SE460419B - Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

469Û 4419? ' 2 Ovannämnda patent, som har beviljats J.J. Baldwin, är de amerikanska patentskrifterna 4 000 282, av den 28 decem- ber 1976, 4 060 601 av den 29 november 1977, 4 091 104 av den 23 maj 1978, 4 092 419 av den 30 maj 1978, 4 144 343 av den 13 mars 1979, 4 145 425 av den 20 mars 1979, 4 151 284 av den 24 april 1979, 4 210 653 av den 1 juli 1980, 4 259 327 av den 31 mars 1981, 4 263 307 av den 21 april 1981, 4 279 913 av den 21 juli 1981 och 4 329 351 av den 11 maj 1982.

En föredragen förening tillhörande denna serie, 2-(3- fiæxt.-butylamino)-2-hydroxipropoxi)-3-cyanopyridin, även känd som NK-761, har underkastats omfattande undersökning- ar, och i detta sammanhang hänvisas till Sweet et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 21111 (1979) 195-296; Sweet et al., Clinical and Exgeri- mental Hypertension 1(4) (1979) 449-471; och Vickers et al., Drug Metabolism and Disposition, 811 (1980) 163-167.

Pågående undersökningar på människa avbröts emellertid när MK-761 visade sig vara missbildningsframkallande hos råt- tor efter kronisk administrering i höga doser (se Journal of Medicinal Chemistry, 22/11 (1979) 1284-1290).

CN Û min R O/fi/ïmcwxä) 3 -Hcl _ OH En serie indol-3-yl-tert.butylaminopropanol (2,3) med antihypertensiva egenskaper har beskrivits av Kreighbaum et al.i amerikanska patentet 4 234 595 av den 18 november 1980, i amerikanska patentet 4 314 943 av den 9 februari 1982 och i Journal of Medicinal Chemistry, 23:3 (1980) 285-289). j\ UI g..n G 419 n N _ Ra I ”fi/\ ø-Af se: N Rz OH I Rl (3) En föredragen förening tillhörande den serie som represen- teras av strukturen (2) har beteckningen MJ 13105 och är även känd som bucindolol och undergár för närvarande kli- nisk utvärdering som antihypertensivt medel.

CN H Ûfflrß-o \N OH B MJ 13105 Föreliggande uppfinning avser en serie kärlutvidgande me- del med @-adrenergisk blockeringspotens och med den all- männa formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav. al X2 n \N 4- ><_ i) “TH f* nya) (I) I formel I är X -CN eller CONH2 och Rl och R2 är oberoende av varandra väte eller lägre alkyl; varvid indolylsystemet är förenat via sin 2- eller 3-ställning. Föredragna föreningar har indolylalkylaminopropoxi-sidokedjan bunden till pyridin- kärnans 2-ställning. 460 44-9' 4 Indolgruppen själv är företrädesvis kopplad till huvudsida- kedjan via sin S-ställningt För medicinsk bruk föredras de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna, dvs. sådana salter i vilka anjonen icke i någon större utsträckning bidrar till toxiciteten eller den organiska katjonens farmakologiska aktivitet.

Syraadditionssalterna erhålls antingen genom omsättning av en organisk bas med strukturformeln I med en organisk eller oorganisk syra, företrädesvis genom kontakt i lös- ning, eller medelst någon annan av de standardmetoder som beskrivs i litteraturen och som är tillgängliga för fack- mannen. Exempel på användbara organiska syror är karboxyl- syror såsom maleinsyra, ättiksyra, vinsyra, propionsyra, fumarsyra, isetionsyra, bärnstensyra, pamoinsyra, cyklam- syra, pivalinsyra_och liknande, användbara oorganiska syror är halidvätesyror såsom HCl, HBr, Hi; svavelsyra; fosforsyra; och liknande.

Det torde även inses att föreningarna enligt föreliggande uppfinning innefattar samtliga optiska isomera former, dvs. blandningar av enantiomerer, exempelvis racemiska nä.

Lu 'JN 460 419 modifikationer liksom de individuella enantiomererna. Des- sa individuella enantiomerer betecknas vanligtvis i enlig- het med den optiska vridning de uppvisar, med (+) och (-), (l) och (d) eller kombinationer av dessa symboler. Symbo- lerna (L) och (D) och symbolerna (S) och (R), som står för “sinister" resp. “rectus“, betecknar enantiomerens ab- soluta rymdkonfiguration. När någon isomerbeteckning ej ges för en förening är föreningen den racemiska modifika- tionen.

Biologisk provning av föreliggande föreningar med formeln I på djur visar att de uppvisar potenta kärlutvidgande egenskaper jämte en varierande grad adrenergiska ß-recep- torblockeringsegenskaper och inneboende sympatomimetisk aktivitet. Föredragna föreningar har en speciellt önskvärd kombination av ovan angivna verkningar och understödande farmakologiska verkningar, eller frånvaro därav, vilket gör dem speciellt lämpade för specifika kardiovaskulära indikationer, exempelvis användning som antihypertensiva.

Användbarheten av föreningarna med formeln I kan åskådlig- göras i olika djurmodeller innefattande antagonism av iso- proterenol hos anestetiserad hund, som har behandlats intra- venöst (adrenergisk ß-receptoraktivitet), spontant hyper- tensiv och DOCA-salt-hypertensiv råtta (antihypertensiv aktivitet), angiotensinupprätthållen ganglionblockerad råttmodell (kärlutvidgande aktivitet) och i olika andra djur- och laboratoriemodeller (se Deitchman et al., Journal Pharmacological Methods å (1980) 311321). Inget tecken pä missbildningsframkallande eller mutagena egen- skaper har visat sig vara förknippade med föreningarna med formeln 1.

För användning som antihypertensiva, kärlutvidgande och/- eller gå-adrenergiska blockeringsmedel~kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning vid terapeutisk behandling administreras systemiskt både oralt och parenteralt, var- vid man anvander en effektiv, ogiftig mängd av en förening 't farmaceutiskt godtagbart syraaddi- 460 43-9' 6 tionssalter därav. En_effektiv mängd anses vara en dos, som utövar den önskade farmakologiska aktiviteten, såsom har beskrivits ovan, utan några icke önskvärda biverkning- ar vid administrering till ett däggdjur i behov av en dy- g lik behandling. Doseringen varierar alltefter objektet och nf det valda administreringssättet varvid 0,1 pg till 100 mg/kg kroppsvikt av en.förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav i allmän- het förväntas ge den önskade terapeutiska effekten.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas medelst ett konventionellt allmänt.förfarande. Detta för- farande innebär att man kopplar en Z-substituerad pyridin (IV) med en lämplig W-substituerad propanol eller en pro- panolförstadiemellanprodukt (II).

Allmänt förfarande W/*ñ “vn i , D l (IIA) hydrolys //X //^\ï/^\\§ Q w »ß N, Z _ on j, (II C) I 1 I det allmänna förfarandet ovan är D väte eller företrä- desvis fenyl; G är gruppen ~ 5 F* á i gram. d? 460 419 Z är hydroxyl eller halogen, företrädesvis klorid; W är halogen, företrädesvis klorid, när Z är hydroxyl och hydroxyl när Z.är halogen. I allmänhet omvandlas den hydroxylbärande reaktanten initiellt till oxidanjonen med en stark bas innan den omsätts med den halogenbärande mel- lanprodukten.

Detta förfarande utnyttjar inom tekniken kända metoder för framställning av 1-(substituerad amino)-3-(hetaryloxi)- 2-propanoler såsom anges i de patentskrifter och publika- tioner som har anförts ovan i redogörelsen för teknikens ståndpunkt. Förfarandet innebär omsättning av den på lämp- ligt sätt substituerade pyridinen med antingen 1) en (3- (indolylalkyl)oxazolidin-5-yl)metanol (eller metylhalid) med formeln IIA eller 2) en indolylalkylaminopropandiol (eller halopropanol) med formeln IIB eller 3) glycidol med formeln IIC.

Mellanprodukten från omsättningen av IV och IIa omvandlas till produkten I medelst hydrolys under sura betingelser.

Denna hydrolys utförs med utspädd mineralsyra i en kon- centration av O,1N-TN vid temperaturer av 20-10003. Pro- dukten med formeln I kan utvinnas som den fria basen ge- nom neutralisation av hydrolysblandningen och tillvarata- gande av fällningen. Syraadditionssalter kan erhållas ge- nom indunstning av hydrolysblandningen eller genom omsätt- ning av den fria basen med syra. Rening utförs på konven- rf ionellt sätt, såsom genom omkristallisation.

O mvandlingen av den epoxidmellanprodukt som härrör från omsättningen av IV med IIC till produkten med formeln I utförs helt enkelt genom att man upphettar epoxietern an- tingen som sådan eller i närvaro av ett reaktionsinert or- ganiskt lösningsmedel med en amin med formeln HZNG, såsom visas. Ingen katalysator eller kondensationsmedel krävs.

Lämpliga lösningsmedel innerattar 95-procentig etanol men andra reaktionsinerta organiska vätskor, i vilka reaktan~ terna ar lösliga, kan användas. Dessa innefattar men är AJ k 'u 460 M9 8 icke begränsade till bensen, tetrahydrofuran, dibutyleter, butanol, hexanol, metanol, dimetoxietan, etylenglykol, etc. w- Lämpliga reaktionstemperaturer är 60-20000.

Den process som innebär ett enstegsförfarande innefattar omsättning av IV med IIB och detta är den föredragna pro- cessen för syntes av produkterna enligt föreliggande upp- finning.

Denna process åskådliggörs medelst följande specifika reaktionsschema, som visar den föredragna syntesmetoden eller Reaktion 1.

Rl Rz X N x 1 -2 @}ha10+ no OH tïS-aï R å UH Égf/K/ (IVF (ns) (I) H I reaktionsschemat ovan har X, Rl och R2 de i samband med formel I angivna betydelserna. I huvud- sak innebär denna process att man upphettar den valda sub- stituerade halopyridinen med den lämpliga indolylalkyl- aminopropanol-mellanprodukten (IIB) ifråga i närvaro av en bas och i en inert organisk vätska under milda beting- elser. Starka standardbaser såsom kalium-t-butoxid, kaliumhydroxid eller natriumhydrid kan användas, fervid natriumhyärid föredras. Likaledes kan ett stort antal inerta organiska vätskor användas som reaktionsmedium el- ler också kan cyanopyridinen och indolylalkylaminopropa- nolen omsätcas som sådana i närvaro av basen. Lämpliga lösningsmedel innefattar, men är icke begränsade till ben- sen, toluen, tetrahydrofuran, dibutyleter, dimetoxietan, etc. Lämpliga reaktionstemperaturer är 2^-SÛOC. Tillsats s av en lämplig kroneter, såsom 18-krona-6-eter, underlättar reartionsprocessen. 9 Erfoïderliga nalopyridiner är kommersielf%6ÜQllåän2liga eller kan framställas under användning av standardmetoder, som är angivna 1 litteraturen. Framställningen av besläk- tade trisubstituerade pyridiner avslöjas i amerikanska patentskriften 4 329 351 av den 31 maj 1982, vartill hän- visas i sin helhet.

Indolylalkylaminopropanol-mellanprodukterna (IIB), de föredragna syntesmellanprodukterna, framställs lämpli- gen genom omsättning av en på lämpligt sätt substituerad indolylalkylamin (III) med 3-klor-1,2-propandion i åter- loppskokande alkohol, som innehåller natriumkarbonat. Det- ta förfarande åskådliggörs av Reaktion 2.

Reaktion 2 nä 112 gl R; HO/Y\Cl __; HNXÛ Bas 2 l H m0 fr no v d' H 1-1 (III) (IIB) I reaktíonsschema 2 ovan har Rl och R2 de i samband med formeln I angivna betydelserna.

Indolylalkylaminerna (III) beskrivs av Kreighbaum et al i ovan anförda patent och artikel i Journal of Medicinal Chemistry, vartill hänvisas i föreliggande sammanhang lik- som däri angivna referenser. Ehuru dessa förfaranden är tillämpbara på framställningen av andra indolylalkylamin- mellanprodukter, som icke specifikt avslöjas däri men som krävs som mellanproäukter för föreliggande uppfinning, återges nedan i àskâdliggörande syfte representativa syn- teser av föreningarna med formeln III.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan beredas 'enligt konventionell farmaceutisk praxis till farmaceutis- ka kompositioner i eïzetsdoseringsform innefattande exem- Pe1Vi5 ïëblëïïfiïf Kfipslar, pulver, granulat, emulsioner, suspensioner och i;¿nande. De fasta preparaten innehå11er den aktiva bestànösdelnr blandning med cgiftiga farma- 1 ceuiíska excipienkf: såsom inerta utspädnisgsnedel, exam- 19 460 419- Lu) CJ pelvis kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktos, kalcium- w fosfat eller natriumfosfat; granulerings- och disintegre- ringsmedel, exempelvis majs, stärkelse eller alginsyra; bindemdel, exempelvis stärkelse, gelatin eller akaciagum- Wi mi; och smörjmedel, exempelvis magnesiumstearat, stearin- syra eller talk. Tabletterna kan vara obelagda eller över- dragna medelst känd teknik för att fördröja upplösning och absorption i mag-tarmkanalen och därvid tillhandahålla en fördröjd verkan under en utsträckt tidsperiod.

Flytande preparat, som är lämpliga för parenteral admini- strering, innefattar lösningar, suspensioner eller emul- sioner av föreningarna med formeln I. Vattenhaltiga suspen- sioner av farmaceutiska doseringsformer av föreningarna med formeln I innehåller den aktiva bestândsdelen i blandning med en eller flera ogiftiga farmaceutiska excipienter, som är kända att vara lämpliga vid framställning av vattenhal- tiga suspensioner. Lämpliga excipienter är exempelvis sus- . pensionsmedel såsom natriumkarboximetylcellulosa, metyl- cellulosa, hydroxiprcpylmetylcellulosa, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, dragantgummi och akaciagummi. Lämpli- ga dispergerings- eller vätmedel är naturligt förekommande fosfatider, exempelvis lecitin och polyoxietylenstearat.

Vattenfria suspensioner kan beredas genom suspendering av den aktiva bestândsdelen i en vegetabilisk olja, exempel- vis olivolja, sesamolja eller kokosolja, eller i en mine- ralolja, exempelvis flytande paraffin. Suspensionerna kan innehålla förtjockningsmedel såsom bivax, hårdparaffin eller cetylalkohol. Sötningsmedel och smakämnen, som all- mänt används i farmaceutiska kompositioner, kan även inför- livas, exempelvis sackarin, natriumcyklamat, socker och karamellfärg för att ge tilltalande orala preparat. Kompo- sitionerna kan även innehålla andra absorberande ämnen, stabiliseringsmedel, vätmedei och buffertmedel.

U Föreningarna enligt föreliggande uppfinning, sätten att framställa dessa och der.e biologiska verk.ingar framgår LI) U! r ' ll 460 419 närmare nedan av följande utföringsexempel, som endast ges i âskâdliggörande syfte och icke är avsedda att be- gränsa uppfinningen. I utföringsexemplen nedan avser tem- peraturerna Celsiusgrader och smältpunktsangivelserna är okorrigerade. Kärnmagnetresonans (NMR)-spektraldata avser kemiska förskjutningar (5 uttryckt i delar per million (ppm) relativt trimetylsilan (TMS) som referensstandard).

Den relativa ytarea som anges för de olika förskjutningar- na i H NMR-spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en speciell funktionell typ i molekylen. Förskjutningarnas be- skaffenhet vad gäller multiplicitet anges som bred singlett (bs), singlett (S), multiplett (m) eller dublett (Ö). An- vända förkortningar är DMSO-d6 (deuterodimetylsulfoxid) och CDCI3 betydelse. Infraröd (IR)-spektraldata innefattar endast (deuterokloroform) och har i övrigt konventionell absorptionsvägtalen (cm_1) med identifieringsvärde för funktionella grupper. IR-bestämningarna har utförts under användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel. Ele- mentaranalysdata avser viktprocentangivelser.

Syntes av mellanørodukter A. Mellanprodukter med formeln III Exempel 1 2-(2-amino-2-metylpropyl)indol (R1 = R2 = Me) En lösning innefattande 10,0 g (0,06 mol) indol-2-karboxyl- syra och 20,0 g (O,17 moi) tionylklorid i 130 ml torr Etz atmosfär. Reaktionsblandning O omrördes 12-18 timmar vid rumstemperatur under kväve- filtrerades och filtratet koncentrerades till en oljig återstod, som upptogs i 150 ml torr Etz metylamin i 90 ml Etq O. Denna eterlösningen behandlades med 80 ml di- O. Eterreaktionsblandningen koncentre- rades till torrhet och återstoden kristalliserades i iso- propylalkohol. Det fasta materialet isolerades genom filtre- ring för erhållande av 4,0 (34%) av 2-indolylamidproduk- 1 1 ten med smältpnnkten lê 12 460 4t9' u: LW Amiden upplöstes i 100 ml THF och denna lösning sattes droppvis till en omrörd suspension, som innefattade 3 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml THF, under kväveatmosfär.

Efter âterloppskokning 2 timmar kyldes reaktionsblandning- en och sönderdelades med en liten mängd vatten och utspädd' natriumhydroxidlösning. Denna blandning filtrerades och filtratet koncentrerades till en resterande olja, som upp- togs i absolut etanol och behandlades med ett ringa över- skott dimetylsulfat. Den erhållna alkohollösningen omrör- des 4 timmar vid rumstemperatur och koncentrerades därefter i vakuum till torrhet för erhållande av det kvaternära tri- metylaminsaltet som återstod.

Den kvaternära saltråprodukten (3,0 g; 0,01 mol) kombinera- des med 2,0 g (0,05 mol) natriumhydroxid (pelletter) och ml 2-nitropropan och blandningen återloppskokades 1 tim- me under kväveatmosfär. Den erhållna mörka tjocka bland- ningen kyldes, späddes med vatten, surgjordes med ättik- syra till ett pH av ca 6 och extraherades därefter med Et O. Dessa Et O-extrakt kombinerades, tvättades med vat- teš, torkades šver magnesiumsulfat och koncentrerades till en mörk återstod, som kromatograferades på en silikakolonn och späddes med metylenklorid. Avlägsnandet av metylenklo- :iden och omkristallisation av ràmaterialet ur isopropyl- alkohol-vatten gav 0,4 g 2-(2-metyl-2-nitropropyl)indol såsom ett gräddfärgat fast material med smältpunkten 102- 1030. i Reduktion av denna nitroprodukt med Raney-nickel och hydra- zin gav den önskade indolalkylaminen som ett vitt fast mate- rial med smältpunkten 130-l33°. 1,, 13 460 419 Ytterligare exempel på en indolalkylamín återges i tabell 1 nedan.

Exemgel fx) lêäàleLl Indolalkylamin FP» Fi» UI 460 M9 14 B. Mellanprodukter med formeln II Exemgel 3 3-((2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl)amino)- 1,2-propandiol-hydrat (IIB) En blandning av 10,0 (0,05 mol) q,drdimetyl-@~(3-indolyl)- etanamin, 11,3 g (0,11 mol) natriumkarbonat, 7,0 g (0,06 mol) 3-klor-1,2-propandiol och 250 ml etylalkohol omrör- des över natten vid återflödestemperatur. Efter kylning filtrerades blandningen och koncentrerades i vakuum. Åter- stoden upplöstes i EtOAc, avfärgades (Darco G-60) och in- dunstades till en volym av 100 ml. Lösningen avsatte ett vitt fast material, som omkristalliserades ur EtOAc för erhållande av 7,7 g (55%) med smältpunkten 112-1140. Ma- terialet kristalliserade med 1/5 mol vatten." Under användning av andra mellanprodukter med formeln III vid detta eller liknande förfaranden erhålls lätt en mång- fald olika mellanprodukter med formel IIB.

Svntes av Brodukter Exemgel 4 2-(2-hydroxi-3-((2-(1H-indol-3-yl)-1,1-dimetyletyl)~ amino)propoxi)-3-pyridinkarbonitril-hydroklorid (x = CN, Rl och n? = ne) 47,3 g (0,18 mol) 3-((2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl)amino}- 1,2-propandiol och 7,6 g av en 57-procentig dispersion av natriumhydrid i olja (G 18 mol} omrördes i 2,5 liter *<0 f toluen och upphettades 3 tinnar vid 700 under kväveatmos- fär. Blandningen fick därefter svalna till rumstemperatur under omröring och G,š g 18-krona-6-eter, 62,7 g vatten- fritt pulvriserat kaliumkarbonat (0,é5 mol) och 25,0 g {Û,18 mol) 2-klor~3-cyanopyridin sattes i tnr och ordning l, 460 419 till den omrörda blandningen och därefter omrördes det hela ytterligare 42 timmar. Koncentrering till torrhet gav en återstod, som fördelades mellan hett vatten och EtOAc. fter kylning till rumstemperatur avskiljdes vat- tenskiktet och tvättades med ytterligare EtOAc och denna tvättvätska kombinerades med det ursprungliga Et0Ac-skik- tet. EtOAc torkades över magnesiumsulfat och koncentrera- des i värme till ungefärligen halva volymen. Vid kylning utföll ett fast material, som isolerades genom filtrering för erhållande av ca 41 g (62%) av basen i form av en rä- produkt.

Omvandling av basen till hydrokloridsaltet utfördes genom behandling av en isopropylalkohollösning av basen med eta- nolisk HCl. Omxristallisation av det råa hydrokloridsaltet ur absolut etanol gav ett vitt fast material med smält- punkten 181-1830.

Analys Ber. för C21H24N4O2-HCl: C 62,92 H 6,29 N 13,98 Funnet; c 62,85 H 6,29 N 14,04.

NMR (DMSO-d6): 1,30 (6, 5); 3,20 (4, m); 3,99 (3, m); 6,02 (1, d (4,0 HZ)); 7,30 (6, m); 8,31 (1, dd (2,0, 7,6 HZ)); 3,51 (1, dd (2,0, 5,6 Hz)); 8,82 (1, bs); 9,32 (1, bs); 11,27 (1, bs).

IR (KBr): 750, 1110, 1310, 1440, 1460, 1580, 1588, 2230, zvso, 2960 och 34oo C151.

Framställning av cyklamatsaltet Cyklamatsaltet framställdes genom behandling av ovan syn- tetiserade råbas (2 g råbas) med 1 g cyklamsyra i 50 ml metensl. Metanollösningen uppvärmdes och filtrerades och filtratet koncentrerades i vakuum för erhållande av en återstod, som kristalliserade i 10 ml acetonitril. Om- kristallisation av det råa saltet ur metanol-acetonitril UT 460 44-9- 16 gav 2,0 g av ett vitt fast material med smältpunkten 172- 174°.

Analxs Ber. för C21H24N¿O2'C6H13NO3S: C 59,65 H 6,87 N 12,89 Funnet: C 59,74 H 6,77 N 12,82. 7ExemEel 5 4-(2-hydroxi-3-((2-(1H-indol-3-yl)-1,1-dime- tyletyl)amino)propoxi)-3-pyridinkarbonitril Under användning av förfarandet enligt exempel 4 och ut- nyttjande 10,4 g (0,04 mol) 3-((2-(3-indolyl)-1,1-dimetyl- etyl)amino)-1,2-propandiol, 1,7 550 ml toluen, 5,5 g (0,04 mol) -klor-3-cyanopyridin (se Wieland and Biener, Chem. Berichte gå (1963) 268-274, 0,11 g 18-krona-6-eter och 13,7 g (0,1 mol) vattenfritt g (0,04 mol) natriumhydrid, 4 pulvriserat kaliumkarbonat erhölls 15 g av ett gummiartat material. Gummit kromatograíerades på en silikakolonn un- der eluering med 90 delar metylenklorid, 10 delar metanol och 1 del ammoniumhydroxid för erhållande av 2 fraktioner.

Den andra fraktion som eluerades gav 6,8 g gummi, som kristalliserades i etylacetat för erhållande av 5 g fast material med smältpunkten 124-1260. Omkrisallisation av detta material ur etylacetat gav 4,2 g av ett vitt fast material med smältpunkten 126-1280.

Analvs Ber. för C2ïH24N4O2: C 69,21 H 6,64 N 15,38 Funnet: C 69,42 H 6,75 N 15,65.

NMR (DMSO-d6): 1,00 (6,S}; 1,55 (1, bs); 2,75 (4, m); 3,90 (1, m); 4,27 (2, m); 5,10'(1, bS); 7,25 (6, m); 8,64 (1, d.(6,0 Hz)}; 8,78 (1, 51; 10,82 (1, bs).

IR (KBr): 745, 1010, 1190, 1290, 1315, 1455, 1495, 1520, 1590, 2225, 2970 och 3400 cm_;. ge.

U 460 419 H Exemgel 6 2-(2-hyaroxi-3-((2-<1H-inao1-3-y1)-1,1- dimetyletyl)amino)propoxi)~3~pyridinkarboxamid Under användning av ett förfarande liknande det i exempel 4 omsattes 10,5 g (o,o4 moi) 3-I(2-(3-inao1y1)-1,1-aime- ty1ety1)amino>-1,2-propanaioi, 1,7 g (o,o4 mal) natriumé hydrid, 400 ml toluen, 5,6 g 10,04 mol) 2-klornikotinamid, 0,11 g 18-krona-6-eter och 13,8 g (0,1 mol) vattenfritt pulvriserat kaliumkarbonat omsattes för erhållande av 17 g av ett gummi. Gummit kromatograferades pá en silikakolonn under eluering med 90 delar metylenklorid, 10 delar meta- nol och 1 del ammoniumhydroxid. De fraktioner som innehöll produkten kombinerades och koncentrerades till en återstod, som kristalliserades ur etylacetat för erhållande av 5,2 g material med smältpunkten 68-720. Omkristallisation ur etyl- acetat och torkning i vakuumugn gav 4 g vitt fast material med smâltpunkten 131-1330.

Analys Ber. för C21H26N4O3: C 65,95 H 6,86 N 14,65.

Funnet: C 65,80 H 6,85 N 14, 31.

NMR (DMSO-d6): 1,03 (6, 5); 2,77 (4, m); 3,95 (1, m); 4,46 (2, m); 7,20 (6, m); 7,81 (2, bs); 8,30 (2, d (6,1 Hzh; 10,85 (1, bs).

IR (KBr): 740, 780, 1100, 1235, 1430, 1460, 1585, 1670, 2970, 3330 och 3470 cm". l8 460 44-9- Biologisk utvärdering Dessa biologiska prövningar utfördes för att fastställa den kardiovaskulära profilen hos ett antal föreningar med formeln I som vasodilatorer med ß-adrenergisk blockerings- aktivitet.

~ Exempel 7 Effekten av andra antihypertensiva medel än adrenergíska ß~receptorblockeringsmede1 fastställs vanligen på spon- tant hypertensiv rätta. Blodtrycksvärden bestäms för för- söksdjuren före och 24 timmar efter orala doser om 50 mg/kg av testföreningarna; den observerade procentuella ändring- en i hjärthastighet noteras även. Ett blodtrycksfall av storleksordningen av 19-24 mm Hg betecknas "tvivelaktigt".

Beteckningarna "aktiv" och "inaktiv" avser blodtrycksfall större resp. mindre än nämnda intervall.

Exempel 8 Modellen med angiotensin-upprätthållen ganglion-blockerad råtta används som "screening"-test för fastställande av aktiviteten av vasordilatorkomponenten. Procentuella för- ändringar i blodtrycket hos anestetiserade råttor minuter efter intravenös tillförsel bestäms. Den intravenösa administreringen utförs med testföreningen i en dos av 3 mg/kg. Gränsfallet vad gäller aktiviteten de- finieras som en 35-20-procentig minskning i blodtrycket uppmätt 30 minuter efter administrering. Beteckningarna "aktiv" och "inaktiv" avser blodtrycksminskningar större resp. mindre än nämnda intervall.

Exempel 9 Eiastoliskt blodtryck och hjärthastighetssvar .å en be- l stämd administrerad dos av isoproterenol uppmäts före och minuter efter intravenös administrering till anesteti- a; 19 460 419 '-1 serade hundar av graderade doser av testföreningen under ett 3-minutersintervall. En gren av en femoral artär och ven kannyleras för bestämning av blodtrycket och för att administrera läkemedlen, som är upplösta i saltlösning.

Vagusnerverna sektionerades bilateralt i det mellancervi- kala omrâdet av halsen och hundarna ventilerades mekaniskt Ghrvard respirator) med rumsluft med en hastighet av /minut och en slagvolym av 20 ml/kg. Hjärthastigheten övervakades med en kardiotachometer, som utlöstes av tryck- pulsen. Samtliga mätningar registrerades på en Beckman R-612 skrivare. Läkemedelseffekten uttrycks som den kumu- lativa dos i mikrogram/kg som orsakar en 50-procentig in- hibering av isoproterenolsvaret.

Claims (9)

.C . Ö\ CD 1 3> _; \O QC“ 2ATENT§ß5V

1. Föreningar med formeln o H (I) och syraaddítionssalter därav, vari X är -CN eller CONH och R och R oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl; varvid indolylsystemet är förenat via sin 2- eller 3-ställning.

2. Föreningen 2-(2-hydroxi-3-((2-(lH-indol-3-yl)-1,l-di- metyletyl)aminc)propoxí)-3-pyrídinkarbonitril och farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, företrädes- vis cyklamsyra- och klorvätesyraadditionssalterna därav enligt krav 1. I

3. Föreningen 4-(2-hydroxi-3-((2-(lH-indol-3-yl)fl,l-di- metyletyl)amino)propoxi)-3-pyridinkarbonitril och farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav l.

4. Föreningen 2-(2-hydroxi-3-((2-(1H-indol-3-yl)-l-l-di- metyletyl)amino)propoxi)-3-pyridínkarboxamid och farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.

5. Farmaceutisk komposition i doseringsenhetsform lämplig för systemisk administrering till ett dägdjur, k ä-n - 3 0- n e t e c k n a å ärav, att den innefattar en farmaceu- tisk bärare och en förening enligt krav 1 med formeln I 1- - x 460 419 E+ oH (1) vari X är -CN eller CONHZ och R1 och R2 oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl; varvid indolylsystemet är förenat via sin 2- eller 3-ställning, i en mängd som är tillräcklig för att tillhandahålla en effektiv ogiftig dos av 0,1 mikro- gram - 100 mg/kg kroppsvikt.

6. Farmaceutísk komposition enligt krav 5, k ä n n e - t e c k n a d därav, att föreningen med formeln I är 2-(2- hydroxi-3-((2-(IH-indol-3-yl)-1,l-dímetyletyl)amino)-propoxi)- 3-pyridinkarbonitril, 4-(2-hydroxi-3-((2-(lH-indol-3-yl)-l,l- dimetyletyl)amino)propoxi)-3-pyridinkarbonitril eller 2-(2- hydroxi-3-((2-(1H-indol-3-yl)-1,1-dimetyletyl)amino)propoxi)- 3-pyridinkarboxamid eller ett farmaceutiskt godtagbart syra- additionssalt av någon av dessa föreningar.

7. Förfarande för framställning av en förening enligt krav l med formeln " fr: :v 0 OH U) eller ett syraadditionssalt därav, vari X är -CN eller -CONH2 och R1 och R2 oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl; varvid indolsystemet är förenat via sin 2- eller 3-ställning, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) kopplar en Z-substituerad pyridin med formeln IV gg X ' Z vari X har ovan angivna betydelse och Z är hydroxyl elle: 460 4-19 halogen, med en ñÄsubstituerrad propanol eller propanol- förstadiemellanprodukt II med någon av formlerna IIA, IIB och IIC W 1 , O N-G (IIA) D w MG OH (IIB) ' 0 WN (IIC) vari D är väte eller fenyl och företrädesvis fenyl; G är gruppen Rl R2 1 2 “ där R och R har ovan angivna betydelser; och W är halo- gen och företrädesvis klor när Z är hydroxyl och W är hydroxyl när Z är halogen, och (b) i) när förening IIA omsättes med förening IV, man där- efter omvandlar produkten därav genom hydrolys under sura betingelser till föreningen med formeln I eller w ii) när förening ïIC omsättes med förening IV, en epoxieter bildas och man upphettar nämnda epoxieter an- tingen som sådan eller i närvaro av ett reaktionsinert or- ganiskt lösníngsmedel med en amin med formeln H2NG, där G har ovan angivna betydelse, för bildning av en förening *D 460 419 w än b' med formeln I.

8. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t därav, att man använder en förening med formeln IIB, där W är hydroxyl och att Z är halogen och att kopplingen i steg (a) innebär upphettning av föreningen IV med fören- ing IIB i närvaro av en bas i en inert organisk vätska under milda betingelser.

9. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e C k n a t därav, att hydrolysen under sura betingelser utnyttjar utspädd mineralsyra med en koncentration av O,lN-lN och temperaturer inom intervallet 20-lOO°C även innefattar utvinning av antingen (a) produkten med formeln I som fri bas genom neutralisation av hydrolysblandningen och tillvaratagande av den erhållna fällningen eller (b) syra- additionssalterna därav genom indunstning av hydrolys- blandningen eller genom omsättning av den fria basen med syra.