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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 4, 6-Dihydroxy-7-alkoxy-chinoIin-3- - carbonsäureester der allgemeinen Formel
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worin R1 eine Niederalkylgruppe und
R2 eine Niederalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, sowie der Salze dieser Verbindungen. Diese Verbindungen können in beiden tautomeren Formen, der Keto- und der Enolform, vorliegen.
Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung bekannter Coccidiostatica, sie zeigen jedoch auch selbst coccidiostatische Eigenschaften.
Zur Herstellung der 6,7-Dialkoxy-chinolin-carbonsäureester sind verschiedene Methoden bekannt, de- nen gemeinsam ist, dass als Ausgangssubstanz injedem Falle 6,7-Dialkoxy-Derivate verwendet werden, so z. B. bei den Verfahren gemäss den niederländischen PatentschriftenNr. 6 508117 undNr. 6 600447 sowie derbrit. Pa- tentschrift Nr. 1, 172, 841. Bei diesen Verfahren werden die 6,7-Dialkoxy-4-oxy-chinoline aus 6,7-Dialkoxy- -4-acyloxy-chinolin-Derivaten erhalten.
Die 6,7-Dialkoxy-4-acyloxy-chinoline können ferner durch thermischen Ringschluss hergestellt werden, in dessen Verlauf die Verbindungen bei hoher Temperatur mit später kaum entfernbaren Zersetzungsproduk- ten verunreinigt werden. Die Reinigung dieser Produkte ist aussergewöhnlich schwierig, da sie unlöslich sind, was die Möglichkeit zur Umkristallisation stark einschränkt.
Diese Nachteile werden erfindungsgemäss beseitigt, indem der thermische Ringschluss mit sehr guten Aus- beuten verläuft und reine 6-Hydroxy-Derivate erhalten werden, die für weitere Reaktionen geeignet sind.
In der franz. Patentschrift Nr. 2.013. 519 sind 6-Hydroxy-chinolin-Derivate beschrieben, bei denen der Chinolinring in 7,8-Stellung eine Cycloalkylgruppe trägt.
Wie erwähnt, zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch selbst coccidiostatische Eigen- schaften, so der Äthylester, verglichen mit Decochinat (6-n-Decyloxy-7-äthoxy-4-hydroxy-3-carbäthoxy- - chinolin) eine Aktivität von 54%. Seine Aktivität ist ferner der des Amproliums [1- (4-Amino-2-propyl-py- rimidinyl-5-methyl)-o !-piooliniumchlorid-hydrochlorid] annähernd gleich.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
Ri die obige Bedeutung hat, mit Äthyl-α-cyano-ss-äthoxyacrylat zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin die Bedeutung von
Ri die gleiche wie oben ist, einer Ringschlussreaktion unterwirft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1 die obige Bedeutung hat, einer alkalischen oder sauren Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Carbonsäure anschliessend entsprechend verestert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) im sauren Medium mit einem entsprechenden Alkohol zur Reaktion bringt, gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I)
die Estergruppe in 3-Stellung verseift und diese saure Gruppe durch Reaktion mit einem entsprechenden andern Alkohol zum andern Ester der allgemeinen Formel (I) umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihr Salz überführt oder sie aus ihrem Salz freisetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (H) wird in bekannter Weise aus der entsprechenden Nitroverbindung durch Reduktion, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumaktivkohle, mit Wasserstoff bei atmosphärischem oder höherem Druck bzw. in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Säure-Wasser-Gemisches, hergestellt.
Die Nitroverbindungen können auf die von D. F. Page und O. Clinton, Org. Chem. 27 [1962], S. 218 be- schriebene Weise hergestellt werden. Ihre Reduktion erfolgt vorteilhaft in wässeriger Salzsäure oder in einem Gemisch der wässerigen Lösungen von Salzsäure und Essigsäure.
In obigen allgemeinen Formeln steht R1 für eine gerade oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für die Äthylgruppe. R2 steht für eine gerade oder verzweigte Niederal- kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für die Äthylgruppe, und ferner für eine Aralkylgruppe, vorzugsweise die Benzylgruppe.
Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel (H) mit Alkyl-a-cyano-ss-äthoxyacrylat zu Verbindungen der allgemeinen Formel (EI) erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium, insbesondere In Benzin, unter Erwärmen. Ebensogut kann sie jedoch auch in der Schmelze ausgeführt werden, also ohne das eher als Verdünnungsmittel dienende Benzin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Hydrolyse der Estergruppe in 3-Stellung zu der entsprechenden Säure und anschliessender Zugabe eines entsprechenden andern Alkohols in einen andern Ester der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zu ihren Salzenumgesetzt oder aus ihren Salzen freigesetzt werden. Die Ester bilden z. B. Hy- drochloride oder Hydrobromide.
DieVerbindungender allgemeinen Formel (I) können, gegebenenfalls mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt, als coccidiostatische Präparate verwendet werden. Diese Präparate können in fester (z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulate) oder flüssiger (Lösungen, Emulsionen, Suspensionen) Form zubereitet werden. Die Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt und können die in der Pharmazie üblichen Trägerstoffe und - falls notwendig - Hilfsstoffe enthalten.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne dass sie jedoch darauf beschränkt wäre.
Beispiel l : 4, 6-Dihydroxy-7-äthoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester
A) 2-Äthoxy-4-aminophenol
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<tb>
<tb> 31g <SEP> (0, <SEP> lMol) <SEP> 2-Äthoxy-4-nitrophenolwerdenineinemC <SEP> 1i <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 73 <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> 9, <SEP> 14% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 22 <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP> 9, <SEP> 08%. <SEP>
<tb>
EMI3.3
das bei 130 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 94, 7%.
) Analyse :
EMI3.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60,85 <SEP> 5,84 <SEP> 10,14%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60,70 <SEP> 5,98 <SEP> 10,24%.
<tb>
C) 4,6-Dihydroxy-7-äthoxy-chinolin-3-carbonsäurenitril i 5, 52 g (0,02 Mol) α-(3-Äthoxy-4-hydroxy-anilino)-ss-carbäthoxy-acrylnitril werden in 100 ml Biphenyl/ Diphenyläther3hlanggekocht. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches scheidet sich eine feste Substanz aus ; die Ausscheidung wird durch Zugabe von 100 ml Benzin quantitativ gemacht. Das gebildete Produkt wird ab- filtriert und unter Benzin gesetzt. Man erhält 2, 85 g braunes 4,6-Dihydroxy-7-äthoxy-chinolin-3-carbonsäu- renitril, das bei 285 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 62%. Das aus Dimethylformamid umkristallisierte
Produkt schmilzt bei 336 C.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62,60 <SEP> 4,38 <SEP> 12,17%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 30 <SEP> 4, <SEP> 42 <SEP> 12, <SEP> 35%. <SEP>
<tb>
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The invention relates to a process for the preparation of new 4, 6-dihydroxy-7-alkoxy-quinoIine-3- carboxylic acid esters of the general formula
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wherein R1 is a lower alkyl group and
R2 denotes a lower alkyl or aralkyl group, as well as the salts of these compounds. These compounds can exist in both tautomeric forms, the keto and the enol form.
These compounds are valuable intermediate products in the production of known coccidiostats, but they also show coccidiostatic properties themselves.
Various methods are known for the preparation of the 6,7-dialkoxy-quinoline-carboxylic acid esters, all of which have in common that 6,7-dialkoxy derivatives are used as the starting substance in each case, e.g. B. in the processes according to the Dutch patent specifications no. 6 508117 and no. 6 600447 and derbrit. Patent Specification No. 1, 172, 841. In these processes, the 6,7-dialkoxy-4-oxyquinolines are obtained from 6,7-dialkoxy-4-acyloxyquinoline derivatives.
The 6,7-dialkoxy-4-acyloxy-quinolines can also be produced by thermal ring closure, in the course of which the compounds are contaminated at high temperature with decomposition products that can hardly be removed later. The purification of these products is extraordinarily difficult because they are insoluble, which greatly limits the possibility of recrystallization.
According to the invention, these disadvantages are eliminated in that the thermal ring closure proceeds with very good yields and pure 6-hydroxy derivatives are obtained which are suitable for further reactions.
In the French Patent No. 2.013. 519 6-Hydroxyquinoline derivatives are described in which the quinoline ring carries a cycloalkyl group in the 7,8-position.
As mentioned, the compounds prepared according to the invention also show coccidiostatic properties themselves, for example the ethyl ester, compared with decoquinate (6-n-decyloxy-7-ethoxy-4-hydroxy-3-carbethoxy-quinoline) an activity of 54%. Its activity is also approximately the same as that of amprolium [1- (4-amino-2-propyl-pyrimidinyl-5-methyl) -o! -Pioolinium chloride hydrochloride].
The new compounds of the general formula (I) are prepared according to the invention by adding a compound of the general formula
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wherein
Ri has the above meaning, reacts with ethyl-α-cyano-ss-ethoxyacrylate and brings the resulting compound of the general formula
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wherein the meaning of
Ri is the same as above, is subjected to a ring closure reaction, and the obtained compound is represented by the general formula
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where R1 has the above meaning, subjects it to alkaline or acidic hydrolysis and then esterifies the resulting carboxylic acid accordingly, or reacts a compound of the general formula (IV) in an acidic medium with a corresponding alcohol, optionally in a compound of the formula (I )
the ester group in the 3-position is saponified and this acidic group is converted to the other ester of the general formula (I) by reaction with a corresponding other alcohol, and optionally a compound of the general formula (I) obtained is converted into its salt or liberated from its salt .
The compound of the general formula (H) is obtained in a known manner from the corresponding nitro compound by reduction, preferably in the presence of a catalyst such as palladium activated carbon, with hydrogen at atmospheric or higher pressure or in the presence of a solvent, preferably in the presence of an acid-water Mixture, produced.
The nitro compounds can be prepared in the manner described by D. F. Page and O. Clinton, Org. Chem. 27 [1962], p. 218. They are advantageously reduced in aqueous hydrochloric acid or in a mixture of the aqueous solutions of hydrochloric acid and acetic acid.
In the above general formulas, R1 stands for a straight or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably for the ethyl group. R2 stands for a straight or branched lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, preferably for the ethyl group, and also for an aralkyl group, preferably the benzyl group.
The condensation of the compounds of the general formula (H) with alkyl-a-cyano-ss-ethoxyacrylate to give compounds of the general formula (EI) is preferably carried out in a solvent medium, in particular in gasoline, with heating. However, it can just as well be carried out in the melt, i.e. without the gasoline, which is more likely to serve as a diluent.
The compounds of the general formula (I) can be converted into another ester of the general formula (I) by hydrolysis of the ester group in the 3-position to the corresponding acid and subsequent addition of a corresponding other alcohol. The compounds of the general formula (I) obtained can be converted into their salts or released from their salts. The esters form z. B. hydrochloride or hydrobromide.
The compounds of general formula (I) can be used as coccidiostatic preparations, if appropriate mixed with the customary pharmaceutical excipients. These preparations can be prepared in solid (e.g. tablets, pills, capsules, granules) or liquid (solutions, emulsions, suspensions) form. The preparations are produced in a manner known per se and can contain the carrier substances customary in pharmacy and, if necessary, auxiliary substances.
The invention is explained in more detail in the following examples, without, however, being restricted thereto.
Example 1: ethyl 4,6-dihydroxy-7-ethoxy-quinoline-3-carboxylate
A) 2-ethoxy-4-aminophenol
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<tb>
<tb> 31g <SEP> (0, <SEP> lMol) <SEP> 2-ethoxy-4-nitrophenol are used in a C <SEP> 1i <SEP> N
<tb> Calculates <SEP>: <SEP> 63, <SEP> 73 <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> 9, <SEP> 14% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 62, <SEP> 22 <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP> 9, <SEP> 08%. <SEP>
<tb>
EMI3.3
that melts at 130 C. The yield is 94.7%.
) Analysis:
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> 60.85 <SEP> 5.84 <SEP> 10.14%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 60.70 <SEP> 5.98 <SEP> 10.24%.
<tb>
C) 4,6-Dihydroxy-7-ethoxy-quinoline-3-carboxylic acid nitrile i 5.52 g (0.02 mol) of α- (3-ethoxy-4-hydroxy-anilino) -ss-carbethoxy-acrylonitrile are in 100 ml biphenyl / diphenyl ether boiled long. When the reaction mixture cools, a solid substance separates out; the excretion is made quantitative by adding 100 ml of gasoline. The product formed is filtered off and placed under gasoline. 2.85 g of brown 4,6-dihydroxy-7-ethoxy-quinoline-3-carboxylic acid nitrile, which melts at 285 ° C., are obtained. The yield is 62%. The recrystallized from dimethylformamide
Product melts at 336 C.
Analysis:
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> 62.60 <SEP> 4.38 <SEP> 12.17%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 62, <SEP> 30 <SEP> 4, <SEP> 42 <SEP> 12, <SEP> 35%. <SEP>
<tb>
EMI3.6
