Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Diketone der Formel I (siehe Formalblatt), worin X für Sauerstoff oder Schwefel, Rl für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, eine niedere Alkylgruppe, die Acetylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die Nitrogruppe oder eine
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Gruppe, wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff, eine monocyclische unsubstituierte oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Nitrogruppe substituierte Arylgruppe oder für einen monocyclischen unsubstituierten oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Nitrogruppe substituierten Heterocyclus mit Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome und R3 für eine monocyclische unsubstituierte oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-,
niedere Alkoxy- oder die Nitrogruppe substituierte Arylgruppe oder für einen monocyclischen unsubstituierten oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Nitrogruppe substituierten Heterocyclus mit Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome stehen, und R2 und R3, wenn R2 nicht für Wasserstoff steht, stets gleich sind, oder R2 und R3 je für Wasserstoff stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, R,, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, verseift.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem basischen Verseifungsmittel, z. B. mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid behandelt. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Verfahrensprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gewünschtenfalls gereinigt werden, z. B. durch Versetzen mit Säure und Umkristallisation.
Die durch R1, R2, R3 und R4 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe. Die durch R2 und R3 symbolisierte Arylgruppe besitzt vorzugsweise 5 bis 6 Ringglieder.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und Me für ein Alkalimetall steht, mit einer Verbindung der Formel IV, worin X, R, und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Dabei kann man beispielsweise folgendermassen vorgehen: Zu der Aufschlämmung einer Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, setzt man eine Verbindung der Formel IV zu und lässt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches reagieren. Nach Beendigung der Reaktion, z. B. nach 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise nach 3 bis 6 Stunden, isoliert man das Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Versetzen mit einer Säure, Abfiltrieren des Niederschlags und Trocknen im Vakuum. Anschliessend kann es noch gegebenenfalls gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie stellen wertvolle Chemotherapeutika dar und entfalten ihre Hemmwirkung gegen Bakterien bei minimalen Hemmkonzentrationen zwischen 0,2-50 Lg/ml. Weiter zeigen die erfindungsgemässen Substanzen auch eine antimykotische Wirksamkeit, die sich bei minimalen Hemmkonzentrationen zwischen etwa 0,3-50,ug/ml manifestiert.
Im folgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfol gen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 2-(4-Carboxy-3 -chlorphenyl)-carbamoyl-5-methyl- cyclohexadion-1,3
11,26 g 2-(4-Carbomethoxy-3 -chlorphenyl) -carbamoyl5-methylcyclohexandion-1,3 werden mit 140 ml 0,5 N wässriger Natriumhydroxidlösung 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die im Titel genannte Verbindung abgenutscht, bei 100 im Vakuum getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert. Schmp. 245-260 (Zers.).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-(4-Carbomethoxy 3 -chlorphenyl) -carb amoyl-5 -methylcyclohexandion- 1,3 kann folgendermassen erhalten werden:
Eine Aufschlämmung von 14,8 g 5-Methyldihydroresorcin Natriumsalz in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 23 g (4-Carboxymethyl-3 -chlorphenyl)-isocyanat versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand zerkleinert und in 1500 ml Wasser eingetragen. Das Gemisch wird 15 Minuten gekocht, heiss filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgenutscht, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Propanol-1 schmilzt die Verbindung bei 155-158 .
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The invention relates to a process for the production of new 1,3-diketones of the formula I (see form sheet), in which X is oxygen or sulfur, Rl is hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, a lower alkyl group, the acetyl group, a lower alkoxy group , the nitro group or a
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Group, where R denotes a lower alkyl group, R2 denotes hydrogen, a monocyclic unsubstituted or aryl group substituted by halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or nitro group, or a monocyclic unsubstituted or halogen, lower alkyl, lower alkoxy group or the nitro group substituted heterocycle with oxygen or sulfur as heteroatoms and R3 for a monocyclic unsubstituted or halogen, a lower alkyl,
lower alkoxy or nitro group or a monocyclic unsubstituted or halogen, lower alkyl, lower alkoxy or nitro group substituted heterocycle with oxygen or sulfur as heteroatoms, and R2 and R3, if R2 is not hydrogen, are always the same, or R2 and R3 each represent hydrogen.
According to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by saponifying compounds of the formula II in which X, R 1, R 2 and R 3 have the above meanings and R 4 represents a lower alkyl group.
The inventive method can be carried out, for example, by treating a compound of the formula II with a basic saponifying agent, e.g. B. treated with dilute aqueous sodium hydroxide. The process product can be isolated from the reaction mixture by methods known per se and, if desired, purified, e.g. B. by adding acid and recrystallization.
The lower alkyl groups symbolized by R1, R2, R3 and R4 preferably consist of 1 to 4 carbon atoms and are in particular the methyl group. The aryl group symbolized by R2 and R3 preferably has 5 to 6 ring members.
The compounds of the formula II required as starting materials can be obtained by combining a compound of the formula III, in which R2 and R3 have the above meaning and Me is an alkali metal, with a compound of the formula IV in which X, R and R4 have the above meaning own, implements.
You can proceed as follows, for example: To the suspension of a compound of the formula III in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in a cyclic ether such as tetrahydrofuran, a compound of formula IV is added and allowed to react at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture. After completion of the reaction, e.g. B. after 2 to 10 hours, preferably after 3 to 6 hours, the reaction product is isolated by methods known per se, for. B. by adding an acid, filtering off the precipitate and drying in vacuo. It can then be cleaned if necessary, e.g. B. by recrystallization from a suitable solvent.
If the production of the starting products is not described, these are known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and, if appropriate, their pharmacologically acceptable salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. They are valuable chemotherapeutic agents and develop their inhibitory effect against bacteria at minimal inhibitory concentrations between 0.2-50 μg / ml. The substances according to the invention also show an antimycotic activity which manifests itself at minimal inhibitory concentrations between about 0.3-50 μg / ml.
In the following example, which explains the invention in more detail, but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 2- (4-Carboxy-3-chlorophenyl) -carbamoyl-5-methyl-cyclohexadione-1,3
11.26 g of 2- (4-carbomethoxy-3-chlorophenyl) -carbamoyl-5-methylcyclohexanedione-1,3 are stirred with 140 ml of 0.5 N aqueous sodium hydroxide solution for 5 hours at room temperature. It is then acidified with concentrated hydrochloric acid and the compound mentioned in the title is suction filtered, dried at 100 in vacuo and recrystallized from glacial acetic acid. M.p. 245-260 (dec.).
The 2- (4-carbomethoxy 3-chlorophenyl) -carbamoyl-5 -methylcyclohexanedione-1,3 required as a starting product can be obtained as follows:
23 g of (4-carboxymethyl-3-chlorophenyl) isocyanate are added to a suspension of 14.8 g of 5-methyldihydroresorcinol sodium salt in 200 ml of absolute tetrahydrofuran, and the mixture is refluxed for 5 hours with exclusion of moisture. The solvent is then distilled off under reduced pressure, the residue is comminuted and introduced into 1500 ml of water. The mixture is boiled for 15 minutes, filtered while hot and the filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid. After cooling, the precipitate is filtered off with suction, washed and dried. After recrystallization from 1-propanol, the compound melts at 155-158.
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