TWI605837B

TWI605837B - Pharmaceutical composition containing water-insoluble drug and pharmaceutical preparation

Info

Publication number: TWI605837B
Application number: TW101102465A
Authority: TW
Inventors: Hiromasa Ohmori; Shin Sugimoto
Original assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2011-01-27
Filing date: 2012-01-20
Publication date: 2017-11-21
Also published as: KR20140005930A; CN108524445A; TW201309344A; JPWO2012102362A1; RU2013139558A; CN103338789A; JP5906195B2; RU2678587C2; WO2012102362A1; KR101947198B1

Description

含有水難溶性藥物之醫藥組成物及醫藥製劑

本發明係關於一種含有離子交換樹脂等水難溶性藥物之醫藥組成物。

先前，離子交換樹脂係用作各種疾病之預防、治療藥。例如，分別於高鉀血症中使用陽離子交換樹脂(聚苯乙烯磺酸鈣、聚苯乙烯磺酸鈉等)，於高膽固醇血症或高磷酸血症中使用陰離子交換樹脂(膽苯烯胺(cholestyramine)等)。

但是，由於聚苯乙烯磺酸鈣或聚苯乙烯磺酸鈉所代表之離子交換樹脂通常不溶於水，故而有獨特之口感(粗澀感)。

相對於此，作為含有上述聚苯乙烯磺酸鈣之醫藥組成物，提出有散劑、乾糖漿劑(專利文獻1)等粉末狀製劑；內服用凝膠劑(專利文獻2)之劑形者。又，作為上述之散劑及乾糖漿劑，市售有含有聚苯乙烯磺酸鈣5 g之獨立包裝(例如，Kalimate(註冊商標)散、Kalimate(註冊商標)乾糖漿92.59%)，作為內服用凝膠劑，市售有每個膠杯中裝入凝膠劑25 g(含有聚苯乙烯磺酸鈣5 g)者(例如，Argamate(註冊商標)20%凝膠25 g)。

又，上述散劑係1天將15～30 g(以聚苯乙烯磺酸鈣計為15～30 g)分2～3次且1次量懸浮於水30～50 mL中而經口投予，乾糖漿劑係1天將16.2～32.4 g(以聚苯乙烯磺酸鈣計15～30 g)分2～3次且1次量懸浮於水30～50 mL中而經口投予，內服用凝膠劑係1天將75～150 g(以聚苯乙烯磺酸鈣計15～30 g)分2～3次經口投予。

另一方面，關於含有聚苯乙烯磺酸鈉之醫藥組成物，已知有散劑、乾糖漿劑之劑形者，市售含有聚苯乙烯磺酸鈉5 g之散劑之獨立包裝或含有乾糖漿劑3.27 g之獨立包裝(例如，Kayexalate(註冊商標)散、Kayexalate(註冊商標)乾糖漿76%)。

上述散劑係1天將30 g(以聚苯乙烯磺酸鈉計30 g)分2～3次且1次量懸浮於水50～150 mL中而經口投予，乾糖漿劑係1天將32.94 g(以聚苯乙烯磺酸鈉計30 g)分2～3次且1次量懸浮於水50～150 mL中而經口投予。

又，市售含有膽苯烯胺之散劑(例如，Questran(註冊商標)粉末44%)。作為通常服用量，該散劑係1天2～3次、1次將9 g(以膽苯烯胺無水物計4 g)懸浮於水約100 mL中而服用。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開2000-103739號公報

[專利文獻2]國際專利公開第WO99/020247號

但是，上述散劑或乾糖漿劑中之任一者每次服用時，均需於服用時懸浮於水中，故必需準備水及容器，有繁雜之處。

另一方面，由於內服用凝膠劑係裝入膠杯中，故於服用時需使用調羹等，又，由於膠杯本身體積大，進而於攜帶複數個時變得較重，故十分不便於攜帶。

於如上所述之背景下，近年來，期望改善含有水難溶性藥物之醫藥組成物之服藥順從性之新方法，或服藥順從性之進一步之提高。

即，本發明之課題在於提供給一種改善服藥順從性之含有水難溶性藥物之醫藥組成物。

本發明者等人經努力研究，結果發現：藉由使含有水難溶性藥物之醫藥組成物中含有纖維素衍生物，不僅使因水難溶性藥物所引起之粗澀感減輕、口感柔和，亦使懸浮、分散穩定性提高。

因此，本發明提供一種含有水難溶性藥物及纖維素衍生物之醫藥組成物。

本發明之醫藥組成物不僅因水難溶性藥物所引起之粗澀感較少、口感柔和，且具有優異之懸浮、分散穩定性。

本發明之醫藥組成物之特徵在於含有水難溶性藥物及纖維素衍生物。首先，針對本發明中所使用之水難溶性藥物進行說明。

＜水難溶性藥物＞

水難溶性藥物係指對水之溶解度較低之藥物，具體而言，係指以第十五版修正版日本藥典之通則所規定之「溶解性」中「幾乎不溶」或「極難溶」之藥物。即，本發明中所使用之所謂難溶性藥物，係指藥物為固體之情形時，於製成粉末後，放入水中，並於20±5℃下每隔5分鐘將其猛烈震盪混合30秒鐘時，於30分鐘以內溶解藥物1 g所需之水量為1000 mL以上者。

作為如上所述之水難溶性藥物，除離子交換樹脂以外，可舉出：阿奇黴素水合物、乙醯唑胺、乙醯螺旋黴素、醋磺己脲、阿西美辛、阿折地平、阿托伐他汀鈣水合物、阿那曲唑、鹽酸胺碘酮、氨利酮、雙性黴素B、阿莫沙平、烯丙雌醇、阿爾法骨化醇、阿普唑侖、阿苯達唑、阿明洛芬、別嘌呤醇、安吡昔康、安普那韋、胺來呫諾、異丁司特、咪達那新、吲噠帕胺、烏拉地爾、依西美坦、艾司唑侖、依託泊苷、依曲替酯、依替唑侖、依諾沙星、依巴斯汀、依法韋侖、依普利酮、依維莫司、鹽酸依福地平、鹽酸埃羅替尼、恩他卡朋、恩前列素、異乙諾酮、金諾芬、奧氮平、奧諾前列素、奧美沙坦酯、昂丹司瓊、卡麥角林、卡巴氮平、馬來酸卡匹帕明、卡維地洛、卡波醌、卡莫氟、坎地沙坦酯、誇西泮、克拉黴素、格列吡脲、灰黃黴素、格列丁唑、格列美脲、氯噁唑侖、甲酮氮平、氯噻酮、吉米沙星、沙喹那韋、紮魯司特、柳氮磺胺吡啶、環孢靈、雙嘧達莫、交沙黴素、丙酸交沙黴素、西尼地平、西洛多辛、辛伐他汀、司帕沙星、螺哌隆、螺內酯、托西酸舒他西林、舒噻美、頭花千金藤鹼、頭孢妥侖匹酯、頭孢布烯、頭孢地尼；頭孢泊肟酯、頭孢呋辛酯、塞曲司特、塞來昔布、佐替平、索布佐生、佐米曲普坦、他克莫司水合物、他米巴羅汀、檸檬酸他莫昔芬、丹曲洛林鈉水合物、替諾昔康、鹽酸替莫普利、泰利黴素、替米沙坦、甲磺酸托氟沙星、托拉塞米、三唑侖、胺苯喋啶、曲帕胺、馬來酸三氟拉、曲洛司坦、托芬那酸、維生素A酸、曲匹布通、檸檬酸托瑞米芬、那格列奈、奈哌地爾、萘丁美酮、甲磺酸奈非那韋、戊四醇煙酸酯、尼普洛爾、硝甲西泮、尼伐地平、奈韋拉平、奈莫必利、醋酸帕拉米松、纈沙坦、鹵沙唑侖、鹽酸吡格列酮、比卡魯胺、匹伐他汀鈣、匹莫齊特、匹莫苯、吡咯他尼、吡羅昔康、吡咯酸、氟骨三醇、非那利得、非諾貝特、非洛地平、苯丙氨酯、布可隆、布美他尼、普勞諾托、普拉西冸、鹽酸哌唑、普魯司特水合物、撲米酮、氟二氮平、氟他唑侖、氟托西泮、氟硝西泮、癸酸氟奮乃靜、普盧利沙星、丙穀胺、馬來酸丙谷美辛、海蔥次苷、利尿磺胺、哌氰、溴西泮、海苯酸異丙、亞甲基二水楊酸異丙；鹽酸貝尼地平、匹莫林、苯甲基氫氯噻、福沙那偉鈣水合物、波生坦水合物、聚普瑞鋅、伏立康唑、富馬酸福莫特羅水合物、馬吲哚、馬洛替酯、米索前列醇、美沙唑侖、美雄諾龍、甲基潑尼松龍、甲氧沙林、維生素K2、甲芬那酸、美洛昔康、檸檬酸莫沙必利、莫苯唑酸、拉呋替丁、雷馬曲班、鹽酸雷洛昔芬、蘭索拉唑、利培酮、利托那韋、利魯唑、來曲唑、瑞巴派特、瑞吡司特、來氟米特、羅紅黴素、羅他黴素、鹽酸洛非帕明、氯雷他定、氯甲西泮等。再者，該等可單獨使用亦可使用2種以上。

於上述水難溶性藥物之中，較佳為離子交換樹脂。作為離子交換樹脂，可舉出陰離子交換樹脂、陽離子交換樹脂。

作為陰離子交換樹脂，例如可舉出：考來替蘭、膽苯烯胺、鹽酸司維拉姆等。

又，作為陽離子交換樹脂，例如可舉出：聚苯乙烯磺酸鉀、聚苯乙烯磺酸鈉等聚苯乙烯磺酸鹽；聚卡波非鈣等。

於如上所述之離子交換樹脂之中，就每1次之服用量方面而言，較佳為聚苯乙烯磺酸鹽、膽苯烯胺、鹽酸司維拉姆，特佳為聚苯乙烯磺酸鹽。

又，水難溶性藥物之粒度並無特別限定，但藉由使粒度較小，可進一步減輕因水難溶性藥物所引起之粗澀感。例如，於使用聚苯乙烯磺酸鹽之情形時，粒度較佳為5～100 μm左右。

水難溶性藥物之含量只要根據每1天之服用量或獨立包裝(投予單元)中之含量而適當研究決定即可。

將每1次之服用量設為水難溶性藥物之自由體，上述之含量例如為0.05～50 g左右(較佳為0.1～30 g)之量。

具體而言，於使用考來替蘭作為上述水難溶性藥物之情形時，每1次之服用量係成為考來替蘭1.5 g左右之量。

又，於使用膽苯烯胺之情形時，每1次之服用量係成為膽苯烯胺無水物4 g左右之量。

又，於使用鹽酸司維拉姆之情形時，每1次之服用量係成為鹽酸司維拉姆1～3 g左右之量。

又，於使用聚苯乙烯磺酸鹽之情形時，每1次之服用量係成為聚苯乙烯磺酸鹽5 g左右之量。

又，於使用聚卡波非鈣之情形時，每1次之服用量係成為聚卡波非鈣0.5～1 g左右之量。

相對於醫藥組成物整體，水難溶性藥物之較佳之含量為1～60質量%，更佳為5～40質量，特佳為8～30質量%。

＜纖維素衍生物＞

繼而，對本發明中所使用之纖維素衍生物進行說明。藉由含有該纖維素衍生物，而使粗澀感減輕、口感柔和，且使懸浮、分散穩定性提高。

作為上述纖維素衍生物，例如可舉出：羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC，hydroxypropylmethylcellulose)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等，該等可單獨使用或使用2種以上。其中，就口腔內中之粗澀等之減輕、柔和感或懸浮、分散穩定性方面而言，較佳為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，特佳為羥丙基纖維素、甲基纖維素。

又，纖維素衍生物之含量只要依據醫藥組成物中之水難溶性藥物之含量等適當研究決定即可，就粗澀之減輕、柔和感及懸浮、分散穩定性方面而言，相對於醫藥組成物整體，較佳為0.005～15質量%左右，更佳為0.01～5質量%，特佳為0.05～2質量%。

作為本發明之醫藥組成物，較佳為除上述水難溶性藥物及纖維素衍生物以外亦含有源自天然之多糖類或明膠者。

＜源自天然之多糖類＞

源自天然之多糖類並無特別限定，例如可舉出：阿拉伯膠、海藻酸鈉、α化澱粉、卡德蘭多糖、角叉菜膠(κ-角叉菜膠、ι-角叉菜膠、λ-角叉菜膠)、瓊脂、三仙膠、古亞膠、葡甘露聚糖、斯拉姆草仔膠、結冷膠、羅望子膠、塔拉膠、澱粉、刺槐豆膠、果膠等。再者，該等可單獨使用或使用2種以上。

該等之中，較佳為自角叉菜膠、三仙膠、刺槐豆膠、古亞膠、瓊脂中選擇之1種或2種以上。除角叉菜膠以外，藉由使用刺槐豆膠可提高醫藥組成物之彈性，藉由使用瓊脂可提高醫藥組成物之硬度。

其中，更佳為自角叉菜膠、三仙膠、刺槐豆膠中選擇之1種或2種以上，特佳為三仙膠與刺槐豆膠之組合。

源自天然之多糖類之含量只要依據醫藥組成物中之水難溶性藥物的含量等適當研究決定即可，就粗澀之減輕及柔和感方面而言，相對於醫藥組成物整體，較佳為0.01～15質量%左右，更佳為0.05～5質量%，特佳為0.1～2質量%。

本發明之醫藥組成物除上述之水難溶性藥物、纖維素衍生物及源自天然之多糖類以外，亦可含有pH值調節劑、甜味劑、香料、防腐劑等製劑添加物。該等可分別使用1種或使用2種以上。

作為上述pH值調節劑，例如可舉出：抗壞血酸、L-天冬醯胺酸鎂、苯甲酸、苯甲酸鈉、氯化鈉、稀鹽酸、檸檬酸鈣、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉、葡萄糖酸鈣水合物、酒石酸、酒石酸鈉、山梨酸、碳酸氫鈉、乳酸、乳酸鈣水合物、無水檸檬酸、無水檸檬酸鈉、無水磷酸一氫鈉、蘋果酸、磷酸氫鈣水合物、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鈣水合物、磷酸二氫鈉等。

作為上述甜味劑，例如可舉出：阿斯巴甜、液糖、果糖、果糖葡萄糖液糖、還原麥芽糖水飴、高葡萄糖水飴、糖精、糖精鈉水合物、蔗糖素、精製白糖、精製蜂蜜、山梨糖醇、山梨糖醇液、單糖漿、白糖、蜂蜜、葡萄糖果糖液糖、粉末還原麥芽糖水飴、麥芽糖醇、麥芽糖醇液、水飴等。其中，較佳為糖精、糖精鈉水合物、蔗糖素、麥芽糖醇、麥芽糖醇液、還原麥芽糖水飴、粉末還原麥芽糖水飴等。

作為上述香料，例如可舉出：橘子香料、奇異果香料、葡萄柚香料、草莓香料、櫻桃香料、果味、麝香葡萄(Muscat)香料、樹莓香料、蘋果香料、檸檬香料、焦糖香料、綠茶香料、可可香料、咖啡香料、蔗糖香料、蜂蜜香料、香草香料、胡椒薄荷香料、苦艾酒(Vermut)香料、薄荷香料、楓樹香料、優格香料等。於服用本發明之醫藥組成物時，就可將經減輕之粗澀感覺轉為水果之種子之觀點而言，較佳為奇異果香料、草莓香料或樹莓香料等。

再者，上述之香料亦可於包裝中將香料與醫藥組成物分別裝入。於該情形時，亦可製成將本發明之醫藥組成物裝入棒狀包裝等中之醫藥製劑與香料組合而成之套組。

作為上述防腐劑，例如可舉出：苯甲酸、苯甲酸鈉、聚對羥基苯甲酸丁酯、聚對羥基苯甲酸丙酯等。

繼而，對本發明之醫藥組成物之劑形等進行詳細說明。

作為上述劑形，較佳為懸浮劑。藉此，即便於每1次之服用量包含較多之水難溶性藥物(聚苯乙烯磺酸鹽、膽苯烯胺等)之情形時，亦可容易地服用。

作為如上所述之懸浮劑，可舉出服用時必需懸浮者、服用時無需懸浮者，就服藥順從性方面而言，較佳為服用時無需懸浮者。作為上述之服用時無需懸浮之懸浮劑之外觀，可舉出：軟糖狀、乳脂狀、凝膠狀、奶凍狀、布丁狀、膏狀等。該等外觀可依據其黏度、黏彈性或凝膠強度而大致區分。

於如上所述之懸浮劑之中，較佳為凝膠狀者。藉由製成上述製劑，於服用時之調製或再懸浮操作時、或於服用時即便不使用調羹等亦可服用，故而服用將通常之1次服用量獨立包裝而成者(獨立包裝)時之繁雜減少。又，由於適合於下述之管狀或棒狀等包裝，故而攜帶性亦優異，使服藥順從性提高。

本發明之醫藥組成物可依據第十五版修正版日本藥典製劑總則等中記載之公知之方法或該等記載，而進行製造、製劑化。

繼而，對將本發明之醫藥組成物進行包裝、製成醫藥製劑時之包裝形態進行說明。

於對本發明之醫藥組成物進行包裝時，於通常之操作或保存等狀態下，較佳為能夠使液狀或固體之雜質無法滲入之包裝，更佳為能夠氣密保存之包裝。包裝可使用固定形、不定形中之任一者。上述之包裝並無特別限定，較佳為管狀、SP包裝(Strip Package，條狀包裝)、棒狀(stick Package)包裝。藉由採用該等包裝形態製成醫藥製劑，可於服用時不使用調羹等開封後立即服用，使服藥順從性提高，又，與膠杯等體積易於漲大之包裝相比可獲得特別優異之攜帶性。

又，較佳為將含有水難溶性藥物之每單元服用量之醫藥組成物裝入包裝單元中。

於將本發明之醫藥組成物製成以管狀、SP包裝或棒狀包裝等進行包裝之醫藥製劑時，只要使用利用鋁箔等金屬箔或聚乙烯等公知之包裝材料中的1種或2種以上之片材，藉由公知之方法而製造即可，該包裝材料亦可設為經適當組合之多層構造。

作為使用上述2種以上之包裝材料將片材製成多層構造之方法，可舉出對該包裝材料進行層壓而製造積層片材之方法。積層片材可藉由擠出層壓、乾燥層壓、共擠出層壓、熱層壓(thermal laminate)、濕層壓、無溶劑層壓、熱層壓(heat laminate)等公知之方法而製造。再者，管狀、SP包裝或棒狀包裝用之片材亦可使用市售品。

將本發明之醫藥組成物以管狀、SP包裝或棒狀包裝等進行包裝所得之醫藥製劑係製成包含一定數量之小包裝單元，可以(pillow)枕形包裝或罐、瓶、袋等進行二次包裝等。

[實施例]

以下，利用實施例進一步具體說明本發明，但本發明並不限定於該等。

試驗例1.　凝膠狀醫藥組成物(內服液劑)之製備‧評價(1)

混合表1中記載之各成分，並使其過熱、冷卻，製備凝膠狀醫藥組成物。再者，實施例1～4及比較例1之凝膠狀醫藥組成物係利用山梨酸與檸檬酸鈉水合物將pH值調整成約5。

繼而，針對實施例1～4及比較例1～6之凝膠狀醫藥組成物，由成人男性3～20人分別服用5 g，評價口腔內之源自聚苯乙烯磺酸鈣之粗澀感、及含於口中時之醫藥組成物之硬度。

又，將上述醫藥組成物25 g利用鋁-聚乙烯製層壓膜進行棒狀包裝，於40℃下保存2個月，並以目視評價保存後1個月及2個月中之組成物之懸浮、分散穩定性(組成物中之聚苯乙烯磺酸鈣之懸浮、分散狀態)。將結果示於表1中。

比較例1～6之醫藥組成物評價如下：雖然無需咀嚼程度較柔和、粗澀感較少，但就懸浮、分散穩定性方面而言並不充分。

相對於此，實施例1～4之醫藥組成物不僅無需咀嚼程度較柔和、粗澀感較少，且具有優異之懸浮、分散穩定性。

由該結果可確認，藉由調配纖維素衍生物，粗澀感較少、維持柔和之口感，並且可提高懸浮、分散穩定性。

實施例5　凝膠狀醫藥組成物(內服液劑)

將膽苯烯胺無水物8 g、三仙膠0.24 g、刺槐豆膠0.44 g、甲基纖維素0.6 g、粉末還原麥芽糖水飴12 g、蔗糖素微量溶解、分散於水中，繼而進行過熱、冷卻，製備總量100 g之凝膠狀醫藥組成物。繼而，將所獲得之凝膠狀醫藥組成物每50 g，使用鋁-聚乙烯製層壓膜進行棒狀包裝。

實施例6　凝膠狀醫藥組成物(內服液劑)

將鹽酸司維拉姆9 g、三仙膠0.24 g、刺槐豆膠0.44 g、甲基纖維素0.2 g、粉末還原麥芽糖水飴7.2 g、山梨酸0.45 g、檸檬酸鈉水合物0.54 g、蔗糖素微量溶解、分散於水中，繼而進行過熱、冷卻，製備總量90 g之凝膠狀醫藥組成物。繼而，將所獲得之凝膠狀醫藥組成物每10 g，使用鋁-聚乙烯製層壓膜進行棒狀包裝。

(產業上之可利用性)

本發明之醫藥組成物即便長時間保存，製劑中之水難溶性藥物例如離子交換樹脂亦可穩定地保持懸浮、分散狀態。又，於分為通常之1次服用量進行包裝(分包)之情形時，無需採用體積較大之包裝形態，攜帶性優異。

因此，本發明之醫藥組成物由於服用水難溶性藥物時，無需於服用時進行製備或使用調羹等工具，故於服用將通常之1次服用量進行分包所得者(獨立包裝)時不繁雜，又隨著進行分包，獨立包裝之攜帶性亦優異，滿足服藥順從性而較為有用。

Claims

一種醫藥組成物，係含有水難溶性藥物、纖維素衍生物及源自天然之多糖類者，其中，該水難溶性藥物為聚苯乙烯磺酸鹽，該纖維素衍生物為甲基纖維素，該源自天然之多糖類為三仙膠及刺槐豆膠；劑形為懸浮劑；相對於醫藥組成物整體，水難溶性藥物之含量為1~60質量%，纖維素衍生物之含量為0.005~15質量%，源自天然之多糖類之含量為0.01~15質量%。
如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，水難溶性藥物之聚苯乙烯磺酸鹽為聚苯乙烯磺酸鈣。
一種醫藥製劑，其係對申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物進行棒狀包裝所得者。