:
Cloridrato de J0-/ l-metil-4-/ l-metil-4-/ l-metil-4-/ 4-N,N-bis(2-cloroetil)amino-benzeno-l-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol--2“carl>oxamido7propionàmida 10g
Lactose 80g
Amido de cereais 5g
Estearato de magnésio 5g
V.......... '
Esta formulação pode encapsular-se em cápsulas de gelatina endurecida, de duas peças, e doseadas para 0,200 g, cada uma.
Exemplo 6
Injecção intramuscular de 25 mg/ml
Pode preparar-se uma composição farmacêutica injectável por meio de dissolução de 25 g de cloridrato de -/”l-metil-4-/*”l-metil-4-/ l-metxl-4-/ 4-N,N-bis(2-cloroetil) aminotiofen-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido7pirrol-2-carboxamido/pirrol-2-carboxar-iido7propionamidina em 1000 ml de propilenoglicol esterilizado e fechando em ampolas de 1 a 5 ml.

Claims (3)

  1. Reivindicações
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral n representa um número inteiro de 2 a 4;
    A representa um radical divalente escolhido entre um grupo
    -ch2ch2- ou um grupo -Het- escolhido entre um núcleo heteromonocícli co pentagonal ou hexagonal, excepto um grupo pirrol, tendo, eventualmente, como substituinte(s) , um ou mais grupo(s) escolhido(s) entre um grupo alquilo C^_g, alcoxi C. rt ciano ou trifluorometilo;
    e os símbolos e R2, diferentes entre si, representam, um deles um átomo de hidrogénio e o outro um grupo escolhido entre
    a) um grupo fenilo, ciclohexilo ou um grupo de fórmula geral -CO-N-R^ na qual
    NO representa um grupo alquilo C^_g eventualmente substituído por átomos de halogéneo; ou b) um grupo de fórmula geral -CO- na qual m representa zero ou
    -27um número inteiro de 1 a 3 e representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, aziridinilo ou oxiranilo; ou e R2, podem ser iguais e representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo, eventualmente, como substituinte um ãtomo de halogé neo ou um grupo hidroxi ou alcoxi Cj_-6; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, carac terizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    II na qual n tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral XN- A - CO - X
    III
    R na qual significados antes;
    X representa um grupo hidroxi ou um grupo eliminãvel;
    e, eventualmente, de se salificar o composto de fórmula geral I resultante ou de se isolar este composto a partir de um seu sal, íí e/ou, eventualmente, de se desdobrar uma mistura de isõmeros de fórmula geral I nos isõmeros individuais.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heteromonocíclico penta ou hexagonal representa um grupo tiofeno, tiazol, piridina, isoxazol, furano, triazol, imidazol ou 1-metil-imidazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva, compreendida entre 0,1 e 250 mg, de um composto de formula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
PT84896A 1986-05-20 1987-05-19 Processo para a preparacao de analogos de distamicina a com accao antineoplastica e anti-viral e de composicoes farmaceuticas que os contem PT84896B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868612218A GB8612218D0 (en) 1986-05-20 1986-05-20 Site specific alkylating agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT84896A PT84896A (en) 1987-06-01
PT84896B true PT84896B (pt) 1990-02-08

Family

ID=10598117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT84896A PT84896B (pt) 1986-05-20 1987-05-19 Processo para a preparacao de analogos de distamicina a com accao antineoplastica e anti-viral e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5017599A (pt)
EP (1) EP0246868B1 (pt)
JP (1) JPH0623193B2 (pt)
KR (1) KR950011408B1 (pt)
AT (1) ATE80617T1 (pt)
AU (1) AU597659B2 (pt)
BG (1) BG60531B2 (pt)
BR (1) BR1101017A (pt)
CA (1) CA1314551C (pt)
CS (1) CS413791A3 (pt)
DE (1) DE3781716T2 (pt)
DK (1) DK254587A (pt)
ES (1) ES2046202T3 (pt)
FI (1) FI86543C (pt)
GB (1) GB8612218D0 (pt)
GR (1) GR3006163T3 (pt)
HK (1) HK31993A (pt)
HU (1) HU201336B (pt)
IE (1) IE60198B1 (pt)
IL (1) IL82553A (pt)
MX (1) MX9203122A (pt)
NZ (1) NZ220361A (pt)
PT (1) PT84896B (pt)
SG (1) SG3793G (pt)
SU (1) SU1528316A3 (pt)
UA (1) UA5928A1 (pt)
ZA (1) ZA873593B (pt)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN85103908A (zh) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 制备4′-表多克索红菌素的新方法
GB8906709D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
IT1262921B (it) * 1992-01-10 1996-07-22 Federico Arcamone Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono
IT1271456B (it) * 1993-03-01 1997-05-28 Menarini Farma Ind Composti pirrol-amidinici, e loro sali farmaceuticamente accettabili, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB9416005D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5821258A (en) * 1994-12-27 1998-10-13 Mitsui Chemicals, Inc. Phenylbenzimidazole derivatives
CA2180206A1 (en) * 1995-06-30 1996-12-31 Motoya Ohshika Freeze-dried preparation for pharmaceutical use
GB9514993D0 (en) * 1995-07-21 1995-09-20 Pharmacia Spa Site specific phenyl nitrogen mustards
US5808087A (en) * 1995-11-29 1998-09-15 Mitsui Chemicals, Inc. Sulfonium salts of pyrrolylbenzimidazoles
EP0880499A1 (en) * 1996-02-02 1998-12-02 PHARMACIA &amp; UPJOHN S.p.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
US6555692B1 (en) 1996-02-26 2003-04-29 California Institute Of Technology Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity
US6635417B1 (en) 1996-07-31 2003-10-21 California Institute Of Technology Complex formation between DSDNA and oligomer of cyclic heterocycles
US6506906B1 (en) 1996-02-26 2003-01-14 California Institute Of Technology Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity
US6090947A (en) 1996-02-26 2000-07-18 California Institute Of Technology Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support
EP1023288A1 (en) 1996-02-26 2000-08-02 California Institute Of Technology Stereochemical control of the dna binding affinity, sequence specificity, and orientation-preference of chiral hairpin polyamides in the minor groove
WO1998037066A1 (en) 1996-02-26 1998-08-27 California Institute Of Technology Improved polyamides for binding in the minor groove of double stranded dna
US6143901A (en) * 1996-07-31 2000-11-07 Genesoft, Inc. Complex formation between dsDNA and pyrrole imidazole polyamides
GB9610079D0 (en) * 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
US5998140A (en) * 1996-07-31 1999-12-07 The Scripps Research Institute Complex formation between dsDNA and oligomer of cyclic heterocycles
GB9623522D0 (en) * 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
GB9806692D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9816653D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816652D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
KR20010063274A (ko) * 1999-12-22 2001-07-09 성재갑 〔1-｛〔1-（1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-1ｈ-이미다졸-5-일〕메틸｝-4-(1-나프틸)-1ｈ-피롤-3-일〕（4-메틸-1-피페라지닐）메타논의 약학적 조성물
US6559125B1 (en) 2000-01-28 2003-05-06 California Institute Of Technology Polyamide-alkylator conjugates and related products and method
US7078536B2 (en) * 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
KR20030043785A (ko) 2000-03-16 2003-06-02 젠소프트, 인크. 핵산 결합 부위를 포함하는 하전된 화합물 및 이의 용도
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
GB0015446D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
GB0016447D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
GB0029004D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
WO2002088119A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Genesoft Pharmaceuticals, Inc Halogen-substituted thienyl compounds
US6969592B2 (en) 2001-09-26 2005-11-29 Pharmacia Italia S.P.A. Method for predicting the sensitivity to chemotherapy
WO2004012736A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
US7265129B2 (en) * 2002-10-25 2007-09-04 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
AU2003297822A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
GB202114032D0 (en) * 2021-09-30 2021-11-17 Univ Strathclyde Antivirals

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR86210E (pt) * 1963-04-04 1966-03-23
DE1470284B1 (de) * 1963-07-26 1971-12-16 Farmaceutici Italia Beta-{1-Methyl-4-[1-methyl-4-(1-methyl-4-formylamino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-propionamidin sowie dessen Saeureadditionssalze
DE1795539A1 (de) * 1963-07-26 1972-01-13 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
FR141F (pt) * 1963-07-26
NL130086C (pt) * 1964-07-14 1970-06-15
CN85103908A (zh) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 制备4′-表多克索红菌素的新方法
GB8517922D0 (en) * 1985-07-16 1985-08-21 Erba Farmitalia Carboxamido derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0246868B1 (en) 1992-09-16
PT84896A (en) 1987-06-01
HU201336B (en) 1990-10-28
AU597659B2 (en) 1990-06-07
CA1314551C (en) 1993-03-16
SG3793G (en) 1993-03-12
FI872173A0 (fi) 1987-05-18
CS413791A3 (en) 1992-09-16
GR3006163T3 (pt) 1993-06-21
HK31993A (en) 1993-04-08
AU7316387A (en) 1987-11-26
MX9203122A (es) 1992-07-01
JPS62294653A (ja) 1987-12-22
KR950011408B1 (ko) 1995-10-04
GB8612218D0 (en) 1986-06-25
BG60531B2 (bg) 1995-07-28
SU1528316A3 (ru) 1989-12-07
KR870011129A (ko) 1987-12-21
DE3781716D1 (de) 1992-10-22
NZ220361A (en) 1990-04-26
US5017599A (en) 1991-05-21
DK254587D0 (da) 1987-05-19
HUT44044A (en) 1988-01-28
DK254587A (da) 1987-11-21
EP0246868A1 (en) 1987-11-25
IL82553A (en) 1991-06-10
JPH0623193B2 (ja) 1994-03-30
IE871292L (en) 1987-11-20
IL82553A0 (en) 1987-11-30
FI872173A (fi) 1987-11-21
ZA873593B (en) 1987-11-12
BR1101017A (pt) 1999-12-07
FI86543B (fi) 1992-05-29
IE60198B1 (en) 1994-06-15
FI86543C (fi) 1992-09-10
DE3781716T2 (de) 1993-03-11
UA5928A1 (uk) 1994-12-29
ATE80617T1 (de) 1992-10-15
ES2046202T3 (es) 1994-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT84896B (pt) Processo para a preparacao de analogos de distamicina a com accao antineoplastica e anti-viral e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE69726593T2 (de) Benzoheterocyclische distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumor- und antivirale mittel
FI95463B (fi) Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi
KR940003495B1 (ko) 디스타마이신 a유도체의 제조방법
DE69925472T2 (de) Benzoheterocyclische distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
DE69705622T2 (de) Distamycin derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antitumor und antiviral wirkstoffe
EA000033B1 (ru) Бис-(2-галоидэтил)аминофенилзамещенные производные дистамицина и их применение в качестве противоопухолевого и противовирусного средства
MXPA97001949A (en) Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira
US5049579A (en) Site specific alkylating agents
US5310752A (en) Site specific alkylating agents
RU2138495C1 (ru) Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью
KR100469778B1 (ko) 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도

Legal Events

Date Code Title Description
PC3A Transfer or assignment

Free format text: 961212 PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. IT

TE3A Change of address (patent)
MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20020131