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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten.
Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen antihypertonische Aktivität und haben die allgemeine Formel
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in der Rl Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder niedere Acylreste, R. ein geradkettiger niederer Alkylrest, ! ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und fL Wasserstoff oder ein niederer Acylrest sind.
Zu den neuen Verbindungen gehören auch die nichttoxischen Säureadditionssalze der obigen Verbindungen, bei denen pein Wasserstoffatom bedeutet. Bevorzugte Säureadditionssalze sind diejenigen der nichttoxischen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Keton der allgemeinen Formel
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in der Ra die obige Bedeutung hat und R. für niederes Alkyl steht, mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Salz der Blausäure in einem wässerigen Medium kondensiert und das dabei entstandene Hydantoinderivat der Formel
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in der Ra und R die obige Bedeutung haben, entweder (A) mittels einer starken Base in eine Verbindung der Formel
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ralsäure, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, entalkyliert und das dabei erhaltene Gemisch von Verbindungen der Formeln
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worin X das Anion einer starken Mineralsäure, insbesondere der Bromwasserstoffsäure, ist und R die obige Bedeutung hat,
als solches oder jede der Komponenten nach erfolgter Trennung zunächst mit Wasser und danach mit der wässerigen Lösung einer Base behandelt, worauf das dabei erhaltene Alaninderivat der Formel
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in der ! L die obige Bedeutung hat, gewünschtenfalls in einen Ester der Formel
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in der R und 1\ die obige Bedeutung haben, oder mit einem niederen Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in ein Acylderivat der Formel
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in der R und R3 die obige Bedeutung haben und Ac einen niederen Acylrest bedeutet, übergeführt wird, oder (B) mit einer starken Mineralsäure, vorzugsweise konzentrierter Bromwasserstoffsäure,
zu einer Verbindung der Formel
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in der R2 und X die obige Bedeutung haben, hydrolysiert und letztere gegebenenfalls
1. durch Behandlung mit einer Base bzw. einem Protonenakzeptor in eine Verbindung der Formel
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in der R2 die obige Bedeutung hat, überführt oder
2. durch Umsetzung mit einem wasserfreien niederen aliphatischen Alkohol in einen Ester der For-, mel
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in der R, und R die obige Bedeutung haben, umwandelt oder
3. mit einem niederen Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in ein Acylderivat der Formel
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überführt.
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Verbindung erzielt man eine anhaltende antihypertonische Wirkung mit höherem Blutserumspiegel an α
-Methyl-ss-(2,8-dihydroxyphenyl)-alanin, als er von < x-Methyl-ss- (2, 3-dihydroxyphenyl)-alanin selbst erzeugt wird. Andere erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind ebenfalls äusserst wirksam.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eignen sich zur Behandlung der Hypertonie bei oraler Verabfolgung in Tagesdosen von etwa 0, 15 bis etwa 6 g, vorzugsweise in Teilmengen über den Tag verteilt. Die bevorzugte Dosis liegt im Bereich von etwa 0, 3 bis 3 g/Tag. Die Verbindungen können in Gelatinekapseln mit etwa 0, 1-0, 5 g Wirkstoff oder in Form von Tabletten dargereicht werden, die ausser etwa 0, 1-0, 5 g Wirkstoff noch die üblichen Streckmittel, wie Maisstärke, Lactose, Magnesiumstearat als Schmiermittel, Geschmacksstoffe u. dgl. enthalten. Die Verbindungen können auch in wässeriger Suspension oral dargereicht werden.
Anderseits können die Verbindungen auch in steriler Lösung in geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser, in täglichen Mengen von etwa 0, 1 bis 2 g, vorzugsweise über den Tag verteilt, parenteral verabfolgt werden.
Ein weiterer Vorteil der Verbindungen ist die geringe Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen.
Eine Nebenwirkung, die bei Verabfolgung der bisher bekannten antihypertonischen Mittel beobachtet wurde, ist die Neigung, Schläfrigkeit zu verursachen. Dies beruht auf der Verringerung des Norepinephrinspiegels im Gehirn. Die Verbindung a-Methyl-ss- (2, 3-dihydroxyphenyl)-alanin verursacht nur eine sehr geringe Verminderung des Norepinephrinspiegels im Gehirn und hat daher praktisch keine Schläfrigkeit zur Folge.
Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen kann an Hand der Herstellung von oc-Me- thyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanin (VI) durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden :
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:2, 3-Dimethoxybenzaldehyd wird mit Nitroäthan in Gegenwart einer Base, wie n-Butylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, unter Rückfluss oder sonstigen, die Anwendung höherer Temperaturen gestattenden Bedingungen zu 1-(2'-Nitropropenyl)-2,3-dimethoxybenzol umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Eisen in einem sauren Medium, wie wässeriger Salzsäure, in 1- (2', 3'-Dimethoxyphenyl)-2-propanon übergeführt.
Durch Umsetzung von 1- (2', 3'-Dimethoxyphenyl)-2-propanon (I) mit Ammoncarbonat und einem wasserlöslichen Salz der Blausäure, wie Kaliumcyanid, Natriumcyanid oder Ammoniumcyanid, in einem wässerigen Medium erhält man 5-Methyl-5-(2',3'-dimethoxybenzyl)-hydantoin (II). Diese Reaktion kann entweder bei Raumtemperatur oder bei einer höheren Temperatur durchgeführt werden. Die Umsetzung erfordert bei Raumtemperatur etwa 3-4 Tage und bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 60 C etwa 12 - 24 h.
Durch Hydrolyse des 5-Methyl-5- (2', 3'-dimethoxybenzyl)-hydantoins mit konzentrierter (vorzugsweise 48%iger) Bromwasserstoffsäure bzw. mit Salzsäure oder Schwefelsäure oberhalb etwa 900C (vorzugs-
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Umsetzung mit einer Base, wie Ammoniak, Natriumbicarbonat, oder mit einem Protonenakzeptor, wie Äthylenoxyd, in die freie Aminosäure α-Methyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanin (VI) übergeführt werden. Das Hydrobromid (IV) kann auch ohne Reinigung mit wasserfreien niederen aliphatischen Alkoholen unmittelbar ohne Bildung der freien Aminosäure zu Estern des α-Methyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanins umgesetzt werden, wie nachstehend im einzelnen beschrieben wird.
Durch Umsetzung von 5-Methyl-5- (2', 3' -dimethoxybenzyl) -hydantoin (il) mit einer Base, wie Bariumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, in wässerigem Medium bei höherer Temperatur, z. B. bei Atmosphärendruck und Rückflusstemperatur (etwa loooc) oder in einer Bombe unter Druck bei etwa 150 C, erreicht man die-Umwandlung des Hydantoins in α-Methyl-ss-(2,3-dihdyroxyphenyl)-ala- nin (III). Wenn Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd als Base verwendet wird, können die in Lösung befindlichen Erdalkaliionen als Sulfat oder Carbonat ausgefällt werden, und das Produkt kann dann aus der wässerigen Lösung durch Eindampfen gewonnen werden.
Andere Methoden zur Abscheidung des Produktes aus der Lösung sind dem Fachmann geläufig.
Die Hydrolyse von α-Methyl-ss-(2,3-dimethoxyphenyl)-alanin (III) kann mit einer konzentrierten wässerigen Lösung einer starken Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, bei höheren Temperaturen (bis etwa 900C oder darüber hinaus) durchgeführt werden. Eine bevorzugte Säure ist Bromwasserstoffsäure einer Konzentration von etwa 35 bis 55%. Ausgezeichnete Ergebnisse erhält man mit 48%0figer wässeriger Bromwasserstoffsäure bei der Rückflusstemperatur von 1260C. Das unter diesen Bedingungen erhaltene Hydrolyseprodukt ist ein Gemisch, welches zum überwiegenden Anteil aus 3-Amino-3-methyl- - 8-hydroxy-3, 4-dihydrocumarin-hydrobromid (V) besteht.
Diese Verbindung ist das 6-Lacton von a-Me-
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(2, 3-dihydroxyphenyl)-alanin-hydrobromid (IV),droxyphenyl)-alanin (VI) übergeführt werden, indem man es mit Wasser und anschliessend mit einer wässerigen Lösung einer Base, wie Ammoniak oder Natriumbicarbonat, oder mit einem schwach basischen Anionenaustauschharz für eine zur Hydrolyse des 3-Amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocumarin- - hydrobromides ausreichende längere Zeitdauer (z. B. 1 h oder länger) reagieren lässt.
Die nichttoxischen Säureadditionssalze des α-Methyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanins (VI), wie das Sulfat, das Hydrochlorid und das Hydrobromid, können durch Umsetzung des et-Methyl-ss- (2. 3-di- hydroxyphenyl)-alanins mit der entsprechenden Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure bzw. Bromwasser- stoffsäure, hergestellt werden. Die Additionssalze mit Mineralsäuren lassen sich auch durch saure Hydro-
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durchgeführt werden. Höhere Temperaturen werden in Anbetracht der kürzeren Reaktionszeiten bevorzugt.
Die so erhaltenen wasserlöslichen Säureadditionssalze der Ester, z.B. das α-Methyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alaninäthylester-hydrochlorid, können durch Lösen in Wasser, Zusatz einer Base zwecks Neutralisation des Säureadditionssalzes und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organi-
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Derivaten derselben, angewendet werden.
Beispiel 1: a) 1-(2'-Nitro-1'-propenyl)-2,3-dimethoxybenzol:
Ein Gemisch aus 166 g (1, 0 Mol) 2, 3-Dimethoxybenzaldehyd, 82, 5 g (1, 1 Mol) Nitroäthan, 200 cm3
Toluol und 20 cm3 n-Butylamin wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Destillat wird durch einen Ab- scheider geleitet, in welchem die untere Wasserschicht abgetrennt und nur die organische Schicht in das
Reaktionsgefäss zurückgeführt wird. Nach 18 h hat sich die berechnete Wassermenge abgeschieden. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 200 cm3 eingeengt, dann auf 0 C gekühlt, und die Kri- stalle von 1-(2'-Nitropropenyl)-2,3-dimethoxybenzol werden abfiltriert. Ausbeute 154 ; Fp = 79-81 C. b) 1-(2',3'-Dimethoxyphenyl)-2-propanon;
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und 515 cm3 Wasser eingegeben. Das Gemisch wird unter gutem Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Im Laufe der folgenden beiden Stunden werden 260 cm3 ige wässerige Salzsäure zugesetzt, wobei das Gemisch unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Dann wird das Gemisch noch weitere 4, 5 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hierauf wird das Gemisch auf 200C gekühlt und durch eine Lage von Diatomeenerde filtriert. Das wässerige Filtrat wird mit 2,5n-Salzsäure auf einen PH-Wert von etwa 2 angesäuert. Der Filterkuchen wird viermal nacheinander mit je 135 cm3 Benzol gewaschen, und jeder Anteil wird verwendet, um das wässerige Filtrat zu extrahieren. Die vereinigten organischen Schichten werden viermal mit je 150 cm3 Wasser neutral-gewaschen.
Dann wird die organische Schicht 1 h mit 330 cnr* 10% figer wässeriger Natriumbisulfitlösung gut verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt und siebenmal mit je 150 cm3 Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase eingeengt, um das Benzol abzutreiben, wobei ein Rückstand von 122, 2 g praktisch reinem 1- (2', 3' -Dimethoxyphenyl) - -2-propanon hinterbleibt. c) 5-Methyl-5- (2', 3' -dimethoxybenzyl) -hydantoin :
Ein Gemisch aus 37 g (0, 19 Mol) des nach b) hergestellten 1-(2',3'-Dimethoxyphenyl)-2-propanons, 150 g Ammoncarbonat, 32,6 g Kaliumcyanid, 225 cnr* absolutem Äthanol und 225 cm3 Wasser wird 65 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 2 h auf 55 - 60 C erhitzt und unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen eingeengt.
Die erhaltene Kristallsuspension von 5-Methyl-5- (2', 3'-dimethoxybenzyl)- - hydantoin wird nach dem Kühlen auf Raumtemperatur filtriert. Das Produkt wird mit Wasser und Äther gewaschen und wiegt nach dem Trocknen 46, 2 g (910/0) ; Fp = 199-2010C. d) α-Methyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanin:
Ein Gemisch aus 20 g (0,0756 Mol) 5-Methyl-5-(2,3-dimethoxybenzyl)-hydrantoin und 200 cm3 48% iger wässeriger Bromwasserstoffsäure wird 44 h unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird die Bromwasserstoffsäure im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 50 cm3 ten. Butanol gelöst, die Lösung 20 min auf 600C erhitzt und das tert. Butanol im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wed 20 min in 100 cms Aceton gerührt und das unlösliche Material abfiltriert. Das in Lösung befindliche
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(2, 3-dihydroxyphenyl)-alanin-hydrobromid-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanin wird abfiltriert, zweimal mit je 10 cm3 Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 13, 1 g = 82%.
Das Rohprodukt wird in 75 cms Wasser aufgeschlämmt. In die Aufschlämmung wird Schwefeldioxyd eingeleitet, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Die klare Lösung wird mit 1 g Adsorptionskohle ("Darco G-60") bei Raumtemperatur im Verlaufe von 15 min entfärbt, die Kohle wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum auf 50 cm3 eingeengt. Das Gemisch wird 15 h bei 50C stehen gelassen, wobei a-Me- thyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanin auskristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, zweimal mit je 10 cm3 Eiswasser gewaschen und bei 1000C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 8, 3 g = 52% Fp = 2480C
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<tb> G-60"Berechnet <SEP> für <SEP> C10H13NO4 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56,86%; <SEP> H=6,20%; <SEP> N=6,63%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=56,98%; <SEP> H=6,27% <SEP> N=6,61%.
<tb>
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<tb>
4-dihydrocumarinAnalyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHOsN <SEP> ; <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 64ego; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 45%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 05%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=60,55%; <SEP> H=5,53%; <SEP> N=4,85%.
<tb>
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C12H17NO4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 60. <SEP> 24% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 16% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 44%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7. <SEP> 21%.
<tb>
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Process for the preparation of new phenylalanine derivatives
The invention relates to processes for the preparation of new phenylalanine derivatives.
The new compounds prepared according to the invention have antihypertensive activity and have the general formula
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in Rl hydrogen atoms, lower alkyl radicals or lower acyl radicals, R. a straight-chain lower alkyl radical,! a hydrogen atom or a lower alkyl radical and fL are hydrogen or a lower acyl radical.
The new compounds also include the non-toxic acid addition salts of the above compounds in which p is a hydrogen atom. Preferred acid addition salts are those of the non-toxic mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid.
The inventive method consists in that one ketone of the general formula
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in which Ra has the above meaning and R. stands for lower alkyl, condensed with ammonium carbonate and a water-soluble salt of hydrogen cyanide in an aqueous medium and the resulting hydantoin derivative of the formula
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in which Ra and R have the above meaning, either (A) into a compound of the formula by means of a strong base
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Ralsic acid, preferably hydrobromic acid, dealkylated and the resulting mixture of compounds of the formulas
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where X is the anion of a strong mineral acid, especially hydrobromic acid, and R has the above meaning,
treated as such or each of the components after separation has taken place first with water and then with the aqueous solution of a base, whereupon the resulting alanine derivative of the formula
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in the ! L has the above meaning, if desired in an ester of the formula
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in which R and 1 \ have the above meaning, or with a lower carboxylic acid anhydride in the presence of a base in an acyl derivative of the formula
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in which R and R3 have the above meaning and Ac is a lower acyl radical, is converted, or (B) with a strong mineral acid, preferably concentrated hydrobromic acid,
to a compound of the formula
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in which R2 and X have the above meaning, hydrolyzed and the latter optionally
1. by treatment with a base or a proton acceptor into a compound of the formula
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in which R2 has the above meaning, transferred or
2. by reaction with an anhydrous lower aliphatic alcohol into an ester of the formula
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in which R, and R have the above meaning converts or
3. with a lower carboxylic acid anhydride in the presence of a base into an acyl derivative of the formula
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convicted.
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Compound, a sustained antihypertensive effect is achieved with higher blood serum levels of?
-Methyl-ss- (2,8-dihydroxyphenyl) -alanine as it is produced by <x -methyl-ss- (2,3-dihydroxyphenyl) -alanine itself. Other compounds prepared in accordance with the invention are also extremely effective.
The compounds prepared according to the invention are suitable for the treatment of hypertension when administered orally in daily doses of about 0.15 to about 6 g, preferably divided into portions over the day. The preferred dose is in the range of about 0.3 to 3 g / day. The compounds can be administered in gelatin capsules with about 0.1-0.5 g of active ingredient or in the form of tablets which, in addition to about 0.1-0.5 g of active ingredient, also contain the usual extenders such as corn starch, lactose, magnesium stearate as lubricants, Flavors u. like. included. The compounds can also be administered orally in aqueous suspension.
On the other hand, the compounds can also be administered parenterally in sterile solution in suitable solvents, such as water, in daily amounts of about 0.1 to 2 g, preferably distributed over the day.
Another advantage of the compounds is the low frequency of side effects.
A side effect observed with the administration of the heretofore known antihypertensive agents is a tendency to cause drowsiness. This is due to the decrease in norepinephrine levels in the brain. The compound α-methyl-ss- (2,3-dihydroxyphenyl) -alanine causes only a very slight decrease in norepinephrine levels in the brain and therefore has practically no drowsiness as a result.
The preparation according to the invention of the new compounds can be illustrated using the preparation of oc-methyl-ss- (2,3-dihydroxyphenyl) alanine (VI) by the following reaction scheme:
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: 2,3-Dimethoxybenzaldehyde is converted to 1- (2'-nitropropenyl) with nitroethane in the presence of a base, such as n-butylamine, in an inert organic solvent such as toluene or benzene, under reflux or other conditions that allow the use of higher temperatures -2,3-dimethoxybenzene implemented. This compound is converted into 1- (2 ', 3'-dimethoxyphenyl) -2-propanone using a reducing agent, preferably iron in an acidic medium such as aqueous hydrochloric acid.
The reaction of 1- (2 ', 3'-dimethoxyphenyl) -2-propanone (I) with ammonium carbonate and a water-soluble salt of hydrogen cyanide, such as potassium cyanide, sodium cyanide or ammonium cyanide, in an aqueous medium gives 5-methyl-5- ( 2 ', 3'-dimethoxybenzyl) hydantoin (II). This reaction can be carried out either at room temperature or at a higher temperature. The reaction takes about 3-4 days at room temperature and about 12-24 hours at temperatures in the range from 50 to 60.degree.
By hydrolysis of 5-methyl-5- (2 ', 3'-dimethoxybenzyl) -hydantoin with concentrated (preferably 48%) hydrobromic acid or with hydrochloric acid or sulfuric acid above about 900C (preferably
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Reaction with a base such as ammonia or sodium bicarbonate or with a proton acceptor such as ethylene oxide can be converted into the free amino acid α-methyl-ss- (2,3-dihydroxyphenyl) -alanine (VI). The hydrobromide (IV) can also be reacted directly without purification with anhydrous lower aliphatic alcohols without formation of the free amino acid to esters of α-methyl-ss- (2,3-dihydroxyphenyl) -alanine, as will be described in detail below.
By reacting 5-methyl-5- (2 ', 3' -dimethoxybenzyl) hydantoin (II) with a base such as barium hydroxide, calcium hydroxide or sodium hydroxide in an aqueous medium at a higher temperature, e.g. B. at atmospheric pressure and reflux temperature (about 100 oC) or in a bomb under pressure at about 150 C, the conversion of the hydantoin into α-methyl-ss- (2,3-dihdyroxyphenyl) alanine (III) is achieved . If barium hydroxide or calcium hydroxide is used as the base, the alkaline earth metal ions in solution can be precipitated as sulfate or carbonate, and the product can then be recovered from the aqueous solution by evaporation.
The person skilled in the art is familiar with other methods of separating the product from the solution.
The hydrolysis of α-methyl-ss- (2,3-dimethoxyphenyl) -alanine (III) can be carried out with a concentrated aqueous solution of a strong mineral acid, such as hydrobromic acid or hydrochloric acid, at higher temperatures (up to about 90 ° C or above) . A preferred acid is hydrobromic acid at a concentration of about 35 to 55 percent. Excellent results are obtained with 48% aqueous hydrobromic acid at the reflux temperature of 1260C. The hydrolysis product obtained under these conditions is a mixture which consists predominantly of 3-amino-3-methyl- 8-hydroxy-3,4-dihydrocoumarin hydrobromide (V).
This compound is the 6-lactone of a-Me-
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(2, 3-dihydroxyphenyl) alanine hydrobromide (IV), droxyphenyl) alanine (VI) can be converted by mixing it with water and then with an aqueous solution of a base, such as ammonia or sodium bicarbonate, or with a weakly basic anion exchange resin for a longer period of time (e.g. 1 hour or longer) sufficient to hydrolyze the 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocoumarin- hydrobromide.
The non-toxic acid addition salts of α-methyl-ss- (2,3-dihydroxyphenyl) -alanine (VI), such as the sulfate, the hydrochloride and the hydrobromide, can be prepared by reacting the et-methyl-ss- (2. 3-di - hydroxyphenyl) alanine with the corresponding acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid. The addition salts with mineral acids can also be replaced by acidic hydro
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be performed. Higher temperatures are preferred in view of the shorter reaction times.
The water-soluble acid addition salts of the esters thus obtained, e.g. the α-methyl-ss- (2,3-dihydroxyphenyl) -alanine ethyl ester hydrochloride, can be prepared by dissolving in water, adding a base to neutralize the acid addition salt and extracting with a water-immiscible organic
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Derivatives thereof.
Example 1: a) 1- (2'-Nitro-1'-propenyl) -2,3-dimethoxybenzene:
A mixture of 166 g (1.0 mol) 2,3-dimethoxybenzaldehyde, 82.5 g (1.1 mol) nitroethane, 200 cm3
Toluene and 20 cm3 of n-butylamine are heated to reflux temperature. The distillate is passed through a separator, in which the lower water layer is separated and only the organic layer is in the
Reaction vessel is returned. After 18 h the calculated amount of water has separated out. The solution is concentrated to about 200 cm3 under reduced pressure, then cooled to 0 ° C., and the crystals of 1- (2'-nitropropenyl) -2,3-dimethoxybenzene are filtered off. Yield 154; M.p. = 79-81 C. b) 1- (2 ', 3'-dimethoxyphenyl) -2-propanone;
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and entered 515 cm3 of water. The mixture is heated to reflux temperature with thorough stirring.
In the course of the following two hours, 260 cm3 aqueous hydrochloric acid are added, the mixture being heated to reflux temperature with stirring. The mixture is then heated to reflux temperature for a further 4.5 hours with stirring. The mixture is then cooled to 200 ° C. and filtered through a pad of diatomaceous earth. The aqueous filtrate is acidified to a pH of about 2 with 2.5N hydrochloric acid. The filter cake is washed four times in succession with 135 cm3 of benzene each time and each portion is used to extract the aqueous filtrate. The combined organic layers are washed neutral four times with 150 cm3 of water each time.
Then the organic layer is stirred well for 1 hour with 330 cnr * 10% aqueous sodium bisulfite solution. The organic phase is separated off and washed seven times with 150 cm3 of water each time. The organic phase is then concentrated in order to drive off the benzene, a residue of 122.2 g of practically pure 1- (2 ', 3' -dimethoxyphenyl) -2-propanone remaining. c) 5-methyl-5- (2 ', 3' -dimethoxybenzyl) hydantoin:
A mixture of 37 g (0.19 mol) of the 1- (2 ', 3'-dimethoxyphenyl) -2-propanone prepared according to b), 150 g of ammonium carbonate, 32.6 g of potassium cyanide, 225 cnr * absolute ethanol and 225 cm3 Water is stirred at room temperature for 65 h, then heated to 55-60 ° C. for 2 h and concentrated to about half its volume under reduced pressure.
The resulting crystal suspension of 5-methyl-5- (2 ', 3'-dimethoxybenzyl) - - hydantoin is filtered after cooling to room temperature. The product is washed with water and ether and, after drying, weighs 46.2 g (910/0); M.p. = 199-2010C. d) α-methyl-ss- (2,3-dihydroxyphenyl) -alanine:
A mixture of 20 g (0.0756 mol) of 5-methyl-5- (2,3-dimethoxybenzyl) hydrantoin and 200 cm3 of 48% strength aqueous hydrobromic acid is heated to reflux temperature under nitrogen for 44 hours. Then the hydrobromic acid is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 50 cm3 of th. Butanol, the solution is heated to 60 ° C. for 20 minutes and the tert. Butanol evaporated in vacuo.
The residue is stirred in 100 cms of acetone for 20 min and the insoluble material is filtered off. The one in solution
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(2,3-Dihydroxyphenyl) -alanine-hydrobromide-ss- (2,3-dihydroxyphenyl) -alanine is filtered off, washed twice with 10 cm3 of acetone each time and dried in the air. Yield 13.1g = 82%.
The crude product is slurried in 75 cms of water. Sulfur dioxide is bubbled into the slurry until a clear solution has formed. The clear solution is decolorized with 1 g of adsorption charcoal ("Darco G-60") at room temperature in the course of 15 minutes, the charcoal is filtered off and the solution is concentrated to 50 cm3 in vacuo. The mixture is left to stand for 15 hours at 50 ° C., during which a-methyl-ss- (2,3-dihydroxyphenyl) -alanine crystallizes out. The product is filtered off, washed twice with 10 cm3 of ice water each time and dried in vacuo at 1000C.
Yield 8.3g = 52% mp = 2480C
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<tb>
<tb> G-60 "Calculated <SEP> for <SEP> C10H13NO4 <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 56.86%; <SEP> H = 6.20%; <SEP> N = 6.63%;
<tb> found <SEP>: <SEP> C = 56.98%; <SEP> H = 6.27% <SEP> N = 6.61%.
<tb>
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<tb>
<tb>
4-dihydrocoumarin analysis <SEP>: <SEP>
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> CHOsN <SEP>; <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 64ego; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 45%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 05%
<tb> found <SEP>: <SEP> C = 60.55%; <SEP> H = 5.53%; <SEP> N = 4.85%.
<tb>
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<tb>
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> C12H17NO4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 60. <SEP> 24% <SEP>; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 16% <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 44%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7. <SEP> 21%.
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