TW214552B - - Google Patents

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五、發明説明（ 本發明係Μ於新類醣胺基取代之海特淨平、彼等製法及 彼等用以作為《第组成物之用途。 具有PAF —拮抗效應之海特淨平係已知而Κ從各種不同 歐洲専利申請案> 例如·從歐洲專利申謫案第245 245 · 32 8 924及407955號。意外地已發現海特淨平類（含有醸 胺基作為構造元素）具有較佳蕖理性霣。 新穎海特淨平相當於通式I :

(請先Mjft背而之注意事項#碣寫本頁) .¾濟郎屮火(.ΐ4ι-Α X消1\··^作杜印3i 其中 I代表s原子、鹵原子、具側a或不具側烷基* >乂 甲基較佳•可任意地以羥基或鹵素取代•或為一種環丙 «或環丁基； ' R 代衣M L9子、Ψ棊、三箱；叩拣或控ψ苒； R :，代X*氮皎子、中基、三氟Φ基Ηζ羥ψ筢； R4代表笨基•冏時笨瑁可以坩或多収代（以在2 —位It較 佳）而以甲基，以鹵素較佳且更特定言之•以氯成溴、 础基、烷氧基、Μ甲氧基及/或三氟甲基較佳•或R4可 本紙張尺度边用中SS家煤毕(CNS)IM規格（210x297公放） 81. 4. 10,000張（H) -3 - 五、發明説明（2 )

地 意 任 而； 基 Η 吩 I 基 噻 C 之 或或式 基子下 啶原種 吡氮 I 表表表 代代代 X A a

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N I c I 5 R Λ 6 Π 6 代 取 素 鹵 或 基 烷 Η c

(請先閲1,?背而之注意事項#填寫本頁) n 中 其 m E 且 4 .或 3 3 3 , 或或 2 2 2- =

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ηz 一 6 NI-R 本紙尺度边用中B國家«準（CNS)f4規^(210x297公龙） 81. 10,000ft (Η) 五、發明説明（3 ) Λ 6 Π 6 其中 Β = CH2 或一CH2— CH2-其中 R5代表一種纆任意取代之“-8 —烷基•而以Ci-4 —烷基較 佳，任意烴取代之芳基，CH2 —芳基或CH2_CH2—芳基 » Re代表氫原子或任意经取代Ci-e —烷基* -烷基較 佳，任意經取代苄基且 Z代表Ci-a—烷基； Zn代表Ck*»-烷基或單一個鍵； 此係任意地呈外消旋、對映異構體、非對映異構體及其 混合物之形式。 4 較佳的化合物係通式I之海特淨平類： (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝· 線. 經濟郎屮火ln4l-x;u工4价合作杜印¾ R.

2 3 R R 本紙張尺度边用中a Bits準(CNS)*H規格（210x297公没） 81. 4. 10.000張（H) -5- M济郎屮央榀¥A工消奸合作社印5i

(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) Λ 6 Η 6 五、發明説明（5 ) 其中 R i代表C Η 3 ; R2代表氫原子或甲基； R3代表氫原子或甲基； R4代表邮-氯苯基； IU代表C >4—烷基，任意烴取代苯基，任意迓取代一 CH2 一苯基•任意烴取代噻吩•任意烴取代呋喃、任意烴取 代吡啶； R»代表氫原子或Ci-* —伸烷基； Z代表線性“-4 -伸烷基.K-CH2 -較佳； Z„代表埭性匕-* -伸烷華或單鍵； 而任意地圼外消旋、對映異構體、非*對映異構傾及其混合 物之肜式。 特佳化合物類係下通式之這些： (請先閲請背而之注意事項祚蜞寫本頁) 裝· 訂 線· 經濟部屮央柃半心卩工消fr合作杜印1i

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基 ； 甲 基 或;苯 子子氯 原原 I 0 0 0 表表表 中代代代 ¢234 } R R R

R 本紙张尺度边用中國《家«準（CNS)甲4規怙（210x297公龙） 一 7 一 81. 4. 10,000張(H) 五、發明説明（） 6 Λ 6 Π 6 R 5代表一種基^〇tR7)k O~(R7)k · 其中 R7代表氫原子、鹵原子、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、 具側鏈或不具側鍵Ci-e —烷基* KCi-4 -烷基較佳•而 任意地以鹵基或羥基取代，任意纆取代c3-e—環烷基、 而任意地以鹵素或羥基取代、任意经取代而具側謎或不 具側鏈Ci-e -烷氧基、WCi-4烷氧基較佳，Ci-4 -烷基 —S —，HS — *胺基，Ci-e—综胺基、Ci-e—二烧胺基 t k = 1 ，2或3 *同時若k大於1 ，則係可相同或不 同； R B代表下列之一種基

R »代衷氪原子、鹵基或C : 4 -烷基· 其中 而任意地呈彼等外消旋糸、對映興構體、非對映舆構體及 其混合物之形式。 通式la之較佳Ra基偽下通式之基 本紙5fc尺度边用中a國家1J1MCNS)甲4規怙（210x297公:《：) 81. 4. 10,000張(H) 一 8 一 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝- 線· 五、發明説明（7 )

Λ 6 Π 6 其中R?代表氫原子、鹵基、甲基、乙基、異丁基、第三丁 基或甲氧基，同時用於L基之特佳者係在苯環之4_位茸 〇 就w根據本發明之化合物而言，若Rz&R3係不同的取代 基，則在二氮雜箪環中具有不對稱中心。 可將於合成期間所得之光學異構髁系化合物之混合體分 離成為單獨的光學異搆體而以形成非對映異構髁及藉著下 列本身已知之方法，例如结晶法、曆析法或酶分雄方法。 因lit ’例如•將彼等分離而以液態層析術且使用嫌维素三 乙酸醋作為固定相。除非特別另加指明，否則使用一般定 義δ$下列意義中： @基一般係代表一楢具側链或不具側鏈而具有1至8個 碳原子之斑基，而任意地以一個鹵素原子或若干鹵素原子 一 Μ氣哼佳一取代.且此互相為相同或不冏.以低级烷基 較任而此係Α側謎或不具側a而卩有1至4涸碳原子之烴 基u鹵素代崁氣、氣、溴及哄。 #另加抱丨1Π ’否則較伎的烷越（而Η M.中13些诙共它 基之姐成份）係甲基、乙基、丙棊、奴丙菡.、正_丙基、 正一丁基、異丁基、第二丁基·及第三.丁越。 (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝- 訂· 線- 本紙5fc尺度边用中《Η家樣毕((：吣）〒4规怙（2丨(^297公放） 81. 4. 10,000ft (Η) ~ 9 214552 A 6 B 6 五、發明説明（8 ) 银據本發明•亦將連接醮胺基（ReCOHIU-)之伸烷基Z 及Zn稱為烷基•此供為了避免任何誤解*伸烷基*之名稱 。壞烷基一般係代表具有3至6髑磧原子之饍和或不饞和 環糸《基而可任意地以fil素原子或若干鹵鬵原子或羥基取 代•烷基以甲基較佳而互相偽相同或不同》其寘例包含瓖 丙II、環丁基、環戊基、環戊烯基、瓖己基、瓖己《基。 例如可將笨基取代而Μ 1 β或多個低级烷基、烷氣基、 硝基、瞭基及/或1 β或多俚鹵索原子、而彼等互相為相 同或不同。除非另加指明，否則芳基名薷意抱任意的軍或 多取代芳番族基而在瓖系统中具有至多達10個，如苯基、 吡啶基、噻吩*、呋喃基或蔡基，以苯環較佳。除非特別 加Μ指明，S如取代基可具1届或多β原子而理自包括β 索之基，ιβ或多個基而a自烷基、烷氣基、胺*、烷胺 基及二烷胺基和羥基，同時以甲基、興丁基、羥基和三氟 甲基較佳。 經取代苯基例如亦可锵有1届或多届下列之取代基： U-e-烷基、Ct-β-烷氧基、鹵基、肢基、烷胺基、二烷 胺基、CF3 、（:3-β-環烷基、氰基、H02 、C0H 、C00H、 C0 0 、C^-4 -烷*、環丙基、羥基、SH、S-Ci_4—烷基 、羥甲基。 «取代苯*之例如下：3 —氯苯*、4 一氰苯II、3~ 渙苯*、4 一渙苯基、4 一氟甲基、2 —氯笨基、2 —涣 笨基、3 —氟笨基、2，3 —二氯苯基、2 —甲笨*、4 -10- 本紙张尺度逍用中SB家«準（CNS)«p4«UM2Klx297公址） 8I. 6 . 10,000¾ (1!) (請先閲讀背而之注意卞項#蜞寫木頁) Λ 6 Μ 6 214552 五、發明説明（9 ) (請先Ml讀背而之注意事項#填寫本頁) —甲苯基、3_乙苯基、4 —丙苯基、4_異丙笨基、4 一丁苯基、4 一第三丁苯基、4 一異丁苯基、4 一戊笨基 、2 · 4 —二甲苯基、2 —三氟甲苯基、3 —三氟甲苯基 、4 —三氟甲笨基、2_甲氧苯基、4 一甲氧苯基、3 — 乙氣苯基、2 —丙氧苯基、4 — 丁氣苯基、2，4 —二甲 氧苯基、3 ·4 · 5 —三甲氧苯基、2，3 ·4 · 5 —五 氟苯基》 烷氧基一般係代表具直鍵或側鍵之Ct-e—鼉基而»由氣 原子结合者。尤佳的烷氣基係抱具有1至4儼碳原子。其 例包括甲氣基、乙氣基、丙氧基、異丙氧基、丁《基、興 丁氧基、第三丁氣基、戊氧基、興戊氧基、己氧基、興己 氣基、庚氧基、興庚氧基、辛氧基或興辛氧基。 在蕖理《驗中· PAF具有支氣管收縮、滅低愈籯、誘發 血小板凝集及發炎前之作用。 埴些在*_上可偵测到之PAF作用直接或間接指出在IS 敏、在支氣管氣«之病理生理學及一般在發炎方面可能具 有調解之功用。 經^部屮央桴準而0:工消«*合作杜印!«. PAF拮抗謂在其一方面進一步租淸此種謫解黼在動物及 人_中之病理生理學功用且在另一方面能治療有PAF參輿 之病況及疾病。PAF拮抗{«應應症之*例»與下列有之 炎性瘌程：氣管支氣管樹（急性及慢性支氣管炎、支氣管 氣嘀）成腎（腎躲球腎炎> 、》節（風瀰性疾病）、«敏 性吠戆、黏Mfi域之《敏及發炎（例如«敏性鼻炎）及皮 虜（例如牛皮》)與由於敗血痢、内_索或«傷所迪成之 — 11 — 81. b. 10,000ft (||) 本紙悵疋度iim中β Η家铒毕（CNS)T4«UM210x297公放） 五、發明説明（10) Λ 6 η 6 休克狀態。用於PAF拮抗之其它竈應症供在霣及腸黏賴 e域中之撗傷及炎症，例如一般係指s炎及消化系漬*， 但是持·定言之·指胃潰瘍及十二指鼷濱瘍；且用以治療Λ 栓症。 根據本發明之化合物係進一步逋合治療有黼下列診断病 症：阻塞性肺疾病、支氣管活性過高、肺苷道炎性疾病、 例如慢性支氣管炎；肺苷之纖維性疾病如纖維性肺泡炎及 間霣性肺炎症候群；《科疾病例如月經困難、《孕子_症 、懷孕高血壓；不孕症·•心Κ血管疾病，如多處受傷、遇 敏症、齡脈硬化症；血管形成缺陷症，例如眼Μ中血苷形 成缺陷；ΕΡΗ懷孕併s症（水鼸一蛋白尿_高血Κ);炎 症及免疫疾病、用於外來姐織移植之免疫調節作用、用於 白血病之免疫調節作用、轉移擴敝，例如、支氣管腫瘍； 根據本發明化合物進一步證明對ffl胞一及有機具保護性 ，例如具神烴保護作用，例如在肝硬化之情況，例如在放 射治療方面之保護作用，例如供使用於手術介入及體外循 瓖之時或之後；DIC (擴敗性血苷内凝固）；供使用於器 官移植，用以減少蕖物治療之副作用，例如，遢敏性循環 反應•對照用介質事件•腫β治療副作用；溶血性尿泰症 候肝一腎症候群、繪血不相容性：肝褒蠼（例如，肝 炎、撖發性肝Ml硬化、探«性硬化性腦1囊炎）、中霉.例 如水候ΪΕ中* (»死性中毒）：寄生ft疾柄症候群（例如 寄生針狀*疾瘸）；自《免疫疾病。 下列*應症亦《興β : -12- 本紙張尺度边用中Η Β家«率（〇(5) 規怙（210x297公放） 81. 6. 10,000?! (Κ) (請先閱請背而之注意事項^蜞筠木頁) 裝- /g 於 4552 Λ 6 Π 6 五、發明説明（U) 仗濟郎屮Λ;ιΐ-4ι··-?=χ工消IV·合作社印製 免疫功能失常而在下列情況下：愛死症（AIDS)、糖尿病 、育年性糖尿病、糖尿病性S病變、多受傷性休克、出血 性休克、神纆性異常如偏頭痛、S懼症（恐慌性異常）： 缺血、多重硬化症；K炎症；潰*性结腸炎、克恩氏（ Crohn’s >症：肺高血K及慢性缺血性心櫬能不全*通式 I之PAF —拮抗_侏竈合用Μ治療在血中氣B之病態性改 變如呼吸性酸血症及代謝性錶血症。在彼等自己或與抗_ 素激導性有翡方面·可使用PAF —拮抗麵Μ改良在磷酸難 中毒之情況下之血中氣氣值。巳知可使用PAF —拮抗劑單 獨或與免疫抑W性化合物合用（例如環抱靈索或FK — 506 )-而可用以治療氣喘、自身免疫疾病及在移植方面，不 僅可達成改良效應而且亦可減少環抱靈索或FK — 506之竃 性。 亦提議MPAF —拮抗劃與抗姐胺合用。用以界定抗姐胺 類方面，悌參照歜洲專利申誚菜第345 931 »。亦已知可 使用PAF —拮抗劑與/3 2 —棋凝劑合用Μ治療支氣管氣嚼 。已知PAF興有明之姐織激索（autocoid hormones )、 淋巴球閜索及其它調解黼相互作用。PAF -拮抗劑亦《合 用W治療由下列所進成之疾病：在心臓中減低办一受《剌 澹或在心》中由往下調節3—受W.例如在ft性心褒明中 用以治療心》之不««Γ泵明作用•例如於心肌«塞及心因 性休克後•成在慢性心K血讶疾柄如«血性心槲涟不全、 心肌«塞後之心機能不全成在缺血性心肌病變之情況中。 (諳先閲诒背而之汶总卞項外碭寫木頁) 裝. —1 3 — _ 衣紙張尺度逸用中《«家烊孕（CNS)〒4規彷（210><297公8丨 6 . 10 0(職（丨I) 214552 Λ 6η 6 經濟郎屮央標-f-XJH工消tv·合作社印11 五、發明説明) 彼等亦可结合使用，特定言之•用於PAF —拮抗两之應 應症。因此，PAF —拮抗嫌亦可與例如/3 —腎上睇素激等 素、副交感神纆調解繭、類固酵、抗《敏劑、分泌調解爾 及抗生素。若將彼等與腫《壊死因子（tuior necrosis factor)即TNF结合•則達成改良THF之容受性（消除非 受欲副作用 >;因此視情況需要，THF可以比其本身較高 麵量使用》 (於此"结合#名稱包含使用二種有效物質而在分開製 01中且在一種某些特定時間間隔）。若將根據本發明化合 物與/3 —腎上腺索激導索合用•則達成增強效應，例如， 支氣管鬆弛。若將PAF -拮抗劑與免疫抑制劑（例如各類 環抱靈素）结合，則偽.棰為有益的。 含有一種根據本發明之化合物之水溶液»遘合用Μ貯存 欲用Κ移植之器官。PAF —拮抗麵係β合作為添加鲷以保 存血液及血漿。 將新潁化合物投蕖而以局部、口眼或非經腸途«或Μ吸 入方式。此類化合物係在習知製銷中以有效成份存在，例 如存在於在基本上由惟性1»蕖«體及有效01量之有效物霣 所姐成之姐成物中•例如索或經飧敷錠、膠囊、锭劑、 粉末、溶液、《浮液、用於吸入之氣溶睡 '油膏、乳iW、 糖漿及栓明。 治療及預防劑嫌依疾病之本筲及比®而定。根《本®明 •用於口眼投藥之化合物之劑最係介於1及200 «克/劃 繼之間· K介於10及80«克/劑1之間較佳且用Μ»脈内 14 - (請先閲讀背而之注意市項外碭寫木I) 裝- 本紙法尺度边用中as家焓半（CNS)T4規怙（21以297公_«：) 81. t>. 10,000¾ (II) 214552 Λ 6 Μ 6 五、發明説明（13) 或肌肉内投藥方面*係介於0.001及50«克/ 91最之間， 以介於0. 1及30毫克/ 91量之間較佳。用於吸入方面•應 使用含0.01至1.0 ( Μ 0 . 1至0 . 5 %較佳）有效物霣之溶 液·Κ及在液化推進氣腰中之粉末及懸浮液。 新頚的海特淨平類铢«具漘力之PAF拮抗_且Μ下列標 準而言•係優於其它已知二氰維箪類PAF拮抗劑： 一 介於PAF拮抗作用及纆調解對苯并二氰镰箪受體之效 應之間*能得到完全解決； 一 與PAF受體（而在經清洗*人類血小板上）具有優良 之结合親合力，且彼等對PAF -誘發血小板聚集具有 較大抑制作用； — 於將彼等以口 R及非《鼷投藥至天竺R身上後，徒Μ 優異方式抑制由PAF所誘發之支氣苷收》( 30毫微克 /公斤X分鏞），且具有極長作用時間（於口眼投藥 至天竺鼠後歷超*15小時）。 测定抑制由PAF -誘發血小板聚集而Μ下列方法。 200毫升血液樣品侏取自無阻塞靜赈·而在含3.8 樣酸納溶液之塱膠注射爾之協肋下*此係來自年»大+ & 18至35«而於採血之前Β若干天並不腹用任何«藥（眄# 匹霱或其它非一類固醉抗«炎銷類）之健康男性和女性供 «。㈣納溶液：血之比率為1 : 9。將含擰««***之 血在《謬管内而在莖《下於150xg ( = 1 , 200轉/分81 ) 離心麖20分鐮（Heraens Christ bench Centrifuge 124 -15 - 本紙张尺度边用中S «家榀毕（CNS) T4規格（210X297公) 81. 6. lO.OOOfik (II) (請先閲讀背而之注*事項外碭寫木頁) 214552 Λ 6 1$ 6 .*<?.游郎屮央工消扑合作杜印1i 五、發明説明（14) 血小板聚集係在試管中量测而以Born及Cross ( 1963) 之方法•將聚集誘發_ (PAF )加至TRP中，同時固定攪 拌。用於濂量方面•將0.8奄升TRP及0.2奄升經改良 Tyrode ’s溶液（見下文）引入1 «升塑膠小室内，各含有 1俚小的金鼷針（攪拌器·1，〇〇〇轉/分鏞 > 。於銹發聚 集之前2至3分鏟•將試驗物霣Κ10徽升容*加入。使用 DMS0及水抑或稀HC1溶液作為溶_。對蹑批含有相當容稹 之逋些溶繭。於記錄初吸收（2至3分鏞）後•班發聚集 。將 PAF ( 5 X 10_*»莫耳瀠度：Bache· Feinche*ikalien )以10微升容積引入小室内。 經改良Tyrode’s溶液具有下列姐成份：136.9 «Μ耳濃 度NaCl;2.68«輿耳濺.度KC1 ;0.5 «莫耳濃度HtcCU ; 1.8毫荑耳滅度CaCl2 ;0.42毫霣耳濃度MaH2P0« ; 5.5 5毫箅耳漘度葡萄糖及11.9毫荑耳濃度1<3 1](：03。 為了評估物質效應，而使用最大的第一次聚集。將由聚 集誘發劑所誘發之最大吸收（=最大聚集= 100 %)對每 一種試驗批而言偽在並_批（在聚集器之第二β管路内） 中同時進行且用Κ作為100 %值。引用在試驗物質作用下 所達成之聚集值作為對熙值（批）之百分比96。將在η = 4之各植情況下具有任意«品大小之濃度/效應曲線在tt «方法之協肋下製國且計算ICe〇值（在50%聚集抑制下之 «度）。 「aHl PAF —矽11一1^会而W射沃的人Mrtn小枏 测定試驗物質（此偽PAF -拮抗劑）之》爭交互作用而 -16- 各紙尺度边用中BB家«旱（CNS)>p4«ltM2Ulx297公址） 81. ti . ΙΟ,ΟΟΟίΙ (Μ) (請先閲讀背而之注意卞項#填寫木s) Μ 214S52 —--- 五、發明説明（15) 放射配質[3H〕PAF對相同受臞具有已知交互作用》结合 研究係在活的人類血小板中進行。将從健康供Η之血液樣 品M ACD »衡鋼稀釋後雛心之（15分鐘· 160 X s > 。將 富含it小板之胞橥質在西發糖（Sepharose ) CL-2B上而 从跚析術《化〔使用1^?£5_媛銜朗，？1!7.4而在20<0下 用Μ洗出〕。 將經界定數量[例如800微升〕之血小板》浮液在周遭 瀣度下孵養歷90分鐘，即與下列方式琨合： -種30微微奠耳〔SH〕PAF -溶液而以媛銜«稀釋 Ο (b> —種30微微莫耳〔3H〕PAF - »液而此同時含有1 微-莫耳（不«攥記）PAF -溶液， (〇 具有30微微莫耳〔3H〕PAF -»液及試驗物霣溶液 (不同的潇度）。 用以澜定《结合* ib) 用以拥定非一專一性结合。 將反應中止而Μ抽興空《濾。將具有血小板之》器與閃 爍液Μ澀合而在計數器中量测殘留放射活性。 經濟郎屮失伐工消合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項#堝寫木頁) 得到専一性结合而以從鐮结合減去非一專一性结合。Λ 定各_IC»〇值（即置撬50%放射SB質之試驗物質濃度一在 此情況下〔3 Η〕PAF —你從受《而言）且此悌具専一性 。抑成從此計算Κ,一值。宪成此而以在計算橛之協肋下叶 算&使用一補蠢覆结合曲《方法》ice〇及Κι 一值係《驗物 質受《親和力之一種曇测。若數值較低•則指出具有較高 -17- 本紙張疋度遑用中《«家樣率（CNS)T4規怙（210x297公址） 81. 6. 10,000¾ (||) 214552 Λ 6 15 6 五、發明説明（16) 親和力。 實例 〔3 Η〕PAF —结合 ΙΠ〔奄微莫耳濃度〕 1 2.9 la c (一）異構β〕 1.9 lb c (+ )異構Η〕 71.0 2 1.8 20 2.2 25 2.4 82 2.5 67 2.8 (請先間讀背而之注意事項#填寫木頁) 裝· 鲠漪部屮央標準·工消价合作社印奴 29 7.8 73 10.0 與已知從先前技蕕（ΕΡ 367 1 10 )而具有结合值為Ki = 13〔*微莫耳〕之3 —瓖丙期基一 6 — （2 —氮笨基）一 11-甲基一2 . 3 ，4，5_四氫一 4H—吡啶并〔4 . 3 :4’·5，〕嶁吩并〔3，2 — f〕 〔1 ，2 ·4〕三氮唑 并〔4 · 3 — a〕_1 · 4 一二》螓箪相比較，根據本» 明所申嫌之化合物係具有顧教優«性。 製得根據本®明之化合物而K覜似於先荊技《之逋些方 法0 製得根據本發明通式I之海特淨平而以本身巳知方法° 合成方法A : -18- 訂_ 本紙悵尺度边用中β «家標率（CNS)T4規怙（210X297公tf) 81. 6. 10,000¾ (II) 五、發明説明 Λ 6 η 6 得到具有含氮雜環基而烴融合至彼等之通式la化合物例 如而Μ相當經取代鹵化酸-詳细言之氛化酸一而具通式I 即 0 /

-C \ HC1 與下通式1Β之化合物起反應：

R.'^Nn丨N (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) Η

A 3 類似反應例如在歐洲専利申請系367110中有說明.Η將其 内容併於本文供婪考。 反想物偽例如在下列惰性有梆溶劑中起反® :如二氯甲 烷、氣仿•在二烷基醚類•例如二乙醚、第三丁基甲基醚 、四氫呋喃、丙嗣、甲乙甲銅、笨、甲笨或二甲基甲醸胺 •較佳方式係在有機或無拥鹹之存在下•如三乙胺、吡啶 本紙ft尺度遑用中Β β家t；準(CNS)TM規怙(210X297公釐） 81. 4. 10,000張（H) 19 Λ 6 Η 6 五、發明説明（18) 、碳酸氫納、磺酸鉀或碳酸納。若使用游離酸或合宜酸酐 以取代式Π之氯化酸·則反應Μ在1 ，1—羰二咪唑、二 環己基碳二亞胺或其它埔合劑之存在下進行較佳。 或者製得通式la之化合物而Μ根據下列合成流程圈。（ R4K代表邮氯笨基較佳且ReM代表甲基較佳）。 (請先IVJ1?背而之ii-意卞項外填¾木頁) 裝· 蚁濟郎屮火ιΐ屮：：Γ Π工消合作杜印¾ -20- 本紙張尺度边用中明國采烊毕（CNS)T4規格（210x297公放） 81. 6.】0·000张（I!) 五、發明説明（19) Λ 6 Π 6 0 " ΤΓ IV RfC-N 1 • 1 R. R 2R3C Br-COBr (第一步驟） 1

(第二步《) (請先閲讀背而之注意事項#墦寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟郎屮央SI^XJH工消1Ϊ·合作杜印11

(第三步B)

V

VI I

本紙尺度边用中Β Β家楳準(CNS) ΤΜ規格(2丨0X297公龙） 81. 4. 10,000張（Η) _ 21 —

Λ 6 156 五、發明説明（2())

VIII

本紙ft尺度边用中國國家楳毕(CNS) 1M規怙（210X297公龙> 81. 4. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項再塥寫本頁) 裝- 線· 22 五、發明説明（2〇) ^ 一步)BL ： 將通式IV之K基噻吩在本身巳知條件下興通式v之化合 物進行《合反應而得具VI型式之化合物。 例如，一種二相反應而Μ在有機溶两例如甲笨、笨、二 甲苯且在一種_如鐮金廳氫氧化物，此如氫氧化納、氫氧 化鉀存在下或在磺酸氳納或《酸氲鉀之存在下進行。反應 亦可在下列條件下進行：在檐性溶劑如二氯甲烷、二氱乙 烷、四《呋哺、甲苯、苯、二甲笨或二甲基甲醜肢而在選 自下列群组之一種Λ之存在下：氲氣化納、氳氣化鯽、或 一種Ml金鼷氫氧化物如氲化納或氬化鉀。 若1?2及R3=氫原子，則在此種步驟中之反患係與氛化氱 乙酸進行較佳若1^2 =甲基和R3 =氫原子，朗較佳的試劑J 供溴化2 -溴丙酸，同時若1?2及|{3 =甲基，則反應係與澳 化2 —溴一 2 —甲基丙酸進行。 第2击g 在此步》中，進行«化而以使用氣態氨。反應發生在介 於30及100 T：間之溫度，抑或直接结合反應物，或在情性 有機溶之存在下，如四氫呋哺、二明烷、乙酸乙曲、氱 仿、二氛甲烷、甲醉、乙醉或吡啶。 經漪郎屮央榀不杓卩工消合作社印^ 進行環化Μ枏通式疆之二氰雜革而以使用本玢巳知方法 •例如在惟性溶？《中而在_性_媒如乙酸成矽膠之存在下 且將於壞化期間所形成水以恆沸方式移除。 — 23 — 81. 6. 10,0()0¾ (ΙΓ) (請先閲讀背而之注意事項外艰艿木頁) 本紙張尺度边用中國國家烊箏（CNS) Τ 4規彷（210 X 297公;《：) Λ β I? 6 進行轉化 法。 m艽珩《 : 此種反應 為了此目 應·接著與 C (OCH3)3〕 進行硫酮 二甲基甲釀 溫度及反應 已知方法* 進行味酮 呋喃、二《 介於禺遭溫 進行與鹵 溶劑如鹵化 禰物®中直 结晶方法。 經咪唑( 五、發明説明 成為碇酮κ而以使用五碴化二《且使用習知方 步驟包括合成经融合三唑并或眯唑并基。 的，而K通式IX化合物與鹵化酸或與_胺起反 鹵化酸（M與氛化酸較佳）•或輿原酯〔（U — 起反應。 與ΐ化酸之反應而K在懊性溶01中如二嗶烷、 胺、四氲呋喃或合宜《如笨或甲笨在介於周遭 混合物之沸黏間之S度内。將终產物單雛而Μ 例如Μ结晶方法。 IX與》胺之反應而以在惰性有檐溶劑中如四氫 烷、由化烴如二氯甲烷或在合宜煙中•且以在 度及反應混合物沸點間之«度内。 化酸IX或與原酷之進一步反應而以在惰性有櫬 «類，瓖系或開放鍵脂肪族醚類，但亦可在此 接進行。將終產物ΙΑ單難而Μ已知方法•例如 并）融合海神淨平（X=CH)之製法诹由碗《 (諳先閲-;*?背而之注意事項洱填寫木頁) 裝· 經濟郎屮火桴41-从U工消作合作杜印1i IX與 —胺-烷或與下式之α —胺*« —烷基 埔起反醪所姐成： H2NCH2CR 1 (OCH3) 2 24 81. 6. lO.OOOii (11) 本紙張又度边用中国明家C苹（CNS)IM規IM210X297公从） 214^52 Λ 6 Η 6

五、發明説明（2；J 其中IU代表氫原子或Ci-4 一烷基或環丙基。 用以合成縮醛或縮嗣之類似方法及用Μ環化之方法在瑞 士專利第580,099號中有說明。 m r 击 a : 將保_基裂解而K水解且使用本身已知方法，例如在下 列物質之存在下加热：氫氧化鉀、氮氧化納、甲酵化纳、 甲氧化納、乙酵化钾或乙酵化納、甲酵化納或乙酵化納。 合成方法R ： 通式I化合物其中A代表下列之其一種基：

係得自類似方法而κ下列二者起反麽：合宜的式ι之胺類 其中Α代表 本紙張尺度边用中as家烊準(CNS)«|M規怙（210x297公;《：> 81. 4. 10,000張(H) (請先閲讀背而之注意事項再堺寫本頁) 裝< 線. 25 214552 Λ 6 Β6 五、發明説明（24)

25 42 45號中所說明之造些方法。 (請先閲請背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 經濟部屮央標準·而员工消件合作杜印31 3 — ( 4 — 氛 笨 甲 醯 萃 ) 一 R — f ?{ — 氡 笨 華 ) — β t 11 二 甲 華 » 3 1 4 t 5 四 氡 4H 吡 并 Γ 4 1 3 . 4， t 5 ' ] 里 吩 并 Γ 3 1 2 f ] Γ 1 1 » 4 ] — 呻 并 f 4 9 3 π 1 1 • 4 二 雜 箪 iL·. ) 4 — 复 M. 甲 醯 華 m 吡 JSJEL 將 40 .0克 ( 0 · 26M 耳 ) % 氯 化 4 — 氫 吡 啶 铜 ( XH 2〇 ) 及 38 .δ克 碳 m 鉀 B 浮 於 300 m 升 四 氫 呋 哺 中 0 將 45 .5克 氛 化 4 一 氣 苯 甲 醚 基 加 入 Ά 中 並 m 伴 而 將 m 物 在 周 1S 溫 度 下 起 反 懕 m 2 小 時 後 回 流 歷 2 小. 0 將 反 麽 m 合 物 抽 真 空 m » lit! 將 殘 留 物 以 2W 丨氪 氯 m 中 和 後 以 二 氯 φ 烷 萃 収 0 於 移 除 萃 取 劑 後 » 從 有 栅 相 得 到 38克 具 粘 性 油 〇 Ml -HMR (CDC ：1 ： |) * δ =： 7 · 40 ( 4H t S 1 芳 基 — Η ) • 線- 本紙張尺度边用中S Β家华(CHS)甲4規彷(210x297公釐） 81. 4. 10,000張（H) 26 Λ 6 η 6 214^52 五、發明説明（2¾ 3.84 (4Η· m ， N—(CH2)2; 2.50 (4Η· m ， （CH2)2C = O ) ° b ) 2 — 胺某一3_ (2 — g 笼田 St 某）一ft —y 茏甲醣某）一四gBf晾# , A — 瞎盼 將16克（70爾莫耳）苯甲鼸基六氬吡啶酮· 12.7克酆一 氣氰笨乙酮及2.3克磙在50毫升二甲基甲釀胺中之混合物 興5毫升三乙胺结合後，在60至70C之間搔拌歷2小時。 將反應混合物抽輿空揮發而將殘留物截取於100竃升乙酸 乙酯中。然後以水清洗，將有櫬相分鐮•乾缲後蒸發之。 將殘留物從乙醆乙醮及醚之混合物结晶出。所得17至18克 檷鼉化合物係里黄色结晶形式，熔黏20 8至210 Ό。 iH-HMMCDCU) : δ = 7.68—7.19 (10H · m，芳基一 Η • ΝΗ2 ) ； 4.45 ( 2H，m，N - CH2 ) ； 3.51 ( 2H · m · N-CILiCHz— ) ; 1.81 (2H，m · N— CHzClbi-) 0 c ) (?.—濂丙》防某）— （2—毎萑甲_蓽1- — （4·— «笼珥 «某）_ 四 gW：哇并 · 3 — C]_ —盼 將17.0克（39*11耳）胺基鋼溶於170 «升二氰甲说中 .然後將4.1毫升吡啶加入•接著滴加入9.3克餐化2_ 滇丙_並播伴间時將溫度雉持在20至25T °將彼在网遭溢 度下攪拌臁1小畤•將反應灌合物抽典空揮®而將典留物 在Si02_h覼析（K二氯甲烷/甲W99: 1洗出）°於移除 洗劑後•得到18兑檷β化合物而以從洗劑而以從洗液中且 呈结ft形式•熔點180至182 t：。 __一 27 — 本紙張尺度遑用中 HB*«华（CNS>T4JiltM2丨0x297公Λ) 81. 6. 10,000¾ (II) (請先閲讀背而之注意事項#碣寫木頁) -裝- 經濟部屮央ίί^'^Α工消竹合作杜印51 Λ 6 Π6 214552 五、發明説明（26) 1H-HMR(CDC13) ： 3 =12.80 (lH»s»HH— C = 0)； 7.57—7.19 (8H. m ·芳基一Η · ) ; 4.62 (2Η· m · N -CHa ) ;4.67(lH，qu，J = 7Hz，CH—CH3> ； 3.56 (2H，m，N-CILzCHa) ; 1.99 (3H，d · J = 7 Hz· CH— CIL, ) ; 1.94 (2H· m，N — CH^CIU—)。 d ) 2— (2— BFW艟路甚）一3 — (2—g 笼明甚 1 一 R — （4一1[笼g醣蠤）一四氲赃啶# Γ2 » 3 — ηΊ 將18.0克胺基丙釀基酮與20毫升乙酸乙醮、15亳升二氛 乙烷及2充液態Κ在Κ热器中而於12至13巴（bar )之Κ 力下加热至100 t：歷1小時。將殘留物揮發而以二氯甲烷 截取且Μ水淸洗，於行相分離後，將有機相乾嫌。於已蒸 除溶劑後*有16克檷》化合物維持圼無定形殘留物形式· 而可直接進一步使用》 e ) 3 — (4· —筐笼田騸某）一R — —氡笼某）_8 一甲某_ 2 ^，4 · 5 —四氧一 4H—吡睡并 「4· · ·?: 4’，5·1 _ 盼 # Γ3 · Ρ. — fl 「1 二氫嫌蘯 一 9 ~ fi- 將1β克粗典胺丙麵基肢基與250毫升甲苯及100毫升矽 除澀合後•回《Κ2小畤且以使用水分離器。於冷卻後· 將混合物抽氣β»而將殘留物Κ 2 00毫升沸甲»萃取3次 。將甲醉萃取物结合及蒸《後，將殘留物在S丨〇2上跚析（ 以二《甲垸洗出）。於蒸《後，從乙酸乙曲/¾捆合物结 晶而產得6克欏β化合物•呈结晶形式.熔贴25 8至260 —28- 本紙張疋度边用中βΗ家樣华（CNS)>f4«»M210>：2974;!l：) (請先閲讀背而之>!*事項再塥寫木頁) 裝. M濟郎屮失桴苹A=3x消奸合作社印3i 81. 6 . 10.000張（||) Λ 6 I? 6 五、發明説明（ t： ° f ) 3 — (4 —氡笼申醸某）(2 —氡笼某1 —ft —甲某一2，^，4-，5 ~~ 四短—4H — Γ 4-，/¾ : 4 ' > 5 ' Ί 瞎盼并 Γ2 · 2—fl 「1 ，41 二氳鎗茧一9 -庙m 將（ίο毫莫耳）由上所製得之二氮雜革，5〇毫升二乙二 酵二甲_(以8卜^)及1.7克磺酸氫納與2.5克五硫化 二磷混合並攪拌且在65至70C攪拌歷1.5小時。將反應绲 合物倒入冰水中後，抽氣過濾而將结晶物截取於二氣甲烷 /甲酵混合物中。於重覆β濾後•將混合物揮發，將其餘 水與甲苯共沸蒸钃而將殘留物在Si02上暦析（甲酵/二氯 甲烷洗出）。從洗液中得到3.1克欏S化合物而Μ呈黄色 结晶形式•在238 t熔解。 对濟郎屮失技工消作合作杜印1i 將3克此種磙酮（噻酮）溶於30亳升四氫呋哺中而與 0.32克水合明胺结合。將混合物在周a溫度下攫拌歷又 30分嫌*抽輿空揮發後•將殘留物與醚混合*於是開始结 晶出。得到2.2克结晶•熔黏170至175 〇。將埴些在 20毫升酵及1 . 2毫升正4乙酸乙醮中回流歴1小時。將反應 混合物抽离空蒸S而將殘留物層析。所得2.2克禰B化合 物丨系呈無色结晶形式•熔黏269至271 t。 伢到相岡化合物而以下列方式：若將4.5克3 — (4 — 氡笨甲《«) — 6 — (2_氯笨基）一8 —甲基一2 · 3 • 4 · 5 —四氨一4H -吡啶并〔4，3 : 4’. 5·〕噻吩并 f 3 · 2 - f ] 〔1 . 4〕二氮雑革一9 — «與 80« 升絕 —2 9 — 81. 6. 10,000¾ (II) (請先閲--it背而之注意肀項#堝寫本頁) 線 本紙張尺度边用中SB家《毕（CNS)T4規怙（210X297公Λ)

Λ 6 It G 經濟部十央標^xiKr工消<ν·合作社印3i 五、發明説明（2g) 對二應烷及ίο. 5克五氩化二磷在屑遭a度下攪拌歷1小時 •然後將15克乙酸釀肼加至此反應混合物中（氣化騮亞胺 )後，持績攪拌歷30分鐘。將混合物小心蒸發，將殘留物 輿水结合·將產物Μ二氢甲烷萃取*而從经结合洗液得到 開放鍵化合物*呈暗紅色结晶形式•將彼環化而Μ輿10克 si〇2在5〇毫升甲苯中加热*得到欏a化合物。 ^H-HMMDMSO-de) : δ = 7.65—7.19 (8H. m，芳基一Η );5.03· 4.67 ( 2H · m，N — CH2 > ; 4.34 ( 1Η，qu， J = 7 Hz » CH_- CH3 ) ； 4.05，3.36 ( 2H * m · N -CLzCHz— ) : 2.59 (3H· s .三唑一 CH3 > ; 2.19* 1.50 ( 2H * m，N— CH2CIL2) ； 1.88 (3H· d · J =7 Hz· — CH — CILs ) 0 檸用斟重ti：分繾ft映爨機M 將2克外消旋系物溶於25¾升環己烷及二哦烷〔1 : 1 (聲振浴中）〕之混合物中。將此種溶液加至由E. Merck of Darmstadt所製得之 Chiraspho「柱（粒子大小 5 微米）内而以在循瓖操作中之方式且Μ瑁己烷/二噸烷洗 出。於全部分離對映II構Μ後•將溶液以製Μ方式加工》 所得第一種洗液係異有〔α〕=°+36.8(甲醉）之厲構《 (la)且第二糯洗液所得S構《 (lb>具有〔a〕f〇_ 36.8* (甲 » ) 〇 2 — （4一靈丁笼明醯蠤）一 6 — （2—值笼蠤）一ft · 11—二电蠤一P. . 3 · 4· · 5 —四氧一4H-WfP$# Ι~4· · ——3 0 一 本紙張尺度边用中Η«家tt準（CHS)T4規格（210X297公it) 81. 6. lO.OOOfJt (II) (請先閲讀背而之注意事項4Π-蜞寫木頁) 裝· 訂 線 «.濟郎屮央找U」.·/ί1ν八：ivfi印¾ 五、發明説明（） 29 ·? : 4 ’ · « 盼并「·？，2 — f 1 「1 ，2 · 4 1 =映 并「1，41 二氲雄 Μ a)始於Ν_乙釀基吡啶酮，Κ類似於例1之方式而首先 合成了 3 —乙睡基一 6 — (2 —氣苯基）一 8 —甲基一 2 ，3，4，5_四氲一411一吡啶并〔4，3:4，5〕〔 2 · 2 — f〕一 1 .4 —二氮雜革一9 —嗣。從此得到3 —碕代乙鼸基一6 — （2_氛苯基）一8，11—二甲基一 2，3，4，5 —四氫 一 4H — 吡啶并〔4，3 : 4’· 5，〕 噻吩并〔3，2— f〕一 1 ，2，4 —三唑并〔4，3_ a] 〔1 ，4〕二氮雜革·而呈结晶形式，熔黏290至 291 t：。 UMMCDCla) : δ = 7.53— 7.10 (8H，m，芳基一H)

；5.06，4.67 ( 2 Η m，N — C Η 2 -) '> 4.30 ( 1Η * q u · J = 7Hz，C1L— CH3 ) ； 3.64· 3 . 39 ( 2H · m · N -

ClzCHa- ) ;2.68(3H-s，CH3 —三唑）;2.50 ( 2H > d，J = 6 Hz · C1U- CH ) ； 2.21，1.87 ( 2H · m，N —

CfUClLz-) ; 2.12 ( 3H > d · J = 7 Hz - CH- C ); 1.89 ( 1H · m · CIKCH3) 2) ； 0. 90 ( 6H · d ，J = 7 Hz · C H ( C1L，）之）0 M類似稍罕在我們的歎洲專利申辅案204245號中所說明之 方法•從此得到新化合物6 — (2 —氯笨萆）一8，11 —

二甲基一2 · 3 . 4 . 5 —四氫一4丨1-吡啶并〔4 ，3 : 4··5·〕噻吩并〔3 · 2 — f〕— 1 · 2 ·4 -三唑并 C 4 · 3 — a〕 〔1 · 4〕二氮雑革而K甲醉化氫氧化鉀溶 -31- 本紙51尺度iAW中as家烊IMCNS)TM規tM21〇x2<]7公放） 81.6. ]〇,OU〇ifc (II) (請先閱沭背而之注意事項洱项寫木頁) 装· 52 Λ 6 U6 五、發明説明（） 30 皂化•呈结基形式，熔黏205至207 1C » * 將15克（39蠹莫耳）此種新化合物溶於或懸浮於250 « 升而經绲合著5:9之二氛甲烷/三乙胺中。與冰攪拌並 冷卻•將7.7克氯化4 -興丁基苯甲釀基在10至15t：滴加 入而其後將混合物携拌歷30分鐘。將彼Μ水淸洙•將有檝 相分雕，部份揮發而將殘留物在Si〇2上暦析（二氛甲烷/ 甲酵97: 3)。於從二氯甲烷/酵之混合物结晶後，得到 12.5克擁*化合物•呈结晶形式•熔點248至25 0 TC。如 在後文表中所示而可合成氯化4一興丁基一苯甲醮基。 UMRiCDCU) : δ = 7.56— 7.20 (4H，m ·芳基一H)

• 5.07，4.47 ( 2 Η * m . N — C Η z ) ; 4.30 ( 1H · q u * J =7 Hz · CH.- CHS ) ； 3.75 · 3.40 ( 2H m · N -

CfcUCHa) ; 2.74 (1H，m · CH— C = 0) ; 2.69 (3H，s ，CH3 —三唑）；2.19· 1.74 ( 2H · m，N — CHzCLa)； 2.13 ( 3H · d . J = 8 Hz · CH- CLs ) ； 1.11 ( 6H · d， -CH (CHS)2) 〇 b ) 4_篇丁某笼甲》 將134克興丁基苯在K热器中與260克苯及145.5克氯 化鋁混合且以乾燁HC丨氣« (2至3巴）tt和。然後迫使 奴濟郎屮火桴-f-^u工消价合作杜印31 —氧化《入其内t到建到35至40巴之K力為至•而將灌合 物在25Ό播拌K4小時。將反應混合物倒入1公斤冰中· 將有橢相分雛•先以稀氫氯W淸洗•再Μ水及«酸氫納溶 液淸洗•然後蘸《之。將«留物Μ鲴•從主R部份（ ΒΡ1β: 122至125 *C) *得到100克禰β化合物.相當於 —32 — 81. ti. 10,000¾ (|!) (諳先閲請背而之注意事項再塥寫木頁) 本紙張尺度边用中Η«家烊毕(CNS)>fM«ltM210x297公让） 214552 Λ 6 Β 6 五、發明説明 (3!) 經濟郎中失邙4,-^cr工消"合作杜印製 理論值之61.6%。 'H -HMR (CDCU ) ：δ = 9.99 ( 1Η # S * CH = 0 ) 1 ;， 7.· 77 • 7. 28 (4H « 2d • J = 9 Hz * 芳 基 -Η ) 2. 55 (2H • d • J = 6 Hz •CL- CH) ；1 . 90 ( 1Η ,m » CH 2 _ CL- -) t 0. 92 (6H • d % J = 7 Hz * CH (CiLs)2 ) 〇 C ) 4-— 昇τ 華 笨甲 m 將 39克 由上 迷 方法 所製得 之 醛 m 560 毫 升 2NAC 氧 化 納 溶 液 混 合。 S步 m 24克 离錳酸 鉀 加 入並 Μ 烈 攪 拌 。將 混 合 物 在 周 遭溫 度下 攪 拌膻 又12小 時 » 在矽 m 土 上 抽; «(遘 濾 t 然 後 濃氫 氣酸 酸 化濾 液《將 所 得 结晶 抽 氣 « 濾: K乾 嫌 之 〇 產 得 16至 17克 檷 a化 合物而 里 结 晶形 式 t m 黏 138 至 140 V 0 d ) fi化 4.— W 丁華 笼甲鼸L 蓋 將 16.2克由 上 述方 法所製 得 之 羧酸 與 50 丨毫 升 苯及 7 . 5 毫 升 纯 氣化 亞碴 酿 基回 流瀝4 小 時 。於 移 除 溶 m 後. m m 留 物 抽 輿空 蒸籣 ( B p 1 β ,：139 至 141 V ) 〇 得 到 標題 化 合 物 1 竈 率為 12至 13克。 例 3 _ (?_ 一 β 芾 華） —4H — 1 _ 甲華 — B 一 Γ N — ( 4 — «Τ 華甲 _華 ) —Ν -申甚 一 K 丙 華 1 一 Ί吩 并 r 1 ?x —f ί r 1 . .Λ ^ 呻 并ί 4 • 3 _ η 1 r 1 • 4 丄 二級 將 6 - (2 — 氯苯 m )- 4 Η 一 8 _ 〔 2 — ( 甲氣 « m ) — 乙 基〕 —1 — 甲基 嶁吩并 〔 3 • 2 — f ] C 1 · 2 • 4 — 33 — (請先閲請背而之汶意事項#填寫木頁) 本紙Λ尺度遑用中《«家«毕（CNS)T4規怙（210X297公从） 81. 6. 10,000¾ (II) Λ 6 Η 6 五、發明説明（32) 〕三唑并〔4，3 — a〕 〔1 ，4〕二氮雜箪全部在包括 NaBH4 /第三丁酵/甲酵之系统中回流歷4至6小時，監 测«原之完成而Μ薄層色履分析〔矽膠•洗劑為二氯甲烷 /甲酵（9:1)〕 •將所得酵從丙酮再结晶•然後在二 氯甲烷中将彼轉化成為相當甲磺酸«而Μ使用氯化甲磺酸 /三乙胺。將甲磺酸_與甲胺在120 t：及在11.4巴之Κ力 下起反應而歷3小時內之反應時間，將所得n—甲基一3 一胺丙基衍生物在吡啶/二|«垸中轉化成為所要之釀胺而 Μ使用氛化4 —氯笨甲_基，產率50%，所得釀胺换呈亮 黄色非晶形粉末。UMMCDCU); δ = 7.52 —7 . 19 ( 8H « m , 芳 基 — H ) f 6 . 43 ( 1H • s · 噻吩 -Η )； 4. 92 ( 2H * s » CH 2 * 7 芳 基 ) ； 3. 86 (2H， m , Ν — ch2 ) ·- 2. 86 (3H 1 s » N — CH 3 ) 2. 84 ( 2H * m * Ν — CH Z — CH 2 — CH 2 — ) • 2 . 69 ( 3H f s · CH3 _三唑） ·. 1 . 99 ( 2H > m • N — CH 2 — CH 2 — C H 2 — )0 例4 6 - (? —« ) dH — 1 - 申 fl _ r N _ (Λ — (請先閲-背而之注意事項外碼寫本頁) W消郎屮央從"-^u 1;/'价々-汴杜印虹 鬣苯基_甲_氬羞丄二^L—~:_乙_基-二_胺拓某1 -晡盼并〔3 · 2 -f 1 C ΐ · 2 · 4 1 三唑-并〔.4 . 3 — p 1 f 1 ' 4 1 始自6 — (2 —氰笨基）_8 -甲釀基一4 Η— 1—甲基一 ««吩并〔3.2 — f〕 〔1 .2.4〕三唑并〔4，3 — —3 4 —_ 本畝张又度边用中《«孓你毕（CNS)«tMW格（210X297公81. 6. 1(),000¾ m Λ (i Β 6 經濟你屮央棉中·而=x工消1ν·合作杜印«. 五、發明説明（33) a] Cl ，4〕二氮雜箪及乙胺，得到中間《化合物即6 —(2 —氣苯基）_ 4H— 1 ~甲基一 8 — (N —乙基）一 胺甲基一噻吩并〔3，2 — f〕 〔1 ，2，4〕三唑并〔 4 · 3 - e ] 〔1· 4〕二氮雜箪而K在下列條件下行埋 原胺化：以甲酵作為溶_且以阮鍊作為觴媒並截取定量氫 氣而在周通潙度下而在3小時反應時間内完成，化合物换 呈结晶形式，熔黏153至155 t (二異丙醚），產率43% 〇 接蓍Μ中間艚化合物與《化4 一氯苯甲酿基在!％桂/二 哽烷混合物中起反應，然後將反應混合物在砂Bf上以灌注 暦析纯化而以使用二氛甲烷/甲酵（9 : 1)作為洗劑。 所得禰《化合物係呈亮黄色非晶形粉末•產率65%。 "H-NMR (CDC 1 3)： S = 7.50— 7.22 (8H，m ·芳基-H) ; 6.61 (1H· s , •吩一Η) ; 4·95 (2H， s · CHz-7 —環）；4.68 (2H， s ， N—CHz ) ; 3.30 (2H， m ， N—CH2 —CHa ); 2·74(3Η，s ·ί：Η3 —三唑）；1.15(3H. t . J=7 Hz · N - CHa - CH3 ) 〇 以類似於例1及2中所述之一般合成方法而合成了下列 «式I a之化合物： —3 5 — 本紙張尺度边用+ ΒΒ家»爭（CNS)lMm«U210x297A*)

81. t>. 10,000¾ (ID (請先閱請背而之注意苹項Λ-堝寫木w) i.

五、發明説明（

R

R 3 R·

R (請先閲請背而之注意事項孙堝寫本頁) 中 其 RP 表 代 而 基 笨 氛 及 3 定 界 所 中 表 在 如 係 裝· 線- 經濟郎屮央找4ι·ΑΠ工消1V合作杜印li 本紙张尺度边用中國围家樣毕(CNS)lM規格（210x297公放） 81. 4. 10,000張（H) 36 五、發明説明（35) Λ 6 Η 6 經濟郎屮央乜苹从Η工消f,··合作社印3i

(請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂· 線· Λ 6 η 6 五、發明説明（3¾ ΆαΛ R5 R. R 一

本紙張尺度边用中Β國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公;it) Η Η Η Η Η Η Η Η

CH 3 Η CH 一 Η

CH Η (請先閲讀背而之注意事項再塥寫本頁) 裝- 3 CH. Η CH- Η

CH 3

258-259°C 81. ( 10,000張（Η) 訂_ 線· -38 - Λ 6 η 6 五、發明説明（37) 编號 r5 3 2 4 2 5 2 7 2 8 2 9 2 ο

3C

經濟部屮央桴準而员工消仲合作社印$1 3 2 3 3

Η3 R2 Κ3 Η CH3 Η Η Η CH3 Η Η Η CH3 Η Η Η ch3 Η Η Η ch3 Η Η Η ch3 188-190°C 210-212°C 2Α5-2Λ7 (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙ft尺度边用中國H家烊準（CNS)IM規格(210X29/公龙） 81. 4. 10.000張（Η) -39 - 五、發明説明（ Λ 6 Β 6 經浙部屮央標羊从卩工消奸合作杜印¾

(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 線. — 40 — 21455^ Λ 6 Β 6

21455¾ Λ 6 l\ 6 五、發明説明（d M濟部屮央^工消奸合作杜印¾.

(請先閲讀背而之注意事項孙蜞寫本頁) 本紙尺度逍用中B S家榀毕(CNS)T4規怙（210X297公放) 裝- 訂 線· 81. 4. 10,000張（H) 42 Λ 6 I? 6 經濟部屮央櫺準而员工消奸合作社印驭 五、發明説明（4l) 鑷號 R5 R2 R3 熔點勺 67 %~〇}~ H CH3 305-307°C ' 68_ II H H 必成 69 11 ch3- CH3 70 \ H H 71 . 11 H CH3 248-250eC 72 II ch3 ch3 73 (ch3)3c_- H CH3 255-257°C 74 \ \ H H , 75 U ch3 CH3 76 (CH；j)2 CH.- ch3 ch3 77 11 H CH3 225-226°C (請先閲誚背而之注意本項孙蜞寫本頁) 本紙Λ尺度遑用中《明家is华（CNS) 規怙（210X297公；Jt) 81. 4. 10,000張（Η) 裝< 訂- 線. -43 2 5 54 -ΛΧ2 6 6 Λ15 經濟郎屮央桴卒杓Η工消作合作杜印1i 五、發明説明（42) 編號 R5 R2 R3 熔點Ό 78. ch3^>_ ch3 ch3 79 II H H 80 (CH3)3C~^T^)~ ch3 CH3 81 . C2H5 H H 82 II H CH3 255-256°C 83 II ch3 ch3 84 CH30-<^^- ch3 CH3 · 85 II H •’.H 86 Ί . H · ch3 NMR 8 7 II H H 178-180 88 II ch3 • CH3 2A2- 2L1 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國S家《準（CNS) T4規怙（210x297公龙） 81. 4. 10,000張（H) —4 4 — 裝- 訂- 線· 2ro 5 4 Λχ °¾ 6 6 Λπ 經济部屮央榀平扎=3:工消t\··合作社印5i 五、發明説叼 .編號 (43) R5 R2 R3 熔點r 89 NEC^^~ H CH3 N MR 260- 262 90 t 1 H H 91 1 L ch3 CH3 92 (ch3)2 ch-ch2〇- H H 2L2-2L3 93 ii H CH3 N M R 2U^-2L1 94 II ch3 ch3 95 a ch3 ch3 96 ch3 ch3 97 H ch3 N M R 305-307 98 II Γ " CH3 CH 3 99 普 Γ Γ ch3 ch3 (諳先閲請背而之注意事項#堺寫本頁) 裝- 線· 本紙张疋度逍用中明ffl家楳孕（CNS)IM規彷（210x29V公放） 45 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 l\ 6 五、發明説明<44 ) 經济部屮央標堺Α卩工消价合作杜印奴 编號 RS R2 R3 熔黏t 100 • ^-〇CH3 H ch3 och3 101 ch3 o-^ V-qch3 H H 102 o~ H ch3 NMR 268 103 1 t H H 104 H ch3 · 105 It H H 106 XX 〆 H ch3 107 N H H , Cl 108 -0 H ch3 109 Cl r H H 110 I H CH3 本紙張疋度遑用中明《家烊準（CNS) 1Μ規格（210x297公放） (請先閲讀背而之注意亊項祌填寫本頁) 81. 4.〗0,000張（Η) 五、發明説明（45) 在表I中，、、·"符號係指一種重覆的取代基。 下列係經選取上表I中化合物1H-NMR光譜.° m 2 . k-NMR (DMS0-d6): 5 = 7·81 - 7.09 (7H, m,芳基 _及 噻吩:-H); 5.06, 4.81 (2H, m, N-CH2); 4·34 (1H, qu, J = 7取-CH-CH3); 3.34 (2Η, τη, N-CH2CH2): 2.59 (3Η, s, Ci^3~ 三哩 ，· 2.27 / 1.60· (2H, m, N-CH2CH2-) ; 1 · 89 (3H, d, J = 7Hz, CH-CHj). 1H-NMR (DMSO-d6): 5 = 7.83; 7.02; 6.63 (3H, 3m, 咲Pfi-H); 7.59 - 7.30 (4H, m,芳基-H); 5.09; 4.77 (2H, m, N-CH2) ; 4.26 (1H, qu,· J = 7Hz, CH-CH3) ; 4.02; 3.36 (2H, m, N-CH2-CH2-) ; 2.59 (3H, s, CH3- 三唑）；2.. ST'- UO (2H, N-CH2CH2-) ; 1.83 (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3)- ’H-NMR (DMS0-d6): 5 = 7.53 - 7.12 (8H, m,芳笋-H); 4.97, 4.65 (2H, m, N-CH2) ; 4.34 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3) 3.33 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 2.58 (3H, s, CH3~·，三哩）；2.3 3 :’（ 3H, 經濟部屮央標準工消合作社印^ (請先W請背而之注意事項洱填寫本頁) s, CH3-芳基）；2.19, 1.49 (2H, m, N-CH2CH2-); 1.88 (3H, d, J = 7Hz ,. CH-CHj). . SL2L· ’H-NMR (DMS0-d6): ’<5 = 7.55 - 7.19 (8H, m,芳基-H); 4.96, 4.68 (2H, m, N-CH2·); 4.34 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3); 3·33 (2H( m, N-CH2CH2) ;· 2.58 (3H, s, CHj- 三唑）；2 · 2 0 , 1.51 (2H, in, N-CHzCHj-) ; 1.88 (3H, d, J = 7H2, CH-CUj) ; 1.29 (9H, s, C-(CH3)3). 81. 4.〗0,000張（Η) 本紙ifc尺度遑用中《«家樣卒(CNS) T4規格（210x297公货） 47 Λ 6 Π 6 · .½濟郎屮央找屮·-工消作合作杜印11 五、發明説明（46) 例29 1H-NMR (DMS0-d6) ： <S = 7.57 - 6.91 (8H, m,芳基.-H); 4.86, 4.68 (2H, m, N-CH2) ； 4.33 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3) ; 3.78 (3H, s, OCH3); 3.32 (2H, m, N-CH2CH2-); 2.58 (3H, s, CH3-1 三唑：）；2.20, 1.51 (2H, m, N-CH2CH2} ; 1.88 (：ΪΗ, d, J = 7HZ, CH-CHj). m S7 ^-NMR (DMSO-d6) : δ = 7.58 - 7.16 (8H, m,芳基-H); 4.96, 4.65 (2H, m, N-CH2) ； 4.34 (1H, qu, J = 7*Hzf CH-CH3) ； 3.32 (2H, m, N-CH2-CH3) ; 2.58 (3H, s, CH3_ 三唑）；2.19, 1.51 (2H, m, N-CH2CH2-) ； 1.88 (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3); l. 18 (3H, t, J = 7.5 Hz, -CH2-CH3). . •'.Om Rfl '· ^-NMR (DMSO-d6) : S = 8.60; 7.24 (4H, m, 吡啶：-H); 7.50 - 7.28 (4H, m,芳基-H); 4.S4, 4.67 (2H, n, N-CH2); 4.86 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3) ; 3.61, 3.40, (2H, m, N-CH2-CH2-) ; 2.58 (2H, s, 三唑-H) ; 2.21, 1.67 (2H , m, N-CH2CH2-) ; 1.93 (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3). ffll 73 . 1H-NMR (CDC13): δ = 7.53 - 7.19 (4H, m,芳基-}{);4.99; 4.55 (2H, m, N-CH2-) ; 4-.28 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CHj); 3.86; 3.42 (2H, m, N-CH2CH2-); 2.68 (3H, s, CH3- 二吵：）；2.13 (3H, d, J = 7HZ, CH-CH3); 2.15, 1.75 (2H, m, N-CH2CH2); 1.25 (9H, s, C(CH3)3). 糊 R?. . h-NMR (DMSO-d6); = 7.58 - 7.16 (8H, m,芳基.-H); 4.96, 4.65 (2H, m, N-CH2); 4.34 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3); 3.32 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 2.63 (2H, qu (> J = 7.5· Hz, -CH2-CH3); (請先Μ讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝< 訂_ 線- 衣紙張尺度边用中国《家樣毕（CNS)T4規怙（210x297公址） 81. 4. 10,000張_(1〇 -48 - Λ 6 η 6 五、發明説明怎7 ) 2.58 (3Η, s, CHj- 三唑）；2.19 , 1.51 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 1.88 (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3) ； 1.18 (3H, t, J =7.5 Hz, -CH2-CH3).

m 8B 1H-NMR (CDClj) : 5 = 7.57 - 7.19 (8H, m,芳基-H); 5.06, 4.65 (2H, m, N-CH2) ； 4.28 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3) ; 3.37 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 2.68 (3H, s, CH3- 三唑：.；2.18, 1.73 (2H, mi成N-CH2-CH2_) ; 2.12 (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3). 例89 1H-NMR(DMSO-d6) : S = 8.00 - 7.31 (8H, m,芳基·_Η) ; 5.02, 4.7 0. (2H, m, N-CH2) ; 4.3 3 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CHj) ; 3.32 (2H, m, Ν-ςμ2ϋΗ2) ; 2.61 (3H, s, CH3_· 三唑:），2.20, 1.49 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 1·8β (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3). (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 訂· 線· 1H-NMR (CDC13): <5 = 7.53 - 7.10 (8H, m,芳基-H); 5.06, 4.67 (2H, m, N-CH2_) ; 4.30 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3); 3.64, 3.39 (2H, m, N-CHjCHj-) ; 2.68 (3H, s, CHj- 三哩 i); 2.50 (2H, d, J = 6HZ, CH2-CH);.2.21, 1.87 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 2.12 (3H, d, J = 7Hz, CH-CHj) ; 1.89 (1H, m, CH(CH3)2); 0.90 (6H, d, J = 7Hz, CH(CH3)2). ' • · m Q7 1H-NMR (DMSO-dS): <5 = 7.89 - 7.28 (8H, m,芳基-H); 5.06, 4.70 (2H( m, N-CH2) ; 4.34 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3) ; 3.33 (2H, m( N-CH2CH2-) ; 2.62 (3H, s, CHj-ι 三唑 >·); 2.20,. 1_49 (2H, m, N-CH2CM2-); 1.88 (3H, d, J = 7Hz, CH-C]i3). 81. 4.】0·000張 00 本紙Jfc尺度边用中《國家規怙（2丨0x207公址） -49 - 五、發明説明（48) Λ 6 η 6 類似於上述合成方法Β且將例3及4更詳细說明，而製 得具下列構造之化合物：

OMC I 5R

NIR

R R 者 且定 基界 苯所 氯中 - 表 鄰在 表如 代係 40 R R - 及 子R2 原、 ΜΖ 表.、 代 X R3而 , 基 基苯 甲氯 表一 代 4 R!表 中代 其Re (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 經濟部屮央櫺苹而只工消合作杜印1i 本紙張尺度边用中《«家你华（CNS) Τ4规彷（210x297公使） 81. 4. 10,000張（Η) 50 五、發明説明（49) 經濟部屮央標準而CX工消作合作杜印¾.

Z R2 R6 X -CH2- -ch3 Et N -CH2- _ch3 Pr .N -(ch2)3 -ch3 Me N _(CH2)3— .·. k \ -ch3 Me H -(ch2)3 -H Pr CH -(ch2)7 -H Me N -(ch2〉7- ch3 Me N '-(ch2)7- -CH3 Me CH

Et =乙基 Pr =正一丙基 Me =甲基 本紙张尺度边用中Η國家楳準（〇旧）肀4規怙（210x297公龙） 81. 4. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項再塥寫本頁) 裝< 訂- 線· -51 - 214552 Λ 6 Η6 五、發明説明（5(} 加 Μ 式（Galenic ) 18傷 例a 含：10毫京物I霣R :>拉_ 组成物： 物霣 10.0毫克 玉米澱粉 57.0毫克 乳糖 48.0«克 聚乙烯四氪％咯_ 4.0«克 硬脂酸》 1 〇臺克 (請先閲讀背而之注意事項#艰寫本頁) -府郎屮火找^π工消1ν·合作杜印11 120.0* 克 脚儀方法 將有效物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯四氰吡咯酮混合 在一起後* Μ水濶濕。將溅濶混合物通*1.5 «米綱目篩 子壓出後，在約45·〇之下乾《。將乾嫌粒子通遢1.0奄米 網目篩子後，與硬脂酸錤混合。將精轚混合物在製錠劑機 器中颸除Μ形成绽劑而Μ使用7奄米直柽之棋子，但是備 有一捶分割（成兩半）刻痕。錠劑Μ最：120 «克 物質Β : 3 — (4 —氯苯甲釀基）一S — （2_氯苯基） —8.11 —二甲基一2 . 3 ，4 ，5 — 四 fi —4H—吡啶并〔4 . 3 :4，·5，〕嘈吩并〔3 . 2 -f ) 〔1，2，4〕三»唑并〔4,3 — &〕 _ 1 ，4 一二》雜箄 H 食有FS綦京物igR：»»槍w腚an -52- 本紙張疋度逍用中國明家«毕（[奶）肀4设彷（2丨0父297公放） 81.6. ΙΟ,ΟΟΟΛ(Κ) 214^52

Λ fi Π G 五、發明説v] (51) 姐成物： 物質Β 5.0¾克 玉米«粉 41 . 5«克 乳糖 30.0毫克 聚乙烯四篋吡咯酮 3.0«克 硬脂酸鎂 _0.5蠹克 80.0毫克 脚法 將有效物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯四氫吡咯酮黴底 混合後K水濕化。將濕化物霣通*1毫米網目篩子壓出* 在約45 υ乾燁後，又將粒子通《相同篩子。於加入硬脂酸 鎂後，將具6«米直徑之凸面錠劑核心在製錠機器中壓製 。將依此方式所產製之绽劑核心以巳知方式而Μ在基本上 係由糖及滑石所姐成之塗料塗敷。將經精整塗敷绽劑Μ石 蟠磨光。 經塗敷錠劑重最：130奄克。 例一—c_ 含50毫克物» B之錠ffl (諳先閲請背而之注意亊項祚塡寫木頁) / . I .1' I ____ _ 經濟郎屮失標·γ·;;)π工消"合作社印製 姐成物： 物筲B 50.0毫克 W 酸钙 70.0« JS 乳糖 40.0毫克 玉米溅粉 35.0¾¾ 聚乙烯四«吡咯銅 3. 5奄克 ______~ 5 3 ~ 本hUfc尺度边用中as家標毕（CNS)IM規格（210x297公放） 81. 6. 10,000¾ (!!) 214552 五、發明説明（ 硬賄酸鎂 200.0¾ 克 Μ « 將物 吡咯酮 «子* 入澜》m η 質B、«酸鈣、乳糖及玉米《粉Μ —種聚乙烯四氫 水溶液均勻一致地瀰化。將此物質通*2毫米綱目 在50 υ之循瓖空氣乾嫌禳中乾嫌後再度籂分。於加 爾後·將粒两在製锭機罌中懕製。 佘SO裹克物誓R ^ 組成物： 物質B 玉米《粉 硬脂酸鎂 50.0毫克 268.5毫克 1 . 5裹克 320.0« 克 先 W •1* 背 而 之 •注 意 項 % 本 頁 裝 玎 線 »8儀 將物 物η麻 將稍轚 質Β及玉米《粉混合在一起後Μ水濕化。孵湄化物 分後乾燦之。將乾《粒子«分後與硬脂酸鎂混合。 捆合物包装入1»大小硬明謬囊中。 經將部屮央你半·-工消«·合作杜印11 ^ aom »i m r ^ » m 姐成物： 物貢B 面戆醣肪 5〇毫克 1 , 700« 克 本紙αΛ度边用中《«家桴毕（CNS>甲4規«U210X297公放） 81. b. 10,000» (Π) 54 214552 Λ 6 116 五、發明説明（53) m m ： 將硬脂肪熔解。在40 t： ·將磨细有效物霣均匀分敗於其 中。將彼冷卻至38t：後倒入稍驟冷的栓劑棋子内。 m f 毎R臺#含50裹京物Ιβ：?* □ R綮违液 埔成物1 : 物質Β 50«克 羥乙基纖維素 50«克 山梨酸 5毫克 70%山梨耱醇 600毫克 甘油 200« 克 淸香爾 15毫克 水加至 5«升 99 m ： (諳先閱讀背而之注悉事項#墦¾本頁) 裝- 訂 蚁神部屮火標工消价合作社印3i 將蒸麵水加热至70 t。將羥乙基孅維素溶於其中並攪拌 。於加入山梨糖酵溶液及甘油後，將混合物冷卻至周遭漘 度。在周遭溫度下，將山梨酸、濟香嬲及物》B加入。為 了從懸浮液濟除空氣而將彼排出並攪拌。 願然可將根據本發明之其它PAF —拮抗朗Μ合宜劃量併 入習知加》製劑中》 根據本a明化合物之有败蜊緻你介於1及1〇〇 «克/劃 繼之W ·而Μ介於3及50毫兑/劑S之間較佳，此悌用於 口服投供而言•若用於靜贓内或肌肉内投藥•則係介於 0.001及50奄克/銷量之間•而以介於0.1及20«克/劑 —_____—55 — 本紙張尺度边用中明«家详毕（CHS)IM規tM21〇x297公从） 81. 6. 10,000¾ (II) Λ 6 η 6 五、發明説明（54)量之間較佳。用於吸入之溶液方面，則應Μ使用含有 0.01至10% (以0.1至1%較佳）之有效物霣。 (請先閲請背而之汶意事項洱蜞寫本頁) 經濟部屮央櫺半^:^工消仰合作社印31 本《Ufc尺度边用中SB家你孕（CNS)IM規(M210X29V公龙） 81. 6 . !0,000f|t (I!) -56-

Claims (1)

1. 六'申請專利範a 修 AT B7 C7 D7 修正本+ Λ 3 補先 82*2.24

   1- —種新穎而具通式I之海特淨平（hetrazepine) η

   R. (請先閑讀背面之注意事項再蜞寫本頁) •装· 中 其 2 在 可 環 苯.， ·> ; •，時代 基基基同取 團 甲甲甲，溴 基 或或或基或.，式 氫氫氫苯氯氮下 表表表表 K表表1 代代代代，代代 1 2 3 4 - rKV \ ) rrrr^^a a 素 鹵 以 置 位 ^5 定 特 更 .綠. 經濟部中央搮準局印¾ 甲 4(210X297公尨）

   A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 其中η = 1 m = 2 ;或 b Ο R5-C - N- Z

   R 6 (請先閱讀背而之注意事項再瑱寫本頁) 其中 R 5代表下列基團 (R7 k 或

   經濟部中央標準局印装 其中 r7代表氫、鹵素、氰基、三氟甲基、分支或不分支之 Ci-8 —烷基，KCi-4 -烷基較佳，而任意地Μ鹵素或羥 基取代，經任意取代之C3-e—環烷基、而任意地Μ鹵素 或羥基取代、經任意取代之分支或不分支（^-4烷氧基， Ci-4—烷基一S — * HS—，胺基， Ci-e -二焼胺基* k=l ，2或3，同時若k大於1 烷胺基 則R 7係可相同或不 -2- 甲4(210X297 公廣) 六、申請專利範a 代表下列基團

   或

   〇 A7 B7 C7 D7 R 8 其中 R8代表氫、鹵素或C 或R 5代表五氟苯基， _燒基 烷基； Z 代表一CH2 -。 2 根據申請專利範圍第1項之海特淨平（hetrazepine) 其具有通式la :

   甲 4(210X297 公省） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) •裝. •線· AT Β7 C7 D7 六、申請專利苑圊 其中 R i代表C Η 3 ; R 2代表氫或甲基； R 3代表氫或甲基； R 4代表鄰-氛苯基 R 5代表下列基團 (請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁) *裝· X} -(R. k或

   i-( R N k 其中 R 7代表氫 鹵素、氰基、三氟甲基、分丨支或不分支之 •打. “-8 —烷基，MCxl —烷基較佳，而任意地K鹵素或羥 基取代，經任意取代之c3-e -環烷基、而任意地Μ鹵素 或羥基取代、經任意取代之分支或不分支Ci -4烷氧基， Ci-4 —院基一S —，HS —，胺基，Ci-e —院胺基、 Ci-e—二烷胺基， k = 1 ，2或3，同時若k大於1 ，則R7係可相同或不 同； R 5代表下列基團 〒4(210X297 公尨） .線· 經濟部中央搮準局印紫 A7 B7 C7 D7 六、申請專利liffi

   (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •装· .打· 其中 R 2代表氫或甲基； R 3代表氫； R4代表鄰一氯苯基； R 5代表下列基團 •線.

   經濟部中央櫺準局印製 其中 -5- 甲 4(210X 297公尨) AT B7扒4糾_CD? 六、申請專利範園 羥素， 不 之或鹵基 或 支素 Μ氧、 同 分鹵地烷基 相 不 Μ 意-4胺 可 或地任CX烷 係 支意而支 IRV 分任、分-S則 、而基不C1， 基’院或， 1 甲佳環支基 於 氟較 I 分胺 大 三基-S之， k 、烷C3代 I 若 基 I 之取HS時 氰-4代意d 同 、cl取任 I -, 素以意經 S 基 3 團 鹵，任、I 胺或 基 、 基經代基烷 2 列 氫烷，取烷二， 下 表 一代基 i 1-1 表 代-8取羥-4-SII ·,代 RYC!基ssclcik 同RB

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