SU639449A3

SU639449A3 - Способ получени производных 1-арил-2-оксо-2,4,5,6,7,7агексагидроиндола или их солей

Info

Publication number: SU639449A3
Application number: SU752156910A
Authority: SU
Inventors: Пессон Марсель; Тешер Анри
Original assignee: Лаборатуар Роже Беллон (Фирма)
Priority date: 1974-08-07
Filing date: 1975-07-31
Publication date: 1978-12-25
Also published as: FR2281113B1; RO72843A; NL7509442A; YU194175A; US4015002A; JPS51125072A; SE7508858L; SE398118B; CA1057753A; CH608791A5; DK138266B; HU169727B; DK356875A; DD120434A5; CS199596B2; AU498671B2; DK138266C; AU8367175A; FR2281113A1; BE832108A

Description

где RS Я R4 имеют вышеуказанные значени , а л:К1И.ЛИруют 1-хлор-Со-д1иал1силамшюаЛКа,ном общей формулы

-Ri

C1-(CH,,),,N

(V),

Ro

где :Ri R2 и л нмеют вышеуказанные значе .ни , л.ри 60-80° С в алканоле, тде ал.кил Ci-Cs, € последующим выделением целевого продукта в 1виде осн101вани или соли.

В качестве .раствО|рител , образующего азеотроп с водой, а стадии конденсации д№КЛ(Огек€а.нОН-2-ук€усной кислоты .с аминофеноло:м лредиочтительно использовать 4,5-10 |0:бъемов толуола или ксилола, на 1 часть смеои реагентов.

ПрОЦеос провод т с использованием эквимол рных количеств реагентов формулы И и III или что более выгодно с использованием избытка а-минофенола (1,1 -1,2 мол на моль кислоты).

Реакцию продолжают до прекращени выделени воды, собираемой в сепа.раторе, 1на что требуетс от 3 до 6 ч.

.После окончани реамции часть рэство ,р.ител упаривают в вакууме. Остаток охлаждают , получают твердый кристаллический 1продукт, .который высущивают и про (мывают разбавленной сильной .неорганической KHCvioTOE до удалени избытка аминофенола . Затем продукт вновь сушат и кристалл изуют из подход щ.аго растворител .

Выход оксиа|р.илиндоло1В формулы IV состав .Л|Я:ет 75-95%.

Алкилирование фенолов формулы IV 1хлор-ш-диалкиламиноалканами может быть о бычньими примен емыми дл .этой цели способами. Предпочтительно проведение этого процесса вза.имо.действием галогенпроизводного с фенол том щелочного .металла , соответствующего использованному фенолу, процесс проводитс при 60-60° С в ЯИзшем спирте, та.ко.м как этанол или т/7ег-бутанол.

Используют, .дредиочтительно, фенол ты натри или кали , полученные доба,влением фенола ;формулы IV к эквимолекул р.ному кодичеству алкого та, полученно го растворенийм (Металла в 20-30 объемах спирта.

Раствор Или суспензию фенол та перемещивают в атмосфере, защищенной от доступа влаги, пр.и 60° С, добавл ют о-диалк:илам .И;НО Хлор-1-а.ЛКан (1,1 - 1,2 мол на моль .использованного фенола). Смесь перемешивают нагревают при 60-80° С, до ок1онча,н.и реа., иа что требуетс от 4 до 6 ч. Частично или полностью раст1воритель уиаривают в вакууме. Остаток промы/вают ipacTBOpOiM, разбавленныМ сильной неорганической кислотой, такой как хлористоводородна кислота, до|бавл ют гидрат окиси а.ммони .или карбонат .натри до рН 8-9. Вьшавший .в осадо.к ма1слообразный

продукт экстрагируют , соответствующим (растворителем; органический раствор промывают водой :и сушат. После упаривани растворител остаетс продукт, который ИЛ.И само.произ1вольно кристалл.изуетс или остаетс в виде масла.

Если продукт закристаллизовалс , то его очищают перекристаллизацией в соответствующем растворителе. Таким образом получают основани формулы I с выходом 50-80%. Эти основани известным.и способами превращают в фармацевтически приемлемые соли .кислот.

Если ооиование, образующеес при реакции , вл етс масло.м, то оно может быть очищено путем дистилл ции в глубоком вакууме или может быть .непосредственно превращено в твердую соль, которую очищают путем лерекристаллизации.

Пример 1. 1-(р-диэтиламииоэтокси-4фенил )-2-ок100-2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндол.

А) В 1 литровой двухгорлой колбе, снабженной -смесителем, насадкой ДинСтарка (наход щейс над дефлегматором) и тер.мометром, погруженным в колбу, кип т т при перемещивании смесь 7,8 г (0,50 мол ) циклогексанон-2-уксусной кислоты .и 55 г (0,50 мол ) /г-аминофенола в 600 мл толуола.

Кип чение .и перемешивание продолжают до прекращени отделени воды, собираемой в сепараторе; (теор. 18 лгл; продолж .итель.ность: 3 час). Колбу охлаждают. Когда температура реакционной смеси достигает 60° С, насадку Дин-Старка и дефлепматор замен ют нисход щим холодильникам и соедин ют пр.ибор с вакуум.ным насосом.

Полавину растворител (300 мл) отгон ют в вакууме при 40-60° С. Оставшийс раствор охлаждают до 10° С. Осадок отфильтровывают .и сущат, п.ромывают разбавленной 3 н. сол ной кислотой (дл уда .леии .напрореагировавщего аминофенола), затем иромьшают водой, сушат в вакууме над п тиокисью фасфо.ра .и иерекристаллизовывают из ацето.на. Получают 90,5 г (79%) 1-(4-окси-фенил)2-оксо-2,4,5,6,7,7а .гексаг.идроиндола, т. п.л. 210° С.

Вычислено, %: С 73,34; Н 6,59; N 6,11.

Cl4H,3:N02

Найдено, %: С 73,19; Н 6,44; N 6,30.

Б) В трехгорлой колбе 250 мл, снабженной 1мещал«ой, обратным холодильником , с а бженныМ трубкой из натронной извести, и термометром гото.в т раствор трег-бутилата кали растворением 2,75 г (0,071 грамм атома) кали в 70 мл третбутилового спирта.

После О1хлаждени раствора до ком.натиой тем.пературы добавл ют 16,3 г (0,07 мол ) 1- (4-оксифен.ил) -2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексаг .идроиндо.ла в раствор алКО:гол та. Смесь перемещивают 30 мин, при комнатной температуре , затем нагревают до 60° С, прибавл ют mo капл м ;в течение 20 мин 10,6 г (0,078 мол ) 1-ХЛОр-2пДИЭТиламиноэтана (свежеперегнанного).

Смесь лерем:вши.вают ,i кил т т в тече .ние 4 час, .избыток «сширта удал ют в вакууме при 60° С. После охлаждени к осадку добавл ют 150 мл воды, суспензию перемешивают , добавл ют концентрированную сол ную кислоту до рН, равного 1. Ра створ экстрагируют хлористым метиленом (2X50 мл}, чтобы удалить нейтральные примеси или кислоты. Водную фазу подщелачивают до рН 8-9, до-.бавление ,м карбоната натри или .концентрировадного водного аммиака. Выпавшее в осадок масл нистое основание экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом .магни , раствор.итель удал ют .и остаток перегон ют в вакууме. Получают 17,5 г (75%) 1-(4-р-диэтиламиноэтоксифенил) - 2 - оксо2 ,4,5,6,7,7а-гек1саги)дроиндола. Это густое масло, т. кип. 254° С/0,6 мм рт. ст., /j2o J 5574

Вычислено, %: ,С 73,13; Н 8,59; N 8,53.

C2on28N2O2.

Найдено, %: С 72,80; Н 8,84; N 8,75.

В) Бромгидрат. 12 г Полученного ооно1ва .н:И1Я раствор ют,в 36 мл этанола. Раствор нейтрализуют посТ1епен«Ы:М добавлением 48%-ной водной бром.и,стоводородной кислоты (4,15 мл). Раствор упаривают в вакууме . Твердый остаток раствор ют в минимальном количестве кип щего спирта. После фильтрации раствор охлаждают, затем смеши1ваетс с 4 объемами серного эфира и оставл ют на ночь при комнатной температуре . Выпавший в осадок бромгидрат сушат , промывают эфиром и сушат ,в вакууме над серной кислотой. Выход 12 г, белый порошо.к, т. пл. 171° С (разл.).

Вычислено, %: Вг 19,52.

C2oH28N2O2 НВг.

Найдено, %: Вг 19,8.

Пример 2. 1-(4-|3-морфолиноэтоксифенил )-2-оксо-2,4,5,6,7,7а - гскса1гидроиндол.

А) Провод т реакцию как описано в примере 1 б, 30 г 1-(4-оксифе-н)1л)-2-оксо2 ,4,5,6,7,7а-гексагидр|0индола добавл ют в раствор бутилата кали , приготовленного из 5,1 г кали и 200 .ил г.Уе 7--бутанола. После добавлени 22 г 1-хлор-2-морфол} НОЭтана , смесь .кип т т в течен1 е 6 час.

Сырой продукт реакци), густое масло, выдел ют аналогично примеру 1. извлекают диизопропиловым эфиром (250мл).

Из раство.ра, оставленного на ночь при 0°С, осаждают кристаллы, которые сушат, промывают тем же растворителем и сушат. Получают 26,9 г (60%) 1-(4-морфолиноэтоксифенил )-2-оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндола , т. пл. 96° С.

Вычислено, %: С 70,15; Н 7,65; N 8,18.

С2сН2бМ2Оз.

Найдено, %: С 70,20; Н 7,60; N 7,90.

Б) Бромгидрат. 30 г Основани раствоР ют в 300 мл этанола, раствор нейтрализуют добавлением 48%-ной водной бро:мистоводородной КИСЛОТЫ (9,9 лл). Раствор выстаивают ночь в холодильнике, выпавший в осадок бром1гпдрат отфильтровывают и сушат, затем перекристаллизовывают нз абсолютного этанола (300 .ил).

Выход 35 г (94%), т. пл. 200-204° С (разл.).

Вычислено, %: Вг 18,88.

С2оН2бХ20з НВг

Найдено, %: Вг 18,83.

Пример 3. 1-(4-р-.дпметиламиноэтоксифен л )-2-оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндол .

Провод т реакцию, как это описано в примере 16, 22,9 г (0,1 мол ) 1-(4-оксифенил )-2-оксо - 2,4,5,6,7,7а - гексагидронндола добавл ют в раствор грег-бутилата калит (кали 3,9 г (0,1 грамм атома), трет-бутанола 100 мл), к раствору прибавл ют 11,8 г (0,11 люл ) 1-хлор-2-диметила М.ИНОЭтаиа.

Нагревают в течение 6 час пр.и 60° С, сырой продукт реакции выдел ют и очищают перекристаллизацией из гексана. Получают 17,1 г (57%) 1-(4-р-диметиламиноэтоксифенил )-2-оксо - 2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола , т. лл. 90° С.

Вычислено, %: С 71,97; Н 8,05; N 9,33.

Ci8H24N202.

Найдено, %: С 72,08; Н 8,02; N 9,07.

Хлоргидрат получают добавлением хлористого водорода в раствор осно.вани (15 г) в смеси эфир этанол (150:20 м.ч). Осадок сушат и перекристаллизовывают из смеси этаиол/эфпр (1:4 объемам). Выход из 15 г (89%), т. пл. 218-220° С (разл.).

Вычислено, %: С1 10,52.

Ci8H,...N2Oo. НС1.

Найдено, %: С1 10,51.

Пример 4. 1-(4-р-пиперидиноэтоксифенил )-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро)шдол.

Ппозод т реакцию, как описано в примере 1 б, добавл ют 18,5 г 1-(4-оксифенлл)-2оксо-2 ,4.5,6,7,7а-гексагпдропндола (0,081 мол ) к грсУ-оутилату кали (кали 3,15 г MO.ib, бутЕнола 100 мл), затем добавл ют 3 смесь 13 г (0,89 .юл ) 1-хлор-2пиперидиноэтана . Кип т т 8 час, сырой продукт вьгдел ют и очищают перекристаллизацие из смеси гептан/ацетон (95:5).

Выход 15 г (52%), т. пл. 105° С.

Вычислено, %: С 74.08; Н 8.29; N 823.

С2,Н2.Х202.

Найдено, %: С 74,13; Н 8,08; N 8.4G.

Из 12 г основани пол чают хлоргидрат, как указано з примере 3. После перекристаллизации )1з смеси этанол./эфир получают 12 г соли (выход 90%), т. пл. 205С (разл.).

Вычислено, %: С1 9,43.

C,,H28N20o . НС1.

Найдено, ь : С1 9,43.

Пример 5. 1-(4-|3-диизопропиламиноэтовсифен л )-2-оксо-2 , 4,5,6,7,7а-гексаг11:Д )0,.

Раствор ют 22,9 г (0,1 мол ) (4-оксифен{1л )-2-0:КСс-2,4,5,6,7,7а - гексагидро.индол ,5 3 гзспзорг 0,1 /1/.ол г/ ег-бут глата калн к 100 // г/Т;; г-бутанола, затем обрабатывают 18 г (0,11 мол 1-.хлор-2-диизопропнламниоэтака . Сырой продукт .выдел ют и очищают перекристаллизацией из гептана, и получают (выход 76%) 1-(4-р-диизо ;-; )г:-: ,::«). ;Токсифенил) -2 - оксо-2,4,5,6,7, 7а-гекса;гидроиндола, т. пл. 86° С.

Выч1Г|Сле-со. %: С 74,12; Н 9,05: N 7,86..

СггНз МгОг

Нзйдоио, %: С 73,92; Н 9,01; N 7,94.

12 сЗ полученного основани в растворе 50 МП. этанола нейтрализуют добавлепи&м раствора хлористого водорода. Осадок сушат и лерекристаллизовывают из смеем эта«ол/э:фир (1:4 объемам). Выход И г (85%). т. пл 175°С (разл.).

В.ычислено, %: С1 9,04.

СппНзА1 0, . НС1.

Найдено, %: С1 9,13.

Пр-иМВр) 6. 1-(4-7-дпметпламикопрппоКсифбНИл2-окоо-2 ,4,5,6,7,7а - гексагидрп ИНДО ,Л.

Келлевос производное I-(4-оксифенил)2-ок Со-2 ,,6 7.7а-гексагидроиидола получают , как м в предыдуии1Х примерах, добавлением 22,9 3 (0,1 мол ) фенола к 0,1 мол трет-бутнл ; кали , раетворениого к 100 лл грет-бута пол а. Доба 2л ют 13,3 г (0,11 мол ) {-хлор-3-ди1метпла.МИнопропана, смесь перемешивают 6 час при 60° С и оставл ют .на ночь при комнатной температуре . Продукт реакции выдел ют, очищают перекристаллизацией из диизопролллового эфира. Получают 13 г (41%) 1-(4-у-диметиламин .опропокснфенил-2 - оксо - 2,4,5,6,7, 7а-гек€дгиДрОИндола, т. пл. 90° С.

Вычисленчх %: С 72,58; Н 8,34; N 8,91.

CisHaaN Os.

Кайденю, %: С 72,91; Н 8,36; X 8,59.

Хло-ргидрат получают из 12 г осковапи , как отисаноБ пржмере 3, очипиют перекр ;стал .л.иза;цией из ацетона. Выход 1 г (82%), т. «л. 196° С (.разл.).

Вычислен-о, %: С1 10,12.

СоНабМгОг HCL

Найдено, %: С1 10,19.

ПрИМ-ер 7. 1-(3-|3-мо,рфолиноатоксифенкл )-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндол.

А) 78 S (0,5 мол ) цпклогекеанои-2-уксусной кислоты и 55 г л-амипофенола кип т т в 900 мл ксилола, (Воду, образующуюс в р-еаюций удал ют так, -как оннсано ,в примере 1А. Теоретическое количество воды (18 мл) 1оо|бк,рают за 3 час.

Продукт реакции изолируют, как указано в примере 1а и лерекристаллизуют из этанола. Получают 82 г (72%) 1-(3-окс.ифеННЛ-2-ОКСО-2 , 4, 5, 6, 7, 7а - гексагидроиндола, т. пл, 193 С.

Вычиелено, /0: С 73,34; Н 6,59; N 6,11.

Ci4Hi5N2O3

Найдено, %: С 73,05; Н 6,57; N 5,89.

Б) Согласпо прпмеру 1Б, 11,5 г (0,05 лол ) предыдущего фенольного соединени добавл ют в раствор т/.;е7-бутилата калил (кали 1,95 г, спирта 75 Л1л), затем добавл ют 8,2 г (0,055 мол ) 1-хлор-2-морфолиноэтаиа и смесь перемешивают 8 час. при 60° С. Получают 13 г маслообразного продукта , его раствор ют IB смеси 30 мл этанола и 300 мл эфира, Перемешивают, смесь нейтрализуют раствором хлор.истого водоро .да в эфире. Вышавший хлоргкдрат отфильтровывают , сушат и перекристаллизовывают из ацетона. Выход 10,6 г (56%), т, ,пл. 228° С (разл.).

Вычислено, %: С 63,40; Н 7,18; N 7,39; С1 9,36.

СгоНзбМгОз

HCi.

Найдено, ,

: С 63,17;

Н 7,18; N 7,31; С 9,39.

Аналогично

получают следуюпи-ie соедипени .

1- (З-р-пиперндино- токсифенил) -2-оксо-2, -1,5,6,7,7а-г-ексагпдроиндол, основание, т. пл. 94° С, получают с зы.чодом 50% пз 1-(3-оксифенил ) -2-ОКСО-2,4,5,6,7,7а - гекеагидропндола и 1-хлор-2-п1 перидиноэтана.

Вычислено, %: С 74,08; Н 8,29; X 8,23.

CaiHssN Oj.

Найдено, %: С 74,11; Н 8,49: N 8,04.

Хлоргпдрат, перекристаллкзовывают из апетона, т. пл. 152° С (разл.).

Вычислено, % : С1 9143.

C2lH28N202 - НС1.

Найдено, %: С1 9,30.

1-(3-р - диэтиламиноэтоксифенил) - 2-окс ()-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндол, основание, нерекрпсгаллизовывают из гептана, т. пл. 63°С; выход 54% из 1-(3-окс.пфеннл)-2-оксо-2 ,4,5,6,7,7а-гексагпдронндола п 1-хлор-2диэтилампноэтана .

Вычпслено, %: С 73,13; Н 8,59; N 8,53.

C.oH28N2O2.

Найдено, %: С 72,80; Н 8,32; N 8,47. Хлоргндрат очищают перекристаллизацией пз ацетона, т. пл. 142° С (разл.). Вычислено, % С1 9,72.

C2oH,8N202 . НС1.

Найдено, %: С1 9,62.

1- (3-р-дп,метпламиноэтоксифенил) - 2-оксо-2 ,4,5,6,7,7а-гекса1гкдроиндол, оспо.вание, т. пл. 72° С, выход 70% (послеперекристаллизацип из гептана) из 1-(3-оксифенил)-2оксо-2 ,4,5,6,7,7а-гексагидрош1дола и 1 -хлор2 - д и м е т и л а:м и н оэ т а к а.

Вьгаислено, %: С 71,97; Н 8,05; N 9,33.

Ci8H24N2O2

Найдено, %: С 72,27; Н 7,92; .N 9,12. Хлоргндрат, перекристалл.нзовывают из апетона, т. ол. 139 С (разл.). Вычислено, %: С1 10,52

C18H24N202 . НС1.

Найдено, %: С1 10,48.

1 - (З-р-.диизопропилами оэтокоифенил)2- .оксо-2,4,5,6,7,7а-гексаГ:Идроиндол, основание , перекристаллИзовывают из гептана, т. пл. 97° С, выход 77% из 1-(3-окснфеннл)2-оксо-2 ,4,5,6,7,7а - гексагндроиндола и 1хлор-2-дикзопропиламиноэтана .

Вычислено, %: С 74,12; Н 9,05; N 7,86.

C22H32N202.

Нгйдено, %: С 73,80; Н 9,17; N 7,55.

Хлоргндрат очищают перекристаллизацией из смеси спирт/эфир, т. пл. 168° С (разл.).

Вычислено, %: С1 9,02.

C22H32N2O2 НС1.

Найдено, % : С1 9,24.

Пример 8. 1-(3-хлор-4-|3-и,иперид1 Ноэтоксифенил )-2 - оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагидропндол .

А) Как описано в примере 1а, кип т т 71 г (0,455 мол циклогексанон-2-уксусной кислоты, 65 г (0,455 мол З-хлор-4-оксианилина и 500 -ил ксилола; причем воду, образующуюс в реакции, собирают в сепаратор Дин-Ста.рка. Реакцию заканчивают через 3 час (объем собранной воды 15,2 мл, теори - 16,3 ).

Продукт реакции выдел ют, очищают перекристаллизацией из .метилцеллозольва, получают 75 г (63%) 1-(3-хлор-4-оксифеш1л )-2-оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндола, т. л л. 216° С.

Вычислено, %: С 63,76; Н 5,35; N 5,32; С1 13,44.

Ci4HMClNO2.

Найдено, %: С 63,36; Н 5,26; N 5,06; С1 13,43.

Б) 20 г (0,076 мол ) полученного фепольного производного добавл ют в раствор 0,076 МОЛЛ трег-бутилата кали (кали 3 г, спирта 75 мл}, затем прибавл ют 12,3 г 1-хлор-2-пиперидиноэтана, смесь перемешивают при 60° С 8 час.

Продукт реакци выдел ют, как и в примере 1Б. Его очищают перекристаллизацией из изоиропилового эфира. Получают 16,1 г (43,1 %) 1 (З-хлор-4-р-пиперидиноэтоксифе;п1л ) - ,4,5,6,7,7а-гексагпдроиндола, т. пл. 98° С.

Вычислено, %: С 67,28; Н 7,26; N 7,47; С1 9,46.

C2lH27ClN20,.

Найдено, %: С 67,12; Н 7,33; N7,20; С1 9,35.

Хлоргидрат получают перекристаллизацией из этилацетата, т. пл. 180°С (разл.).

Вычислено,%: С1 8,62;

C2lH27CiN202 . НС.

Найдено, %: С1 8,57.

Аналогично из 1-(3-хлор-4-оксифенил)2-о ,ксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидропндола алкплироваиием 1-хлор-2-диметил-аминоэтаном, 1хло ,р-2-диэтиламиноэтаном, 1-хлор-2-морфолиноэтаном и 1-хлор-2-динзопропиламиноэта«ом получают следующие соединени .

1-(3-хлор-4 - ,6 - диметиламиноэтоксифенил ) -2-оксо-2,4,5,6,7.7а-гексагпдроиндол, основа пие-густое некристаллкзующеес масло превращают з хлоргидрат, как описано 3 примере 7, который дерекристаллизовывают 3 смеем эт-акол/зфпр, т. пл. 170° С (разл.). Соль Г1:гроскоп1:чка и содержит /2 молекулы воды.

Вычислено. %; С 56,84: Н 6,63; X 7,37; С 18,65.

CisH.sCiXsO. .

56,68; И 6,31; X 7Д4;

Найдено,

С1 18,87.

1- (3-хлор-4-р-ди5гкламиноэтоксифенил) 2-оксо-2 ,4,5,6,7,7а-гексагидроиндол, основание , перекристаллизозывают из гептана, выход . Крг.сталлы белого цвета, т. пл. 74° С.

Вычислено. %: С 56,19; Н 7.50; N 7,72; С1 9,77.

CooHarCiXoO...

Найдено, А ; С 66,28; Н 7,54, N 7,55; С 9,81.

Хлоргпдрат очищают перекристаллизацией из этилацетата. т. пл. 180° С (разл.).

Вычислено, %; С1 8,89;

С2.Н.,7С1Х9О., . НС1.

Найдено, %; С1 8.9L 1-(3-хлор-4-3-морфол :ноэтокспфенил)-2оксо-2 ,4,5.6,7,7а-гексагидропндол, сырое основание 1:о,1}чают -в виде г стого .масла, трудно кристаллпзующегос . Его превращают непосредственно в хлопгпдрат, как описано в пр)1мере 7. Эту соль очищают перекр1 сталлизацией из смесп этанол/эфио,

5 т. :пл. 190° С (пазл.1. Выход .

Вычислено, Р-л; С 58,11; Н 6.34; X 6,78; С1 17,16.

С2оН,5С1Х,Оз . HCi.

Найдено, %; С 5.И; Н 6.05; X 6.44;

0 С1 17,0.

1-(3 - хлор-4-8 - .диизспропиламииоэтоксифеппл )-2-оксо-2,4.5.6,7,7а - гексагидроиндол, основан :е, перекристал,1изовывают из диизопропплового эфира, выход 81%. Кри5 сталлы белого цвета, т. пл. 97° С.

Вычислено. %; С 67,58; Н 7,99; X 7.17; С1 9,07.

С22Нз|С1Х20о.

Найдено, %; 067,28; Н 7.87; Х7,11; С1 9,44.

Хлоргидрат очищают перекристаллизацией из ацетона, т. пл. 207° С (разл.). Вычислено, %; Ci 8.30

С22Нз.С1Х2О., . НС1.

Найдено. %; С1 8.25,

П р и м е р 9. 1-(4-(3,-диметиламиноэтоксифенил ) -2-с :со-3-фенкл-2,4,5.6,7.7а -гексагидроиндол .

А) 92,8 г а-(2-оксОЦглчло-гексил)-фенилуксусной югслоты и 44 J .:-аминофенола в 800 л/,г ксплола переме:1 ::за т, кип т т аналогично описанному в примере 1, до прекрангени . отделени зодь:, образующейс в

5 реакции. Реакцию зака;ччивают через 2 час

11

(объем собранной воды 14,2 мл, теори - 14,4 мл). После отголки 400 мл растворител остаток охлаждают, отфильтро.вьшают кр-исталлы, .сушат л перекристаллизовыеают из метилщеллозольва. Получают 100 г (82%) 1 - (4 - оксифенил)-2-оксо-3-фенил2 ,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола, т. пл. 241° С. Вычи.слено, %: С 78,66; Н 6,27; N 4,59.

C2oHi9NO2.

Найдено, %: С 78,51; Н 6,23; N 4,38. а-(2 - окооциклогексил) - фенилуксусную кислоту, т. пл. 168° С (перекристаллизаци из днизопропилового эфира), получают омылением соответствующего этилового эфира . Этот этиловый эфир (жидкость с т. КИТ1. 143° С/0,3 мм рт. ст.) получеи (взаимодействием этилового эфира к-бромфенилуксусной кислоты с пирролиди оциклогексеном в ац-етонитриле и глдролизом образующегос енамина уксусной кислотой.

Б) 20 г (0,656 мол ) феноль«о-го производного , полученного в стадии А, добавл ют к раствору этилата -нат.ри , полученного из 1,5 г ,натри и 40 мл этанола. После перемешивани 10 мин добавл ют 8 г (0,722 мол ) 1-хлор-2-диметилаМИНоэтана. Смесь перемешивают 5 час при 60° С, защища от влаги.

t

После упарЕвани раст1ворител в вакууме , остаток пр.омывают водой и экстрагируют хлористым метиленом. Продукт реакции выдел ют и очищают перекристаллизацией из этилацетата. Получают 11,2 г (45%) 1-(4-р-диметиламиноэтоксифенил) - 2-оКсо3-фенил-2 ,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола, т. пл. 150° С.

Вычислено, %: С 76,56; Н 7,50; N 7,44.

C24H28N2O2.

Найдено, %: С 76,25; Н 7,36; N 7,35.

10 г основани раствор ют в 200 мл ацетона и добавл ют раствор хлористого водорода , выпа(вщий хлоргидрат отфильтровывают .и перекристаллизовывают из метилцеллозольва . Выход 9,3 г (85%), т. пл. 194° С (разл.).

Вычислено, %: С1 8,58.

C24H29N2O2 НС1.

Найдено, %: С1 8,53.

Пример 10. 1-(4-диэтиламин10этоксифенил ) -2-о,ксо - 3-фе.нил - 2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндол . 11,5 г 1-хлор-2-диэтиламиноэтана добавл ют к натриевому производному, полученному из 23,2 г 1-(4-оксифенил)-2-оксо-3 - фенил - 2,4,5,6,7,7а - гексагидроилдола, 1,75 г натри и 50 мл этанола. Смесь кип т т 6 час. Растворитель отгон ют в вакууме , остаток извлекают 100 мл эфира и БО мл воды. После промывки водой и сущки сульфатом магни растворитель упаривают, осадок перекри сталлизовывают из смеси диизопроииловый эфир/гексана (100:30 мл). Получают 27 г (71%) 1-(4-р-диэтиламииоэтоксифенил )-2-оксо-3-фенил - 2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола , т. пл. 81 °С.

12

Вычислено, %: 77,19; Н 7,97; N 6,93.

С2бПз,М,02.

Найдено, %: С 77,43; Н 7,93; N 7,14.

Хлоргидрат получают (выход 87%), как в примере 9, и очищают перекристаллизацией из аиетона, т. пл. 200°С (разл.), выход 87%.

Вычислено, %: С1 8,04.

С2бНз2 202 - НС1.

Найдено, %:С1 8,01.

Пример 11. 1 - (4-:р-М1арфолиноэтокснфенил ) - 2-оксо-3-фенил-2,4,5,6,7,7а-гексагидроилдол .

К 23,2 г натриевого праизводного 1-(поксифенил )-2-окоо-3-фепил - 2,4,5,6,7,7а-гексагидроиидола .в 1спирте добавл ют 12,5 г 1-хлор-2-морфолиноэта-на, кии т т 6 час, продукт реакции выдел ют, очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/диизопроииловый эфир (100:300 мл). Выход 23 г (72%), т. пл. 127°С.

Вычислено, %: С 74,61; Н 7,23; N 6,69.

С2бНзоМ20з.

Найдено, %: С 74,24; Н 7,42; N 6,40.

Хлоргидрат получают аналогично примеру 9 из 18,5 г основани , перекристаллизовывают из ацетю а. Выход 19 г (94%), т. пл. 206° С (разл.).

Вычислено, %: С1 7,74.

С2бНзоМ20з НС1.

Найдено, %: С1 7,72.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных 1-арил2-оксо-2 ,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола общей формулы

/tK.

}r г а

где RI и R2 - одинаковые неразветвленные или разветвлеппые алкилы Ci-Cg или Ri и R2 вместе с азота составл ют иирролидин , пиперидин или морфолин,

п - 2 или 3,

R3 - водород, галоген, алкил Ci-Cs или алкоксил с алкилом Ci-Cg,

R4 - водород, алкил Ci-Cs или фенил или их солей, отличающийс тем, что циклогексанон-2-уксусную кислоту общей формулы

Б. 4.

..,--С Ч-с о СИ ц

Ч.-

0

где R4 имеет выш:езказанные значени , подвергают конденсации с аминофенолом общей формулы

ш

алкилируют 1 - хлор - ш-диалкилампноалканом общей форМулы

R,

(

(CH2),,--N R.,

тде Ra - дамеет вышеуказанные значени , дри температуре 110-120° С в растворителе , образующем азеотроп с водой, а полученный 1- (oкcиapил)-2-.oкco-2,4,5,6,7,7a-гeкcaгидpoиндoл формулы

(V

где Ra и R4 имеют вышеуказанные значени .

где Ri, R2 ил имеют вы1ше казанные значени , при 60-80 С в алканоле, где алкил Ci-GS с последующим выделением целевого .продукта в виде основани или соли.
2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что конденсацию провод т в толуоле или ксилоле, а алкилированне в этаноле или грег-бутаноле.

Источник информации, прин тый во .внимание прц экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетах. Методы эксперимента в органической химии. М., «Хими , 1968, стр. 335.