PT91302B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo imidazo {2,1-a} isoquinolinas substituidas por 5-heteroarilo ou 5-arilo - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo imidazo {2,1-a} isoquinolinas substituidas por 5-heteroarilo ou 5-arilo Download PDFInfo
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Description
ί A presente invenção refere-se ao processo para a prepara! ção de composições farmacêuticas contendo imidazo 2,1-a 1 isoquinolinas substituídas por 5-h.eteroarilo ou 5-arilo de fórmula I
na qual os substituintes R, R1 e R2 têm os significados referidos nas reivindicações apropriadas ao tratamento de controlo fl • // , F fs da hiperreactividade das vias respiratórias provocada por factor de activação de plaquetas (RAF) ou por um alergénio ou para o tratamento profiláctico da asma que compre; I í ende misturar-se entre cerca de 5 e 15 por cento em volume de composto de fórmula (’I)c'om as substâncias veiculares e/ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis. A via de administração preferida é por inalação.
h A presente invenção refere-se a novos usos de certas imidazo [2,1-aJ-isoquinolinas substituídas por 5-heteroarilo 'ou5-arilo no controlo das vias respiratórias com hiper!i reactividade provocada por factor de activação das plaque:! tas (PAF) ou por um alerrénio. A invenção refere-se tam[ bém a composições farmacêuticas adequadas para administração, por exemplo, por inalação compreendendo os compostos ί acima mencionados como seus ingredientes activos e ao uso ί
I de tais composições no controlo das vias respiratórias com hiperreactividade provocada por PAF ou um alergénio e no tratamento profiláctico da asma.
Em particular, a invenção refere-se ao novo uso de compostos de fórmula I
na qual cada R é indepentemente hidrogénio ou metilo
R^ está na posiçãe 8 ou 9 e representa hidrogénio,
cloro,flúor ou um alquilo em C1~C^ e j R2 representa tienilo, furilo ou um grupo de fórmula
; na qual cada símbolo Ro representa independentemente, hidrogénio, ,! flúor, cloro, alquilo em alcoxi em C1-Cl0 Qu alquiltio em C^-Cjq ou um dos símbolos ji RO é hidrogénio e o outro representa i
j a) tri-(C-f-C^-al quilo )-sililo , trifluormetilo, feni. lo, monoclorofenilo ou monofluorfenilo; p b) um grupo de fórmula
li na qual cada símbolo R^ representa, independentemente, hidrogénio, cloro, flúor, alquilo em ou θ-lcoxi em C-^-C^ e
X representa -CH20-, 0CH2-, -CH2S-, -SCH2-,-CH2~,
-ch2ch2-,-ch2och2-, -0- ou -Sc) um grupo de fórmula
; em que cada símbolo R ’ representa, independentemente, um grupo alcoxi em C^-C-j θ
Y representa -O(GH2)1_5-, -SCH2- ,CH2 , ou
-CH2OCE2-, ou
d) um grupo de fórmula
-CHON 2 \
R, / 4
R.
(' em que cada símbolo R^ representa, independentemente, alquilo em C^-C^, cicloalquilo em C^-C^, alilo, benzilo ou benzilo substituído na posição para por flúor, cloro j · ou alcoxi em C^-C^; ou os dois radicais R^ conjunta! mente com o átomo de azoto ao qual estão ligados re; presentam, pirrolidinilo, piperidilo, hexametilenimino, morfolinilo, tiomorfolinilo ou 4-metil-piperazinilo;
' ou os dois radicais Ro em átomos de carbono adjacentes formam um- agrupamento metilenodioxi, com a condií ção de que, quando Ro for diferente de cloro, flúor, metilo, metoxi ou metiltio, ele somente pode estar nuI ι ma posição meta ou para, ou um seu sal de adição de i ácido farmacêuticamente aceitável, no caso de ele poI der existir.
I
Os compostos de fórmula I preferidos são aqueles em que ' cada símbolo R é hidrogénio, R^ tem os significados acima referidos e um dos símbolos Ro ê hidrogénio e o outro I está na posição meta ou para e é como se definiu em b) , ou c), e os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, caso estes compostos existam (Compostos
I’ ).
I é o grupo de compostos
Um grupo de compostos de fórmula de fórmula Ia
Ia í
acima e RÁ representa tiefórmula na qual
R e Rf são como se definiu nilo, furilo ou um grupo de na qual cada símbolo Ro’' representa, independentemente, alquilo em C^-CfQ, alcoxi em C^-Cf^ ou alquiltio em C^-Cjq ou um dos símbolos Ro é hidrogénio e o outro representa tri-(Cf_^alquilo)-sililo, fenilo, monoclorofenilo, monoflúorfenilo ou é como se definiu acima em b ), c) ou d) em que os substituintes Ro só podem estar nas posições meta ou para;
e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, no caso de poderem existir.
;Os compostos de fórmula Ia preferidos são aqueles em que
I;
éada símbolo R é hidrogénio, Rf está na posição 8 e é, por outro lado, como se definiu acima e R2 representa tieiinilo, furilo ou .um grupo de fórmula ’ί RO·’ ; na qual í RO'está na posição meta ou para e representa um grupo í tri-(Cf_3 alquilo) sililo ou é como acima se definiu em ! b), c) ou d) e os seus sais de adiçãolúe ácido farmaceu/1 ticamente aceitável, no caso de eles poderem existir (Composto la').
Um outro grupo de compostos de fórmula I são os compostos de Fórmula Ib
R
Ib < na qual
R e Rf são como se definiu acima e o símbolo R^’ representa tienilo, furilo ou um grupo de fórmula _ ^„iv
RO
RO iv na qual cada flúor, alquilo em Cf-Cg ou um dos grupos RO' hidrogénio e o outro é tri-(alquilo em Cffenilo ou é como se definiu acima em b) ou c) ou é
d)' um grupo de fórmula cada símbolo RO1V representa independentemente cloro, ,lv é hidrogénio e o outro é tri-(alquilo em Cf-C^)-sililo,
E4·
-CH2N 'V na qual
R * é alilo ou os dois radicais R^' conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam Pirrolidinilo, piperidilo, hexametilenimino, morfolinilo, tio7 morfolinilo ou 4-metilpiperazinilo, com a condição de que, quando o radical RO1V é diferente de cloro, flúor- ou meti!lo, ele somente pode estar na posição meta ou para e os jseus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caso eles possam existir.
j
Os compostos preferidos de fórmula Ib são aqueles em cuja fórmula o radical R^ è como se definiu acima e R2’ re- presenta tienilo, furilo ou um grupo de fórmula j
na qual [I o simbolo ROV está na posição meta oà para e representa ' alquilo em C2-C^, (alãuil° em C^-Cg)-sililo, fenilo, ! é como se definiu acima em b) ou c) ou representa i
d-) um grupo de fórmula
na qual |( cada símbolo R^ é alilo ou os dois radicais R4 éonjúfitamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam pirrolidinilo, piperidilo ou hexametilenimino; e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente acei
táveis, caso estes possam existir ( Composto lb’).
, I
Os agrupamentos alquilo podem ser de cadeia linear ou ra|mifiçada.
ίUm grupo de compostos particulares emgloba os de fórmula I ( e analogamente a la e lb) são aqueles em que í
R^ é como se definiu acima e ( R2 é tienilo, furilo ou um grupo de fórmula
na qual ! I í cada símbolo R O representa independentemente hidrogénio, í, flúor, cloro, alquilo em C^-C^q, alcoxi em C^-C^q ou alquiltio ou um dos símbolos representa hidrogénio e o outro é como se definiu acima em a) ou d) ou
b)' um grupo de fórmula
3p i na qual cada símbolo R^ representa independentemente hidrogénio, cloro, flúor ou alcoxi em C-j^-C^ e X ê como se definiu acima ou
c)' um grupo de fórmula
R — Y
3'p
R
ΓΡ
e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caso esses sais possam existir.
Rum outro grupo de compostos de Fórmula I (e analogamente a Ia e Ib)
R^ está na posição 8 ou 9 e representa hidrogénio, flúo ou um radical alquilo em C^-C^ θ
R2 representa tienilo, furilo ou um grupo de fórmula
RO
RO na qual cada símbolo RO representa independentemente hidrogénio flúor, cloro, alquilo em Cj-Cio ou alcoxi em C1~C1O Ou um dos símbolos Ro é hidrogénio e o outro representa
a) tri-(alquilo em C^-C^)-sililo, trifluormetilo ou fenilc
b) um grupo de fórmula
na qual
J cada símbolo R^ representa independentemente hidrogénio, (í cloro, flúor ou alcoxi em C,-Cc e
5
X representa OCH2, 0, CK20 ou CH2CHp ou !c) um grupo de fórmula
na qual cada símbolo R^, representa independentemente alcoxi em 6
Y representa OCK2, CH20CH2> CH2, CH2CH2 ou CE2CE2CE2 ou ;d) um grupo de fórmula ce2n
R, ina qual cada símbolo R^ represente, independentemente alquilo í em cicloalquilo em C^-Cy, alilo ou benzilo ou os dois radicais R. con juntaniente com o átomo de azotc
ao qual estão ligados representam pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, ou os dois radicais Ro em átomos de carbono adjacentes formam um agrupamento metilenodioxi, com a condição de que, quando Ro ê diferente de cloro, flúor, metilo, metoxi ou metiltio, ele somente pode estar numa posição meta ou para.
Um outro grupo de compostos de fórmula I é formado pelos compostos de Fórmula I na qual
R é hidrogénio ou metilo;
R^ é hidrogénio, cloro ou flúor ou alquilo na posição 8 ou 9;
R2 é tienilo, furilo ou um grupo de fórmula em Cq-C^
na qual
1) ou ambos os grupos Ro são higrogénio, flúor, cloro, alquilo em C-^-C^ ou alcoxi em Cq-C^
2) ou um dos símbolos Ro ê hidrogénio e o outro símbolo Ro é
a) tri-( alquilo em Cq-C-j )-sililo, trifluormetilo ou fenilo;
b) na qual
X é -CK2O-, -OCH2-, -0- ou -)CH2)q_2- e os dois radicais R^ são independentemente hidrogê nio, flúor, cloro, alquilo em Cq-Cq ou alcoxi em Ci-C4; '
c) na qual
Y^é -(OCK2)q_5-, -(CH2)q_g- OU -CH20CH2- e os três radicais R^1, independentemente, são alcoxi em C^-C-y, ou
d) -CK2N(R4)2 na qual
- ou ambos os grupos R^ independentemente são alquilo em Cq-C^, oioloalquilo em C^-C^, alilo ou benzilo,
- ou ambos os radicais R^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo;
3) ou os dois radicais Ro em átomos de carbono adjacentes representam -OCH2~ >
com a condição de que, quando Ro é diferente de cloro, flúor, metilo ou metoxi, então está na posição e os seus sais de adição de ácido farmaaceitáveis, caso esses sais possam exismeta ou para ceuticamente tir.
Num subgrupo, R2
na qual cada símbolo R~, independentemente, é alcoxi em C-, -C,
P P e
Y' representa -0(0Η2)^_^-, -(CH2)q_g- ou -CH20CE2- .
ί Os compostos deste último grupo são os preferidos, espe| cialmente, os compostos de este último subgrupo descrito, particularmente, a 5-^4'-(P,4,5-trimetoxifenil-etil)fenil^-2,3-dihidro-imidazo-[2, l-a^Jisoquinolina, especialmente o seu cloridrato, isto é, o composto 7E abaixo referido
I Os sais de adição de ácido especialmente preferidos farmaceuticamente aceitáveis são os sais de adição de ácido clorídrico.
! Os compostos para uso nesta invenção são conhecidos e po-
ídem ser preparados, por exemplo, como se descreve na Patente da Organização Mundial de Propriedade Industrial
WO 88/06157.
I
Como é evidente para os peritos no assunto, os compostos de fórmula I podem existir sob a forma racémica ou enantomérica e a invenção abrange todas as formas. As formas enantomêricas podem ser recuperadas de forma tradicional, por resolução dos produtos finais ou intermediários ou usando matérias primas opticamente activos.
Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de ácidos minerais, por exemple ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido fosfórico e sulfúrico e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido tartárico, acético, cítrico, málico, maleico, metanossulfónico e de glucónico, os quais podem ser preparados da forma convencional.
Uma relação entre o antagonismo e PAF e certas condições pulmonares é conhecida na prática. Assim, por exemplo, a Patente da Organização Mundial da Propriedade Industrial N2 WO 38/06157 desvenda que os compostos de fórmula I estão indicados para uso, por exemplo, na broncoconstrição mediada por PAP ou em lesões pulmonares induzidas por endotoxinas e, analogamente, choque séptico e síndroma de dificuldade respiratória em adultos. Estas condições são manifestações agudas de doença, tal como é bem conhecido, não permitem a previsão da eficácia de drogas efectivas no seu tratamento, no tratamento profiláctico ou de outras condições estritamente ou latamente relacionadas com elas.
Lescobriu-se agora, surpreendentemente, que os compostos : // J de fórmula I são indicados para usar no controlo das vias respiratórias com hiperactividade provocada por PAF ou ípor um alergénio e para o tratamento profiláctico da asma.
ijista propriedade pode ser medida após administração oral de acordo com a seguinteb técnica (TESTE A):
:Cobaias Hartley do sexo masculino pesando 250g foram sensibilizadas a ovalbumina por exposição a inalação de aeros jsol. Os animais de teste são subsequentemente reexpostos ι-a aerossol de ovalbumina repetidamente (3 a 6.vezes) duírante um período de duas a três semanas. A reactividade jdas vias respiratórias é determinada através de uma curva jresposta à dose de acetilcolina e determinados tempos (1 jj a 3 dias) após a exposição à ovalbumina. 0 composto de '· ensaio é estudado pela sua capacidade de controlo das vias respiratórias com hiperactividade administrando-o oralmente com um tubo de administração numa substância veicíilar antes de cada exposição ao alergénio ovalbumina.
t |j Os resultados seguintes são obtidos com o composto 7E) quando administrado 2 horas antes da amostra do antigéI i nio: DEçjq = IC mg/kg; enquanto a prednisona a 5 mg/kg não inibiu o desenvolvimento da reactividade das vias respiratórias sob as mesmas condições.
efeito sobre as pode também ensaiado sobre posição ao PAF te:
a hiper-reactividade das vias respiratóriser determinado pelo efeito do composto a eosinofilia pulmonar que se segue a ex(teste AA). 0 método de ensaio é o seguinOs compostos de ensaio são dissolvidos numa solução sali15
_ |na (0,9$); dexametasona (Sigma) é dissolvida em metanol l (50$ v/v): polietileno glicol (50$ v/v). 0 composto ê carregado em mini-bombas osmóticas (Alzet) e implantado via subcutânea na região mucal de cobaias de sexo masculino Dunken-Hartley (35O-45Og) sob anestesia porovocada por éter (o composto 7E) foi admipistrado per os 1 hora antes da exposição ao PAF. 5 dias após a implantação das minibombas os animais são expostos durante 1 hora a nma pulverização de PAF (100 ug em 10 ml de albumina de soro bovino 0,25$ em p/v), ii η nma. câmara de 4 litros alimentada com ar a 7 litros por iminuto por meio de um nebulisador de Devilbiss. 48 horas !depois os animais foram mortos com uma overdose de barbitúrico (200 mg/kg ip). As traqueias são canuladas e ías vias respiratórias são lavadas com volumes de 10 ml íde uma solução de Tyrode modificada compreendendo EDTA | (19,8 mM), gelatina (0,1$ p/v) e BSA (0,5$ p/v). 0 número , total de células recuperadas por lavagem interna broncoI -alveolar (BAD) é contado usando para tal um hemocitóme| tro e as contagens diferenciais de 500 células é realiza| da em manchas coradas com corante de leishman.
efeito dos compostos ensaiados sobre a acumulação de j! eosinófilos é sumarizado na Tabela 1. 0 número total de i células recuneradas por BAD não sofre um aumento após a exposição ao PAE. A exposição ao PAF causa, um aumento percentual de eosinófilos recuperados no BAD de 9,8- 1,6$ (média+erro médio padrão, controlo de pulverização de BSA) íj a 22,2,0$. 0 pré-tratamento das cobaias com cromoglica-l! to ou com composto 7E) causa uma diminuição significati tiva na oré-valência dos eosinófilos em BAD.
TABELA 1 'Efeito de acumulação de eosinófilos induzida pelo PAE nas
Svias respiratórias pulmonares em cobaias guinea
Compos-fo ensaiado
Dose n (mg/kg/d)
Contagem total de células brancas
Eosinó- Probabilidade* filos en relação à (5) soluçao salina
| em | BAL | (xlO6) | ||||
| Solução salina0 | - | 10 | 2o, 0- | 2,1 | 22,2-1,6 | |
| Cromoglicato | 1.0 | 10 | 17,8^ | 2,3 | 13,4±2,0 | < 0,ol |
| Composto 7E) | 10. 0 | 10 | 24,7- | 4,4 | 10,0-2,5 | <0,001 |
| * Probabilidade | através | do | teste t | de Student |
A contagem total de leucócitos em animais de controlo (n=10) ção expostos a aerossol de PAE era 20,8 x 2,4 x xlO, de que 5,0^0,7% eram eosinófilos
Pode verificar-se que o cromeglicato e o composto 7E) partilham ambos a capacidade de inibir a indução da hiper-reactividade das vias respiratórias produzida pelo PAE tal como ê evidenciado pela capacidade de initúr, a acumulação de eosinófilos. Esta capacidade pode ser vista como um pré-requisito para a eficácia profiláctica no tratamento da asma.
Este efeito é posteriormente confirmado como se segue (Teste AB):
reforço celular induzido pelo PAE nas cobaias induzido
-,
pelo PAF sobre as vias respiratórias é iniciado pela la!vagem interna bronco-alveolar (BAL) e a actividade do composto ensaiado é medida pela sua capacidade de inibir a resposta. Animais (n=3 por grupo, repetido duas vezes) são expostos durante 5 minutos a PAF nebulizado (C,o:l-10C jig/ml), liso-PAF ou controlos (0,25$ albumina de cobaia-solução salina). A BAL é realizada 1 a 96 horas após 1 i jo início do ensaio com 5 x 10 ml de uma solução de Tyrode j modificada. Os valores são média í erro quadrático médio
Ído número de células (xlO^mm^) usando um amalisador do iisangue Sysmex para os leucócitos totais e uma contagem i!
jmanual diferencial. Um teste de Student t é usado para a ianálise. 0 PAF a 1000 p.g/'ml resulta num aumento de 12 x x (6,29 i 1,39) ao fim de 72 horas depois de liso-PAF ou da substância veicular (0,49 - 0,18).
Os compostos são administrados 24 e 6 horas antes de PAF e 1 x 3 dias.
| Os resultados obtidos são sumarizados na Tabela 2 | ||
| TABELA 2 | ||
| Composto | Dosagem Eosinófilos (mg/kg po) | |
| Composto 7E) | 20 40 | 3,4 ± 0,8 (p<0,01) 1,9 - 0,7 (p<0,01) |
| Podê verificar | -se que | o composto 7B) novamente provoca |
inibição acentuada da eosinofilia nas vias respiratórias das cobaias típica dos fármacos profilácticos da asma.
A inibição da hiper-reactividade das vias respiratórias pode também ser alcançada quando o composto de ensaio é administrado topicamente, isto é, por inalação, de acordo com a técnica seguinte (teste B):
Cobaias Hartley do sexo masculino pesando 250 g são sensibilizadas para a ovalbumina (OA) por uma série de três injecções peritoneais de OA durante um período de seis semanas. No dia do estudo, o composto ensaiado é administrado topicamente, isto é, por inalação, aos animais do ensaio por exposição a aerossol antes da exposição ao aletgénio. Aos animais usados no ensaio são restringidos numa pequena camâra de plexigas para permitir apenas a exposição da cabeça *à administração do composto de ensaio por aerossol. 0 aerossol é gerado por um nebulizador ultrassónico e a saída é dirigida à camâra da cabeça da caixa do animal de ensaio. Os animais de ensaio são expostos dei ta forma durante 20 minutos imediatamente antes da exposição à acção do alergénio. A exposição ao alergênio de 60 minutos de exposição OA a pulverização. Â reactividade das vias respiratórias é calculada por uma curva de resposta à dose de um alergénio nas 24 horas posteriores à exposição do alergénio.
Usando a técnica acima descrita, a capacidade do composto 7E) para controlo da hiper-reactividade das vias respiratórias foi demonstrada por uma curva de resposta à dose da histamina nos seguintes grupos de animais de ensaio:
Grupo 1 — Animais do ensaio de controlo que não foram expostos nem ao composto de ensaio nem ao aler— génio. Este grupo representa a linha de referên cia da reactividade das vias respiratórias.
Grupo 2 - Animais de ensaio expostos somente ao alergénio e que não foram expostos ao composto de ensaio mas foram expostos a aerossol de alergénio.
Este grupo representa o efeito sem fármacos.
Grupo 3 - Animais de ensaio que foram tratados por exposição a aerossol de uma solução de 2% do composto ensaiado em água durante 70 minutos antes da exposição ao alergénio.
Grupo 4 - Animais de ensaio que foram tratados por exposição a aerossol de uma solução a 1% do composíí to de ensaio em água durante 20 minutos antes da exposição ao alergénio.
I
Grupo 5 - Animais de ensaio que foram tratados por exposição a aerossol de uma solução a 0,1% do composto de ensaio em água durante 20 minutos antes da exposição ao alergénio.
Tal corno se pode verificar a partir dos resultados obtido que são representados graficamente na Figura 1, o composto 7F ) é altamente efectivo no controlo das vias respiratórias com hiper-reactividade induzida pelo alergénio por meio de inalação.
Os compostos de fórmula 1 e os seus sais de adição de áci do farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por qualquer via convencional para uso em indicações de PAF relacionadas com a presente invenção. Em particular, os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido podem ser administrados por via entérica, de preferência oralmente, por exemplo,sob a forma de comprimidos ou cápsulas,ou por via parentérica,por exemplo, sob a forma * /·. .V
Λ ,„· ^2
--/ΖΛ y ’ de soluções ou suspensões injectáveis. Todos os tipos das composições podem ser preparadas da forma convencional.
Ro entanto, descobriu-se surpreendentemente, que quando um composto de fórmula I ou um seu sal de adição de ácido i
'é administrado por inalação, os resultados são superiores aos obtidos por via entérica, por exemplo, por administração oral, a forma de administração por inalação é particularmente adequada pois permite uma concentração 1 ocal mais elevada do fármaco nos tecidos dos órgãos com interes se, por exemplo, pulmões, e resulta numa dose total administrada significativamente mais baixa; consequentemente, jreduz drasticamente a possibilidade da toxicidade sistémica ou efeitos secindários. Tais tipos de composições podem 'apresentai a forma convencional para a administração sisítémica do ingrediente activo através da membrana da mucosa í
Jpulmonar usando aplicadores pulmonares convencionais que podem ser por exemplo um aerossol para inalação ou um dispositivo de pulverização de pé para inalação. A inalação ,pode ser por exemplo por via nasal ou oral.
Os compostos são assim indicados para uso no controlo das vias respiratórias com hiper-reactividade induzidas por RAF ou por um alergénio e para o tratamento profiláctico da asma. Uma dosagem diária adequada indicada para este uso quando administrada oralmente é de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg, de preferência, cerca de 10 mg a cerca de 350 mg, administrada adequadamente em dosagens divididas de cerca de 0,25 mg a cerca de 500 mg, especialmente, de cerca de 0,25 mg a cerca de 350 mg, até quatro vezes por dia sob a forma de libertação controlada. Uma dosagem oral tipica pode conter cerca de 2,5 mg a cerca de -500 mg, de preferência, cerca de 5 mg a cerca de 200 mg e especialmente, cerca de 10 mg a cerca 100 mg do in— grediente activo.
Uma dosagem diária adequada indicada para este uso quando administrada por via de inalação é uma dose de cerca de 10 a cerca de 1000 vezes inferior à dose oral. Doses diárias satisfatórias para uso pela via da inalação podem ser determinadas a partir do regimen de dosagem acima indicado no que concerne à administração oral.
A invenção refere-se assim ao uso de compostos de fórmula I e aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caso possam existir, para o controlo das vias respiratórias com hiper-reactividãde induzida por FAF ou por um alergénio e para o tratamento profiláctico da asma.
A invenção refere-se também a composições farmacêuticas para uso nas indicações anteriores.
A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas adequadas para a administração por via de inalação compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caso possa existir, por exemplo, como parte de um nebulizador ou um dispositivo de pulverização de pó.
As composições farmacêuticas adequadas para a administração por via de inalação são conhecidas na técnica. Os compostos de ensaio são dissolvidos numa substância veàcular adequada ou usadas como um pó fino cujas partículas apresentam um tamanho compreendido dentro do intervalo de 5 a 10 mícron e colocadas num dispositivo capaz de libertar doses medidas do composto de ensaio por exemplo por via í
de inalação oral. Um propelente tal como o diclorotetra— fluoretano (DCTFE) e/ou diclorodifluoroeta.no (DCDFE) é :usado como agente pressurizante. Uma formulação típica pa ;ra uso na inalação oral compreende em volume, entre 5 a
15$ do composto de ensaio, entre 82 a 84$ do propelente, tal como (DCT3E) e/ou (DCD3E) e entre 1 a 3$ de um agente ;molhante como o trioleato.
Os segaintes compostos de fórmula I são particularmente adequados para uso como compostos da presente invenção;
[
I i
I
1) 5-(p-fluorofenil)-2,3-di-hidro-imidazo-^2,l-a^-isoquinolina .3A) dicloridrato de 5-í~4’-(dietilamino)metil-fenilJ-2,3-di-hidro-imidazo-^2,1-a^jisoquinolina
3B ) 5-(p-clorofenil)-2,3-di-hidro-imidazo Q2,l-ajisoquinolina
3C ) 5-f e nil-2,3-di-hidro-imidazo j_2, l-a^isoquinolina
3D) 5-(3’,4’-dimetoxifenil)-2,3-di-hidro-imidazo[2,l-ajiso quinolina
33) 5-(4'-metoxifenil)-2,3-di-hidro-imidazo-£2,l-a^isoqui-nolina
3) 5-(3’,4'-metilenodioxifenil)-2,3-di-hidro-imidazo-[2,1-a] isoquinolina
3G ) 5-(3’,4'-diclorofenil)-2,3-di-hidro-imid azo[2,1-aJ isoquinolina
Λ > '
3Η) 5-(2’,4'-diclorofenil)-2,3-di-hidro-imidazof2,l-a]isoquinolina
-imidazo [2,1-ε]
31)
5-(3'-trifluorometil-fenil)-2,3-di-hidro isoquinolina
3J) 5-(2 ' -cl oro fenil )-2,3-di-hidro-imidazo2,1-aJ isoquinolina ί 3K) ij il ’i 31)
3M)
I
I ί 3N) l· ι
30)
3P)
3Q) ! 3R)
3S)
5—(p-me til fenil) 2,3-di-hidro-imidazo [*2,1-aJ iso quinol ina
5-( 3'-clorof enil )2,3-di-hidro-imidazo [*2,1-aJ iso quinol i na idazo [2, l-a*]isoquine 5-(2'-fluorofenil)-2,3-di-hidro-im lina dicloridrato de 5-(4’-poiperidinometil-fenil)-2,3-di-hidro-imidazo[2,l-a^isoquinolina
5-(4’-pirrolidinometil-fenil)2,3-d i-hidro-imidazo [2, l-ajisoquinolina
5- ( Δ ' -íiiorf olinome til-f enil )-2,3-di-hidro-imidazo isoquinolina
5-(2-tienil )-2,3-di-hidro-imidazo [2,1-a] iso quinol ina cloridrato àe 5-^4 ’-( 2-cloro-4-fluorobenziloxi )fenilj-2,3-di-hidro-imidazo £2,1-a] isoquinolina cloridrato de 5-^4’-(2,6-diclorobenziloxi)fenil]-2,3-di-hidro-imidazo£2,1-a]isoquinolina
pT) 5-(4'-t-butil-fenil)-2,3-di-hidro-imidazo [2,l-ajisoqui í nolina pU) 5-( 4 ’ -fenil-fenil )-2,3-di-hidro-imidazo £2,1-a) iso quino lina
3V) dicloridrato de 5-(4’-dibenzilaminometil-fenil)-2,3-di-hidro-imidazo {2 , l-a3isoquinolina
3W) dicloridrato de 5-(4’-diciclo-hexilaminometil-fenil)-2,3-di-hidro-imidazo £2,1-aJ isoquinolina
3X) cloridrato de 5-(4 '-di-isopropilaminometil-fenil )-2 , -di-hidro-imidazo [2,1-ã] isoquinolina mono-hidratado
3Y) cloridrato de 5-(4'-diciclo-hexilaminometil-fenil)-2,3-di-hidro-imidazo[^2,1-aJ - isoquinolina
3Z) cloridrato de 5-(4'-trimetil-silil-fenil)-2,3-di-hidrc-imidazo[_2,1-a} isoquinolina
3AA) cloridrato de 5-(4'-fenoxifenil)-2,3-di-hidro-imidazo[2,l-a3isoquinolina
5BB) dicloridrato de 5—(4dialilaminometil—fenilJ—2,di--hidro-imidazo l/i-a] isoquinolina
5CC) cloridrato de 5—(4’—benziloxifenil)—2,3—di—hidro—imi-dazo £2,1-aJisoquinolina
3BD ) dicloridrato de 5-(2'-furil)-2,3-dihidro-imidazo ,l-a}isoquinolina
3EE) dicloridrato de 5-(4’-tiomorfolino-metil-fenil)-2T36
ί 3FF) i
3GG) i
3HH)
Η 311)
Ί ;í
3JJ) ! 3KK) í
3IL) í ' ! 3KK)
3NN)
300)
3PP)
-di-hidro-imidazo(2,1-a] isoquinolina cloridrato de 5-(3’-t-butil-fenil)-2,3-dihidro-imida zo 6,1-a] isoquinolina cloridrato de 5-L4,_(2,6-dicloro-fenil-oximetil)fenil]-2,3-di-hidro-imidazo Q?,1-aJ - isoquinolina cloridrato de 5-£4’-(3,4,5-trimetoxibenziloxi)fenil} -2,3-di-hidro-imidazo[2,1-aJ - isoquinolina cloridrato de 5-(2-fluorbenziloxi)fenil]-2,3-di-hidro-imidazo [2,1-a]isoquinolina cloridrato de 5-£4'-(4-fluorbenziloxi)fenil]-2,3-di-hidro-imidazo £2,1-ãJisoquinolina cloridrato de 5-jj4’-(2-clorobenziloxi)fenil]-2,3-di-hidro-imidazo £2,1-a]isoquinolina cloridrato de 5-(4 ’ -(2-cloro-6-fluorbenziloxi) f eniij-, -2,5-di-hidro-imidazo[2,1-a] isoquinolina cloridrato de 5-[4’-(2,4-diclorobenziloxi)fenilJ-2,3 -di-hidro-imidazo(2,1-a] isoquinolina cloridrato de 5-(.4 ’ — (4-_t-but il-benziloxi )fenil3—2,3-di-hidro-imidazo{2,1-a] isoquinolina cloridrato de 5-(^4’ - ( 3,4,5-trimetoxif enil-propiloxi) fenil]-2,3-di-hidro-imidazo- [2,1-a]isoquinolina cloridrato de 5-[4'-(3,4,5-trimetoxifenil -hexil )fenil]-2,5-di-hidro-imidazo ^2,1-] -isoquinolina . β
3QQ) cloridrato de 5-£4 ’-(3,4,5-triraetoxifenil-etiloxi)fenilJ-2,3-di-hidro-imidazo J_2,1-a] - isoquinol ina
5A) cloridrato de 5-(4'-.t-butil-fenil)-8-cloro-2,3-di-hidiO-imidazoj/2, 1-a] iso quinol ina
5B) cloridrato de 5-(4’-t-butil-fenil)-9-cloro-2,3-di-hidro-imidazo £2 ^-l-a^isoquinol ina ji 5C ) cloridrato de 5-(4'-t-butil-fenil )-9-metil-2,3-di-hidro-imidazol__2, l-a^isoquinol ina
5D) cloridrato de 8-cloro-5-£4 '-(3,4,5-trimetoxifenil-etil) ' fenil]-2,3-di-hidro-imidazo £2 ,1-aJisoquinolina j; 53) cloridrato de 2,2-dimetil-5-£4 ' - (3,4,5-trimetoxifenilj -etil )fenil]}-2,3-di-hidro-imidazo [2,l-a}isoquinolina [f
7A) cloridrato de 5- [4'-(3,4,5-trimetoxibenziloximetil)fenilJ-2,3-di-hidro-imidazo£2,1-a}isoquinolina , 7B) cloridrato de 5-£4’ - (3 > 4-dimetoxibenziloxi )fenilj' -2,3-di-hidro-imidazo£2,1-aJ-isoquinolina (1 j 7C) cloridrato de 5-£3'-(3,4,5-trimetoxibenziloxi)fenil]í -2,3-di-hidro-imidazo£2 , l-a~]isoquinol ina
I
7D ) cloridrato de 5-|_2 ’-( 3,4,5-trimetoxibenziloxi )fenilj-2,3-di-hidro-imidazo £2 ,l-a]|isoquinolina
7B) cloridrato de 5-Í4’-(3,4,5-trimetoxifenil-etil)fenilj--2,3-di-hidro-imidazo{2,1-aJisoquinolina ί
i
7F ) cloridrato de 5-£3 '-( 3,4,5-trimetoxif enil-etil )fenilj --2,3-di-hidro-imidazo £2,1-a]iso quinol ina ι
7G) cloridrato de 5-L4'-(3,4-trimetoxifenil-etil)fenil]-2,3-di-hidro-imidazo£2, 1-aJisoquinolina
7H) cloridrato de 5- 4'3,4-dimetoxifenil-etil)fenil -2,3 -di-hidro-imidazo [2,l-a^isoquinolina
71) cloridrato de 5- )_4'-(4-metoxibenziloxi)fenil]-2,3-di-; -hidro-imidazo£2 ,l-a]isoquinolina
7J) cloridrato de 5-[41-(3,4-dimetil-benziloxi)fenilJ-2,3-di-hidro-imidazo [2,l-a3isoquinolina
7K) cloridrato de 5-j4'-^,4,5-trimetoxifenil-propil)fenil] -2,3-di-hidro-imidazo |_2 , l-a3 isoquinolina
71) cloridrato de 5- [4 '-(2,3,4-trimetoxibenziloxi)fenil]-2,3-di-hidro-imidazo [2,1-a] isoquinolina
7M ) cloridrato de 5-J4 ’ - ( 3-2istoxi—4—pentoxif enil-etil )f enil] -2,3-di-hidro-imidazo [2,1-aJ isoquinolina
7N) cloridrato de 5- [4 ’-(3,4,5-trimetoxibenzil)fenil]-2,3 -di-hidro-imidazo Γ2,1-aJ isoquinolina â
>
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[]<!&$ 4 • I I I
EXPLICACAO DA FIGURA
| Controlo (n= 26) | ||||
| Alergénio + composto | 7?) | (2%, | 70 min) | (n = 2) |
| Alergénio + composto | 7E) | (1%, | 20 min) | (n:= 3) |
| Alergénio + composto | 7E) | (0.1? | □ , 20min) | (n = 6) |
| Apenas alergénio | (n =10). |
Claims (6)
1) os dois grupos RO são hidrogénio, flúor, cloro, alqui-j lo em ou alcoxi em Cf-C^,
1® - Processo para a preparação de composições farmacêu.ticas contendo imidazo [S.i-a] isoquinolinas substituídas por 5-heteroarilo ou 5-arilo apropriadas para o controlo das vias respiratórias com hiper-reactividade provocada por factor de activação das plaquetas (PAF) ou por um alergénio e para o tratamento profiláctico da asma num paciente, caracterizado pelo facto de se misturar nma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de cada símbolo R é, independentemente, hidrogénio ou metilo;
Rf está numa das posições 8 ou 9 e representa hidrogénio, cloro, flúor ou alquilo em Cf-C^, e R2 representa tienilo, furilo ou um grupo de fórmula na qual cada símbolo RO representa, independentemente, hidrogénio, flúor, cloro, alquilo em Cf-σ^θ, alcoxi em Cl~C10’ 0U a-lquiltio em Cf-Cf0, ou 1121 símbolo Ro ê hidrogénio e o outro representa
a) t r i—(Cf—Cal quil o ) — s il il o , trifluormetilo, fenilo, monoclorofenilo ou monofluorfenilo;
jb) um grupo de fórmula fi
Nl na qual cada símbolo R^ representa, independentemente, hidro; génio, cloro, flúor, alquilo em C1~C^ ou alcoxi em Cl-°5 e
X representa -CH20-, 0CH2-, CH2S-, -SCH2-,-CH2-, -CE2CH2-CH2OCH2-, -0- ou -S-;
c) um grupo de fórmula em que cada símbolo R^’ representa, independentemente, alquilo em C-l-Cj e
Y representa -O(CH2)1_^-, -SCH2-, -(CHp^l-G- ou -CH2OCH2-, ou
d) nm grupo de fórmula
A
-ch9n 2 \ r4 em que cada símbolo R^ representa, independentemente, alquilo • / 7 em Cf-C^, cicloalquilo em C^-C^, arilo, benzilo ou benzilo substituído na posição para por flúor, cloro ou alcoxi em C^-C^; ou os dois radicais conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam pirroL lidinilo, piperidilo, hexametilenimino, morfolinilo, tiomorfolinilo ou 4 metil-pfperazinilo;
os dois radicais Ro em átomos de carbono adjacentes formam um agrupamento metilenodioxi, com a condição de 4ue, quando Ro e diferente de cloro, flúor, metilo, me~ toxi ou metiltio, ele somente pode estar numa posição meta ou para, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, no caso de ele poder existir;
com as substâncias veiculares e/ou auxiliares farmaceu ticamente aceitáveis numa proporção em peso de preferência compreendida entre cerca de 5$ θ 15$ em volume de ingrediente activo para cerca de 95 a 85$ em volume de ingredientes auxiliares.
i 2& - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, no composto de fórmula I,
R ser hidrogénio ou metilo;
Rf ser hidrogénio, cloro, flúor ou alquilo em Cf-C^ nas posições 8 ou 9;
R2 ser tienilo, furilo ou um grupo de fórmula
-a
RO
RO em que
2) ou um dos símbolos Ro ê hidrogénio e o outro símbolo fi
a) tri-(alquilo em C^-C^)-sililo, trifluormetilo ou fenilo;
Ro é
b)
R.
em que ί X é -CH20-, -OCH2-, -0-, ou -(CH2)1_2-, e os dois grupos R,, independentemente, são hidrogénio, flúo
I ;doro, alquilo em C^-C^ ou alcoxi em C^-C^;
r,
R.
-(CH2)1_g-, ou -CH2OCH2- e independentemente, são alcoxi em C^-C^;
são independentemente alquilo em π C--C-, alilo ou benzilo, ou ambos os grupos R^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um radical pirrolidinilo, pi-j peridilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo;
3) ou os dois grupos RO em átomos de carbono adjacentes formam -OCH com a condição de que, quando um grupo Ro )1 // κ ..
for diferente de flúor, cloro, metilo ou nretoxi,jele está então numa das posições para ou meta, ou um seu sal de adi ção de ácido farmaceuticamente aceitável, se for o caso.
_ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, no composto de fórmula I conforme definido na reivindicação 2,
R2 ser em que cada símbolo R^' é independentemente alcoxi em C^-C^ e Y’ representa -O(CH2)1_5~, -(CH2)1_g-, ou -CH2OCH2, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, se for o caso.
4- _ Processo de acordo com a reivindicoção 1, caracterizado pelo facto de, como composto de fórmula I, se empregar 5-^4* -(5» 4,5-trimetoxifenil-etil-)-fenilj-2,3-di-hidro· —imidazo jj? jl-a^J-isoquinolina ou um respectivo sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
5- -Processo de acordo com a reivindicaçãi 1, caracterizado pelo facto de como composto de fórmula I, se empregai cloridrato de 5-(j4 '-(5,4,5-trimetoxifenil-etil)-fenil]-2,> -di-hidro-imidazo£2,l-ajisoquinolina.
6& _ processo de acordo com qualquer1 das reivindicações 1 a'5, caracterizado pelo facto de se conferir a composição farmacêutica a forma de apresentação adequada para a administração por inalação.
£J
J - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteri! zado pelo facto de se empregar uma quantidade de gás liquefeito propelante compreendida de preferência entre cerca de 82$ e a cerca de 84$ em peso e de um agente molhante compreendida de preferência entre cerca de 1 e cerca de 3$ em peso.
8ô - Létodo para o tratamento de seres humanos que sofrem de hiper-reactividade das vias respiratórias provocadas por factores de activação de plaquetas ou por uma alergénio ou para o tratamento profiláctico de asma num pacient caracterizado pelo facto de se administrar por via oral, de preferência por inalação, aos referidos pacientes uma composição farmacêutica preparada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 de maneira que seja administrada aos pacientes numa dosagem diária de composto de fórmula 'i compreendida de preferência entre cerca de 10 mg e cerca de 2000 miligramas dividida por uma a quatro administrações por dia ou sob a forma de libertação contro lada.
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