TW492959B - Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors - Google Patents
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Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492959 、發明説明( 本發明係關於-種製備某些抗發炎化合物之方法。該應 用尤其關於一種製備如下文所揭示之式!化合物的方法: 中邊化合物是有效的環氧酶_2抑制劑。 非類固醇類抗發炎藥物經由抑制前列腺素㈣合成腾, 而產生其大部份的抗發炎、止痛知;p # ^ , 故 人止痛和退熱活性,與抑制荷爾 冡引起的尿道收縮及某些型態的癌症生長,其亦以環氧酶 聞名。直到最近’才對環氧酶的一種型態特性有了解,此 種環氧酶,根據最初在牛精量φ ^ ^震中所確涊,係相當於環氧 酶-1或結構性酵素。最近已由盤 ^ 7 ^ ^ 一 由_、属和人類來源培養出第 二種謗導的環氧酶型態(環氧酶_2)之基因菌株,並定出其 順序列和特性。此酵素盥目前 ^ .^ η目則也可由早、鼠和人類來源培 養出&株,而且定出順序和特性環氧酶]不同。第二種型
態的環氧酶,即環氧酶·2,能快速而且輕易地經由一些I 劑,包括促細胞分裂劑、内毒素、荷爾蒙、组織介素和生 長因子謗導出來。前列腺素在扮演生理和病理角色上,一 般認為構造性酵素(環氧睡】^二 、 I承乳酶-1)疋則列腺素能在内部基層釋 放的主要原因’而且對並生理处 、理力把,例如維持胃腸完整和 腎臟血流也很重要。相反地, 」存導生成的環氧酶-2型 式’則被認為是前列腺素具有病 斤、’病理效果的主要原因,該型 能快速謗導對該些治劑,傻菸火 ^ U像發火劑、荷爾蒙、生長因子和 組織介素有反應之酵素生成。因此,環氧酶-2之選擇性抑 制劑與傳統的非類固醇類抗發炎藥相似,具有抗發炎、退 熱和止痛的特性,而且另外合. — W θ抑制何爾蒙所誘導的尿道收 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) μ^^777"0><297公楚一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
492959 A7 B7 五、發明説明(2 ) 縮,並具有有效抗癌的效果,但對於謗導一些以機制為主 的副作用之能力則變小。此種化合物尤其應該要能有效地 降低胃腸毒性,有效地降低腎臟副作用,有效地降低出血 時間,而且能使降低對阿司匹靈過敏的氣喘症人謗發氣喘 之能力。 1996年8月15日出版的W0 96/24585和1996年4月4 日出版的W0 96/10012揭示製備2-芳基-3-芳基-吡啶之方 法。如本文揭示之發明,2-芳基-3-芳基-吡啶係以簡易可 行,由容易購取之起始物質經1個步騾縮合後製成。因而 本發明令人驚訝的比先前敘述的步騾方便而且更效率,其 中2-芳基-3-芳基-吡啶係藉由一連事逐步添加芳基至中央 口比淀環内所構成。此外,本發明方法也出忽意料地好,不 但不需要昂貴的鈀試劑,而且前藝方法中麻煩的保護/去 保護序列也不需要。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1904年Dieckmann首先完成.2-氯代丙二酸醛的製備(W. Dieckmann,L. Platz,Ber. Deut· Chem. Ges. 1904,37,4638)。 1975年則充份地討論了 2-卣代丙二酸醛的化學作用(C. Reichardt 和 Κ· Halbritter,Angew. Chem. Int. Ed. 1975,14, 86)。此討論未提及利用彼等試劑合成吡啶。對於使用2-氯代丙二酸醛製備吡啶的記載只出現在最新的專利申請書 中(F. J. Urban,US 5,206,367, Pfizer 和 Brackeen,M.和 Howard, H. R·歐洲專利申請書第 89307339.5 號(EP 0 352 959) Pfizer), 其中該氯代丙二酸醛首先轉化為2,3-二氯丙烯醛,接著與 衍生自1,3-環己烷二酮的烯胺縮合,生成產量28%的環狀 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 492959 A7 B7 五、發明説明(3 ) 口比淀。 最新對p比淀合成和反應性之討論(D. Spitzner Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)第 286 至 686 頁,第 E 7b 冊,R. P. Kreher 編輯,1992 年,Georg Thieme Verlag),並 未舉出使用由代丙二酸酸合成p比淀的實施例。硝基丙二酸 醛已與乙基-2-胺基-丁烯酸酯縮合生成5-硝基吡啶,但其 產量較低(35-50%) (J.M. Hoffman 等人,j. 〇rg. chem. 1984 年 49,193 和 Ρ· E. Fanta,J· Am· Chem· Soc· 1953, 75, 737)。使 用乙氧羰基丙二酸醛衍生物可以生成5-乙氧基吡啶(S. Torii等人,合成作用,1986年,400) 〇 發明摘要 本發明包含一種製備可用於治療發炎和其它環氧酶_2調 節疾病之式I化合物的方法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
I 本發明之詳細說明 本發明第一方面係包含一種製備可用於治療發炎和其它 由環氧酶-2調節之疾病之式I化合物的方法。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公疫) 五、發明説明(4 ) so2r1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492959 A7 B7
其中: R1是選自以下基團 (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(0)CF3, (d) NHCH3 ;
Ar是經單-、雙-或叁取代的苯基或吡啶基(或其N-氧化 物),其中該取代基是選自以下基團 0)氫, (b)鹵原子, (C) Ci_4坑氧基’ (d) Cm烷硫基, (e) CN, (f) Cm烷基, (g) Cl-4氟坑基’ R2是選自以下基團 -
(a) F,a,Br,I (b) CN, (c) 疊氮化合物, -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
492959 A7 B7 五、發明説明(5 ) 該方法包括: 由式A1化合物 〇 Η〇」
Al 在鉍性情況下,視情況在非反應性溶劑和銨試劑存在下 與A2化合物縮合,
S〇2R1 ----^-批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 生成式I化合物。 如同該些熟於此藝者所知,一般例子中試劑本身能提供 敗性情況。因此不需要使用非試劑酸。然而,添加酸,像 乙酸或丙酸或其它羧酸亦在本發明範圍内。 就本專利說明書之目的而言,不起反應的溶劑包括四氫 夫南、一 P惡坑’ Ci-6 fe Sf·和甲苯。 至於本專利說明書之目的,銨試劑本意欲包括氨和銨 鹽,像乙酸銨和丙酸銨。此外,銨試劑類的混合物包含於 铵試劑詞句内。 二 化合物A1對A2的莫耳比率典型上在2:1至1:2間變 化’而最好是1:1至1.5。典型上使用過量的化合物A1。 化合物A1對銨試劑之莫耳比率典型上是在ι:1至1:1〇間 -8- ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公楚
、1T
、發明説明(6 ) 變化。反應步驟在40至180 C的溫度範園内進行較、 便,最好是由80至140。(3,而且能使反應繼續進行直到2 土 18小時内貫際完成為止,而典型上是6至I]】時 本發明第二方面包含一種製備可用於治療由環氧酶_2 ^ 節疾病之式I化合物的方法。 ^ so2r1 其中: R1是選自包含以下之基團 ⑷ ch3, (b) NH2, (c) nhc(o)cf3, (d) NHCH3 ;
Ar是經單-、雙-或叁取代的苯基或吡啶基(或其N_氧化 物),其中該取代基是選自以下基團 0)氫, (b)鹵原子, (C) Ci-4 烷氧基, -- (d) Cl-4燒硫基’ (e) CN, (f) Ci.4 坑基’ -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X297公釐) --------0, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 492959 A7 B7 五、發明説明(7 ) (g) Cl-4氟燒基’ R2是選自以下基團
(a) F,a,Br,I (b) CN, (c) 疊氮化合物, 該方法包括: (a)由式A2化合物 xj 〇八八「. A2 在第二種非反應性溶劑存在下,與強鹼反應,生成式B1 烯醇醋, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T
4 B1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Μ是钟、經或鈉。 就本專利說明書的目的而言,強鹼應包括二異丙胺化 鋰、鉀或鈉,雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰、鉀或鈉,氫化 叙、#f或鈉,和胺化裡、_或鈉。 至於本專利說明書的目的,第二種不起反應的溶劑包括 四氫吱喃,二噁燒、甲苯和醚。 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 492959
Α7 Β7 五、發明説明(8 ) A2化合物對鹼的莫耳比率典型上在1:1至1_:1.5間變 /、J上使用過量的驗。反應步驟在-80至40°C的溫度 、圍内進行較方便,最好是由_ 1 〇至20 ◦,而且能使反應 繼績進行,直到在1至3小時内實際完成為止;典型上為 1至2小時。 (b)由式B1化合物 S〇2R1 在第三種非反應性溶劑存在下,與B2化合物反應 ,—批衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B2 其中R3是離去基,像甲苯磺醯基、竿磺醯基或齒素。 其在按試劑存在下加熱後,生成式I化合物。 關於此反應之目的,第三種不起反應的溶劑應包括四氫 咬喃甲苯和二鳴、烷。B1化合物對2,弘二氯丙烯醛的莫 耳比率典型上在1:15至1 5:1間變化,最好是1:丨至 1.5。典型上使用過量的2,弘二氯丙烯醛。反應步驟在〇 至80 C的溫度範圍内進行較方便;最好是由2〇至5〇。〇, 而且能使反應繼續進行,直到在2至18小時内實際完成 -11 - 尽紙浪尺度通用中國國家標準(CNS ) A4規格 492959 A7 B7 五、發明説明(9 為止,而典型上是4至12小時。 關於本發明的兩方面,R2是^素較佳,F或α更佳, 而C1最佳。最好R3與R2相同。 關於本發明的兩方面,式1之較佳次類是其中Ar為經 單-或雙取代的吡啶。在此次類内…比啶基異構物尤其 佳〇. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 也是關於本發明各方面 R1是ch3或nh2。通常 佳,nh2則對於效果較佳。 亦關於本發明的兩方面,或1另-個較佳次類為其中 Ar係未經取代或由ch3取代。 式I化合物可用於減緩疼痛、發燒和一些情況下的發 炎,包括類風濕性發燒,與流行性感冒或其它病毒感染有 關的徵狀,普通感冒,背部下侧和頸部疼痛,經痛、頭 :、牙痛、扭傷和過勞、肌炎.、神經痛、骨膜炎、關節 炎,包括類風濕性關節炎退化性關節疾病(骨關節炎卜痛 風和關節黏連性脊椎炎'骨囊炎、燒傷,及手術後和牙科 處理後的傷。此外,此等化合物會抑制細胞增生的轉形和 轉移腫瘤生長’爾後並能用於治療癌症。式】化合物也可 用於/口療失智症,包括早衰型和衰老型失智症,而且尤其 與阿海默兹症有關的失智症(即阿海默兹失智症)。 由於=酶-2(COX_2)的活性高,和/或其選擇性比定義如 ^又之%虱酶](CO^〗)佳,因此證明式J化合物也可用 來做為另-種傳統上非類固醇抗發炎藥,特別是 -12- 本紙張尺度適财關 式I另一個較佳次類為其中 CH3對於c〇x_2的特異性較 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·
、1T _ 1 81 - - 1 I - 492959 A7 B7 五、發明説明(10 ) 此等非類固醇抗發炎藥對於患有胃潰瘍、胃炎、局部性腸 炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或胃腸受損再復發病史、胃腸 道出血、凝固障礙’包括貧血,像血内凝血酵素原過少, 嗜血桿菌或其它出血問題(包括該些與降低或損害血小板 功能有關者),腎臟疾病(如腎功能受損);該些外科手術 前或腸用抗凝固劑的病人;以及彼等易受NSAID謗發氣 喘的病人來說是有禁忌的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物是環氧酶-2的抑制劑,因此如上文所 述,可用於治療環氧酶-2調節之疾病。此活性係藉由彼等 化合物對環氧酶-2之選擇性抑制能力優於環氧酶-1表 示。另外,有一篇評論記載,本發明之化合物治療環氧酶 調節疾病的能力可藉由測量在二十碳四婦酸、環氧酶-1或 環氧酶-2和式I化合物存在下所合成之前列腺素E2(PGE2) 的量來說明。IC50值代表需要使PGE2合成回復至與未經 抑制之控制組相比較所能獲得的50%抑制劑濃度。在說明 本方面時發現,實施例之化合物對於抑制COX-2的效果 比其抑制COX-1高出100倍以上。此外彼等並具有1 nM 至 1 mM 的 COX-2 IC50。藉由比較方法,衣普諾芬 (Ibuprofen)具有 1 mM 的 COX-2 IC50 ,而引朵美辛 (Indomethacin)之 COX-2IC50 約為 ΙΟΟηΜ。 在治療由這些環氧酶調節的任何疾病時,式I化合物可 以口服、局部、非經腸的、藉由吸入噴霧或直腸内的方式 投予含有傳統上無毒性之醫藥上可接受的載體、佐劑和調 節物的單位劑量調配物。本文中使用的非腸的術語係包括 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明(11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :下注射、靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或灌注技術。本 a明 < 化合物除了治療溫血動物,像是老鼠、大老鼠、 鬲牛羊、狗、貓等之外,對於治療人類也有效。 除非另外說明,本發明係利用以下實施例加以說明,但 郤不受限於此: 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ⑴所有的操作皆在室溫或環境溫度下完成,即在18_25它 的溫度範圍;溶劑的蒸發作用則利用旋轉 (_摘帕斯卡:⑽毫米汞柱)與達㈣的 下芫成;反應過程係由薄層色譜法(TLC)、高壓液相色層 法(HPLC)獲得結果,而反應時間僅供說明之用;熔點未經 权正,「d」指裂解;已知之溶點獲自如上文製備的彼等 物質;多晶現象可能會造成在某些製備下分離出不同熔點 的物質;全部最終產物的結構和純度是由至少以下一種技 術確足:TLC、質譜分析,核磁共振質譜分析,或微分析 數據;產量僅供說明之用;當採用NMR時,大部份診斷 的質子數據是以delta(d)值的形式,相對於四甲基二矽烷 (TMS)的百萬分之一(ppm)做為内部標準,利用指定溶劑, 在300 MHz或400 MHz測量;用作訊號形式的傳統縮寫 為·· s·單峰;d.雙峰;t·三峰;m•多峰;br.寬;等等:此 外「Ar」代表芳基訊號;化學符號具有其常有的意義;也 使用以下縮寫’· ν (容量),W—(重量),b.p·(沸點),m.p. (熔點),L (升),mL (毫升),mg (毫克),mol (莫 耳)、mmol (毫莫耳),eq (當量)。 以下纟個寫具有指定意義· -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇>< 297公釐) 492959 A7 B7 五、發明説明(12 燒基縮寫
Me =甲基 Et : =乙基 n-Pr =正丙基 i-Pr =異丙基 n-Bu =正丁基 i-Bu =異丁基 s-Bu =第二丁基 t-Bu =第三丁基 c-Pr =環丙基 c-Bu =環丁基 c-Pen : =環戊基 c-Hex : =環己基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 5-氯-3 (甲磺醯基)苯基-2- ( 3-吡啶基)-吡啶之化合物 乂〇H A 2-氯代丙二 酮B 丙酸 乙酸銨
B 酸醛
4.8 克(0.045 莫耳) 5.0 克(0.018 莫耳) 30毫升 8.4克(0·11莫耳) -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 、發明説明(13 將顯1(5·〇克),2-氯代丙二酸醛(4 8克)和乙酸銨之混合 物力ϋ ,4至130 C。以蒸餘作用去除生成的乙酸,而且在 36 C下繼續加熱15小時。利用碳酸鈉鹼化反應混合物 後,七 加入水,並以二氯甲烷(2χ15〇毫升)萃取產物。有機 相與碳反應(Dowex),乾燥(MgS〇4),經去除溶劑後,生成 灰白色固體的1 (3·4克,產量μ%)。 〇 (COC1) 2 OH 2-氟代丙二酸酸 乙二醯氯 甲苯 N,N-二甲基甲醯胺
PhMe
Cl 220亳克(2.1毫莫耳) 18〇毫升(2·1毫莫耳) 3亳升 2〇毫升 將Ν,Ν-二甲基甲酿胺加入含2-氣代% 一 乳代丙一酸醛(220毫克)的 甲苯漿狀物内。添加乙二醯氯後,撸址=— 才見拌反應混合物,直到 發生完成溶解為止。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS〉Α4規格(210Χ297公釐) 492959 A7 B7 五、發明説明(14 ) 酮B 雙(三曱基甲矽烷基)醯胺鋰 (溶於THF中,1 M) 四氫吱喃 於甲苯中之2,3-二氯丙酸醛 乙酸銨 500毫克(1·8毫莫耳) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.8毫升(1.8毫莫耳) 15毫升 2.1毫莫耳溶於3毫升甲苯中 1·〇克 在-78 °c下,逐滴將雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰(1.8毫 莫耳;溶於THF中,1 Μ)加至含g同B ( 500毫克)的THF (15毫升)内。反應混合物費時1小時回復至室溫,以使 由冷卻至-78 °C前形成B的烯醇鋰鹽(見B1的一般式)。加 入2,3-二氯代丙二酸醛的溶液,並使溫度回復至室溫。1 小時後,氨氣通過溶液,30分鐘後加入乙酸銨(1克)。反 應混合物費時1小時回溫至60 °C,而且倒入氫氧化鈉水 溶液(2 Μ ; 100毫升)。用二氯甲烷(2x150毫升)萃取產 物,乾燥(MgS04)和去除溶劑以獲得1 ( 500毫克;80%)。 起始物質之製備 製法1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-甲磺醯基苯基醋酸之合成
AICU -17
sch3 1) 〇DCB 2) NaOH
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 492959 Μ___I_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 50.00 克(0·4〇3 莫耳,47.3 毫升) 82.43 克(0.604 莫耳,67.5 毫升) 75.13 克(0.564 莫耳) 112毫升 A7 B7 發明説明(15 ) 苯基甲基硫醚 2(FW=124.2,d=1.058) 乙基乙二醯氯(FW=136.5,d=1.222) 氯化鋁(FW=133.3) 鄰位-二氯苯(ODCB) 將乙基乙二酿氯和ODCB倒入上面裝有機械式擅;摔器的 燒瓶内,而且冷卻至0 °C。緩慢加入AICI3。添加AICI3會 釋放出熱量。利用附加漏斗逐滴加入二氨基苯基硫,費 時1.5小時。反應混合物很快地呈現暗紫色。此種加法也 會釋放出熱量。 1小時後,以HPLC測得反應已完成。在0°C時,藉由 缓慢添加300毫升IN HC1使反應驟冷。回溫至室溫後, 加入水和ODCB (各50毫升)。混合各層而且切取傲份。 以1x250毫升水沖洗有機相(底部),然後在MgS〇4上乾 燥。 此驟冷步騾也會釋放出熱量。在騾冷期間,反應混合物 由暗紫色變為淺綠色。經乾燥之ODCB溶液倒入裝有機械 攪拌之摩頓(Morton)燒瓶内。加入IN NaOH溶液(800毫 升)。激烈攪拌兩相混合物,而且加熱至50 °C。利用 HPLC .測得在2-3小時内完成水解成。直接將含水相之 產物參與沃夫·金緒納(Wolf-Kishner)反應。 -18 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492959 A7 B7 五、發明説明(16 ) 4-(甲硫基)笨基乙酸 sch3
+ h2nnh2 3 OH SCH.q
Η於INNaOH溶液中) 胼(FW=32.1,水中佔35重量%) NaOH (5N 溶液) (0.402 莫耳) 206.14 克(204 毫升) 5毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將肼和NaOH倒入裝有機械攪拌之摩頓燒瓶内。在加熱 肼溶液至75 °C後,費時35-40分鐘加入溶有L之NaOH溶 液。添加完成時,使反應混合物回流5天。HPLC顯示在 此時反應約完成95%。在24小時内起始物質大部份被消 耗掉,但第3尖峰需花數天才能變為i。以濃HC1使反應 酸化至酸鹼值=1.5,而且以 EtOAc萃取(1x750 毫升和 1x250毫升)。含有機相之結合產物係以 2x250毫升 1N HC1沖洗。 在酸化作用時,反應混合物變成淺黃色。 -19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 492959 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(17 ) 4-(甲基石簧酷基)苯基乙酸 sch3 Λ + Na2W〇4.2H2〇+孟管身化 —OH 4-(甲硫基)苯基乙酸4 (FW=182.3) Na2W04 · 2H20 (FW=329.9) 季銨氯化物336 (FW=404) 過氧化氫(FW=34.0,水中佔30重量%) 136克(1.200莫耳,123毫升) 將(來自以上反應,溶於EtOAc),季録氯化物336和 Na2W〇4 · 2H20 (溶解於約15毫升H2〇中)倒入裝有機械攪 拌之燒瓶内。利用附加漏漏斗費時約30分鐘以上,缓慢 加入過氧化氫。以HPLC確認反應是否完成。用2x400毫 升H2〇沖洗反應,而且在MgS04上乾燥。定量有機層中 的產物生成61.29克圣(獲自二氨基苯基硫的產量為 71%)。一旦濃縮溶液後,沉澱出白色固體。過濾漿狀 物,並以己烷沖洗。回收49.02克i (57%獲自二氨基苯 基硫)。 以伊孩諾-克菜辛(Ivanov-Claisen)縮合作用製備 h2〇2 S〇2CH3 EtOAc
OH (0·4〇2 莫耳) 2.64 克(0.008 莫耳) 8.〇8 克(0.〇2〇 莫耳) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 492959 A7 B7五、發明説明(18 ) 1_(3_ρ比咬基)-2- (4-甲石黃酿基笨基乙基-1-酉同,S02Me t-BuMgCI ^wS〇2Me
COOH
CIMgO OMgCI
HCI rx^^S02Me
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 獲自乙基菸酸和4-甲磺醯基苯基乙酸之4-甲磺醯基芊基- 3- 口比 < 酉同 4- 甲磺醯基苯乙酸(MW二217) 10克(46.7毫莫耳) 第三丁基氯化鎂(1N/THF) 128.11毫升(128.11毫莫耳) 乙基菸酸(MW=151.2 ; d=1.107) 5·54 毫升(39.4 毫莫耳) THF 400毫升 苯基乙酸在氮氣下溶解於THF。費時5分鐘以上將1.9 當量(88.73毫升)的第三丁基氯化鎂加至溶液中。反應會 釋放出熱量。溫度由20 °C上升至50 °C。添加第一個當量 之第三丁基氯化鎂後,溶液變為紅色。 反應溫度維持在50 °C。1小時後,加入0.5當量乙基菸 酸。溶液變為黃色,而且形成白色沉澱物。1小時後,在 50 °C時加入0.5當量第三丁基氯化鎂。溶液變為紅色。利 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 492959 A7 B7 五、發明説明(19 ) 用0.25當量,0.125當量,0.0625當量的乙基菸酸和第三 丁基氯化鎂重覆此添加順序。每次添加間隔1小時,以使 反應混合物熟化。 最後一次添加後,利用2N氫氯酸(100毫升)加進反應 混合物並激烈攪捽使反應驟冷。當在氫氯酸中攪拌時,底 部的反應混合物固體會溶解並起泡。 以碳酸新調整反應混合物之水相酸驗值在1 〇。LC分析 顯示酮產量為91%。 4-曱磺醯基苯醛之製備 本製備係遵循Ulman JOC步騾,第4691頁(1989)。 獲自4-氟苯醛之4-甲磺醯基笨醛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4-氟苯醛(MW=124.11 ; d=1.157) 23·3 毫升(217 毫莫耳) 甲基亞磺酸,鈉鹽(MW=102.09) 24.23克(237毫莫耳) 甲基亞颯 170毫升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將試劑加至甲基亞颯内,而且加熱至130°C,費時18 小時。甲基亞磺酸鈉鹽在室溫下部份不溶,但在130 °C時 成為溶液。溶液中沉殿出氟化鋼。倒入300毫升水至反應 混合物内沉澱出白色固態產物。過濾反應混合物。以1〇〇 毫升水和2x50毫升甲醇沖洗回收的產物以去除甲基亞 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 492959 A7 B7 五、發明説明( 20 颯,於減壓下蒸發產物中的溶劑,生成39.9克白色粉末 狀的 2 (分離出的產量為 86%)。C13-NMR (CDC13) : 44.33, 128.25, 130.43, 139.70, 145.38, 190.72。 獲自4-氯苯醛之4-甲磺醯基笨醛
OHC jQc,
MeS〇2Na
DMSO
OHC J〇r S02Me 4-氯苯醛(MW=140.57) 甲基亞磺酸,鈉鹽(MW=102.09) 曱基亞石風 6.31克(45毫莫耳) 7·5克(74毫莫耳) 50毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將試劑加至甲基亞颯内,而且加熱至130°C,費時18 小時。 甲基亞磺酸鈉鹽在室溫下部份不溶,但在130 °C時成為 溶液。溶液中沉澱出氯化鈉。倒入100毫升水至反應混合 物内沉澱出白色固態產物。過濾反應混合物。以50毫升 水和2x25毫升甲醇沖洗回收的產物以去除甲基亞颯,於 減壓下蒸發產物中的溶劑,生成5.1克白色粉末狀的4-甲 磺醯基苯醛(分離出的產量為62% )。 23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 492959 A7 B7 五、發明説明(21 ) 哈語/威汀(Hornor/Witting)路徑製備 1- ( 3 - 口比淀)-2- ( 4-甲石籥 酿基苯基)-乙基_ 1 _酉同
U
NH 2 + Η
ΒΟΗ σ
Ref ^ H. Zimmer, J. P. Bercz, Liebigs Ann. Chem. 1965,686,107-114。 苯胺 89.4克(0.96莫耳) 3-吡啶羧醛 102.8克(0·96莫耳) 乙醇 150毫升 二苯基亞磷酸鹽 224.7克(0.96莫耳) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在〇 °C時,將溶有苯胺之溶液(50毫升)加至溶有3-吡 啶羧醛之溶液(100毫升)内。2小時後,加入二苯基亞磷 酸鹽,並於室溫下持續攪拌18小時。加入甲基第三丁醚 (400毫升)以進一步使產物沉澱,過濾後,沖洗(MTBE), 且在真空下乾燥,生成320克白色固態之吡啶基-胺基二 苯亞磷酸鹽(80%)。13TNMR(CDC13):
1· 10%K〇H/Me〇H THF 2. ^^.S02Me
OHcO 3. HC1 (7jc溶液) •24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
〇、、D/〇Ph p、〇Ph PhNH
492959 A7 B7 五、發明説明(22 ) 0比咬基-胺基二苯基騰酸鹽 10% 溶有 KOH 之 MeOH 四氫吱喃 4-甲磺醯基苯醛 14.0 克( 0.034 莫耳) 23毫升(0.04莫耳) 150毫升 5.6克(0.03莫耳) 在45 °C下,費時10分鐘,將10% KOH/Me〇H (23毫升) 加至溶有膦酸(14.0克)之四氫吱喃溶液内。再10分鐘後 一次加入苯趁,而且1小時後使反應混合物回復至環境溫 度。加入氫氯酸水溶液(2N,100毫升),而且靜置溶液 18小時。加入EtOAc (200毫升)和水(200毫升),並丟棄 有機層。以碳酸鈉沖洗酸層使其驗化(pH=9),而且以二氯 甲烷(2x150毫升)萃取。結合有機層,乾燥(MgS04)和濃 縮。以己坑研制生成淺黃色固怨之4-甲橫酿基爷基-3- 口比 啶酮(6.3 克,76%)。13-C NMR (D-6 DMSO) : 196.4,153.6, 149.4,140.8,139.1, 135.7,131.5,130.9,126.8,123.9,44·6 和 43.5 ppm °
U NH,
〇^D.〇Ph H(0)P(0Ph)2 i、〇Ph PhNH- EtOH
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
10% KOH/MeOH THF SO^Me
2. ^.S02Me 〇HC人J 3.HC1 (水溶液) hr -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 492959 A7 B7 五、發明説明(23 )苯胺 3 - 口比淀叛酸 甲醇 二苯基亞磷酸鹽 10% 溶有 KOH 之 MeOH 4-甲磺醯基苯醛 4·47 克(〇.〇5 莫耳) 5·36 克(〇·05 莫耳) 1〇毫升 11’2 克(〇·〇5 莫耳) 28毫升(〇·〇5莫耳) 8.3克(〇·45莫耳) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 在〇 °c下,將溶有苯胺之甲醇溶液(5毫升)加至溶有3_ 叶匕呢叛酸之甲醇溶液(5毫升)内。2小時後,加入二苯基 亞磷酸鹽,並於室溫下持續攪拌18小時。加入thF (100 晕升)’並使反應冷卻至-40。(:。加入10% KOH /曱醇(28 笔升)’而且30分鐘後加入4-甲磺醯基苯醛(8.3克)。使 反應回復至室溫,而且攪拌18小時。加入EtOAc (200毫 升)和水(200毫升),並去除有機層。以碳酸鈉沖洗酸層使 其鹼化(pH=9),而且以二氯甲烷(2x150毫升)萃取。結合 有機層,乾燥(MgS04)和濃縮。以己烷研制生成淺黃色固 態之4-甲磺醯基芊基-3-吡啶酮(9.7克;71%)。 製備氯代丙二酸酸 有一些路徑可用於製備氯代丙二酸醛。虫^1,2,3,3-五氪丙烷絮借 26 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492959 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(24
CI
KOH, EtOH C12HC^CHC12
Cl cihc^chci2 h2s〇4, h2〇
C1^H ΌΗ 詳細實驗係發表於 Houben-Weyl-Muller: Methoden der Organischen Chemie,第 4 版,第 7/1 冊,Thieme Verlag, Stuttgart,1954,第119頁。起始物質1,1,2,3,3-五氯丙烷係 由Pfaltz和Bauer上市販售。 由黏氯酸製備
Ck XOOH cr cho
PhHN ci
H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
PhNH 2
NPh v PhHN h2〇
NaOH
OH 以下步驟係稍加改變了 Dieckmann之原始步驟(Ber. Deut. Chem. Ges. 1904, 37, 4638)。 - 黏氯酸 苯胺 水 50.0 克(0·30 莫耳) 54毫升(0.60莫耳) 1000毫升 27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 492959 A7 B7 五、發明説明(25 ) 在85 °C時,費時30分鐘,將黏氯酸以小部份的方式加 入溶有苯胺之水溶液的燒瓶内並激烈攪拌。在添加黏氯酸 時,出現黃色,但很快就消失了。維持反應混合物呈多相 狀態,而且30分鐘加熱指示反應完成後以等份過濾。 在90 °C加熱反應混合物60分鐘,冷卻至50 °C而且過 濾。以50毫升2N HC1和100毫升H20沖洗濾餅。在氮氣 氣流下乾燥產物,生成57克灰白色固態之(產量100%)的 3-醯苯胺基-2-氯-丙二酸。13C NMR (D-6 DMSO以ppm表 示)·· 108, 117, 124, 129, 140, 147, 182。 3-醯苯胺基-2-氯-丙二酸 57克(0.30莫耳) 5N NaOH溶液 120毫升(0.6莫耳) 將120毫升溶有3-醯苯胺基-2-氯-丙二酸之5N NaOH溶 液加熱製100 °C費時90分鐘。以每次50毫升MTBE萃取 暗黑色溶液兩次。 第一次有機沖洗去除了溶液中大部份的暗黑色,而第二 次有機沖洗則只使溶液顏色稍微變淡。 一旦冷卻水相,形成結晶沉澱物。此產物即是3-氯化 丙二酸醛之鈉鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由添加60毫升37% HC1溶液使水相酸化。萃取水相 (MTBE/THF 50/50,總共400毫升),而且在MgS04上乾燥 結合之有機相。以Darco G60處理並通過Si〇2塞子過濾、 後,蒸發溶液,生成19.6克(總產量62% )暗色固態之氯 代丙二酸醛。由約10毫升MTBE中再結晶,生成11.13 克褐色固態之純氯代丙二酸醛。13C NMR (D6· DMSO以 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐] 492959 A7 B7 五、發明説明(26 ) ppm 表示):113, 175 (寬) 由氣乙醯氯中製備
Cl DMF (C〇CI): H20
NaOH 〇〇ι^Λ
H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ONa Arnold (Collect. Czech. Chem. Commun. 1961,26,3051)提及 藉由氯乙酸與衍生自P〇C13和DMF之威士美爾(Vilsmeyer) 試劑反應,形成3-二甲基胺基-2-氯-丙二酸。3-二甲基胺 基-2-氯-丙二酸之鋼鹽係Arnold製備氯代丙二酸酸之步驟 的變化和延伸。 在l〇°C下,將草醯氯(2δ0毫升,3.2莫耳)加至1000毫 升DMF内。反應極容易釋放出熱量,而且形成很多沉澱 物。經2小時熟化後,加入氯乙醯氯(110毫升,1.4莫 耳),而且費時3小時將反應混合物回溫至75 °C。藉由1Η NMR等份反析顯示完全消耗氯乙醯氯,而且利用添加1 升Η20使反應混合物驟冷。將500毫升50% NaOH溶液加 入冷卻後的溶液内。加熱反應混合物至回流5小時。在冷 卻時形成沉澱物,經過濾而且以水沖洗。在氮氣氣流中乾 燥褐色固體,生成84克褐色固體(產量54%)。 -29 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492959
第87105349號專利申請案 中文補充說明書Γ90年7月
修 實例2
3· NHyNH4〇Ac
Me β'
2.0 g (6.9 mmol) 7.5 mL (7.5 mmol) 30 mL 1.5 g 4.0 g 酮化物Β 雙(三甲矽烷基)醯胺鋰 四氫嗅喃 2,3-二氯丙晞醛 醋酸銨 雙(三甲矽烷基)醯胺鋰(7·5 ; 1M於THF中)於 -50°C下逐滴加入於THF (30 mL)中之酮B,(2.0 g) 中,反應混合物回暖至周溫達1小時,以形成鋰烯醇化 物B (見通式B1),然後再冷卻至-5 0°C。加入2,3-二 氯丙烯醛(1.5 g於2 mL THF中)溶液,再使溫度回 492959 暖至室溫。1小時後’將氨氣通入溶液中,30分鐘後, 加入醋酸銨(4 g)。將反應混合物加溫至60。。達2小 時’再倒入氫氧化麵水溶液(2 Μ ; 2〇〇 mL)中。以二 氯甲垸萃取產4M2x25GmL)、乾燥(MgS〇4)、 溶劑移除獲得1,(1.30 g ; 53%)。 酉同基礙化物之合成 KHPh
^^^S02Mc
0 t-BuOK/THF
N,P-縮醛(44·38 g,97 wt%,〇 i〇〇 则丨)及碏 基苯甲越(22.14 g ’ 94 wt%,〇 113⑽)於四氯唉 喃(150 mL)中之懸浮液與異两醇(3〇〇 mL)於2^c 下,以第二丁氧化鉀(71 mL,1.6 Μ於THF中, 〇.113 m〇1)處理,歷時2小時。所得溶液陳化30分 -2- 492959 鐘,然後再以2 N鹽酸(2 00 mL)處理。將均相反應 混合物陳化1小時,然後再加熱至4 5 °C。將5 N氫氧 化鈉逐滴加入反應混合物(71 mL)中,反應混合物於 45°C下陳化1小時,然後將反應混合物冷卻至-15°C, 歷時3小時,再予過濾。將濾餅以冷ip A/水(1 : 1, 2x150 mL)清洗,然後於真空中乾燥獲得24.91 g (8 6 %產率)呈近白色固體之酮基颯化物。
實例3
二2 (3當量)、醋酸按(9當量卜與嗣基職化 虽1)<混合物,於125»c下與丙酸业
得62。/。試驗產率之佩合物i,。藉由層:_ 得49%產率所欲得之㈣卜 9析峨 -3-
Claims (1)
- 492959 月 5 年 案Θ 請本 申正 利修 專圍 ^聋 49利 3專 105請 丨7:1^-;08文 I 第中i 8 8 8 8 A B c D申請專利範圍 1. 一種製備式I化合物之方法so2r1 I 其中: R1 為 CH3 ; Ar是經單-、雙-或叁取代的吡啶基(或其N-氧化物) 其中該取代基是選自以下基團: 0)氫, (b) Ci_4 坑基’ R2是選自由F,a,Br及I所組成之群; 該方法包括· 由式A1化合物,A1 在酸性條件下,視情況於非反應性溶劑和銨試劑存在 下,與A2化合物縮合, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 492959 A B c D so2r1-2 - 申請專利範圍 Χί 〇八Ar A2 生成式I化合物。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法,其中該非反應性溶 劑是醋酸。 3. 根據申請專利範圍第1項之方法,其中Αι:是經單取代 的3 - ρ比淀基。 4. 根據申請專利範圍第1項之方法,其中 R2 是 C1 ; R1是CH3 ;及 Ar是經單取代的3-吡啶基,而且該取代基係選自氫和 C 1.3坑基。 5. —種製備可用於治療發炎和其它由環氧酶-2調節之疾 病之式I化合物的方法, s〇2R1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)492959 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 其中: R1 為 CH3 ; Ar是經單-、雙-或叁取代的吡啶基(或其N-氧化物) 其中該取代基是選自以下基團 0)氫, (b) Cm烷基, R2是選自由F,Q,Br及I所組成之群; 該方法包括: (a)由式A2化合物 XT' • S02R1 A2 在第二種非反應性溶劑存在下,與強鹼反應,生成式 B1烯醇鹽,s〇2r1 B1 其中Μ是鉀、鋰或鈉,及 3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)(b)由式B1化合物,在第三種非反應性溶劑存在 下’與式B2化合物反應其中R3是可脫離的甲苯磺醯基、甲磺醯基或鹵素,在 錢試劑存在下加熱後,生成式I化合物。 6·根據申請專利範圍第5項之方法,其中Ar是經單取代 之3-峨淀基。 7·根據申請專利範圍第5項之方法,其中 R2 是 α ; 是 ch3 ; Ar是經單取代的3-吡啶基,而且該取代基係選自氫和 Cl-3烷基。 8·根據申請專利範圍第1項之方法,其中R2是氯。 9. 根據申請專利範圍第5項之方法,其中R2是氯。 10. 根據申請專利範圍第1或5項之方法,其中按試劑是 選自氨和醋酸銨。 11. 根據申請專利範圍第5項之方法,其中該強鹼是雙(三 甲基石夕垸基)胺化麵。 12·根據申請專利範圍第5項之方法,其中該第三種非反 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 492959 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 應性溶劑是甲苯。. 13. —種如下式之化合物 s〇2r1 XT ο人Αγ 其中, R1為CH3,及 Ar是經單-、雙-或叁-取代之吡啶基(或其N-氧化 物),其中該取代基係選自Cm烷基。 14.根據申請專利範圍第13項之化合物,其中Ar是經單取 代之3- p比啶基,而且該取代基係Cu燒基。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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