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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wirksamen Phenylalkylaminderivaten, in welchem der Phenylring durch eine heterocyclische Aminogruppe substituiert ist, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, n eine Zahl von 1 bis 4 ist, m Null oder 1 ist, R Wasserstoff oder in einer einzigen der vorkommenden Positionen
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oder -CO-CH (Rperidino- oder 3-Chlor-4-piperidinophenylgruppe ist) oder R4 und R5 zusammen mit dem benachbarten Stick- stoffatom die Gruppe R6 darstellen, lt6 die Pyrrolidin-, Piperidin-, Homopiperidin-, Piperazin-, 4-Methylpi- perazin-oder Morpholingruppe und R7 Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe ist, mit der Einschränkung, dass die Verbindung der Formel (I) nicht 2- (3-Chlor-4-piperidinophenyl)-propylamin ist.
Bevorzugte Verbindungen dieser Klasse sind solche, die folgende Merkmale haben : a) Rl ist Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und m ist 1 ; b) R2 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und m ist 1 ;
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worin R8 und R9 die für die Verbindung der Formel (I) genannte Bedeutung haben ; g) R4 und e stellen zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidinrest dar ; h) R6 steht in p-oder m-Stellung zu dem Phenylring ; i) R7 steht in o-Stellung zu der Gruppe R6j j) R7 ist Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe; k) R6 ist ein Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidinrest.
Unter den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgmppe bedeuten, R7 Wasserstoff, Chlor, Brom oder die Methylgruppe und n 1 bis 4 ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder ein Derivat dieser Verbindung, worin die Gruppe
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wenigstens eine Doppelbindung aufweist, die während der Reduktion gesättigt wird, worin m, n, R, R, R und R7 die oben genannte Bedeutung haben, Rll die oben genannte Bedeutung von R hat oder die Hydroxylgruppe, Halogen, die Acetoxy-, Acatylthio oder Benzoyloxygruppe bedeutet und R a) die-CN-Gruppe ;
b) eine-C (=R ) NR*R -Gruppe, worin R13 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R4 die selbe Bedeutung wie oben hat und die selbe Bedeutung wie oben hat oder zusätzlich, wenn J14 Wasserstoff ist, die Hydroxyl- oder Benzoyloxygruppe ist : oder c) eine -C (R3) =NOH-Gruppe oder ein Phenylsulfonyl- oder Toluolsulfonylderivat davon, worin R3 die selbeBedeutung wie oben hat, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen R3 im Oxin-Ausgangs- material der Formel (V) Wasserstoff sein muss, bedeutet, reduziert wird, worauf gewünschtenfalls die entstehende Verbindung einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterworfen wird :
I.
Wenn Wasserstoff ist, Reaktion mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, um R5 in eine
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haltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
Die genannten Reduktionsreaktionen sind prinzipiell gut bekannt und können unter den verschiedensten Bedingungen vor sich gehen, z. B. elektrolytisch, unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladium auf Tierkohle oder Palladium auf Bariumsulfat, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Natrium- oder Aluminiumamalgam in Äthanol, Zink und Salzsäure, Natrium in Äthanol, Diboran, Diäthylsilan und Bortrichlorid, Hydrazinhydrat in Gegenwart von RaneyNickel, Raney-Nickel in wässerigem Alkali, Lithiumaluminiumhydrid allein oder zusammen mit Aluminiumchlorid, oder Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Palladium-, Kupfer-, Platin- oder Nickelsalzen oder zusammen mit Kobaltchlorid.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) können aus dem erfindungsgemässen Verfahren entweder als freie Basen oder in Form der Säureadditionssalze isoliert werden. Letztere Form ist für die meisten Zwecke bevorzugt, wobei insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Additionssalze mit geeigneten
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carbonat, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Als organische Säuren sind zu nennen : organische Carbonsäuren, wie Bernstein-, Glycocoll-, Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Salicyl-, o-Acetylbenzoe-, Nicotin- oder Isonicotinsäure, oder organische Sulfonsäure, wie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Toluol-p-sulfon- oder Naphthalin-2-sulfonsäure.
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der Basen nützlich sind.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren in die freie Base überführt werden, z. B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd oder -alkoxyd, insbesondere einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, mit einem Metallcarbonat, wie einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder-hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylgruppen austauschenden Material oder einem beliebigen andem geeigneten Reagens.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann auch nach bekannten Verfahren in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden. Zum Beispiel kann ein Salz einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Verdünnungsmittel, worin das entstehende anorganische Salz unlöslich ist und so aus demReaktionsmedium entfernt wird, behandelt werden. Ein Säureadditionssalz kann auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher in ein
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anderes Säureadditionssalz überführt werden.
Wenn die Verbindung der Formel (I) ein Symmetriezentrum enthält, wird sie meist in racemischer Form erhalten. Wenn zwei oder mehr Asymmetriezentren vorliegen, wird die Verbindung meist in Form einer Mischung der Racemate erhalten. Die einzelnen Racemate können in bekannter Weise isoliert und in reiner Form 5 aus den Mischungen erhalten werden, z. B. durch wiederholte Rekristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln.
Diese Racemate können nach einer Reihe bekannter Verfahren in die optischen Antipoden aufgeteilt werden.
Solche Verfahren sind in der Literatur beschrieben.
So können manche racemische Mischungen in Form von eutektischen Mischungen anstatt in Form der
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) Ausfällung möglich sein. Das Verfahren der chemischen Trennung ist jedoch allgemein bevorzugt. Für diesen
Zweck werden aus der racemischen Mischung durch Reaktion mit einem optisch aktiven Trennungsmittel
Diastereomere gebildet.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, wie D- und L-Trau- bensäure, Dibenzoyl-D-und-L-traubensäure, Diacetyl-D-und-L-traubensäure, ss-Camphersulfonsäure, D- 5und L-Mandelsäure, D-und L-Apfelsäure oder D- und L-Milchsäure, zu Salzen umgesetzt werden. Der Unter- schied in der Löslichkeit der Diastereomeren erlaubt die selektive Kristallisation einer Form und die Gewinnung eines der optisch aktiven Amine der Formel (I) aus der Mischung.
Ausserdem können optisch aktive Verbindungen natürlich nach den genannten Verfahren unter Verwendung von Ausgangsmaterialien, die bereits optisch aktiv sind, erhalten werden.
Wie bereits angedeutet, wurden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen derFormel (I) als pharma- kologisch wertvoll erkannt, u. zw. beeinflussen sie das Zentralnervensystem von Tieren, wenn sie in Dosen von
20 bis 250 mg/kg verabreicht werden. Im besonderen ist ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem derart, dass sie als Anorex-, Antihalluzinations- und Anti-Perkinson-Mittel geeignet sind. Zusätzlich besitzen diese Ver- bindungen eine wirksame antientzündliche Wirkung in den genannten Dosen, ohne dass eine nachteilige Irrita- ! tion des Magens damit verbunden wäre, was bei andem bekannten sauren Antientzündungsmitteln häufig der
Fall ist.
Für Menschen sind Dosen von etwa 1 bis 25 mg/kg im allgemeinen für die Erreichung der pharmakologi- schen Wirkung geeignet, obzwar natürlich in Hinblick auf alle gegebenen Umstände und die zu behandelnde Er- scheinung die Dosis von einem Arzt auch anders festgelegt werden kann. Der angegebene Bereich ist nicht einschränken aufzufassen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern :
Beispiel 1 : 4-Piperidinophenylacetonitril (5 g, 0, 025Mol) inl2 ) igemAmmoniakinÂthanol (50ml)
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hydriert, welches durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Äther in sein Dihydrochlorid überführt wurde (Fp.
233 bis 2350C nach Rekristallisation aus Äthanol). Zu dem Dihydrochlorid in Wasser wurde Natriumhydrogencarbonat zugefügt. Nach Stehenlassen für 1, 5 h, Filtrieren, Waschen und Trocknen wurde das Carbonat mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 950C erhalten.
Das Äthylamin wurde ebenfalls durch Reduktion des Nitrils unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
Ähnlich wurden 3-Piperidinophenyläthylamin, Sp. 110 bis 1120C/0, 15 mm Hg, und sein Dihydrochlorid, Fp. 218 bis 220 C, aus 3-Piperidinophenylacetonitrili 2- (4-Piperidinophenyl)-propylamin, Sp. 112 bis
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25124 C/0, 3 mm Hg, und sein Bernsteinsäuresalz, Fp. 141 bis 142 C, aus 2- (3-Piperidinophenyl)-propionitril ; 2- (3-Chlor-4-piperidinophenyl) -propylamindihydrochlorid, Sp. 216 bis 225 C, aus 2- (3-Chlor-4-piperidino- phenyl)-proplonitril ; 3-Chlor-4-piperidinophenyIathylamin, Sp. 163 bis 1640C/3 mm Hg, und sein Dihydrochlorid, Fp. 198 bis 200 C, aus 3-Chlor-4-plperidinophenylacetonitril ;
2-PiperidinophenyIathylamin, Sp. 90 bis 1100C/0, 7 mm Hg, und sein Bernsteinsäuresalz, Fp. 168 bis 1690C, aus 2-Piperidinophenylacetonitril ; 4- (4-Piperidinophenyl)-n-butylamin (1/3 Hydrogencarbonat), Sp. 93 C, aus 4- (4-Piperidinophenyl)-n-butyro- nitril ; 3- (4-Piperidinophenyl)-propylamindihydrochlorid, Fp. 1800C (Zers. ), aus 3- (4-Piperidinophenyl)-pro- pionitril ; und 2,2-Dymethyl-2-(4-piperidinophenyl)-äthylamin und sein Bemsteinsäuresalz, Fp. 155 bis 161 C, aus 2,2-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-acetonitril hergestellt.
Beispiel 2 : a) 4-Piperidinophenyläthylamin (9, 5 g, 0, 0465 Mol) wurde 8 h lang mit 90) iger Ameisensaure (11, 9 g, 0,23 Mol) und 40%iger Formaldehydlösung (7,7 ml, 0, 1 Mol) unter Rückfluss erhitzt. Salzsäure (4,2 ml, 0, 05 Mol) wurde zugegeben und die Mischung bei 500C im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit 25% Natronlauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (KCOg) und filtriert.
Der Äther wurde abgedampft und ergab N, N-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamin mit einem Sp. von 121 bis 123 C/0, 02 mm Hg, welches bei Behandlung mit ätherischen Chlorwasserstoff N,N-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamino-Dihydrochlorid
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mit einem Fp. von 250 bis 2530C ergab (aus abs. Äthanol).
In ähnlicher Weise wurde N, N-Dimethyl-2- (4-piperidinophenyl)-propylamin-Dihydrochlorid, Fp. 240 bis 2430C, erhalten. b) 4-Piperidinophenyläthylamin-Dihydrochlorid (27, 7 g) wurde bei Raumtemperatur 20 h lang in Trifluor-
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(750 ml) gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur unter Va- kuum getrocknet. Es wurde N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 110 bis 112 C, erhalten.
In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von 2- (4-Piperidinophenyl) -propylamin-Dihydrochlorid und
Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid N-Acetyl-2- (4-piperidinophenyl)-propylamin, Fp. 70 bis ) 73oC, bzw. N-Trifluoracetyl-2- (4-piperidinophenyl) -propylamin, Fp. 84 bis 870C, erhalten.
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8delt und bei Zimmertemperatur 20 h lang gerührt.
Die Lösung wurde wie unter b) beschrieben verarbeitet und ergab N-Trichloracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. IIOOC, nach Rekristallisation aus Isopropanol. d) N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin (3 g) in trockenem Aceton (50 ml) mit Methyljodid ; (5, 7 g) wurde bis fast zum Rückfluss erhitzt, und der Mischung wurde pulverisiertes Kaliumhydroxyd (2, 24 g) zugesetzt. Die Mischung wurde 5 min lang unter Rückfluss erhitzt, von überschüssigem Methyljodid und Aceton auf einem Rotationsverdampfer befreit, mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden in zwei Teile geteilt.
Ein Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet, nach Entfernung des Natriumsulfats mit einer gesättigten Lö- sung von Chlorwasserstoff in Äther (20 ml) versetzt und ergab N-Methyl-N-trifluoracetyl-4-piperidinophenyl- äthylamin-Hydrochlorid, Fp. 178 bis 1800C. In ähnlicher Weise wurde N-Methyl-N-trifluoracetyl-'2- (4-piperi- dinophenyl)-propylamin-Hydrochlorid, Fp. 240 bis 243oC, mit einem Erweichungspunkt bei etwa 183 C, er- halten.
Der andere Teil des ätherischen Extrakts wurde abgedampft und der Rückstand 3, 5 h in 90) igem Âthanol,
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74Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (NaSC filtriert und zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde in siedendem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von Bemsteinsäure in Äthanol zurHerstellung desN-Methyl-4-piperidinophenylathylamin-Succinats, Fp. 132 bis 133 C, gegeben.
In âhniicher Weise wurde N-Methyl-2- (4-piperidinophenyl)-propylamin-Dihydrochlorid, Fp. 240 bis 2450C, erhalten. e) 4-Piperidinophenyläthylamin-Dihydrochlorid wurde mit 4-Piperidinophenylessigsäureanhydrid unter den für b) genannten Bedingungen zu N- (Piperidinophenylacetyl) -4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 156 bis 158 C, umgesetzt.
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mertemperatur stehengelassen. Die Mutterlauge wurde abdekantiert und eingedampft, und beide Rückstände wurden dann mit Äthylacetat/Wasser extrahiert. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurde mit 2n-Salzsäure extrahiert, und die saure Lösung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden filtriert und destilliert und ergaben N- (4-Piperidinophenyläthyl) -piperidin, Sp. 163 bis 166 C/0, 6 mm Hg.
Beim Stehen verfestigte die Substanz und hatte nach Mahlen einen Fp. von 42 bis 440C.
In ähnlicher Weisewurde N- [2- (4-Piperidinophenyl)-propyl]-piperidin-Dihydrochlorid, Fp. 265 C (Zers.), erhalten.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 2- (4-Piperidinophenyl)-propionamid (3, 65 g, 0, 016 Mol) in siedendem trockenem Benzol (60 ml) wurde während 5 min zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1, 8 g, 0, 048 Mol) in trockenem Äther (35 ml) gegeben, 1 h lang unter Rückfluss erhitzt und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde gekühlt und vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von Wasser (1, 8 ml) zersetzt. worauf 15%ige Natriumhydroxyd-Lösung (1, 8 ml) und schliesslich Wasser (5, 4 ml) zugesetzt wurden. Die Mischung wurde eine halbe Stunde gerührt, filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Das ätherische Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand destilliert.
Es wurde 2- (4-Piperidinophenyl)-propylamin, Sp. 112 bis 1140C/ 0, 25 mm Hg, erhalten, welches dann in sein Dihydrochlorid, Fp. 226 bis 229 C, überführt wurde.
Unter Anwendung ähnlicher Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : 4-Piperidinophenyläthylamin, Sp. 117 bis 1200C/0, 15 mm Hg, und sein Dihydrochlorid, Fp. 233 bis 235 C, durch Reduk-
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2- (3-Piperidinophenyl) -propylamin,unter Rühren erhitzt, während 500 g 2. 5%iges Natriumamalgam zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde durch kontinuierliche Zugabe von Essigsäure sauer gehalten. Nach Vollendung der Reaktion wurde die gelbe Flüssigkeit durch Wasserdampfdestillation von Alkohol befreit und der Rückstand mit Wasser erwärmt. Die Mischung wurde filtriert, um nicht umgesetztes Oxim zu entfernen, und das Filtrat ergab nach Zugabe von Ka-
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erhalten wurden.
In ähnlicher Weise wurden durch Reduktion von Oximen anderer geeigneter Aldehyde die folgenden Verbin- dungen hergestellt : i 4-Piperidinophenyläthylamindihydrochlorid, Fp. 233 bis 2350C
3-Piperidinophenyläthylamin, Sp. 110 bis 112 C/0, 15 mm Hg
2-(3-Piperdinophenyl)-propylamin, Sp. 122 bis 1240C/0, 3 mm Hg
3-Chlor-4-piperidinophenyläthylamin, Sp. 163bisl64 C/3mmHg
3-(4-Piperidinophenyl)-propylamindihydrochlorid, Fp. 1800C 1-Methyl-2-(4-piperdinophenyl)-äthylamin, Sp. 116 bis 1200C/0, 15 mm Hg 2-Piperidinophenyläthylamin, Sp. 90 bis 1100C/0, 7 mm Hg
2,2-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-äthylaminsalz der Bernsteinsäure, Fp. 155 bis 161 C.
Die folgenden sekundären und tertiären Amine können aus den genannten primären Aminen nach dem Ver- fahren von Beispiel 2 hergestellt werden :
N, N-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamin, Sp. 121 bis 123 C/0, 02 mm Hg
N, N-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-propylamindihydrochlorid, Fp. 240 bis 243 C
N-Trifluoroacetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 110 bis 1120C
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(4-piperidinophenyl)-propylamin,N -Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 1100C N-Methyl-N-trifluoracetyl-4-piperdinophenyläthylaminhydrochlorid, Fp. 178 bis 1800C N-Methyl-N-trifluoracetyl-2-(4-piperdinophenyl)-propylaminhydrochlorid, Fp. 240 bis 2430C N-Methyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 132 bis 1330C
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
