PT87788B

PT87788B - Processo para a preparacao de derivados do 2,2-dimetil-3-cromanol que tem actividade anti-hipertensiva e anti-arritmica

Info

Publication number: PT87788B
Application number: PT87788A
Authority: PT
Inventors: Georges Garcia; Patrick Gautier; Dino Nisato; Richard Roux
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1987-06-23
Filing date: 1988-06-22
Publication date: 1992-10-30
Also published as: JPS6426578A; FI882945A; KR890000470A; NO882762D0; EP0296975A1; IL86798A; NZ225117A; NO170216C; FI882945A0; FI90343B; NO170216B; NO882762L; FI90343C; DK343388D0; IL86798A0; PT87788A; DK343388A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO 2,2-DIMETIL-3-CRO MANOL QUE TÊM ACTIVIDADE ANTI-HIPERTENSIVA E ANTI-ARRITMICA”

-2ea que A representa, entre N e CO, o grupo -CH=CH-E=CH- ou o grupo -N=G(R^)-C(R2)=C(R^)-; ^z representa um halogénio ou um grupo ciano, acetilo, trifluoro-acetilo, nitro, alquiltio carboxi, fosfono, di-alcoxi-fosforilo, alcoxicarbonilo, contendo os grupos alquiltio e alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; E representa um átomo de azoto ou um grupo C(R^); R^ representa hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroxilo, ^2 ^e ^3 representam cada um independentemente hidrogénio ou um grupo metilo, em que só um dos substituintes R^, R^, R^ pode ser metilo; R^ representa um átomo de hidrogénio, halogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroxilo; e de sais farmaceuticamente aceitáveis do grupo fosfono ou carboxi.

Estes compostos têm uma activida de anti-arritmica e anti-hipertensiva.

processo de preparação consiste em se tratar um epóxido de cromano de fórmula (II):

em que z’ é como z mas não pode ser carboxi ou fosfono, com um composto heterocíclico com uma das fórmulas tautoméricas (III):

(III)

Processo para a obtenção de derivados do 2j2-dimetil-5-cromanol com actividades anti-hipertênsica e anti-arritmica presente invento tem como objec tivo a obtenção de derivados de cromano que possuem activida. des anti-liipertensiva e anti-arritmica.

A patente belga 829 611 menciona toda uma série de derivados do 5-cromanol com actividade anti-hipertensiva; estes derivados são caracterizados pela pre sença, na posição 4, de um grupo NR^Rg no qual R^ é hidrogénio ou um grupo hidrocarbonado eventualmente substituído, Rg é hidrogénio ou um alquilo, podendo o NR^Rg ser um grupo heterocíclico possuindo de 5 a 8 átomos, não substituído ou substituído por um ou dois grupos metilo e pela presença eventual de um grande número de substituintes possíveis na po sição 6 ou na posição 7· pedido da patente europeia publicada com o número 76075 descreve os derivados do cromanol-5 com actividade anti-hipertênsica, caracterizados pela pre sença na posição 4 de um grupo 2-oxo-l-pirrolidinilo ou de um grupo 2-oxo-l-piperidinilo e pela presença eventual de numerosos substituintes possíveis, assim como o grupo ciano, na posição 6 ou na posição 7·

Agora descobriu-se que os deriva dos do 2,2-dimetil-5-cromanol, caracterizados pela presença, na posição 4, de um átomo de azoto pertencendo a um grupo he terocíclico com uma cadeia de 6 átomos, incluindo duas ligações duplas conjugadas com um grupo oxo, possuem uma excelen te actividade anti-hipertensica e anti-arrítmica e uma toxidade muito fraca.

Assim, o presente invento relaciona-se com a obtenção de derivados trans-2,2-dimetil-J-cro manol de fórmula:

(I) em que

- A representa, entre N e CO, o grupo -CH=CH-E«CH- ou o grupo -N=C-C=C^R1^R2^R2 5

- Z representa um ualogénio ou um grupo ciano, acetilo, trifluoro-acetilo, nitro, alquiltio, carboxi, fosfono, dialco xifosforilo, alcoxi-carbonilo, contendo os grupos alquiltio e alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

-5- E representa um átomo de azoto ou um grupo C(R^);

- R^ representa hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidro xilo, R2 e R^ representa cada um independentemente hidrog_é nio ou um grupo metilo, em que só um dos substituintes R^, ^2’ ^5 ser metilo;

- R^ representa um átomo de hidrogénio, halogénio, um grupo metilo ou um grupo hidróxiló-, e os sais farmaceuticamente aceitáveis do grupo fosfono ou carboxi.

Na presente memória descritiva e nas reivindicações, entende-se por halogénio um átomo de flú or, de cloro ou de bromo.

Os sais farmaceuticamente aceita veis são de preferência os dos metais alcalinos e os dos metais alcalino-terrosos como os sais de sódio e de potássio ou de bases orgânicas como tri-etanolamina, trometanol, etanola mina, N-metilpiperidina ou terc.-butilamina.

Os compostos (I) do invento apre sentam dois carbonos assimétricos nas posições 5 θ 4 do novo cromano. 0 presente invento compreende dada um dos estereoiso meros de (I) assim como mistura racemica.

processo do invento é caracteri zado pelo tratamento de um epóxido de cromano de fórmula:

em que Z' tem o mesmo significado dado atrás a Z, mas não é o grupo carboxi ou o grupo fosfono, com um grupo heterocícli co representado por uma das formas tautoméricas seguintes:

H em que A, entre N e CO ou C(OH), tem o significado indicado anteriormente para (I);

transformação eventual do grupo alcoxi-carbonilo no grupo car boxi ou o grupo dialcoxi-fosforilo no grupo fosfono; e trans formação eventual do ácido carboxílico ou do ácido fosfcnico então obtido num dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis..

A reacçao de abertura do epóxido (II) é conduzida a uma temperatura compreendida entre 1O°C e

-7100°C, num solvente orgânico inerte como dioxano, tretra-hidrofurano éter de metil-terc.-butilico, dimetil-sulfóxido ou dimetil-termamida, na presença de um agente de condensação básico como o hidreto de sódio, hidróxido de amónio quatrená rio como o hidróxido de benzil-trimetilamónio. Nas condiçoes operatórias, a abertura do epóxido (II) conduz a compostos de fórmula (I) com a configuração trans.

No fim da reacção obtem-se um composto de fórmula:

do segundo os métodos clássicos.

Quando coxi-carbonilo, a transformação no pelos métodos comuns.

Quando di-alcoxi-fosfonilo, este pode ser em que A e Z’ são definidos como anteriormente, que é isolaZ' representar o grupo al grupo carboxi é efectuada

Z' representar um grupo transformado no grupo fos fono correspondente pela transesterificação com um halogeneto de tri-metil-sililo, de preferência brometo, e hidrólise

-8do di-(ester trimetil-silílico) por simples acção de água. Obtem-se assim um composto de fórmula (I), em que Z represen ta um grupo carboxi ou fosfono, e o composto referido pode ser transformado num dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo os de metais a) calinos ou alcalino-terrosos, como os sais de sódio ou de potássio ou os de bases orgânicas como tri-etanolamina, trometanol, etanolamina, terc.-butilamina ou N-metil piperidina.

Os epóxidos de partida de fórmula (II) são conhecidos ou preparados através de métodos conhecidos. Assim, o epóxido (II) em que Z' representa um grupo ciano, é descrito na patente belga 852 955; os epóxidos (II) em que Z' representa o grupo nitro, o grupo acetilo ou um grupo alcoxi-carbonilo, são descritos em J. Med. Chem,1983 26, 1582-1589; os epóxidos (II) em que Z* representa um grupo alquil-tio são preparados segundo um método análogo; os e póxidos (II) em que Z* representa um halogenio, são preparados segundo tetrahedron, 1981, 37, (15), 2613-2616.

Os compostos de fórmula (II) em que Z’ representa um grupo tri-fluoro-acetilo ou um grupo di-alcoxi-fosfonilo, não são descritos na literatura. Estes com postos são preparados a partir do cromano correspondente de fórmula:

-9sob o qual se faz reagir N-bromo-succimida em dimetil-sulfóxido aquoso, para obtenção de um derivado bromado de fórmula:

Este composto (V) é tratado com um agente a) calino numa mistura de água/solvente orgânico, por exemplo, água/dioxono, de preferência à temperatura ambi ente, durante um período de 8 a 20 horas e o epóxido assim obtido de fórmula (II) é isolado através de métodos clássicos por exemplo, pela concentração da mistura reaccional e recuperação do resíduo com um solvente que elemine as impurezas, como o cloreto de metileno, lavagem com água e concentração.

Quando Z' representar um grupo di-alcoxi-fosfonilo, o cromeno (IV) pode ser preparado a par tir do 6-bromo-2,2-dimetil-cromeno (J. Chem. Soc. 1960, 3094-3098) de fórmula:

(VI)

λ

-10por acção de um tri-alquil-fosfito, na presença de cloreto de NÍgiel, a 180°C.

Quando Z' representar o grupo tri-fluoroacetilo, o cromeno (IV) pode ser preparado a partir do 4-tri-fluoroacetil-fenol (J. Med. Chem, 1965, 8, 229) por adição em meio básico, na presença de um catalisador de trans ferência de fase, do 5-cloro~5-metil-l-butino.

Os grupos heterocíclicos de fórmula (III) são conhecidos e estão disponíveis no comércio ou são preparados através de métodos conhecidos.

Os compostos obtidos através do invento, aumentam a polarização das fibras musculares lisas e têm um efeito vasodilatador na veia porta ; o seu efeito anti-hipertensor foi observado em animais.

Por conseguinte, observou-se que os compostos do invento aceleram a repolarização das células miocárdicas; paralelamente, o seu efeito anti-arrítmico foi observado em animais modelo.

Nenhum sinal de toxicidade foi observado com estes compostos nas doses farmacologicamente activas.

Por isso, os compostos obtidos através do invento, podem ser utilizados no tratamento da hi pertensão, de problemas patológicos associados à contracção de fibras musculares lissas dos aparelhos gastro-intestinal, respiratório, uterino e urinário, por exemplo úlcera, asma, contracção uterina prematura, incontinência, e no tratamento

-lide outros problemas patológicos cardiovasculares como angina, insuficiência cardíaca, doenças vasculares celebrais e periféricos. Ainda, os compostos do invento podem ser utilizados no tratamento de arrítmica cardíaca. Por fim, os compo_s tos do presente invento podem ser utilizados para o tratamen to tópico da alopécia.

presente invento tem igualmente como objectivo as composições farmacêuticas, que contêm uma dose eficaz de um composto do invento e de excipientes convenientes. Os referidos excipientes são seleccionados a partir da forma farmacêutica e do modo de administração pretendido .

Nas composições farmacêuticas do presente invento para administração oral, sub-lingual, sub-cutânea, intra-muscular, intra venosa, tópica, transdêrmica ou rectal, podendo os princípios activos de fórmula (I) ante rior, ou os seus sais eventuais, ser administrados nas formas unitárias de administração, misturados com suportes far maceúticos clássicos, em animais e aos seres humanos, para a profilaxia ou tratamento de problemas ou das doenças referidas atrás. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas para via oral como comprimidos, geles, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, as formas de administração sub-lingual e bocal, as formas de administração sub-cutânea, intramuscular ou intra-venosa e as formas de administração rectal. Para a aplicação tópica, pode-se utilizar os compostos do invento em cremes, pomada ou loções.

A fim de obter o efeito profilático ou terapeútico desejado, a dose do princípio activo pode variar entre 0,01 e 5 mg por Kg do peso corporal e por dia.

Cada dose unitária pode conter de 0,5 a 200 mg, de preferência de 1 a 50 mg, de ingredientes activos em combinação com um suporte farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada de 1 a 5 vezes por dia de maneira a administrar uma dosagem diária de 0,5 a 1000 mg, de preferência de 1 a 250 mg.

Para preparar uma composição sólida na forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente activo principal com um veículo farmacêutico como gelatina, anido, lactose, estearato de magnésio, talco, goma arábica ou semelhantes. Pode-se revestir os comprimidos com sacarose, um derivado celulósico, ou com outros materiais apropriados ou também podem ser tratados de modo que eles tenham uma activi dade prolongada ou retardada e que eles libertem de maneira contínua uma quantidade pré-determinada do princípio activo.

Obtem-se uma preparação em geles misturando o ingrediente activo com um diluente e vazando a mistura obtida em geles moles ou duros.

Uma preparação na forma do xarope ou de elixir ou para administração na forma de gotas pode conter o ingrediente activo em conjunto com um edulçorante, acalórico de preferência, metilparabeno e propi1-parabeno co mo anti-sépticos, assim como de um agente de gosto e o coran te apropriado.

-15*Os pós ou os grânulos que são, dispersos na água podem conter o ingrediente activo mistura do com os agentes de dispersão ou de agentes humidificadores, ou de agentes que formam suspensões, como a poli-vinil-pirr£ lidona, o mesmo que com os edulçorantes ou de correctores de gosto.

Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com substâncias ligantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo mantei. ga de cacau ou poli-etileno-glicois.

Para uma administração parentérica, utiliza-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou de soluções estéreis e injectáveis, que contêm os agentes de dispensão e/ou de humidificadores farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propileno-glicol ou butileno-glicol.

princípio activo pode ser formulado igualmente na forma de micro-cápsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos.

As composições do presente inven to podem conter, ao lado dos produtos de fórmula (I) anterio res ou de um dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, ou tros princípios activos como, por exemplo, de tranquilizantes ou de outros medicamentos que podem ser úteis no tratamento de problemas ou das doenças indicadas anteriormente.

Os exemplos seguintes ilustram o invento sem de algum modo de o limitar. Nos exemplos, assim como na memória descritiva e nas reivindicações, os produtos são designados como derivados do cromano. É entendido que os produtos do presente invento são os derivados do 2,2-dimetil-5,4—di-hidro-2H-cromeno e o termo cromano designa 5,4—di-hidro-2H-cromero.

Preparação I

a) 6- di-etil-fosfono-2,2-dimetal-2H-cromeno

Dezasseis gramas de 6-bromo-2,2-dimetil-2H-cromeno são dissolvidos em 100 ml de tri-etilfo_s fito. Adicionam-se 2 g de cloreto de níquel e aquece-se até os 180°C, durante 24- horas, num autoclave. Depois de concent trar o tri-etil-fosfito restante, o produto esperado destila a 150-14O°C, sob 155,522 Pa. Obtem-se 11,5 g·

b) trans-5-bromo-6-di-etil-fosfo no-2,2-dimetil-4—cromanol.

Onze gramas do produto anterior são dissolvidos em 62 ml de dimetil-sulfóxido contendo 1,55 ml de água. Mantendo a solução a uma temperatura inferior a 20°C, adiciona-se, em pequenas fracções, 12,2 g de N-bromo-succinimida. Deixa-se ficar, sob agitação, à temperatura am biente durante 50 minutos, depois adiciona-se 100 ml de água

-15e extrai-se com acetato de etilo. Depois de secagem sobre sul fato de sódio, concentra-se a fase orgânica. Adiciona-se ao resíduo 100 ml de acetona e 50 ml de água, depois aquece-se ao refluxo, durante 5 horas. Concentra-se a acetona, extrai-se com éter, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se.

produto esperado é cristalizado em éter isopropílico. Depois de filtração e secagem dos cristais, obtem-se 3,2 g de produto. Ponto de fusão: 124°C.

C) 6-di-etil-fosfono-2,2-dimetil3,4-epoxi-cromeno

Mistura-se 23 g do composto obti. do na etapa anterior e 12 g de soda. Em 900 ml de dioxano e 100 ml de água. Depois de 24 horas à temperatura ambiente, concentra-se o dioxano, adiciona-se água ao resídeo e extrai-se com éter étilico, depois seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de concentração, obtem-se 16,2 g do produto esperado.

Preparação II

a) 2,2-dimetil-6-trifluoro-acetiP

-cromeno

Leva-se ao refluxo, sob agitação durante 48 horas, uma mistura contendo:

8,4 g de 4-trifluoro-acetil-fenol (preparado segundo J. Med.' Chem., 1965, 8, 229), 1,8 g de soda em pastilhas, 50 ml de cloreto de metileno, 30 ml de água, 11 g de uma solução meta

-16lónica com 35% de hidróxido de benzil-trimetilamónio, 14 ml de tris (3,6-di-oxa-heptil)amina, e 6,1 g de 3-cloro-3-metil-1-butino.

Adiciona-se 11 g de 3-cloro-3-me til-butino e mantém-se a mistura ao refluxo durante 4 dias.

Em seguida adiciona-se 50 ml de água, 100 ml de cloreto de metileno, deixa-se de contar, lava-se a fase orgânica com hi dróxido de sódio, IN, depois com água, seca-se, depois concentra-se em vácuo para obter 10 g de um óleo utilizado bruto para a ciclização. Adiciona-se 40 ml de 1,2-diclorobenzeno e le.va-se ao refluxo em 40 ml de hexano e efectua-se uma cromatografia sobre uma coluna de 300 g de sílica com eluente de éter isopropílico. Obtem-se 3,5 g de um óleo amarelo.

Rendimento. 40% ccF sobre sílica (hexano-acetona : 7-3) :Rf=0,66.

Os espectros IV e RMN confirmam a estrutura.

b) 3-bromo-2,2-dimetil-4-hidroxi-6-trifluoroacetil-cromano.

Mistura-se, sob agitação, aos

15°C, 3,4 g de 2,2-dimetil-6-trifluoro-acetil-cromeno, prepa rado na etapa anterior, em 30 ml de dimetil-sulfóxido e em 5 ml de água. Adiciona-se durante 20 minutos, 5 g de N-bromo-succinamida e deixa-se sob agitação durante 2 horas. Vaza-se a mistura em água gelada, filtra-se o precipitado formado, la va-se com água e depois seca-se. Depois de dissolução em 300 ml de hexano, separa-se os insolúveis por filtração e concen

-17tra-se o filtrado. Obtem-se 3 g de um sólido amarelo.

Rendimento : 68%

Ponto de fusão : 1O3°C ccP sobre sílica (hexano-acetona : 7-3) : Rf=O,55

Os espectros de IV e de RMN con firmam a estrutura.

e) 2,2-dimetil-3,4- epoxi-6-trifluoro-acetil-cromano.

Deixa-se sob agitação aos 20°C, durante 20 horas uma mistura contendo 2,9 g de 3-bromo-2,2-dimetil-4-hidroxi-6-trifluoro-acetil-cromano preparado na etapa anterior, 25 ml de dioxano, 0,5 g de hidróxido de sódio em pastilhas e 5 de água. Depois de ter concentrado em vá cuo aos 40°C, trata-se o resíduo 4 vezes com 100 ml de éter etílico, depois seca-se e concentra-se em vácuo. Obtem-se 2 g de um óleo amarelo.

Rendimento : 90%

CCP sobre sílica (diclorometano) : Rf=0,80

Os espectros IV e RMN confirmam a estrutura.

Preparação III

A 4-fluoro-2-piridona é preparada segundo C.C. Leznoff. et al., J. Het. Chem., 1985, 22, p.145 de maneira seguinte:

-18a) Cloridrato de Z-metoxi-piridi_ no-N-óxido.

Este composto é obtido a partir de 21,8 g de 2-metoxi-piridina e de 144,4 g de ácido meta-clo ro-perbenzoíco aquoso a 45 % em 500 ml de diclorometano.

Pós : 25,6 g

Rendimento : 61 %

Ponto de fusão : 125° C

b) 2-Metoxi-4-nitro-piridino-N-óxido.

A 15,5 g de cloro-hidrato de 2-metoxipiridino-N-óxido, adiciona-se 50 ml de ácido sulfúrico concentrado arrefecido aos 0°C, depois introduz-se, gota a go ta, aos 0°C, 42 ml de ácido nítrico fumante e 14 ml de ácido sulfúrico concentrado. Depois de ter deixado aumentar a temperatura, aquece-se durante 5 horas aos 90°-l00°C, depois a mistura reaccional é arrefecida e vazada sobre 50 g de gelo. Neutraliza-se a pH 7 por adição de amoníaco concentrado a uma temperatura inferior que 1O°C. A fase aquosa é extraída 6 ve zes com diclorometano, depois a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrado, obtendo-se 11 g de um sólido amarelo correspondente à mistura de 2-metoxi-4-nitro-piridino-N-óxido e 2-metoxi-5~uitro-piridino-N-óxido. Separa-se os dois produtos por cromatografia sobre sílica num eluente de ' mistura de diclorometano-metanol (95-5)· Obtem-se 6,5 g de 2-metoxi-4-nitro-piridino-N-óxido.

-19Ponto de fusão : 180°C

Rendimento : 46,3 %·

c) 4-Amino-2-metoxi-piridina. Aquece-se durante 1 hora, aos

1OO°C, uma mistura de 6,3 g de 2-metoxi-4-nitro-piridino-N-óxido e 12,6 g de ferro em pó em 150 ml de ácido acético. Depois de arrefecimento, adiciona-se hidróxido de sódio, d_e pois filtra-se e lava-se com água. Extrai-se a fase aquosa com éter etilico. Depois de secagem e concentração, obtem-se

3,6 g de um óleo que cristaliza na forma de sólido branco.

Rendimento : 78, 4 %

Ponto de fusão : 88°C.

d) 4-Pluoro-2-metoxi-piridina Arrefece-se aos 1O°C uma solução contendo 3,6 g de 4-amino-2-metoxi-piridina, em 15 ml de áci do fluoro-bórico a 48 %. Adiciona-se em pequenas porções, a uma temperatura inferior que os V-5°C, 5g de nitrito de sódio depois deixa-se sob agitação durante 45 minutos, aos 0°C. Aquece-se lentamente à temperatura ambiente, depois deixa-se sob agitação num banho de água, durante 30 minutos. Arrefece-se até -1O°C, depois neutraliza-se adicionando-se hidróxido de sódio, 3M, mantendo à baixa temperatura. A mistura é extraída com 50 ml de éter etílico, lava-se a fase orgânica em 5 ml de água fria e seca-se sobre fluoreto de potássio anidra 0 éter é destilado à presão atmosférica. 0 resíduo oleoso é utilizado tal qual na etapa seguinte.

λ

-20e) 4-Fluoro-2-piridona.

A uma solução de 5,5 g de produto obtido anteriormente, em 15 ml de diclorometano, adiciona-se, gota a gota, sob Argon,5, 85 g de iodotrimetil-silano em 5 ml de diclorometano. Deixa-se sob agitação à temperatura am biente durante 4 horas, depois leva-se até aos 40°C durante 1 hora e deixa-se uma noite à temperatura ambiente. Concentra -se o solvente em vácuo, adiciona-se 10 ml de diclorometano e concentra-se novamente em vácuo. 0 resíduo obtido é dissolvi do em diclorometano, adiciona-se alguns cristais de tiossulfato de sódio. E deixa-se sob agitação até que a coloração castanha escura desapareça.

A mistura ê seca ao ar, o filtra do é seco sobre sulfato de sódio. 0 resíduo mineral é posto em metanol, depois seco ao ar. 0 resíduo muneral é cromatogra fado sobre sílica com eluente constituído por uma mistura de diclorometano-metanol (9:1). Obtem-se 0,590 g de um sólido branco.

Ponto de fusão ; 172°0

-21Exemplo 1

Trans-6-ciano-4-l,2-di-hidro-(2-oxo-l-piridil)-2,2-dimetil-5-cro. mano1:SR 44709Aquece-se ao refluxo durante 40 horas, lg de 6-ciano-2,2-dimetil-5,4-epoxi-cromano com 1 g de 2-hidroxi-piridina, em 10 ml de dioxano na presença de 0,20 ml de uma solução metalónica contendo 55 % de hidróxido de benzil-trimetilamónio. Retoma-se, com 50 ml de água, o precig tide do obtido e seca-se ao ar, lava-se com éter isopropíli co, depois é recristalizado em 20 ml de álcool etílico absoluto. Obtem-se 0,9 g do produto esperado.

Ponto de fusão: 245°C com decomposição (tubo capilar)

Exemplo 2

Trans-6-di-etíl-fosfono-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-2,2-dimetil-5-cromanol:SR 44745

Aquece-se ao refluxo durante 48 horas uma mistura contendo 5»θ g de 6-di-etil-fosfono-2,2-di metil-5,4-epoxi-cromano (Preparação I), 2,5 g de 2-hidroxi-piridina e 4 gotas de hidróxido de benzil-trimetilamónio. Depois de ter concentrado o dioxano, adiciona-se ao resíduo diclorometano, lava-se duas vezes com água, depois é seco so

-22bre sulfato de sódio e concentrado até à secura. Adiciona-se o éter etílico, e o produto cristaliza. Depois de recristali zação no acetato de etilo, obtem-se 1,5 g do produto esperado .

Ponto de fusão : 13O,5°C (tubo capilar).

Exemplo 5

Trans—4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-2,2-dimetil-6-trifluoro-acetil-3-cromanol :SR 45 160.

Leva-se ao refluxo durante 20 ho ras uma mistura contendo 1,9 g de 2,2-dimetil-3,4~epoxi-6-tri fluoro-acetil-cromano (Preparação II), 1,4 g de 2-hidroxi-pi ridina, 5 ml de dioxano e 0,2 ml de uma solução metanólica com 35 % de hidróxido de benzil-trimetilamónio. Ao resíduo obtido depois de concentração em vácuo, adiciona-se 20 ml de água, depois filtra-se o insolúvel, lava-se com água e com_é ter isopropílico a ferver. Efectua-se uma cromatografia numa coluna de 50 g de sílica num eluente de mistura de cloreto de metileno-acetato de etilo (7-3). Obtem-se 0,3 g de produto seco.

Rendimento : 12%

Espectro IV: 1150 cm^-4: C-O-C (cromano)

1665 cm”¹: CO (piridona)

1720 cm”¹:

CO (CE^CO)

-233670 cm

OH

Exemplo 4

Trans-6-ciano-4-(l,2-di-hidro-4-hidroxi-2-oxo-l-piridil)-2,2-dimetil-3-cromanol: SR 44 793»

Aquece-se ao refluxo durante 20 horas, 3 g de 6-ciano-2,2- dimetil-3,4-epoxi-cromano com 1,8 g de 2,4- di-hidroxi-piridina, em 30 ml de dioxano e 20 ml de dimetil-formamida na presença de 0,6 ml de uma solução metanólica compreendendo 35% de hidróxido de benzil-trimetilamónio. Evapora-se os solventes com vácuo depois cristaliza-se o resíduo por adição de éter isopropílico. Os cristais obtidos são colocados em água, filtrados, depois lavados com ace tona. Obtem-se 850 mg do produto esperado.

Ponto de fusão : 248-250°0.

Exemplo 5

Trans-6-ciano-4-(1,6-di-hidro-6-oxo-l-piridazinil)-2,2-dimetil-3-cromanol : SR 44 75Ô.

Aquece-se ao refluxo durante 20 horas, 1 g de 6-ciano-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano, 1 g de 3-hidroxi-piridazina, em 5 ml de dioxano na presença de 0,20 ml de uma solução metanólica contendo 35 % de hidroxi de ben

-24zil-trimetilamónio. Concentra-se em vácuo, depois tritura-se o resíduo em 20 ml de água; o precipitado obtido é seco ao ar, lavado com água, com éter isopropílico depois cristaliza -se em 10 ml de álcool isopropílico. Obtem-se 0,9 g do produ to esperado.

Ponto de fusão : 2ll-215°C

Rf/sílica (acetato de etilo) :0,34.

Exemplo 6

Trans-6-ciano-4-(1,6-di-hidro-5-hidroxi-6-oxo-l-piridazinil)-2,2-dimet il-3-cromanol ·.

SR 44 994.

Aquece-se ao refluxo, durante 50 horas uma mistura contendo 1 g de 6-ciano-2,2-dimetil-3,4-epo xidcromano, 1,1 g de 3_<6-di-hidroxi-piridazina e 0,20 ml de uma solução metanólica contendo 35% de hidróxido de benzil-tr metil-amónio, em 5 ml de dioxano e 5ml de dimetil-formamida. Concentra-se em vácuo, depois tritura-se o resíduo em 15 ml de água. 0 precipitado formado é seco ao ar, lavado com água depois com éter isopropílico.

Cristaliza-se em 60 ml de etanol a 95 %· Obtem-se 0,7 g de produto esperado.

Ponto de fusão : 251-252°0

Rf/sílica (acetato de etilo-etanol, 8 : 2)=0,63.

-25Exemplos 7 e 8

Trans-6-ciano-4-( 1,6-di-hidro-3-hidroxi-3-metil-6-oxo-l-piridazinil)-2,2-dimetil-3-cromanol: SR 45 209 (ex. 7).

Trans-6-ciano-4-(1,6-di-hidro-3hidroxi-4-metil-6-oxo-l-piridazin.il)-2,2-dimetil-3-cromanol: SR 45 218 (ex. 8).

Mantem-se a 120°C, durante 8 horas uma mistura de 2 g de 6-ciano-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano, 2,5 g de 3,6-di-hidroxi-4-metil-piridazina, 30 ml de dimetil-formamida e 0,4 ml de uma solução metanólica, conten do 35 % de hidróxido de henziltrimetilamónio.

Concentra-se em vácuo, depois tritura-se em 30 ml de água, seca-se ao ar, lava-se com eta nol absoluto, depois cristaliza-se em 40 ml de metanol. Obtem -se 1,3 g de uma mistura de dois produtos que são separados por cromatográfia sobre coluna de sílica.

SR 45 209 :Rf(Acetato de etilo-álcool etílico : 8-2)=0,80

SR 45 218 :Rf(Acetato de etilo-álcool etílico : 8-2)=0,71

-26A estrutura dos dois produtos é confirmada por análise do seus espectros de RMN, registados a 250 MHz em DMSO.

As abreviaturas seguintes são utilizadas para a descrição :

S = singeleto d = dubleto m = multipleto ou maciço j = constante de acoplamento

-27Espectro dc RMN

Delta ppm	Aspecto	Protões	Atribuição
1,25	: 2 s	6 H	20H.
1,40 2,09	: s	5 H	ch₅
5,80	:d de d :J = 6Hz,	1 H	(piridazina) H’b
5,87	:J =8Hz :d,J= 8Hz	1 H	H'a
5,90	:d,J= 6Hz	1 H	oh-l
6,95	:d,J=lOHz	1 H	Hc

7,19	s	1 H	Hd
7,67	d de ά J=lOHz,	1 H	Hb
7,73	J=2Hz d,J= 2Hz	1 H	Ha
12	s	1 H	oh₂

-29Espectro de RMN

: Delta ppm	: Aspecto	Protões	Atribuição
1,29 1,40	2 s	6 H	2CH₅
2,09	s	5 H	ch₅ (piridazina)
5,85	d de d J=4Hz, J=6Hz	1 H	H'b
5,78	d,J=6Hz	1 Ξ	H'a
5,90	d,J=4Hz	1 H	0Η_±
6,80	s	1 H	Hd

7,oo	d,J= 8Hz	1 H	Hc
7,68	d,J= 8Hz	1 H	Hb
7,78	s	1 H	Ha
12,1O< >11,8	s alargamento	1 H	oh₂

Exemplo 9

Trans-6-ciano-4-(l,6-di-hidro-3-metil-6-oxo-l-piridazinil)-2,2-dimetil-3-cromanol: SR 45 225·

Prepara-se uma mistura contendo 1 g de 6-ciano-2,2-dimetil-5,4-epoxi-cromano,l,l g de 6-metil· -3-piridazinona (preparado segundo o método descrito em J. Chem. Soc., 194-7, p. 241 por acção do levulinato de etilo s_o bre hidrato de hidrazina) em 10 ml de dioxano contendo 0,1 ml de uma solução metanólica com 35 % de hidróxido de benzil-trimetilamónio. Depois de 2 dias à temperatura ambiente, di. lui-se com água, filtra-se, dissolve-se em acetato de etilo, depois decanta-se a água, seca-se e concentra-se. Depois de recristalização com uma mistura de acetato de etilo-éter isopropílico, obtem-se 0,6 g do produto esperado.

ponto de fusão : >257°C.

produto é caracterizado pelo seu espectro de RMN registado a 250 MHz.

-51Espectro de RMN

Delta ppm	Aspecto	Protões	Atribuição
1,25 1,46	s s	6 H	2GH₅
2,2	s	. 5 H	ch₃ (piridazina)
4,15	m	1 H	H'b
5,78	d,J= 8Hz	1 H	OH
6	m	1 H	H'a
6,96 à 7,68	m	5 H	Ha, Hb, Hc, Hd, He

-32Exemplo 10

Trans-6-ciano-4-(1,2-di-hidro-4-fluoro-2-oxo-l-piridil)-2,2-dimetil-3-cromanol: SR 45 311.

Leva-se ao refluxo durante 24 ho ras, uma mistura contendo 460 mg de 6-ciano-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano, 283 mg de 4-fluoro-2-piridona (Preparação III) e 0,05 ml de uma solução metalónica contendo 35 % de hidróxido de benzil-trimetilamónio em 5ml de tetra-hidrofurano. Concentra-se o solvente e retoma-se o resíduo em acetato de etilo, depois lava-se a fase orgânica em água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 resíduo obtido é cromatografado sobre sílica em eluente de mistura de dicloro metano-metanol (97:3)· Obtem-se 200 ml de um sólido branco. Ponto de fusão : 235°C.

Em seguida, utilizando modos de operação semelhantes, prepararam-se igualmente os compostos do invento indicados no Quadro 1 abaixo.

Quadro 1

SR 45373

SR 45434

SR 45484 : SR 45485

SR 45512

Br

Cl ch₃co

NO, ch₃s

248°C ((iPr)₂O)

250°C (AcOEt)

260°C (THF)

224 - 226°C (AcOEt)

154°C

Quando o produto for recristalizado, o solvente de recristalização está indicado entre parentes. As abreviações utilizadas têm os significados seguin tes:

AcOEt: acetato de etilo

THF : tetra-hidrofurano (iPr)₂0 : éter isopropílico.

As composições farmaceúticas con tendo o produto do invento foram preparadas.

Exemplo 19

Comprimidos Revestidos

Os comprimidos podem ser prepara dos por granulação húmida. Utiliza-se como solvente auxiliar de fabricação álcool etílico e água purxficada. Depois de eva poração destes solventes, o estearato de magnésio intervem nu ma fase extrema, como lubrificante. Procede-se em seguida ao revestimento dos comprimidos.

Formulação

SR 44 709 : 1 mg

Álcool etílico a 95 % : 0,02 ml

Celulose microcristalina : 48 mg

Lactose : 69,8 mg

Estearato de magnésio : 1,2 mg

Água purificada q.b.p. : 120 mg

Formulação do Revestimento

Metil-hidroxi-propilcelulose 6 cps

Dióxido de titânio

Poli-oxi-etilenoglicol 6000

Água purificada

Talco para um comprimido com película q.b.p. revestir : 0,14 mg : 0,04 mg : 0,02 mg : 1,8 mg :122 mg

Exemplo 20 Forma Injectável

SR 44 709 : 1 mg

Poli-oxi-etileno glicol 400 : 0,5 ml

Água purificada para a preparação injectável :q.b.p. 1 ml

Exemplo 21

Forma injectável

SR 44 709

Poli-sorbato 80^r

Propileno glicol

Água purificada para a preparação injectável mg

0,1 ml

q.b.p. 1 ml

Os produtos do invento foram es. tudados nos testes farmacológicos em vitro e em vivo A), B) e C) abaixo.

Como composto de referência utilizou-se o trans-6-ciano-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2,2-dimetil. -3-cromanol, descrito em EP 76075 :

designado Produto A, testado nas mesmas condições.

-38A) Veia porta isolada de ratazanas

Ratazanas macho Sprague Dawley (250-300 g) são mortas depois sangradas após se seccionar a garganta. A veia porta, é ligada in situ em dois lados que distam de 15 mm, é isolada e cortada longitudinalmente depois colocada verticalmente na cuba de experimentação, que contém uma solução fisiológica a 37°C com a composição seguinte: (mn): NaCl: 137; KCl: 5,4; MgCl₂: 1,05; 0aCl₂: 1,8; NaH₂P0₄: 1,2; NaHGO^: 15,5; glucose: 11,5, no qual se faz borbulhar uma mistura gasosa contendo 95 % de oxigénio e 5 % de gáz carbónico.

A veia é sujeita a uma tensão de 500 mg. Depois de um período de estabilização (aproximadamente) (de 1 h 30) as actividades de contração espontânea são realizadas sucessivamente com a ajuda de um captor isométrico Cada medida é realizada sucessivamente sobre 4 preparações.

produto é estudado em concentra ções crescentes e sucessivas (15 mm por concentração) atê à inibição total das contracções espontâneas. Os resultados são exprimidos na forma de concentração molar, provocando uma ini bição em 50 por cento (CI50) das actividades de contracção espontânea.

Os resultados obtidos estão resu midos no Quadro 2, ãbaixo.

Na coluna dos resultados, indicase o CI50 das actividades de contracção espontânea da veia porta isolada do rato.

Quadro 2

Inibição das actividades de contracção espontânea : Produto : Exemplo : CI50 M

SR 44 709 :	1	:9,0.10^-°
SR 44 758 :	5	: 1,3.10
SR 44 793 :	4	:3,4.10^-8
SR 44 994 :	6	:9,0.10^-9
SR 45 012 :	11	:2,6.10^-8
SR 45 067 :	12	:7,7.10^-8
SR 45 135 :	13	:8,0,10^-8
SR 45 209 :	7	:5,8.10^-8
SR 45 218 :	8	:2,0.10^-8
SR 45 225 :	9	:8,8.10^-8
SR 45 311 :	10	:5,0 10^-8
Produto A :	—	:6,8.10^-8

Todos os compostos estudados apre sentam uma importante actividade inibitória das contracções espontâneas da veia, pelo menos na mesma ordem que no produto de referencia. Quatro entre todos os compostosso SR 44 994,

SR 44 793, &R 45 012 e o SR 45 218, onde os CI50 são iguais

-40—R ou inferiores a 3,4, 1O~ , são pelo menos 5 vezes mais acti. vos que o produto A neste teste.

B) Músculo papilar de cobaia

Cobaias macho Albinos Charles

River (300-400 g) são mortas, depois sangradas após se seccio nar a garganta. 0 coração é isolado e aberto, o músculo papilar direito é excisado, depois mantido vivo na cuba de experi mentação contendo uma solução fisiológica aos 36°G (composição descrita abaixo).

A preparação é estimulada com a ajuda de um eléctrodo bipolar ligado a um estimulador (frequência=60 batimentos por minuto). 0 potencial de acção ventricular é medido pelo método clássico do micro-eléctrodo. Os parâmetros característicos foram medidos sobre os potenciais de acção (PA) antes e depois da introdução do produto a testar com 3 concentrações sucessivas e crescentes (30 minutos de peofusão por concentração). A concentração que produz uma redução de 50 por cento na duração do PA é indicado (0150).

Os resultados estão indicados no

Quadro 3, abaixo.

-41Quadro 5

Duração do potencial de Acção

: Produto	Exemplo	: 0150 :
: SR 44 709 :	1	: 2,0.10^-5 :
: SR 44 793 :	4	: 2,7.10^-6 :
: SR 44 994 :	6	: 4,0.10^-6 :
: Produto A :	—	: l,6.10⁵ :

quadro mostra que a duração do potencial de acção é nitidamente diminuído. É de notar, que as concentrações de SR 44 793 e SR 44 994 que produzem uma redução em 50 por cento deste parâmetro, são 5 a 10 vezes in feriores daquele do produto A, demonstram uma actividade ele_c trofisiológica superior sobre a permeabilidade da membrana responsável, desta fase de repolalização.

profil electrófisiológico dos três compostos estudados é semelhante: nenhum efeito significativo sobre o potencial de reposição de velocidade máxima de despolarização, isto significa que os compostos estudados não têm actividade anastésica local.

-42C) Actividade anti-hipertensiva numa ratazana em vigília espontaneamente hipertensa (SHR)

A experiência é realizada em rata zanas SHR macho (de espécie Wistar) de 11 a 12 semanas; sob anestesia com pentobarbitar, um catéter é implantado nas vés peras de experimentação numa artéria carótida. As experiências das pressões arteriais diastôlógica (PAB) e sistológica (PAS) nos animais vigília são registados em contínuo desde 1 hora antes e afé 2 horas depois de administração do produto. A frequência cardíaca (PC) é determinada a partir da pres são arterial em pulsações e registada em contínuo durante o mesmo tempo.

Os produtos foram administrados por via oral num volume de 2 ml por 100 g de peso do ani mal depois de serem suspensos numa solução de goma arábica a 5 %.

Os resultados estão indicados no quadro 4 abaixo.

-45Quadro 4

Diminuição da pressão arterial

Produto :	Exemplo	Dose mg/kg p.o.	Diminuição máxima pressão arterial dia. mm Mercúrio (+ e.	de: mé-: s.):
SR 44 709 :	1	0,06	21+5
		0,10	59 ±12
SR 44 758 :	5	0,05	12+2
		0,10	55 ± 5
SR 44 795 :	4	0,05	22 + 2
		0,06	26+5
		0,10	50 + 9
SR 44 994 :	6	0,05	14+0
		O;1O	57 ± 4
Produto A :	-	0,05	16+5
		0,10	50 +10

Os produtos do invento são antihipertensores potentes com uma actividade na mesma ordem daquele do produto A.

Em oposição, pode-se constactar que dois compostos representativos do presente invento ,o SR 44 793 e o SR 44 994 possuem uma duração de acção mais lon ga que a do Produto A.

Os produtos do invento foram igualmente estudados como anti-arrítmicos no teste D) seguinte

D) Actividade anti-arrítmica num cão em vigília método utilizado é o descrito por Dupuis et al., (Br.J. Pharmacol. 1976, 58,p. 409), sm que um infarte agudo é provocado pela inserção no tórax fechado de uma espira de cobre na circulação coronária. 0 electrocardiograma é feito por telemetria e os extra-sistoles são anali sados e numerados automaticamente, visto que o animal é objec to de uma vigilância por um circuito de televisão interna. Os produtos foram administrados por via oral nos animais, apresentados pelo menos 50 por cento de extra-sístoles.

Dois compostos representativos do presente invento, o SR 44 709 administrado por os 1 mg/kg e o SR 44 793 administrado por os, entre 0,1 e 0,5 mg/kg mostra ram uma importante actividade anti-arrítmica, reduzindo o número de extra-sístoles ou restaurando um ritmo sinusal, duran te uma duração que varia de 2 horas a 10 horas, segundo os

-Vj>animais.

Os dados biológicos póe em evidência qu.e os compostos do invento são antipertensores pod_e rosos e anti-arrítmicos potenciais.

A toxidade aguda de um produto representativo do invento o SR 44 709, foi medida em ratos per os com doses de 10, 50, 500 e 1000 mg/hg num lote de 10 animais, em comparação com o Produto A. No caso do SR 44 709, todos os animais são deixados sem a dose de 1000 mg/kg, visto que no caso do Produto A, os 10 animais morreram com a dose de 1000 mg/kg.

Claims

REIVINDICAÇÕES

I^a. - processo para a preparação de derivados do trans-2,2-^tdimetil-3~cromanol que têm actividade anti-hipertensiva e anti-arritmica, de fórmula em que:

- A, entre N e CO, representa o grupo -CH=CH-E=CH- ou o grupo -N=C-O=C- ;

^R1^R2^R3

- Z representa um halogénio ou um grupo ciano, acetilo, trifluoroacetilo, nitro, alquiltio, carboxi, fosfono, di-alco xi-fosforilo, alcoxicarbonilo, contendo os grupos alquiltio e alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

- E representa um átomo de azoto ou um grupo C(R^);

- R^ representa hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroxilo, R£ e R^ representam cada um independentemente, hi

-47drogénio ou um grupo metilo, em que só um dos substituintes .Rj, R2 e pode ser metilo;

- R^ representa um átomo de hidrogénio, halogênio, um grupo metilo ou um grupo hidroxilo; e dos sais farmaceuticamente aceitáveis do grupo fosfono ou carboxi, caracterizado por se tratar um epóxido de’cromano de fórmula:

em que Z' tem o mesmo significado dado anteriormente a Z, mas não é o grupo carboxi ou o grupo fosfono, com um heterociclo representado por uma das formas tautoméricas seguintes:

N^z OH (III) em que A tem o mesmo significado indicado anteriormente, se transformar eventualmente 0 grupo alcoxicarbonilo no grupo carboxi ou o grupo di-alcoxi-fosforilo no grupo fosfono; e sè transformar eventualmente o ácido carboxílico ou o ácido fosfórico assim obtido num dos seus sais farmaceuticamente acei-48táveis.
2ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a primeira etapa ser rea lizada a uma temperatura compreendida entre 10°C e 1OO°G, num solvente orgânico inerte, na presença de um agente de condensação básico.

33. - Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se tratar um epóxido de fórmula (II), em que Z' é um grupo ciano.

43. - Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a
3, caracterizado por o composto de fórmula (III) ser a 2-hidroxipiridina e por o composto obtido ser o trans-6-ciano-
4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-2,2-dimetil-3-cromanol.
5^â· - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o compos to de fórmula (III) ser a 2,4-di-hidroxi-piridina e o composto obtido ser o trans-6-ciano-4-(l,2-di-hidro-4-hidroxi-2-oxo -1-piridil)-2,2-dimetil-3-cromanol.

-4964. - Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o composto de fórmula (III) ser a 3,6-di-hidroxipiridazina e por o composto obtido ser o trans-6-ciano-4-(l,2-dihidro-3-hidroxi-6-oxo-l-piridazinil)-2,2-*-dimetil-3-cromanol.

74. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com actividade anti-hipertensiva e anti-arritmica caracterizado por se incluir nas referidas composições derivados do trans-2,2-dimetil-3-cromanol, da fórmula:

em que

- A, entre N e CO, representa o grupo -CH=CH-E=CH- ou o grupo -N=C-C=C^1^2®3

- Z representa um halogénio ou um grupo ciano, acetilo, trifluoroacetilo, nitro, alquiltio, carboxi, fosfono, di-alco

-50xi-forforilo, alcoxi-carbonilo, contendo grupos alquiltio e alcoxi, de 1 a 5 átomos de carbono;

- E representa um átomo de azoto ou um grupo ;

- R^ representa hidrogénio, um grupo metilo ou um hidroxilo; R₃ θ R^ representam cada um independentemente, hidrogénio ou um grupo metilo, em que só um dos substituintes R^, R£ e R^ pode ser metilo;

- R^ representa um átomo de hidrogénio, halogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroxilo;

e os sais farmaceuticamente aceitáveis do grupo fosfono ou carboxi, juntamente com excipientes adequados.