SK284538B6 - Progesterónantagonisticky a antiestrogénne účinné zlúčeniny na spoločné použitie na výrobu ženskej antikoncepcie - Google Patents

Abstract

Použitie najmenej jednej zlúčeniny s progesterón- antagonistickou (PA) a aspoň jednej zlúčeniny s antiestrogénnou (AE) účinnosťou, vždy v ovuláciu nepotláčajúcej dávke v jedinej dávkovej jednotke, na výrobu liekov na ženskú antikoncepciu. Uvedené lieky rozvíjajú svoju oplodneniu brániacu činnosť na základe potlačenia receptivity, keď sa zabráni prichyteniu oplodneného vajíčka v sliznici maternice bez toho, aby bola narušená ovulácia, prípadne cyklus.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka použitia najmenej jednej zlúčeniny s progesterónantagonistickou (P A) a aspoň jednej zlúčeniny s antiestrogénnou (AE) účinnosťou, vždy v ovuláciu nepotláčajúcej dávke v jedinej dávkovej jednotke, na výrobu liekov na ženskú antikoncepciu.

Podľa vynálezu vyrobené lieky rozvíjajú svoju oplodneniu brániacu účinnosť na základe potlačenia receptivity, keď je zabránené prichyteniu oplodneného vajíčka v sliznici maternice bez toho, aby bola narušená ovulácia, prípadne cyklus.

Doterajší stav techniky

Na celom svete sa spotreba orálnych antikoncepčných prostriedkov vyvinula do spoločenského faktora, ktorý už ďalej nie je možné vrátiť späť. Obzvlášť z hľadiska razantne sa rozvíjajúceho obyvateľstva je nevyhnutne nutný ďalší vývoj doteraz známych metód kontroly pôrodnosti.

Použitie kompetitívnych progesterónantagonistov pri kontrole ženskej fertility sa už niekoľko rokov diskutuje tak u rôznych zvieracích druhov, ako u človeka, ako je možné zistiť z nasledujúcich publikácií, kde sa hlavne uvádza použitie RU 486 (llB-[4-(dimetylamino)fenyl]-17B-hydro-xy17a-(l-propionyl)-estra-4,9-dién-3-ón, EP-A-0057115) v tejto súvislosti:

Collis a spol., Blockade of spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagoníst or agonist, J. Cli. Metab., 63, 1270 - 1276 (1986).

Croxatto H. B., Salvatierra, 1990: Cyclic use of antigestagens for fertility control. lllrd Intemational Symposium on Contraception, Heidelberg, jún 1 - 23,1990.

Danford a spol., Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. II. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40,195 - 200 (1989).

Kekkonen a spol., Lähteoenmäki P., 1990: Interference with ovulation by sequential treatment with tlie antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril (Fertile Sterile) 53,4747 (1990).

Puri a spol., Gonadal and pituitary responses to progesteron antagoníst ZK 98 299 during the follicular phase of the menstral cycle in bonnet monkeys. Contraception 39 (2), 227-243 (1989).

Puri a spol., Contraceptive potential of progesteron antagonist ZK 98 734 ((Z)-l lB-[4-(Dimethylamino)phenylj-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-estra-4,9-dién-3-ón): Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum funetion in bonnet monkeys. In Moudgal a spol., (eds.) (1990).

Antikoncepčný účinok progesterónantagonistov je jednak podmienený ovuláciu potláčajúcim účinkom a jednak priamymi účinkami na endometrium.

Tu je potrebné uviesť, že dávky kompetitívnych progesterónantagonistov, ktoré vyvolávajú ovuláciu inhibujúci účinok, veľmi silne závisia od každého z kompetitívnych progesterónantagonistov:

V progesterónantagonistoch typu RU-486 ide o málo disociované zlúčeniny so silne vyznačenou ovuláciu potláčajúcou účinnosťou.

V progesterónantagonistoch typu onapristonu ide o endometriumšpecifické (silne disociované zlúčeniny), ktoré potláčajú ovuláciu až pri vysokých dávkach. Chronické ošetrovanie takýmito progesteron antagonistmi vedie k retardácii rastu endometria, pričom sa ovariálny a menštruačný cyklus nenarušuje. V endometriu dochádza k degenerácii endometriálnych žliaz a k zhusteniu stromy, takže sa zabráni implantácií oplodneného vajíčka (potlačeniu receptivity).

Trieda llB-aryl- alebo llB,19-arylén-substituovaných steroidov sa farmakologicky rozlišuje podľa ich silného progesteron-, prípadne glukokortikoid-antagonistického účinku. Tak RU 468 jednak môže byť použitý na terapeuticky indukované prerušenie tehotenstva (humánna abortívna dávka v kombinácii s prostaglandínom je 200 až 600 mg; EP-A 0139608), jednak ale tiež pre svoju antagonistickú účinnosť na glukokortikoid - receptor pre terapiu Cushingovho syndrómu.

Ďalšia možnosť použitia kompetitívnych progesterónantagonistov na kontrolu ženskej fertility, tzv. „LH+2“-ošetrenie, je navrhnuté Swahnom a spol. (The effect RU 486 administration during the eariy luteal phase on bleeding pattem, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5 (4), 402 - 408 (1990)), keď 2 dni po vzostupe luteinizačného hormónu (LH) v menštruačnom cykle ženy (t. j. zvyčajne 14., 15. alebo 16. deň) sa podá jednorazovo ovuláciu potláčajúca dávková jednotka RU 486 (luteálna antikoncepcia). Ošetrenie s RU 486 v tomto mieste menštruačného cyklu nevedie k narušeniu cyklu. Aplikácia RU 486 v iných fázach cyklu vedie pri dávkach nad 1 mg/deň buď k amenorrhei, prípadne ku krvácaniu pri potrate. V skutočnosti nemá tento spôsob žiaden praktický význam, pretože jednoduché a presné časové určenie LH-píkov ešte predstavuje problém.

Glasier a spol. (Mifeprostone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception. The New England J. of Med. 327,1041 1044 (1992)) opisujú tiež použitie RU 486 na postkoitálnu antikoncepciu (emergency postcoital contraception). Metóda má okrem vysokej účinnosti malý rozsah vedľajších účinkov. Pri vysokom percente žien zúčastnených v tejto štúdii dochádza k predĺženiu cyklu. Tento účinok sa primáme vzťahuje na antiovulačný účinok RU 486.

Ďalej je vo WO 93/23020 opísané, že kompetitívne progesterónantagonisty v tejto dávke, ktorá je tak pod dávkou abortívnou, ako tiež ovuláciu inhibujúcou dávkou, môžu byť použité na kontrolu ženskej fertility. Pritom ide o všeobecne týždennú, prípadne viacnásobnú, a tým pravidelnú aplikáciu.

Rovnako opisuje EP-A 0219447, aké účinky vyvoláva denné podanie progesterónantagonistov počas folikulámej, prípadne tiež luteálnej fázy ženského cyklu v časovom rozsahu až do 4 dní v dávke od 10 do 200 mg, pokiaľ ide o endometriálny diferenciačný stav. Zmeny, vznikajúce pritom na endometriu, sú významné z hľadiska časového bodu nidácie pre in vitro fertilizáciu.

Batista a spol. (Daily administration of progesterone antagoníst RU486 prevents implantation in the cycling guinea pig. Am. J. Obstet. Gynecol. 165, 82 - 86 (1991)) tiež opisuje použitie RU 486 na kontrolu ženskej fertility, ktorá denným podaním, prekoitálne a celý ďalší cyklus v dávke potláčajúcej ovuláciu bráni nidácii u morčiat.

Kawano a spol. (Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium. Acta Obsterica et Gyneacologica Japonica, 41, 1507 - 1511 (1989)) opisuje na krysom modeli vplyv RU 486 v dávke 30 mg/kg telesnej hmotnosti na endometriálny glykogén - metabolizmus, takže sa zabráni úspešnej implantácii vajíčka. Aplikácia sa vykonáva však

2. alebo 4. deň tehotnosti.

Hormonálne riadenie implantácie je druhovo závislé. U všetkých doteraz skúmaných cicavcov je prítomnosť ovariálneho progesterónu nutná na úspešnú implantáciu. V po

SK 284538 Β6 stkoitálnych ovariektomizovaných krysách a myšiach, ktoré boli substituované progesterónom, nedochádza však bez podania estrogénu k žiadnej implantácii (Firm C. A., Porter D. G. (1975), Implantation of ova (kapitola 6) a The control of implantation and the decidual reaction (kapitola 8), v Finn C. A. and Porter (eds.), The Uterus, Elek Science, Londýn, str. 57 - 73, 86 - 95). Ak sa týmto zvieratám injikuje estrogén, dochádza ihneď k implantácii blastocytov (delayed implantation model). Tieto pozorovania znamenajú, že ovariálny estrogén za neprítomnosti progesterónu indukuje implantáciu u hlodavcov. Bolo už známe, že u morčiat a primátov ovariálne estrogény nie sú na implantáciu podstatné. U morčeniec, ktoré boli po spárení ovariektomizované, prebieha implantácia len po progesterónovej substitúcii (bez prídavného ošetrenia estrogénom) (Deansley, R. (1972), Retarded embryonic development and pregnancy termination in ovariectomized guinea pigs: progesterone deftciency and decidual collapse; J. Reprod. Fert. (1972), 28,241 -247).

Tak antiestrogény, ako tiež estrogény vo vysokej dávke potláčajú implantáciu u krýs a myší (Martin L., Cox R. J., Emmens C. W. (1963), Further studies in the effects of estrogens and antiestrogens on early pregnancy in mice. J. Reprod. Fertil 5, 239 - 247, Singh M. M., Kamboj, V. P. (1992), Fetal resorption in rats treated an antiestrogen in relation to luteal phase nidatory estrogen secretion. Acta andocrinol. 126,444 - 450). Implantáciu potláčajúci účinok antiestrogénov s estrogénnym čiastočným účinkom (nafoxidín, centchróman, tamoxifén) bol tiež opísaný pri morčatách (Wisel, M. S., Datta, J. K., Saxena R. N. (1994), Int.

J. Fertil. 39,156 - 163). Nie je jasné, či implantačný účinok uvedených antiestrogénov je možné pričítať antagonistickému alebo agonistickému účinku, pretože také vysoko dávkované estrogény bránia implantácii u morčiat.

Použitie estrogénantagonistov (centchróman) na antikoncepciu u ľudí je rovnako opísané (Nittyanand, S., Kamboj, V. P. (1992), Centchróman: contraceptive efficacy and safety profile. Intemational Conference on Fertility Regulation, 5. - 8. november, 1992 Bombaj, India, Programme and abstracts). Síce dochádza pri účinnom dávkovaní k nežiaducim účinkom a tieto je možné pričítať systémovému pôsobeniu estrogénantagonistov. Estrogénna deprivácia, ku ktorej môže dôjsť po dlhodobom ošetrovaní antiestrogénmi, prinajmenšom obmedzuje ich pravidelné požívanie na antikoncepciu.

Konečne je z DE-A 4213005 známe použitie látok, potláčajúcich aromatázu kvôli zabráneniu oplodnenia u samíc primátov vo veku schopnom rozmnožovania, v dávke, pri ktorej zostáva menštruačný cyklus samíc primátov v podstate neovplyvnený. Látky, potláčajúce aromatázu blokujú biosyntézu estragónov z ich metabolických prekurzorov. Absolútna výška denných dávok pre antikoncepčný účinok závisí pritom celkom od typu látky, potláčajúcej aromatázu. Pre vysoko aktívne látky potláčajúce aromatázu sú denné dávky zvyčajne medzi asi 0,05 až asi 30 mg. U menej aktívnych aromatázu potláčajúcich látok môžu byť denné dávky tiež vyššie.

Predložený vynález rieši úlohu prípravy preparátu na endometriálnu antikoncepciu (potlačenie endometriálnej receptivity, postkoitálne použitie, „pilulka potreby“), ktorý nemá uvedené vedľajšie účinky a súčasne má vyššiu antikoncepčnú bezpečnosť ako oddelená aplikácia zodpovedajúcich j ednotlivých zložiek.

Pod výrazom „pilulka potreby“ by mal byť chápaný orálne podávateľný liek, ktorý pri výhodne jednorazovom a prekoitálnom použití bráni počatiu. Takýto prostriedok vyrobený s výhradným použitím kompetitívneho progesteró nantagonistu je opísaný v nemeckej patentovej prihláške P 44 38 820.9.

Podstata vynálezu

Uvedená úloha je riešená tým, že sa použije najmenej jedna zlúčenina s progesterónantagonistickým (PA) a aspoň jedna zlúčenina s antiestrogénnym (AE) účinkom, vždy v dávke, nepotláčajúcej ovuláciu, spoločne na výrobu lieku pre ženskú antikoncepciu.

V súčasnosti sa zistilo, že kombinácia progesterónantagonistov a antiestrogénov syncrgicky potláča proliferáciu a diferenciáciu endometria, takže antifertilitný účinok jednotlivých zložiek pri zodpovedajúcom dávkovaní v kombinácii sa buď zosilňuje alebo sa kvôli dosiahnutiu porovnateľného účinku s jednotlivými zložkami pri oddelenom použití môže dávkovať v kombinácii v zodpovedajúcich nižších dávkach.

Prostriedok, obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu s antigestagénnym a aspoň jednu zlúčeninu s antiestrogénnym účinkom, hlavne na riadenie pôrodu a na prerušenie tehotenstva, ako i na ošetrovanie gynekologických porúch, ako i použitie aspoň jednej zlúčeniny s antigestagénnym a aspoň jednej zlúčeniny s antiestrogénnym účinkom na výrobu liekov pre uvedené indikácie sú už podstatou EP-A 0310541.

Farmaceutické prípravky na postkoitálnu kontrolu fertility, ktoré obsahujú jedného kompetitívneho progesterónantagonistu (antigestagény), ako aj blokátor syntézy progesterónu a estrogénu, sú už opísané v US patente 4670426. Typickými zástupcami použiteľných kompctitívnych progesterónantagonistov sú fluoccinolonacetonid, triamcinolonacetonid, steroidy s cyklickým 16,17-acetalom s acetónom a 1 lB-[4-dimetylamino)fenyl]-17B-hydroxy-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dicn-3-ón (RU38 486) a ekvivalentné deriváty. Typický obsah je pritom medzi 20 a 50 mg. Ako príklad blokátora syntézy progesterónu a estrogénov je možné uviesť aminoglutetimid, 4B,17a-dimetyl-17B-hydroxy-3-oxo-4a,5-epoxy-5a-androstan-2a-karbonitril, 20,25-diazocholesterol a zlúčeniny s ekvivalentnou aktivitou a síce v dávke od 300 do 1 000 mg. Použitie prípravku má byť vykonané podľa US patentu 4670426 čo možno najskôr v priebehu prvého týždňa po pohlavnom styku v priebehu 3 dní, najlepšie by malo ošetrenie pokračovať 2 až 6 dní. Zabránenie nidácii, a tým tehotenstvu, je spôsobené synergickým účinkom pri spoločnom použití obidvoch zložiek prípravku, a síce so stupňom úspešnosti 90 % alebo vyšším.

V súčasnosti sa zistilo, že okrem antigestagénov (kompetitívne progesterónantagonisty), tiež čisté estrogénantagonisty ako 7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluórpentyl) sulfinyl)]nonyl]estra-l,3,5(10) trién-3,17Bdiol (ICI 182780), potláčajú implantáciu u morčiat. Toto zistenie znamená, že u morčiat, inak ako bolo doteraz vykladané, tiež estrogény majú dôležitú úlohu pri implantácii.

Ďalej sa zistilo, že u morčiat prekvapujúco kombinované ošetrenie s progesterónantagonistmi a antiestrogénmi počas periimplantačnej fázy (deň 1 - 7 post coitum), má synergický účinok. Toto pozorovanie znamená, že tento druh estrogénu sa tvorí v blastocyste. Podobná situácia môže existovať u ľudí.

Podstatnou prednosťou predloženého vynálezu je nie v poslednom rade nízke dávkovanie účinnej látky, jednak možným znížením pri monoterapii potrebných účinných množstiev vďaka synergickému účinku, jednak použitím nižších, ovuláciu nepotláčajúcich dávok. Ženský cyklus sa vo svojej cykličnosti tak žiadnym spôsobom neovplyvňuje (ako bolo zistené u ovuláciu potláčajúcich substancií, ako je RU 486) a organizmus nie je zaťažovaný vysokými množstvami kompetitívnych progesterónantagonistov, prípadne antiestrogénov. Použitie takejto kombinácie progesterónantagonista/antiestrogén poskytuje isté zabránenie počatiu, t. j. pravidelný príjem takých liekov (denne, pravidelne všetky 3 až 7 dní) zabráni nidácii blastocysty bez ovplyvnenia cyklu. Ďalej sa zvyšuje antikoncepčná bezpečnosť po jednorazovom, podľa potreby orientovanom prekoitálnom podaní nezávisle odo dňa príjmu v cykle („pilulka potreby“), prípadne po postkoitálnom ošetrení.

Znížením dávky antiestrogénu sa neráta s estrogéndepriváciou. Môže tak byť dosiahnutý endometriumselektívny účinok antiestrogénu a zabránené nežiaducemu účinku na základe estrogéndeprivácie na iné orgány, napríklad kosti.

Hmotnostný pomer obidvoch zložiek v novom lieku sa pritom môže meniť v širokom rozmedzí. Môžu tak byť napríklad použité rovnaké množstvá P A a AE i prebytok jednej zo zložiek. PA a AE sa používajú spoločne, oddelene, súčasne v hmotnostnom pomere od v podstate 50 : 1 do

I : 50, výhodne 25 : 1 až 1 : 25 a hlavne 10 : 1 až 1 : 10. Súčasné podanie je výhodné. Výhodne môžu PA a AE byť aplikované v jednej dávkovej jednotke.

Obidve zložky môžu byť aplikované raz denne alebo niekoľkokrát všetky 3 - 6 dní po celý cyklus. Môžu byť tiež použité jednorazovo prekoitálne (podľa potreby: „pilulka potreby“) nezávisle od časového bodu menštruačného cyklu alebo postkoitálne. Pri prekoitálnom použití sa dávkuje vyššia dávka progesterónantagonistu, ale pod dávkou, potláčajúcou ovuláciu.

Ako progesterónantagonísty prichádzajú do úvahy všetky zlúčeniny, ktoré kompetitívne blokujú pôsobenie progesterónu na gestagénreceptor (progesterónreceptor) a pritom nevykazujú žiadnu gestagénnu aktivitu; blokáda môže byť pritom uskutočnená samotnou podávanou substanciou alebo jej metabolitmi.

Pri kompetitívnych progesterónantagonistoch ide podľa predloženého vynálezu výhodne o endometriumšpecifické (disociované) zlúčeniny, ktoré nanajvýš vykazujú slabú antiovulatorickú aktivitu. Môžu byť tiež použité nedisociované progesterónantagonísty, pričom potom ich dávkovanie je pod dávkou, potláčajúcou ovuláciu. Ako príklady prichádzajú do úvahy nasledujúce steroidy:

II B-[4-(dimetylamino)fenyl]-17P-hydroxy-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dién-3-ón (RU 38 486),

B-[4-(dimetylamino)fenyl] -17 aB,hydroxy-17aa-( 1 -propinyl)17a-homoestra-4,9,16-trién-3-ón (všetky EP-A 0057115),

17cc-etinyl-17B-hydroxy-11 B-(4-metoxyfenyl)estra-4,9-dién-3-ón (Steroids 37 (1981), 361 - 382), llB-(4-acetylfenyl)-17B-hydroxy-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dién-3-ón (EP-A 0190759), 4',5'-dihydro-l lB-[4-(dimetylamino)fenylj-6B-mctylspiro-[estra-4,9-dién-17B,2'(3'H)-furan]-3-ón 4',5'-dihydro-llB-[4-(dimetylamino)fenyl]-7B-metylspiro-[estra-4,9-dién-17B,2'(3 'H)-furanj -3 -ón

B-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23 -epoxy-17a-chola-4,9,20-trién-3-ón (všetky US-A 4386085) ako i v EP-A 0277676 opísané llB-aryl-14B-estradiény a triény, 19,1 ΙΒ-mostíkové steroidy, podstata EP-A 0283428, ktoré vychádzajú z EP-A 0289073 uvedených 1 lB-aryl-6-alkyl (prípadne 6-alkenyl alebo 6-alkinyl)-estradiénov a pregnadiénov a z EP-A 0321010 známe llB-aryl-7-metyl (prípadne 7-etyl)- estradiény, ako i 10B-H-steroidy z EP-A-0404283, napríklad (Z)-l lB-[4-(dimetylamino)fenyl]-17a-(3-hydroxy-1 -propenyl)-estr-4-en-17B-ol.

Ako ďalších typických zástupcov na použitie podľa vynálezu je možné napríklad uviesť kompetitívnych progesterónantagonistov:

B-[4-(dimetylamino)fenylj-17a-hydroxy-17B-(3-hydroxypropyl)-13a- estra-4,9-dién-3-ón (EP-A 0129499), (Z)-11 B-(4-acetylfenyl)-17 B-hydroxy-17a-(3 -hydroxy-1 -propenyl)-estra-4,9-dién-3-ón (EP-A 0190759), (Z)-6'-(4-kyánfenyl)-9,11 α-dihydro-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1 -propenyl)-4'H-naft[3 ',2', ľ-10,9,11jestra-4,9(1 l)-dién-3-ón a (Z)-9,11 α-dihydro-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1 -propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-nafi[3',2',ľ-10,9,ll]estra-4,8(1 l)-dién-3-ón,

17a-hydroxy-l 7B-(3-hydroxypropyl)-1 lB-[4-(l -metyletenyl)-fenyl]-13a-estra-4,9-dién-3-ón (ZK 131535),

B- [4-(3 -foranyljfenyl] -17a-hydroxy-17B-(3 -hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dién-3-ón (ZK 135695), (Z)-11 B-[4-(dimetylamino)fenyl] -17B-hydroxy-17a-(3 -hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en -3 -ón, (E)-llB-[4-[[(acetyloxy)imino]metyl]fenyl]-17B-metoxy-17a-(metoxymetyl)estra-4,9-dién-3-ón, (E)-llB-[4-[[[(etoxykarbonyl)oxy]imino]metyl]fenyl]-17B-metoxy-17a(metoxy-metyl)estra-4,9-dién-3-ón.

Pri naposledy uvedených PA ide o zlúčeniny disociovaného typu, pri ktorých pri určitej prahovej dávke sú pozorované zmeny endometria, zatiaľ čo ovulácia (centrálny účinok) nie je potlačená. Podiel ovuláciu potláčajúcej a abortívnej dávky (disociačný faktor) môže slúžiť ako miera disociácie. Disociované PA sú výhodné v rámci predloženého vynálezu.

Výpočet PA nie je uzatvorený; sú vhodné i iné v opísaných spisoch menované progesterónantagonísty, ako i látky, ktoré sú uvedené v neuvedených publikáciách. Novo sú známe tiež nesteroidné, na progesterónreceptor ako antagonisty pôsobiace zlúčeniny (WO-A 93/21145), ktoré môžu byť použité na účely tohto vynálezu.

Kompetitívne progesterónantagonísty môžu byť aplikované napríklad lokálne, topicky, enterálne, transdermálne alebo parenterálne. Na výhodnú orálnu aplikáciu prichádzajú do úvahy hlavne tabletky, dražé, kapsuly, pilulky, suspenzie alebo roztoky, ktoré môžu byť vyrobené bežným spôsobom s galenicky použiteľnými prísadami a nosičovými zložkami. Na lokálne alebo topické použitie prichádzajú do úvahy napríklad vaginálne čapíky, vaginálne gély, implantáty, vaginálne krúžky, vnútromaternicové uvoľňovacie systémy (IUD) alebo transdermálne systémy, ako sú kožné náplasti.

Dávková jednotka obsahuje asi 0,25 až 50 mg 1 lB-[4-(dimetyl-amino)fenyl]-17a-hydroxy-17B-(3-hydroxypropyl)-13a- estra-4,9-dién-3-ónu alebo biologicky aktívne množstvo iného kompetitívneho progesterónantagonistu. Účinne ekvivalentné množstvo sa stanoví v teste potlačenia nidácie na morčatách (ošetrenie 1.-7. deň post coitum).

Ak sa aplikácia prostriedku vyrobeného podľa vynálezu vykonáva implantátom, vaginálnym krúžkom, IUD alebo transdermálnym systémom, musia byť tieto aplikačné systémy vytvorené tak, aby uvoľňovali denne dávku kompetitívneho progesterónantagonistu v oblasti 0,25 až 50 mg.

Podľa vynálezu aplikovaná dávka kompetitívneho progesterónantagonistu môže byť v dávkovej oblasti, nepotláčajúcej ovuláciu ako i potrat nevyvolávajúcej oblasti príslušného progesterónantagonistu.

Ako antiestrogénne účinné zlúčeniny prichádzajú v prvom rade do úvahy estrogénantagonisty (kompetitívne antiestrogény). Estrogénantagonisty podľa predloženého vynálezu môžu byť odvodené od steroidov alebo od nestero

SK 284538 Β6 idných zlúčenín. Pod estrogénantagonistami podľa predloženého vynálezu sú myslené také zlúčeniny, ktoré pôsobia pokiaľ možno najselektívnejšie, t. j. ktoré v podstate potláčajú len účinnosť estrogénov a/alebo znižujú ich koncentráciu. Ako pôsobia estrogénantagonisty, sú estrogény vytesňované z receptora.

Ako estrogénantagonisty prichádzajú do úvahy všetky použiteľné zlúčeniny s kompetitívnym účinkom na receptor. Môžu byť použité v rovnakých množstvách ako už obchodne dostupné estrogénantagonisty, t. j. denná dávka je asi 5 -100 mg pre tamoxifén alebo biologicky ekvivalentné množstvo iného estrogénantagonistu.

Ako nesteroidných estrogénantagonistov možno uviesť: (Z)-N,N-dimetyl-2-[4-(l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-etánamín(tamoxifén),

-[2-[4-(3,4-dihydro-6-metoxy-2-fenyl-1 -naftal inyljfenoxy]-ctyl]pyrolidín-hydrochlorid (nafoxidín), a-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]-4-metoxy-a-fenylbenzén-etanol(Mer-25),[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-benzotienyl[]4-]2-(l-piperidmyl)etoxy]fenyl]meta-nónhydrochlorid (raloxifén), (3R-trans)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxy-3-fenyl-4-[4-[2-( 1 -pyrolidinyl)etoxy]fenyl]-2H-1 -benzopyrán(centchróman), ďalšie zlúčeniny typu 1,1,2-trifenylbut-l-én, hlavne 3,3-(2-fenyl-l-buten-l-ylidén)bis[fenol]-diacetát (J. Cancer Res. Clin. Oncol. (1986), 112, str. 119 -124);

ďalej prichádzajú ako steroidné estrogénantagonisty napríklad do úvahy:

17a-etinyl-l la-metylestra-l,3,5(10)-trién-3,17B-diol a 16B-etylestra-1,3,5(10)trién-3, 17B-diol, amid kyseliny N-butyl-1 l-(3,17B-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trién-7a-yl)-N-metylundekánovej a

7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluórpentyl)sulfinyl]nonyl]estra-1,3,5(10)trién-3,17B-diol.

Podľa vynálezu sú výhodné v každom prípade také estrogény, ktoré pôsobia obzvlášť silne a možno selektívne na endometrium (napríklad tamoxifén, nafoxidín, 7a-[9[(4,4,5,5,5 -pentafluórpentyljsulfinyljnonyľ] estra-1,3,5 (10)trién-3,17B-diol.

Prahová dávka pre endometriálny účinok sa stanoví na ovariektomizovaných estradiolsubstituovaných krysách. Ako parameter slúži mitotická aktivita (proliferačný markér: PCNA). Za prahové množstvo sa pokladá také množstvo estrogénantagonistu, pri ktorom je pozorovaný účinok len na maternicu, hlavne potlačenie estrogénne indukovanej proliferácie endometria.

Ako antiestrogény podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež použité látky, potláčajúce aromatázu v spojení s progesterónantagonistmi. Látky, potláčajúce aromatázu, podporujú syntézu estrogénov z ich rôznych prekurzorov. Príkladmi látok, potláčajúcich aromatázu sú atamestan = 1-metylandrosta-l,4-dicn-3₎17-dión (DE-A 3322285), pentrozol = 5-[cyklopentylidén(lH-imidazol-l-yl)metyl]-2-tiofénkarbonitril (EP-A 0411735) alebo 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,5-a] -pyridín-5 -yljbenzonitríl-monohydrochlorid (Cancer Res., 48, str. 834 - 838,1988). Použitie estrogénantagonistov je ale proti látkam potláčajúcim aromatázy každom prípade výhodné, pretože estrogénantagonisty neovplyvňujú sérové koncentrácie estrogénu, a preto sa zabráni ovplyvneniu cyklu.

AE-dávková jednotka obsahuje 0,01 až 100 mg tamoxifénu alebo biologicky ekvivalentné množstvá inej antiestrogénne účinnej látky. Formulácia sa môže vykonať analogicky ako pri progesterónantagonistoch.

Progesterónantagonisticky a antiestrogénne pôsobiace zlúčeniny môžu byť aplikované napríklad lokálne, topicky, enterálne alebo parenterálne.

Výhodne sa používajú progesterónantagonisty a antiestrogény v spoločnej dávkovej jednotke.

Nasledujúce príklady slúžia na bližšie osvetlenie predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

10,0 mg 1 lB-[4-(dimetylamino)fenyl]-17a-hydroxy17B-(3-hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dién-3-ón

140.5 mg laktóza

69.5 mg kukuričný škrob

2.5 mg polyvinylpyrolidón

2,0 mg Aerosil

0,5 mg stearát horečnatý

225,0 mg

Príklad 2

20,0 mg tamoxifén (antiestrogén s antagonistickým parciálnym účinkom)

50,0 mg 1 lfi-[4-(dimetylamino)fenyl]-17a-hydroxy17B-(3 -hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dién-3-ón

105,0 mg laktóza

40,0 mg kukuričný škrob

2,5 mg poly-N-vinylpyrolidón 25

2,0 mg Aerosil

0,5 mg stearát horečnatý

220,0 mg celková hmotnosť tabletky, ktorá sa vyrobí bežným spôsobom na tabletkovacom zariadení. Prípadne môžu tiež byť účinné zložky podľa vynálezu spracované vždy s polovicou uvedených prísad a zlisované do dvojvrstvovej tabletky.

Príklad 3

5,0 mg 7<x-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trién-3,l7B-diol (čistý antiestrogén)

50,0 mg 1 lfi-[4-(dimetylamino)fenyl]-17a-hydroxy-17B-(3-hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dién-3-ón

110,0 mg laktóza

50,0 mg kukuričný škrob

2,5 mg poly-N-vinylpyrolídón 25

2,0 mg Aerosil

0,5 mg stearát horečnatý

220,0 mg celková hmotnosť tabletky, ktorá sa vyrobí bežným spôsobom na tabletkovacom zariadení. Prípadne môžu tiež byť účinné zložky podľa vynálezu spracované vždy s polovicou uvedených prísad a zlisované do dvojvrstvovej tabletky.

Príklad 4

0,5 mg 11 B-[4-(dimetylamino)fenyl]-17a-hydroxy-17B-(3-hydroxypropyl)-13a- estra-4,9-dién-3-ón

0,2 mg 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórsulfínyl)nonyl]estra-l,3,5(10)-trién-3,17B-diol (čistý antiestrogén)

159.5 mg laktóza

54,8 mg kukuričný škrob

2.5 mg poly-N-vinylpyrolidón 25

2,0 mg Aerosil

0,5 mg stearát horečnatý

220,0 mg celková hmotnosť tabletky, ktorá sa vyrobí bežným spôsobom na tabletkovacom zariadení. Prípadne môžu tiež byť účinné zložky podľa vynálezu spracované vždy s polovicou uvedených prísad a zlisované do dvojvrstvovej tabletky.

Príklad 5

Zloženie olejového roztoku

100,0 mg tamoxifén

343,4 mg ricínový olej

608,6 mg benzylbenzoát

052,0 mg = 1 ml

Roztok sa naplní do ampulky.

Príklad 6

5,0 mg 1 lB-[4-(dimetylamino)fenyl]-17B-hydroxy-17a-(l-propinyl)estra- 4,9-dién-3-ón (RU-38486) 10,0 mg (Z)-N,N-dimetyl-2-[4-(l,2-difenyl-l-butenyl)-fenoxyjetánamín (tamoxifén, antiestrogén s parciálnym agonistickým účinkom)

140,0 mg laktóza

60.5 mg kukuričný škrob

2.5 mg poly-N-vinylpyrolidón 25

2,0 mg Aerosil

220,0 mg celková hmotnosť tabletky, ktorá sa vyrobí bežným spôsobom na tabletkovacom zariadení. Prípadne môžu tiež byť účinné zložky podľa vynálezu spracované vždy s polovicou uvedených prísad a zlisované do dvojvrstvovej tabletky.

Farmakologické pokusy

Pokus 1

Pokusy boli vykonané na intaktných morčatách s normálnym cyklom. Ošetrenie bolo začaté 1. deň post coitum. Zvieratá boli ošetrované 6 dní vehikulom (benzylbenzoát/ricínový olej), prípadne tamoxifénom v dávke 0,3, 1, 3 mg/deň/zviera alebo progesterónantagonisticky účinnou zlúčeninou onapristonom (0,3,1,0,3,0 mg/deň/zviera) vždy samotnými alebo v kombinácii obidvoch zlúčenín. Substancie boli aplikované subkutánne. Ako parameter slúži počet implantačných miest 12. deň post coitum.

Kombinácia prahových dávok obidvoch zložiek (AG 0,3, 1 mg/AE asi 0,3, 1 mg) vedie k -významnému nárastu účinnosti (100 % potlačenia implantácie pri 1 mg AG + 1 g AE a 1 mg AG + 0,3 mg AE) po šesťdennom ošetrení (obr. 1). Synergický účinok obidvoch zložiek je po 8 dňoch ošetrovania ešte výraznejší.

Pokus 2

Pokusy boli vykonávané na intaktných morčatách s normálnym cyklom. Ošetrenie začalo 1. deň p.c. Zvieratá (n = 6/skupina) po 6 dní ošetrované vehikulom (benzylbenzoát/ricínový olej), prípadne tamoxifénom/antigestagénom v dávke 0,3, 1, 3 mg/kg/zviera alebo progesterónantagonisticky účinnou zlúčeninou (Z)-l lB-[4-(dimetylamino)fenyl]-17B-hydroxy-17a-(3 -hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3 -onom vždy samotným alebo kombináciou obidvoch zlúčenín. Substancie boli aplikované s.c. Ako parameter slúži počet negravidných zvierat 12. deň.

Kombinácia prahových dávok (0,3 mg (Z)-l 1 B-[4-(dimetyl-amino)fenylj-l 7B-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3-ónu (ZK 137.316) + 0,3 mg AE vedie k signifikantnému vzrastu účinnosti (asi 80 % potlačenia receptivity, obr. 2).

Pokus 3

Pokusy boli vykonané na intaktných morčatách s normálnym cyklom pri dobe ošetrovania 2 cykly. Spárenie prebehlo v druhom cykle.

Dávky onapristonu: 0,1, 0,25, 0,5,1,0 a 3,0 mg denne Dávky tamoxifénu: 0,1, 0,25, 0,5,1,0, 3,0 a 10,0 mg denne sc.

Kombinácia vždy s len maximálne účinnými dávkami (onapriston 0,5 mg, tamoxifén 0,5 mg) vedie k významnému posilneniu účinnosti (synergizmus). Len pri použití kombinácie v zmysle predloženého vynálezu je možné dosiahnuť plné potlačenie tehotnosti. V uvedenej dávkovej oblasti tamoxifénu (0,1 -10,0 mg/zviera) nemohlo byť dosiahnuté plné potlačenie receptivity. Normálne tehotnosti boli pozorované u 30 % (10,0 mg) a 90 % až 100 % (< 1,0 mg). Tiež po ošetrení s vysokým dávkami onapristonu sa vyskytujú príležitostné tehotnosti. Po ošetrení kombináciou onapristonu s tamoxifénom (vždy 1,0 mg) bolo vo všetkých prípadoch pozorované úplné potlačenie receptivity. 100 % potlačenia receptivity znamená plné zabránenie tehotnosti.

Pri nižších dávkach tamoxifénu a onapristonu (< 1,0 mg), ktoré samotné nevykazujú žiaden, prípadne marginálny účinok, je pomer potlačenia receptivity 80 % až 100 % pri všetkých zvieratách.

Claims (7)

1. Použitie aspoň jednej zlúčeniny s progesterónantagonistickou (PA) a aspoň jednej zlúčeniny s antiestrogénnou (AE) účinnosťou, vždy v dávke nepotláčajúcej ovuláciu v jedinej dávkovej jednotke, na výrobu liekov na ženskú antikoncepciu.

2. Použitie aspoň jednej zlúčeniny s progesterónantagonistickou a jednej zlúčeniny s estrogénantagonistickou účinnosťou podľa nároku 1 na výrobu lieku na postkoitálnu kontrolu ženskej fertility v jednorazovej dávkovej jednotke.

3. Použitie aspoň jednej zlúčeniny s progesterónantagonostickou a estrogénantagonistickou účinnosťou podľa nároku 1 na výrobu liekov na kontrolu ženskej fertility orientovanú podľa potreby, ktorá môže byť použitá nezávisle od časového bodu menštruačného cyklu, v jednorazovej dávkovej jednotke.

4. Použitie podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina s progesterónantagonistickou účinnosťou je vybraná zo skupiny nasledujúcich zlúčenín: llB-[4-(dimetylamino)fenyl]-17oc-hydroxy-17B-(3-hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dién-3-ón, (Z)-l lB-(4-acetylfenyl)-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l -propenyl)-estra-4,9-dién-3-ón, (Z)-6'-(4-kyánfenyl)-9,11 α-dihydro-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naft[3',2', 1 '-10,9,1 ljcstra-4,9(1 l)-dién-3-ón,

SK 284538 Β6 (Z)-9,11 α-dihydro-17B-hydroxy-17a-(3 -hydroxy-1 -propenyl)-6^,-(3-pyridinyl)-4'H-naft[3',2^l,ľ-10,9,ll]estra-4,8(1 l)-dién-3-ón,

17a-hydroxy-17B-(3-hydroxypropyl)-11 β-[4-(1 -metyletenyl)-fenyl]-13 a-estra-4,9-dién-3 -ón,

11 B-[4-(3-íurranyl]fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7B-(3-hydroxypropyl)-13a-cstra-4,9-dién-3-ón, (Z)-llB-[4-(dimetylarnino)fenyl]-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3 -ón, (E)-11 B-[4-[[(acetyloxy)imino]metyl] fenyl] -17B-metoxy-17a-(metoxymetyl)estra-4,9-dién-3 -ón, (E)-llB-[4-[[[(etoxykarbonyl)oxy]imino]metyl]fenyl]-17B-metoxy-17a-(metoxymetyl)estra-4,9-dién-3-ón.

5. Použitie podľa nárokov laž 4, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina s cstrogénantagonistickým účinkom je zvolená zo skupiny nasledujúcich zlúčenín: (Z)-N,N-dimetyl-2-[4-(l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-etánamín, l-[2-[4-(3,4-dihydro-6-metoxy-2-fenyl-l-naflalinyl)fenoxy]-etyl]pyrolidín-hydrochlorid, [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-benzotienyl[]4-]2-(l-piperidinyl)etoxy]fenyl]-metanón-hydrochlorid (raloxifén), amid kyseliny N-butyl-1 l-(3,17B-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trién-7a-yl)-N-metylundekánovej a 7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluórpentyl)sulfinyl)]nonyl]estra-1,3,5(10)-tr ién-3,17Bdiol.

6. Použitie (Z)-l lB-[4-(dimetylamino)fenyl]-17B-hydroxy-17<x-(3 -hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3 -ónu ako (PA) a (Z)-N,N-dimetyl-2-[4-(l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-etánamínu ako AE podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

3.

7. Použitie podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina s progesterónantagonistickou a estrogénantagonistickou účinnosťou sú v lieku vo forme vhodnej na aplikáciu lokálnym, topickým, enterálnym alebo parenterálnym spôsobom.