TW492959B - Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors - Google Patents

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492959 、發明説明（ 本發明係關於-種製備某些抗發炎化合物之方法。該應 用尤其關於一種製備如下文所揭示之式！化合物的方法: 中邊化合物是有效的環氧酶_2抑制劑。 非類固醇類抗發炎藥物經由抑制前列腺素㈣合成腾， 而產生其大部份的抗發炎、止痛知；p # ^ , 故 人止痛和退熱活性，與抑制荷爾 冡引起的尿道收縮及某些型態的癌症生長，其亦以環氧酶 聞名。直到最近’才對環氧酶的一種型態特性有了解，此 種環氧酶，根據最初在牛精量φ ^ ^震中所確涊，係相當於環氧 酶-1或結構性酵素。最近已由盤 ^ 7 ^ ^ 一 由_、属和人類來源培養出第 二種謗導的環氧酶型態（環氧酶_2)之基因菌株，並定出其 順序列和特性。此酵素盥目前 ^ .^ η目則也可由早、鼠和人類來源培 養出&株，而且定出順序和特性環氧酶]不同。第二種型

態的環氧酶，即環氧酶·2，能快速而且輕易地經由一些I 劑，包括促細胞分裂劑、内毒素、荷爾蒙、组織介素和生 長因子謗導出來。前列腺素在扮演生理和病理角色上，一 般認為構造性酵素（環氧睡】^二 、 I承乳酶-1)疋則列腺素能在内部基層釋 放的主要原因’而且對並生理处 、理力把，例如維持胃腸完整和 腎臟血流也很重要。相反地， 」存導生成的環氧酶-2型 式’則被認為是前列腺素具有病 斤、’病理效果的主要原因，該型 能快速謗導對該些治劑，傻菸火 ^ U像發火劑、荷爾蒙、生長因子和 組織介素有反應之酵素生成。因此，環氧酶-2之選擇性抑 制劑與傳統的非類固醇類抗發炎藥相似，具有抗發炎、退 熱和止痛的特性，而且另外合. — W θ抑制何爾蒙所誘導的尿道收 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) μ^^777"0><297公楚一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

492959 A7 B7 五、發明説明（2 ) 縮，並具有有效抗癌的效果，但對於謗導一些以機制為主 的副作用之能力則變小。此種化合物尤其應該要能有效地 降低胃腸毒性，有效地降低腎臟副作用，有效地降低出血 時間，而且能使降低對阿司匹靈過敏的氣喘症人謗發氣喘 之能力。 1996年8月15日出版的W0 96/24585和1996年4月4 日出版的W0 96/10012揭示製備2-芳基-3-芳基-吡啶之方 法。如本文揭示之發明，2-芳基-3-芳基-吡啶係以簡易可 行，由容易購取之起始物質經1個步騾縮合後製成。因而 本發明令人驚訝的比先前敘述的步騾方便而且更效率，其 中2-芳基-3-芳基-吡啶係藉由一連事逐步添加芳基至中央 口比淀環内所構成。此外，本發明方法也出忽意料地好，不 但不需要昂貴的鈀試劑，而且前藝方法中麻煩的保護/去 保護序列也不需要。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1904年Dieckmann首先完成.2-氯代丙二酸醛的製備（W. Dieckmann，L. Platz，Ber. Deut· Chem. Ges. 1904，37，4638)。 1975年則充份地討論了 2-卣代丙二酸醛的化學作用（C. Reichardt 和 Κ· Halbritter，Angew. Chem. Int. Ed. 1975，14, 86)。此討論未提及利用彼等試劑合成吡啶。對於使用2-氯代丙二酸醛製備吡啶的記載只出現在最新的專利申請書 中（F. J. Urban，US 5,206,367, Pfizer 和 Brackeen，M.和 Howard， H. R·歐洲專利申請書第 89307339.5 號（EP 0 352 959) Pfizer)， 其中該氯代丙二酸醛首先轉化為2,3-二氯丙烯醛，接著與 衍生自1，3-環己烷二酮的烯胺縮合，生成產量28%的環狀 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492959 A7 B7 五、發明説明（3 ) 口比淀。 最新對p比淀合成和反應性之討論（D. Spitzner Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)第 286 至 686 頁，第 E 7b 冊，R. P. Kreher 編輯，1992 年，Georg Thieme Verlag)，並 未舉出使用由代丙二酸酸合成p比淀的實施例。硝基丙二酸 醛已與乙基-2-胺基-丁烯酸酯縮合生成5-硝基吡啶，但其 產量較低（35-50%) (J.M. Hoffman 等人，j. 〇rg. chem. 1984 年 49，193 和 Ρ· E. Fanta，J· Am· Chem· Soc· 1953, 75, 737)。使 用乙氧羰基丙二酸醛衍生物可以生成5-乙氧基吡啶（S. Torii等人，合成作用，1986年，400) 〇 發明摘要 本發明包含一種製備可用於治療發炎和其它環氧酶_2調 節疾病之式I化合物的方法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

I 本發明之詳細說明 本發明第一方面係包含一種製備可用於治療發炎和其它 由環氧酶-2調節之疾病之式I化合物的方法。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公疫） 五、發明説明（4 ) so2r1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492959 A7 B7

其中： R1是選自以下基團 (a) CH3， (b) NH2， (c) NHC(0)CF3， (d) NHCH3 ;

Ar是經單-、雙-或叁取代的苯基或吡啶基（或其N-氧化 物），其中該取代基是選自以下基團 0)氫， (b)鹵原子， (C) Ci_4坑氧基’ (d) Cm烷硫基， (e) CN， (f) Cm烷基， (g) Cl-4氟坑基’ R2是選自以下基團 -

(a) F，a，Br，I (b) CN， (c) 疊氮化合物， -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

492959 A7 B7 五、發明説明（5 ) 該方法包括： 由式A1化合物 〇 Η〇」

Al 在鉍性情況下，視情況在非反應性溶劑和銨試劑存在下 與A2化合物縮合，

S〇2R1 ----^-批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 生成式I化合物。 如同該些熟於此藝者所知，一般例子中試劑本身能提供 敗性情況。因此不需要使用非試劑酸。然而，添加酸，像 乙酸或丙酸或其它羧酸亦在本發明範圍内。 就本專利說明書之目的而言，不起反應的溶劑包括四氫 夫南、一 P惡坑’ Ci-6 fe Sf·和甲苯。 至於本專利說明書之目的，銨試劑本意欲包括氨和銨 鹽，像乙酸銨和丙酸銨。此外，銨試劑類的混合物包含於 铵試劑詞句内。 二 化合物A1對A2的莫耳比率典型上在2:1至1:2間變 化’而最好是1:1至1.5。典型上使用過量的化合物A1。 化合物A1對銨試劑之莫耳比率典型上是在ι:1至1:1〇間 -8- ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公楚

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、發明説明（6 ) 變化。反應步驟在40至180 C的溫度範園内進行較、 便，最好是由80至140。(3，而且能使反應繼續進行直到2 土 18小時内貫際完成為止，而典型上是6至I]】時 本發明第二方面包含一種製備可用於治療由環氧酶_2 ^ 節疾病之式I化合物的方法。 ^ so2r1 其中： R1是選自包含以下之基團 ⑷ ch3， (b) NH2， (c) nhc(o)cf3， (d) NHCH3 ；

Ar是經單-、雙-或叁取代的苯基或吡啶基（或其N_氧化 物），其中該取代基是選自以下基團 0)氫， (b)鹵原子， (C) Ci-4 烷氧基， -- (d) Cl-4燒硫基’ (e) CN， (f) Ci.4 坑基’ -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） --------0, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 492959 A7 B7 五、發明説明（7 ) (g) Cl-4氟燒基’ R2是選自以下基團

(a) F，a，Br，I (b) CN， (c) 疊氮化合物， 該方法包括： (a)由式A2化合物 xj 〇八八「. A2 在第二種非反應性溶劑存在下，與強鹼反應，生成式B1 烯醇醋， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

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4 B1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Μ是钟、經或鈉。 就本專利說明書的目的而言，強鹼應包括二異丙胺化 鋰、鉀或鈉，雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰、鉀或鈉，氫化 叙、#f或鈉，和胺化裡、_或鈉。 至於本專利說明書的目的，第二種不起反應的溶劑包括 四氫吱喃，二噁燒、甲苯和醚。 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492959

Α7 Β7 五、發明説明（8 ) A2化合物對鹼的莫耳比率典型上在1:1至1_:1.5間變 /、J上使用過量的驗。反應步驟在-80至40°C的溫度 、圍内進行較方便，最好是由_ 1 〇至20 ◦，而且能使反應 繼績進行，直到在1至3小時内實際完成為止；典型上為 1至2小時。 (b)由式B1化合物 S〇2R1 在第三種非反應性溶劑存在下，與B2化合物反應 ,—批衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B2 其中R3是離去基，像甲苯磺醯基、竿磺醯基或齒素。 其在按試劑存在下加熱後，生成式I化合物。 關於此反應之目的，第三種不起反應的溶劑應包括四氫 咬喃甲苯和二鳴、烷。B1化合物對2,弘二氯丙烯醛的莫 耳比率典型上在1:15至1 5:1間變化，最好是1:丨至 1.5。典型上使用過量的2，弘二氯丙烯醛。反應步驟在〇 至80 C的溫度範圍内進行較方便；最好是由2〇至5〇。〇， 而且能使反應繼續進行，直到在2至18小時内實際完成 -11 - 尽紙浪尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格 492959 A7 B7 五、發明説明（9 為止，而典型上是4至12小時。 關於本發明的兩方面，R2是^素較佳，F或α更佳， 而C1最佳。最好R3與R2相同。 關於本發明的兩方面，式1之較佳次類是其中Ar為經 單-或雙取代的吡啶。在此次類内…比啶基異構物尤其 佳〇. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 也是關於本發明各方面 R1是ch3或nh2。通常 佳，nh2則對於效果較佳。 亦關於本發明的兩方面，或1另-個較佳次類為其中 Ar係未經取代或由ch3取代。 式I化合物可用於減緩疼痛、發燒和一些情況下的發 炎，包括類風濕性發燒，與流行性感冒或其它病毒感染有 關的徵狀，普通感冒，背部下侧和頸部疼痛，經痛、頭 :、牙痛、扭傷和過勞、肌炎.、神經痛、骨膜炎、關節 炎，包括類風濕性關節炎退化性關節疾病(骨關節炎卜痛 風和關節黏連性脊椎炎'骨囊炎、燒傷，及手術後和牙科 處理後的傷。此外，此等化合物會抑制細胞增生的轉形和 轉移腫瘤生長’爾後並能用於治療癌症。式】化合物也可 用於/口療失智症，包括早衰型和衰老型失智症，而且尤其 與阿海默兹症有關的失智症（即阿海默兹失智症）。 由於=酶-2(COX_2)的活性高，和/或其選擇性比定義如 ^又之％虱酶](CO^〗）佳，因此證明式J化合物也可用 來做為另-種傳統上非類固醇抗發炎藥，特別是 -12- 本紙張尺度適财關 式I另一個較佳次類為其中 CH3對於c〇x_2的特異性較 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·

、1T _ 1 81 - - 1 I - 492959 A7 B7 五、發明説明（10 ) 此等非類固醇抗發炎藥對於患有胃潰瘍、胃炎、局部性腸 炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或胃腸受損再復發病史、胃腸 道出血、凝固障礙’包括貧血，像血内凝血酵素原過少， 嗜血桿菌或其它出血問題（包括該些與降低或損害血小板 功能有關者），腎臟疾病（如腎功能受損）；該些外科手術 前或腸用抗凝固劑的病人；以及彼等易受NSAID謗發氣 喘的病人來說是有禁忌的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物是環氧酶-2的抑制劑，因此如上文所 述，可用於治療環氧酶-2調節之疾病。此活性係藉由彼等 化合物對環氧酶-2之選擇性抑制能力優於環氧酶-1表 示。另外，有一篇評論記載，本發明之化合物治療環氧酶 調節疾病的能力可藉由測量在二十碳四婦酸、環氧酶-1或 環氧酶-2和式I化合物存在下所合成之前列腺素E2(PGE2) 的量來說明。IC50值代表需要使PGE2合成回復至與未經 抑制之控制組相比較所能獲得的50%抑制劑濃度。在說明 本方面時發現，實施例之化合物對於抑制COX-2的效果 比其抑制COX-1高出100倍以上。此外彼等並具有1 nM 至 1 mM 的 COX-2 IC50。藉由比較方法，衣普諾芬 (Ibuprofen)具有 1 mM 的 COX-2 IC50 ，而引朵美辛 (Indomethacin)之 COX-2IC50 約為 ΙΟΟηΜ。 在治療由這些環氧酶調節的任何疾病時，式I化合物可 以口服、局部、非經腸的、藉由吸入噴霧或直腸内的方式 投予含有傳統上無毒性之醫藥上可接受的載體、佐劑和調 節物的單位劑量調配物。本文中使用的非腸的術語係包括 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :下注射、靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或灌注技術。本 a明 < 化合物除了治療溫血動物，像是老鼠、大老鼠、 鬲牛羊、狗、貓等之外，對於治療人類也有效。 除非另外說明，本發明係利用以下實施例加以說明，但 郤不受限於此： 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ⑴所有的操作皆在室溫或環境溫度下完成，即在18_25它 的溫度範圍；溶劑的蒸發作用則利用旋轉 (_摘帕斯卡：⑽毫米汞柱）與達㈣的 下芫成；反應過程係由薄層色譜法（TLC)、高壓液相色層 法（HPLC)獲得結果，而反應時間僅供說明之用；熔點未經 权正，「d」指裂解；已知之溶點獲自如上文製備的彼等 物質；多晶現象可能會造成在某些製備下分離出不同熔點 的物質；全部最終產物的結構和純度是由至少以下一種技 術確足：TLC、質譜分析，核磁共振質譜分析，或微分析 數據；產量僅供說明之用；當採用NMR時，大部份診斷 的質子數據是以delta(d)值的形式，相對於四甲基二矽烷 (TMS)的百萬分之一（ppm)做為内部標準，利用指定溶劑， 在300 MHz或400 MHz測量；用作訊號形式的傳統縮寫 為·· s·單峰；d.雙峰；t·三峰；m•多峰；br.寬；等等：此 外「Ar」代表芳基訊號；化學符號具有其常有的意義；也 使用以下縮寫’· ν (容量），W—(重量），b.p·(沸點），m.p. (熔點），L (升），mL (毫升），mg (毫克），mol (莫 耳）、mmol (毫莫耳），eq (當量）。 以下纟個寫具有指定意義· -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） 492959 A7 B7 五、發明説明（12 燒基縮寫

Me =甲基 Et : =乙基 n-Pr =正丙基 i-Pr =異丙基 n-Bu =正丁基 i-Bu =異丁基 s-Bu =第二丁基 t-Bu =第三丁基 c-Pr =環丙基 c-Bu =環丁基 c-Pen : =環戊基 c-Hex : =環己基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 5-氯-3 (甲磺醯基）苯基-2- ( 3-吡啶基）-吡啶之化合物 乂〇H A 2-氯代丙二 酮B 丙酸 乙酸銨

B 酸醛

4.8 克（0.045 莫耳） 5.0 克（0.018 莫耳） 30毫升 8.4克（0·11莫耳） -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 、發明説明（13 將顯1(5·〇克），2-氯代丙二酸醛（4 8克）和乙酸銨之混合 物力ϋ ,4至130 C。以蒸餘作用去除生成的乙酸，而且在 36 C下繼續加熱15小時。利用碳酸鈉鹼化反應混合物 後，七 加入水，並以二氯甲烷（2χ15〇毫升）萃取產物。有機 相與碳反應（Dowex)，乾燥（MgS〇4)，經去除溶劑後，生成 灰白色固體的1 (3·4克，產量μ%)。 〇 (COC1) 2 OH 2-氟代丙二酸酸 乙二醯氯 甲苯 N，N-二甲基甲醯胺

PhMe

Cl 220亳克（2.1毫莫耳） 18〇毫升（2·1毫莫耳） 3亳升 2〇毫升 將Ν，Ν-二甲基甲酿胺加入含2-氣代％ 一 乳代丙一酸醛（220毫克）的 甲苯漿狀物内。添加乙二醯氯後，撸址=— 才見拌反應混合物，直到 發生完成溶解為止。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） 492959 A7 B7 五、發明説明（14 ) 酮B 雙(三曱基甲矽烷基)醯胺鋰 (溶於THF中，1 M) 四氫吱喃 於甲苯中之2,3-二氯丙酸醛 乙酸銨 500毫克(1·8毫莫耳） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.8毫升(1.8毫莫耳） 15毫升 2.1毫莫耳溶於3毫升甲苯中 1·〇克 在-78 °c下，逐滴將雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰（1.8毫 莫耳；溶於THF中，1 Μ)加至含g同B ( 500毫克）的THF (15毫升）内。反應混合物費時1小時回復至室溫，以使 由冷卻至-78 °C前形成B的烯醇鋰鹽（見B1的一般式）。加 入2,3-二氯代丙二酸醛的溶液，並使溫度回復至室溫。1 小時後，氨氣通過溶液，30分鐘後加入乙酸銨（1克）。反 應混合物費時1小時回溫至60 °C，而且倒入氫氧化鈉水 溶液（2 Μ ; 100毫升）。用二氯甲烷（2x150毫升）萃取產 物，乾燥（MgS04)和去除溶劑以獲得1 ( 500毫克；80%)。 起始物質之製備 製法1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-甲磺醯基苯基醋酸之合成

AICU -17

sch3 1) 〇DCB 2) NaOH

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492959 Μ___I_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 50.00 克(0·4〇3 莫耳，47.3 毫升） 82.43 克(0.604 莫耳，67.5 毫升） 75.13 克(0.564 莫耳） 112毫升 A7 B7 發明説明（15 ) 苯基甲基硫醚 2(FW=124.2，d=1.058) 乙基乙二醯氯(FW=136.5，d=1.222) 氯化鋁(FW=133.3) 鄰位-二氯苯(ODCB) 將乙基乙二酿氯和ODCB倒入上面裝有機械式擅;摔器的 燒瓶内，而且冷卻至0 °C。緩慢加入AICI3。添加AICI3會 釋放出熱量。利用附加漏斗逐滴加入二氨基苯基硫，費 時1.5小時。反應混合物很快地呈現暗紫色。此種加法也 會釋放出熱量。 1小時後，以HPLC測得反應已完成。在0°C時，藉由 缓慢添加300毫升IN HC1使反應驟冷。回溫至室溫後， 加入水和ODCB (各50毫升）。混合各層而且切取傲份。 以1x250毫升水沖洗有機相（底部），然後在MgS〇4上乾 燥。 此驟冷步騾也會釋放出熱量。在騾冷期間，反應混合物 由暗紫色變為淺綠色。經乾燥之ODCB溶液倒入裝有機械 攪拌之摩頓（Morton)燒瓶内。加入IN NaOH溶液（800毫 升）。激烈攪拌兩相混合物，而且加熱至50 °C。利用 HPLC .測得在2-3小時内完成水解成。直接將含水相之 產物參與沃夫·金緒納（Wolf-Kishner)反應。 -18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492959 A7 B7 五、發明説明（16 ) 4-(甲硫基）笨基乙酸 sch3

+ h2nnh2 3 OH SCH.q

Η於INNaOH溶液中） 胼(FW=32.1，水中佔35重量％) NaOH (5N 溶液） (0.402 莫耳） 206.14 克(204 毫升） 5毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將肼和NaOH倒入裝有機械攪拌之摩頓燒瓶内。在加熱 肼溶液至75 °C後，費時35-40分鐘加入溶有L之NaOH溶 液。添加完成時，使反應混合物回流5天。HPLC顯示在 此時反應約完成95%。在24小時内起始物質大部份被消 耗掉，但第3尖峰需花數天才能變為i。以濃HC1使反應 酸化至酸鹼值=1.5，而且以 EtOAc萃取（1x750 毫升和 1x250毫升）。含有機相之結合產物係以 2x250毫升 1N HC1沖洗。 在酸化作用時，反應混合物變成淺黃色。 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492959 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（17 ) 4-(甲基石簧酷基）苯基乙酸 sch3 Λ + Na2W〇4.2H2〇+孟管身化 —OH 4-(甲硫基)苯基乙酸4 (FW=182.3) Na2W04 · 2H20 (FW=329.9) 季銨氯化物336 (FW=404) 過氧化氫(FW=34.0，水中佔30重量％) 136克(1.200莫耳，123毫升) 將(來自以上反應，溶於EtOAc)，季録氯化物336和 Na2W〇4 · 2H20 (溶解於約15毫升H2〇中）倒入裝有機械攪 拌之燒瓶内。利用附加漏漏斗費時約30分鐘以上，缓慢 加入過氧化氫。以HPLC確認反應是否完成。用2x400毫 升H2〇沖洗反應，而且在MgS04上乾燥。定量有機層中 的產物生成61.29克圣（獲自二氨基苯基硫的產量為 71%)。一旦濃縮溶液後，沉澱出白色固體。過濾漿狀 物，並以己烷沖洗。回收49.02克i (57%獲自二氨基苯 基硫）。 以伊孩諾-克菜辛（Ivanov-Claisen)縮合作用製備 h2〇2 S〇2CH3 EtOAc

OH (0·4〇2 莫耳） 2.64 克(0.008 莫耳） 8.〇8 克(0.〇2〇 莫耳） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492959 A7 B7五、發明説明（18 ) 1_(3_ρ比咬基）-2- (4-甲石黃酿基笨基乙基-1-酉同,S02Me t-BuMgCI ^wS〇2Me

COOH

CIMgO OMgCI

HCI rx^^S02Me

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 獲自乙基菸酸和4-甲磺醯基苯基乙酸之4-甲磺醯基芊基- 3- 口比 < 酉同 4- 甲磺醯基苯乙酸（MW二217) 10克（46.7毫莫耳） 第三丁基氯化鎂（1N/THF) 128.11毫升（128.11毫莫耳） 乙基菸酸（MW=151.2 ; d=1.107) 5·54 毫升（39.4 毫莫耳） THF 400毫升 苯基乙酸在氮氣下溶解於THF。費時5分鐘以上將1.9 當量（88.73毫升）的第三丁基氯化鎂加至溶液中。反應會 釋放出熱量。溫度由20 °C上升至50 °C。添加第一個當量 之第三丁基氯化鎂後，溶液變為紅色。 反應溫度維持在50 °C。1小時後，加入0.5當量乙基菸 酸。溶液變為黃色，而且形成白色沉澱物。1小時後，在 50 °C時加入0.5當量第三丁基氯化鎂。溶液變為紅色。利 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492959 A7 B7 五、發明説明（19 ) 用0.25當量，0.125當量，0.0625當量的乙基菸酸和第三 丁基氯化鎂重覆此添加順序。每次添加間隔1小時，以使 反應混合物熟化。 最後一次添加後，利用2N氫氯酸（100毫升）加進反應 混合物並激烈攪捽使反應驟冷。當在氫氯酸中攪拌時，底 部的反應混合物固體會溶解並起泡。 以碳酸新調整反應混合物之水相酸驗值在1 〇。LC分析 顯示酮產量為91%。 4-曱磺醯基苯醛之製備 本製備係遵循Ulman JOC步騾，第4691頁（1989)。 獲自4-氟苯醛之4-甲磺醯基笨醛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

4-氟苯醛（MW=124.11 ; d=1.157) 23·3 毫升（217 毫莫耳） 甲基亞磺酸，鈉鹽（MW=102.09) 24.23克（237毫莫耳） 甲基亞颯 170毫升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將試劑加至甲基亞颯内，而且加熱至130°C，費時18 小時。甲基亞磺酸鈉鹽在室溫下部份不溶，但在130 °C時 成為溶液。溶液中沉殿出氟化鋼。倒入300毫升水至反應 混合物内沉澱出白色固態產物。過濾反應混合物。以1〇〇 毫升水和2x50毫升甲醇沖洗回收的產物以去除甲基亞 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492959 A7 B7 五、發明説明（ 20 颯，於減壓下蒸發產物中的溶劑，生成39.9克白色粉末 狀的 2 (分離出的產量為 86%)。C13-NMR (CDC13) : 44.33, 128.25, 130.43, 139.70, 145.38, 190.72。 獲自4-氯苯醛之4-甲磺醯基笨醛

OHC jQc，

MeS〇2Na

DMSO

OHC J〇r S02Me 4-氯苯醛（MW=140.57) 甲基亞磺酸，鈉鹽（MW=102.09) 曱基亞石風 6.31克（45毫莫耳） 7·5克（74毫莫耳） 50毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將試劑加至甲基亞颯内，而且加熱至130°C，費時18 小時。 甲基亞磺酸鈉鹽在室溫下部份不溶，但在130 °C時成為 溶液。溶液中沉澱出氯化鈉。倒入100毫升水至反應混合 物内沉澱出白色固態產物。過濾反應混合物。以50毫升 水和2x25毫升甲醇沖洗回收的產物以去除甲基亞颯，於 減壓下蒸發產物中的溶劑，生成5.1克白色粉末狀的4-甲 磺醯基苯醛（分離出的產量為62% )。 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492959 A7 B7 五、發明説明（21 ) 哈語/威汀（Hornor/Witting)路徑製備 1- ( 3 - 口比淀）-2- ( 4-甲石籥 酿基苯基）-乙基_ 1 _酉同

U

NH 2 + Η

ΒΟΗ σ

Ref ^ H. Zimmer, J. P. Bercz, Liebigs Ann. Chem. 1965，686，107-114。 苯胺 89.4克（0.96莫耳） 3-吡啶羧醛 102.8克（0·96莫耳） 乙醇 150毫升 二苯基亞磷酸鹽 224.7克（0.96莫耳） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在〇 °C時，將溶有苯胺之溶液（50毫升）加至溶有3-吡 啶羧醛之溶液（100毫升）内。2小時後，加入二苯基亞磷 酸鹽，並於室溫下持續攪拌18小時。加入甲基第三丁醚 (400毫升）以進一步使產物沉澱，過濾後，沖洗（MTBE)， 且在真空下乾燥，生成320克白色固態之吡啶基-胺基二 苯亞磷酸鹽（80%)。13TNMR(CDC13):

1· 10%K〇H/Me〇H THF 2. ^^.S02Me

OHcO 3. HC1 (7jc溶液） •24- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

〇、、D/〇Ph p、〇Ph PhNH

492959 A7 B7 五、發明説明（22 ) 0比咬基-胺基二苯基騰酸鹽 10% 溶有 KOH 之 MeOH 四氫吱喃 4-甲磺醯基苯醛 14.0 克（ 0.034 莫耳） 23毫升（0.04莫耳） 150毫升 5.6克（0.03莫耳） 在45 °C下，費時10分鐘，將10% KOH/Me〇H (23毫升） 加至溶有膦酸（14.0克）之四氫吱喃溶液内。再10分鐘後 一次加入苯趁，而且1小時後使反應混合物回復至環境溫 度。加入氫氯酸水溶液（2N，100毫升），而且靜置溶液 18小時。加入EtOAc (200毫升）和水（200毫升），並丟棄 有機層。以碳酸鈉沖洗酸層使其驗化（pH=9)，而且以二氯 甲烷（2x150毫升）萃取。結合有機層，乾燥（MgS04)和濃 縮。以己坑研制生成淺黃色固怨之4-甲橫酿基爷基-3- 口比 啶酮（6.3 克，76%)。13-C NMR (D-6 DMSO) : 196.4，153.6， 149.4，140.8，139.1, 135.7，131.5，130.9，126.8，123.9，44·6 和 43.5 ppm °

U NH,

〇^D.〇Ph H(0)P(0Ph)2 i、〇Ph PhNH- EtOH

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

10% KOH/MeOH THF SO^Me

2. ^.S02Me 〇HC人J 3.HC1 (水溶液) hr -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 492959 A7 B7 五、發明説明（23 )苯胺 3 - 口比淀叛酸 甲醇 二苯基亞磷酸鹽 10% 溶有 KOH 之 MeOH 4-甲磺醯基苯醛 4·47 克（〇.〇5 莫耳） 5·36 克（〇·05 莫耳） 1〇毫升 11’2 克（〇·〇5 莫耳） 28毫升（〇·〇5莫耳） 8.3克（〇·45莫耳） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 在〇 °c下，將溶有苯胺之甲醇溶液（5毫升）加至溶有3_ 叶匕呢叛酸之甲醇溶液（5毫升）内。2小時後，加入二苯基 亞磷酸鹽，並於室溫下持續攪拌18小時。加入thF (100 晕升）’並使反應冷卻至-40。(：。加入10% KOH /曱醇（28 笔升）’而且30分鐘後加入4-甲磺醯基苯醛（8.3克）。使 反應回復至室溫，而且攪拌18小時。加入EtOAc (200毫 升）和水（200毫升），並去除有機層。以碳酸鈉沖洗酸層使 其鹼化（pH=9)，而且以二氯甲烷（2x150毫升）萃取。結合 有機層，乾燥（MgS04)和濃縮。以己烷研制生成淺黃色固 態之4-甲磺醯基芊基-3-吡啶酮（9.7克；71%)。 製備氯代丙二酸酸 有一些路徑可用於製備氯代丙二酸醛。虫^1，2,3,3-五氪丙烷絮借 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492959 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24

CI

KOH, EtOH C12HC^CHC12

Cl cihc^chci2 h2s〇4, h2〇

C1^H ΌΗ 詳細實驗係發表於 Houben-Weyl-Muller: Methoden der Organischen Chemie，第 4 版，第 7/1 冊，Thieme Verlag， Stuttgart，1954，第119頁。起始物質1，1，2,3,3-五氯丙烷係 由Pfaltz和Bauer上市販售。 由黏氯酸製備

Ck XOOH cr cho

PhHN ci

H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

PhNH 2

NPh v PhHN h2〇

NaOH

OH 以下步驟係稍加改變了 Dieckmann之原始步驟（Ber. Deut. Chem. Ges. 1904, 37, 4638)。 - 黏氯酸 苯胺 水 50.0 克（0·30 莫耳） 54毫升（0.60莫耳） 1000毫升 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492959 A7 B7 五、發明説明（25 ) 在85 °C時，費時30分鐘，將黏氯酸以小部份的方式加 入溶有苯胺之水溶液的燒瓶内並激烈攪拌。在添加黏氯酸 時，出現黃色，但很快就消失了。維持反應混合物呈多相 狀態，而且30分鐘加熱指示反應完成後以等份過濾。 在90 °C加熱反應混合物60分鐘，冷卻至50 °C而且過 濾。以50毫升2N HC1和100毫升H20沖洗濾餅。在氮氣 氣流下乾燥產物，生成57克灰白色固態之（產量100%)的 3-醯苯胺基-2-氯-丙二酸。13C NMR (D-6 DMSO以ppm表 示）·· 108, 117, 124, 129, 140, 147, 182。 3-醯苯胺基-2-氯-丙二酸 57克（0.30莫耳） 5N NaOH溶液 120毫升（0.6莫耳） 將120毫升溶有3-醯苯胺基-2-氯-丙二酸之5N NaOH溶 液加熱製100 °C費時90分鐘。以每次50毫升MTBE萃取 暗黑色溶液兩次。 第一次有機沖洗去除了溶液中大部份的暗黑色，而第二 次有機沖洗則只使溶液顏色稍微變淡。 一旦冷卻水相，形成結晶沉澱物。此產物即是3-氯化 丙二酸醛之鈉鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由添加60毫升37% HC1溶液使水相酸化。萃取水相 (MTBE/THF 50/50，總共400毫升），而且在MgS04上乾燥 結合之有機相。以Darco G60處理並通過Si〇2塞子過濾、 後，蒸發溶液，生成19.6克（總產量62% )暗色固態之氯 代丙二酸醛。由約10毫升MTBE中再結晶，生成11.13 克褐色固態之純氯代丙二酸醛。13C NMR (D6· DMSO以 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐] 492959 A7 B7 五、發明説明（26 ) ppm 表示）：113, 175 (寬） 由氣乙醯氯中製備

Cl DMF (C〇CI): H20

NaOH 〇〇ι^Λ

H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ONa Arnold (Collect. Czech. Chem. Commun. 1961，26，3051)提及 藉由氯乙酸與衍生自P〇C13和DMF之威士美爾（Vilsmeyer) 試劑反應，形成3-二甲基胺基-2-氯-丙二酸。3-二甲基胺 基-2-氯-丙二酸之鋼鹽係Arnold製備氯代丙二酸酸之步驟 的變化和延伸。 在l〇°C下，將草醯氯（2δ0毫升，3.2莫耳）加至1000毫 升DMF内。反應極容易釋放出熱量，而且形成很多沉澱 物。經2小時熟化後，加入氯乙醯氯（110毫升，1.4莫 耳），而且費時3小時將反應混合物回溫至75 °C。藉由1Η NMR等份反析顯示完全消耗氯乙醯氯，而且利用添加1 升Η20使反應混合物驟冷。將500毫升50% NaOH溶液加 入冷卻後的溶液内。加熱反應混合物至回流5小時。在冷 卻時形成沉澱物，經過濾而且以水沖洗。在氮氣氣流中乾 燥褐色固體，生成84克褐色固體（產量54%)。 -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492959

第87105349號專利申請案 中文補充說明書Γ90年7月

修 實例2

3· NHyNH4〇Ac

Me β'

2.0 g (6.9 mmol) 7.5 mL (7.5 mmol) 30 mL 1.5 g 4.0 g 酮化物Β 雙(三甲矽烷基)醯胺鋰 四氫嗅喃 2,3-二氯丙晞醛 醋酸銨 雙（三甲矽烷基）醯胺鋰（7·5 ; 1M於THF中）於 -50°C下逐滴加入於THF (30 mL)中之酮B，（2.0 g) 中，反應混合物回暖至周溫達1小時，以形成鋰烯醇化 物B (見通式B1)，然後再冷卻至-5 0°C。加入2,3-二 氯丙烯醛（1.5 g於2 mL THF中）溶液，再使溫度回 492959 暖至室溫。1小時後’將氨氣通入溶液中，30分鐘後， 加入醋酸銨（4 g)。將反應混合物加溫至60。。達2小 時’再倒入氫氧化麵水溶液（2 Μ ; 2〇〇 mL)中。以二 氯甲垸萃取產4M2x25GmL)、乾燥（MgS〇4)、 溶劑移除獲得1，（1.30 g ; 53%)。 酉同基礙化物之合成 KHPh

^^^S02Mc

0 t-BuOK/THF

N，P-縮醛（44·38 g，97 wt%，〇 i〇〇 则丨）及碏 基苯甲越（22.14 g ’ 94 wt%，〇 113⑽）於四氯唉 喃（150 mL)中之懸浮液與異两醇（3〇〇 mL)於2^c 下，以第二丁氧化鉀（71 mL，1.6 Μ於THF中， 〇.113 m〇1)處理，歷時2小時。所得溶液陳化30分 -2- 492959 鐘，然後再以2 N鹽酸（2 00 mL)處理。將均相反應 混合物陳化1小時，然後再加熱至4 5 °C。將5 N氫氧 化鈉逐滴加入反應混合物（71 mL)中，反應混合物於 45°C下陳化1小時，然後將反應混合物冷卻至-15°C， 歷時3小時，再予過濾。將濾餅以冷ip A/水（1 : 1， 2x150 mL)清洗，然後於真空中乾燥獲得24.91 g (8 6 %產率）呈近白色固體之酮基颯化物。

實例3

二2 (3當量）、醋酸按（9當量卜與嗣基職化 虽1)<混合物，於125»c下與丙酸业

得62。/。試驗產率之佩合物i，。藉由層：_ 得49%產率所欲得之㈣卜 9析峨 -3-

Claims (1)

1. 492959 月 5 年 案Θ 請本 申正 利修 專圍 ^聋 49利 3專 105請 丨7:1^-;08文 I 第中i 8 8 8 8 A B c D

   申請專利範圍 1. 一種製備式I化合物之方法

   so2r1 I 其中： R1 為 CH3 ; Ar是經單-、雙-或叁取代的吡啶基（或其N-氧化物） 其中該取代基是選自以下基團： 0)氫， (b) Ci_4 坑基’ R2是選自由F，a，Br及I所組成之群； 該方法包括· 由式A1化合物，

   A1 在酸性條件下，視情況於非反應性溶劑和銨試劑存在 下，與A2化合物縮合， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 492959 A B c D so2r1

   -2 - 申請專利範圍 Χί 〇八Ar A2 生成式I化合物。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該非反應性溶 劑是醋酸。 3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中Αι:是經單取代 的3 - ρ比淀基。 4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中 R2 是 C1 ; R1是CH3 ;及 Ar是經單取代的3-吡啶基，而且該取代基係選自氫和 C 1.3坑基。 5. —種製備可用於治療發炎和其它由環氧酶-2調節之疾 病之式I化合物的方法， s〇2R1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）

   492959 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 其中： R1 為 CH3 ; Ar是經單-、雙-或叁取代的吡啶基（或其N-氧化物） 其中該取代基是選自以下基團 0)氫， (b) Cm烷基， R2是選自由F，Q，Br及I所組成之群； 該方法包括： (a)由式A2化合物 XT' • S02R1 A2 在第二種非反應性溶劑存在下，與強鹼反應，生成式 B1烯醇鹽，

   s〇2r1 B1 其中Μ是鉀、鋰或鈉，及 3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

   (b)由式B1化合物，在第三種非反應性溶劑存在 下’與式B2化合物反應

   其中R3是可脫離的甲苯磺醯基、甲磺醯基或鹵素，在 錢試劑存在下加熱後，生成式I化合物。 6·根據申請專利範圍第5項之方法，其中Ar是經單取代 之3-峨淀基。 7·根據申請專利範圍第5項之方法，其中 R2 是 α ; 是 ch3 ; Ar是經單取代的3-吡啶基，而且該取代基係選自氫和 Cl-3烷基。 8·根據申請專利範圍第1項之方法，其中R2是氯。 9. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中R2是氯。 10. 根據申請專利範圍第1或5項之方法，其中按試劑是 選自氨和醋酸銨。 11. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中該強鹼是雙（三 甲基石夕垸基）胺化麵。 12·根據申請專利範圍第5項之方法，其中該第三種非反 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 492959 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 應性溶劑是甲苯。. 13. —種如下式之化合物 s〇2r1 XT ο人Αγ 其中， R1為CH3，及 Ar是經單-、雙-或叁-取代之吡啶基（或其N-氧化 物），其中該取代基係選自Cm烷基。 14.根據申請專利範圍第13項之化合物，其中Ar是經單取 代之3- p比啶基，而且該取代基係Cu燒基。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）