BG108203A

BG108203A - Меркаптоацетиламидни производни, метод за тяхното получаване и приложението им

Info

Publication number: BG108203A
Application number: BG108203A
Authority: BG
Inventors: Gary Flynn; Shujaath Mehdi; Jack Koehl; Barbara Anderson; Manfred Gerken; Bernd Jablonka; Heinz-Werner Kleemann; Wolfgang Linz; Werner Seiz; Bernhard Seuring
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2003-09-26
Publication date: 2004-12-30
Also published as: CN1245404C; HUP0303482A2; NO325655B1; CZ20032722A3; WO2002083671A1; HRP20030823B1; SI1381605T1; IL158289A0; BG66387B1; EP1381605B1; PT1381605E; NO20034412D0; NZ528825A; JP4392167B2; CA2443488C; ES2232752T3; AU2002304804B2; MXPA03008613A; ATE286898T1; EE05272B1

Abstract

Изобретението се отнася до серия от меркаптоацетиламидни производни с формула, в която значенията на В1, В2, R1, R2, S, X са посочени в описанието, до фармацевтични състави, които ги включват, и до методи за получаване на съединенията. Изобретението се отнася и до приложението на тези съединения за инхибиране на ензимите ангиотензин превръщащ ензим и неутрална ендопептидаза, както и до лечението на хипертензия и конгестивни сърдечни увреждания. а

Description

Настоящето изобретение се отнася до нови съединения, притежаващи както инхибиторна активност за превръщане на ензима ангиотензин, така и инхибиторна активност за неутрална ендопептидаза, а също и до методи за получаване на тези съединения.

Ниво на изобретението

Ангиотензин- превръщащият ензим (АСЕ) е пептидил дипептидаза, която катализира превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II. Ангиотензин II е вазоконструктор, който стимулира също алдостероновата секреция от адреналния кортекс. Инхибирането на АСЕ предотвратява както превръщането на ангиотензин I до ангиотензин II, така и метаболизма на брадикинина, водещо до понижение на циркулиращия ангиотензин II, алдостерон и повишени концентрации на брадикинина. В допълнение към тези неврохормонални изменения, се наблюдават понижения в периферната устойчивост и кръвното налягане, поспециално в индивиди с високо съдържание на циркулиращия ренин. Други фармакологични ефекти, свързвани с АСЕ инхибицията включват регресия на лява вентрикулярна хипертрофия, подобрение на клиничните знаци на сърдечно заболяване, и редукция на смъртността на пациенти с

03/410/02/ПБ

·· ··

конгестивно сърдечно увреждане (CHF) или дисфункция на левия вентрикулум сред инфаркт на миокарда.

Неутралната ендопептидаза (NEP) е ензим, отговорен за метаболизма на атриалния (предсърден) натриуретичен пептид (ANP).

Инхибирането на NEP води до повишени концентрации на ANP, което на свой ред води до натриуреза, диуреза и понижава интраваскуларния обем, венозното объщение и кръвното налягане. ANP се освобождава от атриални миоцити в отговор на атриалното протежение и повишен интраваскуларен обем. Повишените плазмени концентрации на ANP са

показани като потенциален компенсаторен механизъм в различни стадии на заболяването, включително конгестивно сърдечно увреждане, бъбречно увреждане,есенциална хипертензия и цироза.

Секретирането на ANP от атриалните миоцити причинява вазодилатация, диуреза, натриуреза и инхибирането на рениновото освобождаване и алдостеронова секреция. В противоположност на това, ангиотензин II води до вазоконструкция, реабсорбция на натрий и вода и продуциране на алдостерон. Тези две хормонални системи взоимодействат по реципрочен или уравновесяващ начин за поддържане на нормални физиологични и хемодинамични отговори.

Американски патент 5,430,145 описва трициклени меркаптоацетиламидни производни, приложими като инхибитори на АСЕ и NEP. Настоящето изобретение се отнася до специфични съединения, покрити от генеричното описание на американски патент 5,430,145, които имат изненадващо подобрени ADME (абсорбция, дистрибуция, метаболизъм, екскреция) свойства спрямо съединенията, описани като примерни там.

Общо за изобретението

Съответно, настоящето изобретение се отнася до съединение с формула I:

03/410/02/ПБ • ·

• · ··

където Ri е хидроген, -СН₂ОС(О)С(СН₃)з, или ацилна група;

R₂ е водород; -СН₂О-С(О)С(СН₃)з; С1-С₄-алкил; арил, арил-( СЛалкил) или дифенилметил;

X е ~(θΗ₂)η където η е цяло число 0 или 1, -S-, или -О-

—R4 или

-Nкъдето R₃ е водород; СгС₄-алкил; арил, арил-(СгС₄-алкил) и R₄ е CF₃, Ci-Сю-алкил, арил, или арил-(С1-С₄-алкил);

Bi и В₂ всеки независимо са хидроген, хидрокси, или -OR₅, където R₅e СгСд-алкил или арил- (С_гС₄-алкил) или, където Bi и В₂са прикрепени към съседни въглеродни атоми, Βί и В₂ могат да бъдат взети заедно със същите съседни въглеродни атоми за формиране на бензеново ядро или метилендиокси.

В един вариант на изпълнение, настоящето изобретение предлага съединение от формула I, където Ri е ацетил. В друг вариант на

03/410/02/ПБ • · ··

изпълнение, настоящето изобретение предлага съединение от формула I, където Ri е водород. В друг вариант на изпълнение, настоящето изобретение предлага съединение от формула I, където R₂ е водород. В следващ вариант на изпълнение, настоящето изобретение предлага съединение от Формула I, където В] и/или В₂ са водород. В друг вариант на изпълнение, настоящето изобретение предлага съединение от формула I, където X е -СН₂.

В един вариант на изпълнение, настоящето изобретение предлага съединение от формула I А:

където Ri е ацетил или хидроген.

Структурата на предпочитаните варианти на изпълнение съгласно настоящето изобретение са съединения от Формула IB и IC по- долу.

03/410/02/ПБ • · · ·

···· «·	• · · : · ·· ·· ··* · • · · · 1 \ \=/ н
о Λα	ΛΑ/N j Η >—
1 н «V^s	\|1 Г ° JL стон

Формула IB

Съединенията от Формула I, включително съединения от формули ΙΑ, IB и IC, са специално приложими като двойни инхибитори на АСЕ и NEP.

Настоящето изобретение, съответно, предлага фармацевтичен състав, включващ ефективно АСЕ и/или NEP инхибиращо количество от съединение от Формула I в смес или в асоциация с един или повече фармацевтично приемливи носители или добавки.

Подробно описание на изобретението

Както е използван тук, терминът “СгСд-алкил” се отнася до наситена моновалентна въглеводородна верига с един, два, три или четири въглеродни атома и включва метил, етил, пропил, изопропил, п

03/410/02/ПБ бутил, изобутил, терциерен бутил и други подобни групи. Терминът “Сг Сю-алкил” се отнася до наситена моновалентна въглеводородна верига с един до десет въглеродни атома и включва метил, етил, пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, терциерен бутил, пентил, изопентил, хексил, 2,3-диметил-2-бутил, хептил, 2,2-диметил-З-пентил, 2-метил-2хексил, октил, 4-метил-З-хептил и други подобни групи.

Както е използван тук, “арил” се отнася до фенилна или нафтилна група, незаместена или заместена с от един до три замесители, избрани от групата, състояща се от метилендиокси, хидрокси, СгС₄-алкокси, флуоро и хлоро. В обхвата на изобретението е включен термина “арил(С-|-С₄-алкил), който предвижда фенилметил (бензил), фенилетил, рметоксибензил, р-флуоробензил и р-хлоробензил.

Както е използван тук, “СгС₄-алкокси” се отнася до моновалентен заместител, който се състои от права или разклонена алкилна верига, притежаваща от 1 до 4 въглеродни атома, свързани с един кислороден атом и притежаващ своя свободна валентна връзка от друг кислород и включва метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, бутокси, секбутокси, терт-бутокси и други подобни групи.

Както е използван тук, “хетероцикъл” означава всяко количество от затворено ядро, в което един или повече от атомите на ядрото са елемент, различен от въглерода и включва, но не се ограничава до следните: пиперидинил, пиридинил, изоксазолил, тетрахидрофуранил, пиролидинил, морфолинил, пиперазинил, бензимидазолил, тиазолил, тиенил, индолил, 1,3-бензодиоксолил, тетрахидрофуранил, имидазоли, тетрахидротиенил, пиранил, диоксанил, пиролил, пиримидинил, пиразинил, тиазинил, оксазолил, пуринил, квинолинил и изоквинолинил.

03/410/02/ПБ ft ft

Както е използван тук, “халоген” или “хал” се отнася до член от семейството на флуор, хлор, бром или йод.

Както е използвано тук, “ацилна група” се отнася до алифатно или ароматно циклени групи и такива, получени от хетероциклени съединения, Например, ацилната група може да бъде ниско или (С1-С₄)алканоилна група като формил или ацетил, ароилна група като бензоилна или хетероциклена ацилна група, включваща едно или повече от хетероатомите Ο, N и S, като групата

-С(О)-СН2— N О

Както е използвано тук, “стереоизомер” е общ термин, използван за всички изомери с индивидуални молекули, които се отличават само по ориентацията на техните атоми в пространството. Терминът стереоизомер включва изомери с огледален образ (енантиомери), геометрични изомери (цис/транс или Е/Z) изомери и изомери на съединения с повече от един хирален център, които не са огледални образи един на друг (диастереоизомери).

Както е използвано тук, “R” и “S” се използват като общоизвестни в органичната химия за отбелязване на хиралните центрове. Терминът “R” (ректус) се отнася до тази конфигурация на хиралния център с подобни на часовник отношения на приоритетите в групата (по-висок спрямо втори понисък), когато се погледне по продължение на връзката към по- ниско приоритетната група. Терминът S” (ляв) се отнася до такава конфигурация на хиралния център с подобни на часовника отношения на груповите приоритети (по- високи спрямо втори по- ниски) когато бъдат погледнати по продължение на връзката към по- ниско приоритетната

03/410/02/ПБ • ··· · . : · · ·:

• · · ; . ··· · · ·.

···· ·· ..· ..· ·:

• ·· ·· група. Приоритета на групи е основан на секвенционните правила, където приоритетността е основана най- напред на броя атоми (по реда на понижаване на броя на атомите). Листинг и дискусия на приротитетите се съдържа в Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, ed. Wiley- Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.

В допълнение към (R) - (S) системата може да бъде използвана постарата D-L система за отбелязване на абсолютната конфигурация, поспециално с препратка към амино киселините. В тази система проекционната формула на Фишер е ориентирана така, че първият въглерод в основната верига е най- отгоре. Префикса “D” се използва за представяне на абсолютната конфигурация на изомера, в който функционалната (детерминираща) група е в дясната страна на въглерода в хиралния център и “L”, че е разположена в лявата страна на изомера.

Както е използвано тук, “третиране” означава всяка обработка, която включва, но без да се ограничава до, отслабване на симптомите, елиминиране на причинителите на симптомите както временно, така и постоянно, или предотвратяване или забавяне появата на симптомите и прогресирането на заболяване, увреждане или състояние.

Както е описано тук, терминът “пациент” се отнася до топлокръвно животно като бозайник, който е обект на конкретно заболяване, увреждане или състояние. Очевидно е, че морски свинчета, кучета, котки, плъхове, мишки, коне, едър рогат добитък, овце и хора са примери на животни, влизащи в обхвата на значението на този термин.

Както е използван тук, терминът “фармацевтично приемлива сол” е прложима за всяка сол, независимо дали вече е известна или ще бъде открита, която се използва от специалистите в областта, която е

03/410/02/ПБ · · Λ л ^W ···· • ··· · · J ! · · · ·* ί ί · J ; ··· · ! ί \

...... ·· ..· ·..··..· нетоксична органична или неорганична допълнителна сол, която е подходяща за използване като лекарство. Основите, които за илюстрация формират подходящи соли включват хидроокиси на алкални или алкалоземни метали като натрий, калий, калций или магнезий; амониеви или алифатни, циклени или ароматни амини като метиламин, диметиламин, триетиламин, диетиламин, изопропилдиетиламин, пиридин и пиколин. Киселините, които формират подходящи соли включват неорганични киселини като например, хидрохлорна, хидробромна, сярна, фосфорна и други киселини и органични карбоксилни киселини като, например, оцетна, пропионова, гликолова, млечна, пируватна, малонова, сукцинилова, фумарова, ябълчна, тартарова, лимонена, аскорбинова, малеинова, хидроксималеинова и дихидроксималеинова, бензоена, фенилоцетна, 4-аминобензоена, 4-хидроксибензоена, антранилова, цинаминова, салицилова, 4-аминосалицилова, 2-феноксибензоена, 2феноксибензоена, 2-ацетоксибензоена, бадемова и други, и органични сулфонови киселини като метансулфонова и р-толуенсулфонови киселини.

Както е използван тук, терминът “фармацевтичен носител” се отнася до известни фармацевтични добавки, приложими за формиране на фармацевтично активни съединения за приложение, и които са по същество нетоксични и безвредни при условията на приложение. Точната пропорция на тези добавки се определя от разтворимостта и химичните свойства на активното вещество, избраният начин на приложение, а също и стандартната фармацевтична практика.

Химичен синтез

Съединенията съгласно настоящето изобретение може да бъде получена както следва:

03/410/02/ПБ

Трициклените съединения от Формула I могат да бъдат получени по добре известни методики и процедури и предпочитани от специалистите в областта. Американски патент 5,430,145 описва примери на подходящи процедури и съдържанието на този документ е включен в приложената литературна справка. Една такава процедура, както е показано на Схема А, е описана по- долу:

Oxidation ----->

step с

CO₂R₂

03/410/02/ПБ • ··· ···· ···· ··

step h

step к stepj

Rt = СОСНз, COPh

R₂ = CHPh₂

03/410/02/ПБ

В етап а, подходящият фталимид, блокирал (В)-фенилаланиново производно на структура 2 може да бъде получен чрез взаимодействие на подходящо (S)- фенилаланиново производно на структура 1 с фталов анхидрид в подходящ апротонен разтворител, като диметилформамид.

В етап Ь, подходящият фталимид, блокирал (S)- фенилаланиново производно на структура 2, може да бъде превърнат в съответния киселинен хлорид, след това да взаимодейства с подходящия амино киселинен метилов естер от структура 3 в реакция на куплиране. Например, блокирал (S)- фенилаланиново производно на структура 2, може да взаимодейства с оксалил хлорид в подходящ апротонен разтворител, като метилен хлорид. Полученият кисел хлорид може след това да бъде куплиран с подходящ метилов естер на амино киселината от структура 3 с помощта на подходяща основа, като N-метилморфолин в подходящ апротонен разтворител, като диметилформамид, за получаване на подходящото производно от структура 4, което представлява метилов естер на 1-оксо-З-фенилпропил-амино киселината.

В етап с, хидроксиметиленовите функции на подходящото производно - метилов естер на 1- оксо-фенилпропил-амино киселина от структура 4, може да бъде окислено до подходящ алдехид от структура 5 чрез окислителни техники, добре известни и възприети в областта. Например, хидроксиметиленовите функции на подходящия метилов естер на 1- оксо-фенилпропил-амино киселина от структура 4, може да бъде окислено до подходящ алдехид от структура 5 чрез окисление по Свен с помощта на оксалил хлорид и диметилсулфоксид в подходящ апротонен разтворител, като метилен хлорид.

В етап d, подходящият алдехид от структура 5 може да бъде циклизиран до подходящия енамин от структура 6 чрез катализатор киселина. Например, подходящият алдехид от структура 5 може да бъде

03/410/02/ПБ ·♦·· циклизиран до подходящия енамин от структура 6 чрез обработка с трифлуороацетна киселина в подходящ апротонен разтворител, като метилен хлорид.

В етап е, подходящият енамин от структура 6 може да бъде преобразуван в съответното трициклено съединение от структура 7 чрез реакцията на Фридел- Крафт с помощта на катализатор киселина. Например, подходящият енамин от структура 6 може да бъде превърнат в съответното трициклено съединение от структура 7 чрез взаимодействие със смес от трифлуорометан сулфонова киселина и трифлуороцетен анхидрид в подходящ апротонен разтворител, като метилен хлорид.

©

В етап е, може да се наложи реестерификация на карбокси функциите, дължащи се на условията на взаимодействие. Например, обработването на суровия продукт с бромодифенилметан в подходящ апротонен разтворител, като диметил- формамид заедно с ненуклеофилна база, като цезиев карбонат, може да се използва за получаване на съответния дифенилметилов естер.

В етап f, фталимидната протектираща група от подходящото трициклено съединение от структура 7 може да бъде отстранена с помощта на техники и процедури, добре известни в областта. Например, фталимидната протектираща група от подходящото трициклено съединение от структура 7 може да бъде отстранена с помощта на хидразин монохидрат в подходящ протон съдържащ разтворител като метанол, за получаване на съответното амино съединение от структура 8.

В етап д, подходящото (В)-ацетатно съединение от структура 10 може да бъде получено чрез взаимодействие с подходящото амино съединение от структура 8 с подходящия (В)-ацетат от структура 9. например, подходящото амино съединение от структура 8 може да

03/410/02/ПБ ···· взаимодейства с подходящиото (З)-ацетатно съединение от структура 9 в присъствие на куплиращо средство като EEDQ (1-етоксикарбонил-2етокси-1,2-дихидроквинолин), DDC (1,3-дициклохексилкарбодиимид), или диетилцианофосфонат в подходящ апротонен разтворител, като метилен хлорид за получаване на подходящото (З)-ацетокси съединение от структура 10.

В етап h, (В)-ацетатните функции от подходящото амдно съединение от структура 10, може да бъде хидролизирано до съответната (З)-алкохолна структура 11а с основа, като литиев хидроксид в подходяща смес от разтворители, като тетрахидрофуран и етанол.

В етап i, (В)-алкохолната функция на подходящото амидно съединение от структура 11а може да бъде превърната в съответната (R)тиоацетат или (R)-Tno6eH3oaT от структура 12а. Например, подходящия (Б)-алкохол от структура 11а може да бъде третиран с тиолакоцетна киселина в реакция на Мицунобу с помощта на трифенилфосфин и диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) в подходящ апротонен разтворител, като тетрахидрофуран.

В етап j, (З)-алкохолната функция на подходящото амидно съединение от структура 11а може да бъде превърнато в съответния (R)алкохол от структура 11Ь. Например, подходящия (В)-алкохол от структура 11а може да бъде третиран с оцетна киселина в реакция на мицунобу с помощта на трифенилфосфин и DIAD в подходящ апротонен разтворител, като тетрахидрофуран. Полученият (R)- ацетат може след това да бъде хидролизиран с подходяща основа, като литиев хидроксид.

В етап к, ^-функционалността на подходящото амидно съединение от структура 11а може да бъде превърната в съответния (В)-тиоацетат или (З)-тиобензоат от структура 12Ь. Например, подходящата (R)-anKOXonHa

03/410/02/ПБ

··»· .: : ·: ?··:.: : ·. ........ ·.· ·..··..· структура 11b може да бъде третирана с тиооцетна киселина в реакция на Мицунобу с помощта на трифенилфосфин и DIAD в подходящ апротонен разтворител, като тетрахидрофуран.

Както е обощено на Таблица 1, групите Ri и R₂ от съединенията със структури 12а и 12Ь може да бъдат преработени с помощта на техники и процедури, добре известни и възприети от специалиста в областта за получаване на съответните съединения от структури 13а- 14а и 13b - 14Ь.

Например, дифенилметил естерната функция на подходящото съединение от структура 12а може да бъде отстранена с помощта на трифлуороцетна киселина за получаване на подходящото карбоксилно съединение от структура 13а. Аналогично, функцията дифениламиновия естер от подходящото съединение от структура 12Ь може да бъде отстранена с помощта на трифлуороцетна киселина за получаване на карбоксилното съединение от структура 13Ь.

(Р)-тиоацетатната или (Р)-тиобензоатната функция на подходящото съединеие от структура 13а може да бъде отстранена с литиев хидроксид в подходяща смес от разтворители като тетрахидрофуран и етанол за получаване на подходящото (R)-tho съединение от структура 14а. Аналогично, (8)-тиоацетатната или (б)-тиобензоатната функция на подходящата структура 13Ь може да бъде отстранена с литиев хидроксид в подходяща смес от разтворители като тетрахидрофуран и етанол за получаване на подходящото (S)-tho съединение от структура 14Ь.

Таблица 1

Преработване на Ri и R₂

Съединение	Ri	r₂
13а и 13Ь	СОСНз или COPh	Н
14а и14Ь	Н	Н

03/410/02/ПБ • · · · · ·

Макар общите процедури, подчертани в Схема А да показват получаването на съединенията от Формула I, където групата COOR2 е с конфигурацията (S), съединенията от формула I, където групата COOR₂ е с ^-конфигурация, може да бъдат получени по аналогични процедури чрез заместване на един подходящ метилов естер на (R)-aMHHO киселина с метилов естер на (в)-амино киселина със структура 3 в етап Ь.

Изходните материали за използване н общите процедури за синтез, подчертани на Схема А са достъпни за специалистите в областта. Например, такива изходни материали като (R)- и (S)- карбокси ацетат или бензоат от структура 9 могат да бъдат получени чрез стереоселективна редукция на съответните пируватни съединения с алпин борани както е описано в J. Org. Chem. 47, 1606 91982), J. Org. Chem. 49, 1316 (1984), и J. Am. Chem. Soc. 106, 1531 (1984), последвано от третиране на получения алкохол с оцетен анхидрид или анхидрид на бензоената киселина за получаване на съответните (R)- или (З)-карбокси ацетатни или бензоатни съединения от структура 9.

Обратно, определени трициклени съединеия от структура 7 може да бъдат получени както е описано в заявка за Европейски патент ЕР 249223 А.

Настоящето изобретение предлага метод за получаване на съединение от Формула I по- горе, който включва:

Взаимодействие на съединение от Формула II

03/410/02/ПБ ··

където R₂, X, Bi и В₂ са както са описани по- рано и Hal е халоген, със съединение от формулата RiSH, където Ri е както е определен порано, в присъствието на основа, като карбонат на алкален метал.

Настоящето изобретение по- нататък предлага метод за получаване на съединение от Формула II, който включва взаимодействие на съединение от Формула III

където R₂, X, Bi и В₂ са както са описани по- рано със съединение от

Формула IV

03/410/02/ПБ

• ··· където Hal е халоген.

Един алтернативен метод за получаване на съединение от Формула I съгласно настоящето изобретение включва взаимодействие на съединение от Формула III

където R₂, X, Bi и В₂ са каквито са описани по- рано, със съединение от формула V

където Ri е както е определен по- рано.

03/410/02/ПБ .. .. 19 • ·· ·**. .**. ·· ···· .···· .::: ·· · • : : · : : ··· · : : ·. ........... ·..··..·

В последния метод, подходящото амино съединение от формула III може да взаимодейства с подходящия (S)- или (Р)-тиоацетат, съответно, от формула I, както е описано по- рано на Схема А, етап д.

Схема В предлага друга обща процедура за синтез на съединенията от формула I.

Схема В

R.SH 35 —I--->step b

03/410/02/ПБ • *

Fh = СОСН₃₎ COPh

X = 0, S, ΝΗ или (CH₂)_n η = 0 или 1

В етап а, подходящото амино съединение от структура 28, където X е О, S, NH или (СН₂)_П, където η е 0 или 1, взаимодейства с подходящия (Р)-бромоацид от структура 33 за получаване на съответното (R)бромоамидно съединеие от структура 34, където X е О, S, ΝΗ или (СН₂)_Пкъдето η е 0 или 1 при сходни условия, както е описано по- рано на Схема А, етап д.

Обратно, подходящото амино съединение от структура 28, където X = 0, S, ΝΗ или (СН₂)_П , където η е 0 или 1, взаимодейства с подходящия (З)-бромоацид за получаване на съответния (8)-бромоамид, където X е О, S, ΝΗ или (СН₂)_П където η е 0 или 1 или подходящото амино съединение от структура 28, където X е 0, S, ΝΗ или (СН₂)_П където η е 0 или 1 взаимодейства с подходяща енантиомерна смес от бромоацид за получаване на съответната диастереоизомерна смес от бромоамида, където X е О, S, ΝΗ или (СН₂)_П където η е 0 или 1, както е описано порано на Схема А, етап д.

В етап Ь, (И)-бромо функционалността на подходящото (R)бромоамидно съединение от структура 34, където X е 0, S, NH или (СН₂)_Пкъдето η е 0 или 1, е превърнато в съответния (В)-тиоацетат или (S)тиобензоат от структура 36, където X е О, S, ΝΗ или (СН₂)_П където η е 0 или 1.

Обратно, (S)-6poMO функционалността на подходящото (S)бромоамидно съединение, където X е 0, S, NH или (СН₂)_П където η е 0 или 1, е превърнато в съответния (Р)-тиоацетат или (П)-тиобензоат, където X е 0, S, ΝΗ или (СН₂)_П където η е 0 или 1.

03/410/02/ПБ ·· ·· • · · ···· ·· ··

Например, подходящото (К)-бромоамидно съединение от структура 34, където X е О, S, NH или (СН₂)_П където η е 0 или 1 взаимодейства с тиолакоцетна киселина или тиобензоена киселина от структура 35 в присъствието на основа, като цезиев или натриев карбонат. Реагентите обикновено контактуват в подходящ органичен разтворител като смес на диметилформамид и тетрахидрофуран. Реагентите обикновено се разбъркват заедно при стайна температура за период от време от 1 до 8 часа. Полученият (Бфтиоацетат или (в)-тиобензоат от структура 36, където X е О, S, ΝΗ или (СН₂)п където п е 0 или 1 се възстановява от реакционната зона по методи за екстрахиране, известни в областта. Пречистването може да бъде осъществено чрез хроматографиране

Обратно, бромо функционалността на подходящата диастереоизомерна смес на бромоамидите, описани по- горе, където X е 0, S, ΝΗ или (СН₂)п където η е 0 или 1 се превръща в съответната диастереоизомерна смес на тиоацетатни или тиобензоатни съединения, където X е О, S, ΝΗ или (СН₂)_П където п е 0 или 1.

Макар Схема В да предлага получаването на съединеия от Формула I, където трицикленото съединение има 4-карбокси функционалност от (S)конфигурация, когато например X е -СН₂, съединенията от формула I, където карбокси функционалността е с (Р)-конфигурация, може да бъдат получени чрез заместване на подходящото (4Р)-карбокси амино съединение с амино съединение от структура 28, чието получаване е описано на Схема А.

Експериментална част

Следващите Примери представят типичната синтеза, както е описана на Схема В. Тези Примери следва да се разбират само като илюстративни и не ограничават обхвата на изобретението по никой начин.

03/410/02/ПБ • *

Както са използвани тук, следните термини имат отбелязаните значения: “д” се отнася до грамове; “mmol” означава милимолове; “ml” се отнася до милилитри; “С” означава градуси по Целзий.

Пример 1

Получаване на (Р)-2-бромо-3-метилбутаноева киселина (структура 33)

Към охладен разтвор на D-валин (12.7 д, 100 mmol) в 100 ml 2.5N сярна киселина и 49% НВг (33 д, 200 mmol) при -10°С се добавя натриев нитрит (6.90 д, 100 mmol) в 50 ml вода за период от 30 минути. Разбъркване при температура от -5°С до -10°С се поддържа за допълнителни 3 часа. Реакционната смес се екстрахира с 2 х 150 ml метилен хлорид, изсушава се върху МдБОд и се концентрира за получаване на светло кехлибарено масло (9.7 д, 50%, 53.6 mmol).

Пример 2

Получаване на [48-[4а,7а(8),12Ьр]-7-[[2(8)-ацетилтио-3-метил-1оксобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксопиридо[2,1а][2]бензазепин-4-карбоксилна киселина, дифенилметилов естер

Схема в, етап a: [4S-[4a,7a(S),12bp]-7-[[2(R)-6poMo-3-MeTnn-1оксобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксопиридо[2,1а][2]бензазепин-4-карбоксилна киселина, дифенилметилов естер (Р)-бромо-3-метил-1-оксобутаноена киселина (900 mg, 5.0 mmol) и [48-[4а,7а(8),12Ьр]-7-(амино)-1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксопиридо[2,1а][2]бензазепин-4-карбоксилна киселина, дифенилметилов естер (1.76 д, 4.0 mmol) се разтварят в сух метилен хлорид (5 ml) и се третира с EDC (1.0 д, 5.0 mmol) при 25°С за 2 часа. След 18 часа остават

03/410/02/ПБ

Σ · · · • ··· · · • · · «·

само следи от [48-[4а,7а(8),12Ьр]-7-(амино)-1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6оксо-пиридо[2,1 а][2]бензазепин-4-карбоксилна киселина, дифенилметилов естер. Сместа се разрежда с метилен хлорид (75 ml), промива се с 10% хидрохлорна киселина и се насища с натриев хидроген карбонат. Сместа след това се изсушава (MgSO₄), концентрира се под вакуум и се пречиства чрез флаш хроматография за получаване на съединението от заглавието (СззНз5М₂О₄Вг) (2.4 д, 4.0 mmol).

Схема В, етап Ь: [48-[4а,7а(8),12Ьр]-7--[[2(8)-ацетилтио-3-метил-1оксобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксо-пиридо[2,1 а] [2] бензазепин-4-карбоксилна киселина, дифенилметилов естер

Тиолоцетна киселина (456 mg, 6.0 mmol) и цезиев карбонат (325.8 mg, 3.0 mmol) се разтварят в метанол (5 ml) в атмосфера на азот и се изпарява до изсушаване. Изпареният продукт от етап а (4.0 mmol), разтворен в 5 ml сух диметилформамид, се добавя към сместа, последвано от разбъркване в атмосфера на азот за 2 часа. Сместа се разпределя между етил ацетат (100 ml) и разтвор на сол, промива се с 10% HCI и наситен натриев хидроген карбонат, изсушава се (MgSO₄), филтрира се и се концентрира за получаване на суровия продукт (2.2 д) като светло жълта пяна. Продукта се разтваря в метилен хлорид и се пречиства хроматографски (25% етил ацетат/хексан) върху 200 ml силиций с помощта на 20% етил ацетат. Фракциите се комбинират и концентрират за получаване на съединението от заглавието (2.15 д).

Пример 3

Получаване на [48-[4а,7а(8),12Ьр]“7-[[2(8)-ацетилтио-3-метил-1оксобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксопиридо[2,1 а][2]бензазепин-4-карбоксилна киселина

03/410/02/ПБ

Суровият продукт от Пример 2 (3.5 mmol) се разтваря в метилен хлорид (6.0 ml) и анизол (1.0 ml), охлажда се до -50°С и се третира с трифлуороцетна киселина (6.0 ml). Сместа се оставя да се затопли до 25°С, разбърква се за 2 часа, концентрира се под вакуум и се пречиства чрез хроматографиране (1:1 етил ацетат/хексан плюс 1% оцетна киселина) за получаване на съединението от заглавието.

СН,

Молекулно тегло = 432.54

Молекулна формула = C22H28N2O5S ¹Н- и ¹³С- NMR данни за MDL107688 (DMSO-d6, 300К, номериране съгласно правилата IUPAC)

Позиция	¹³С (ppm)	^ηΗ (ppm)
1	171.79	-
1-СООН	-	12.07
2	50.53	4.99 m
3	24.98	2.21 m, 1.69 m
4	16.93	1.67 m, 1.67 m
5	24.69	2.38 m, 1.92 m
6	49.78	5.60

03/410/02/ПБ ···· • · • · · ·

7	171.37	-
8	48.10	5.60
9	35.60	3.22 dd, 2.97 dd
10	136.72	-
11	136.89	-
12	124.83	7.19 d
13	125.21	7.08 t
14	126.67	7.3 t
15	130.10	7.07
16	-	8.33 d
17	169.11	-
18	53.82	4.12 d
19	30.69	2.14 m
20*	20.18	0.99 d
21*	19.29	0.94 d
24	194.36	-
25	30.34	2.36 s

*: няма ясна разлика между позиции 20 и 21

Пример 4

Получаване на [4S-[4a,7a(S),12bp]-7-[[3- метил-1-okco-2(S)тиобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксоп иридо[2,1 а][2]бензазеп и н-4-карбоксил на кисел и на

Продукта, получен в Пример 3 (75 mg, 0.17 mmol) се разтваря в 1.0 ml дегазиран метанол в атмосфера на азот и се третира с литиев хидроксид (0.4 ml от 1N разтвор). След разбъркване при 25°С за 1.5 часа, разтвора се концентрира под вакуум, разрежда се с вода (2 ml) и се подкислява с хидрохлорна киселина (0.5 ml 1N разтвор). Полученият продукт се филтрува и изсушава под вакуум за получаване на съединението от заглавието (55 mg, 0.14 mmol, 83%).

03/410/02/ПБ

Молекулно тегло = 390.50

Молекулна формула= C20H26N2O4S

Данни за ¹Н- и ¹³С- NMR за MDL108048 (DMSO-d6 300К, номерирането не е съгласно правилата IUPAC)

Позиция	δ (¹³С)	m (¹³С)	δ(¹Η)	ⁿ 1 Jch
1	171.86	S	-	1.68
2	50.63	d	4.98	5.60, 1.68
3	25.04	t	2.23, 1.68	4.98, 1.65
4	17.00	t	1.65	4.98, 1.91, 1.68, (5.60)
5	24.77	t	2.38,1.91	5.60, 1.65
6	49.95	d	5.60	7.19, 4.98, 1.91
7	171.55	s	-	5.63, 3.25, 2.97
8	47.89	d	5.632	3.25, 2.97
9	36.05	t	3.25, 2.97	7.07, 5.63
10	136.86*	s	-	3.25, 2.97, 5.63, 7.19
11	138.82*	s	-	5.63, 7.08, 3.25, 2.97
12	124.87	d	7.185	7.13, 5.60, (3.25), (2.97)
13	125.31	d	7.084	7.07, (3.25), 92.97)
14	126.70	d	7.127	7.19
15	130.11	d	7.073	7.08, 3.25, 2.97

03/410/02/ПБ

16	NH	-	8.30	5.63
17	171.29	S	-	8.30, 3.33, 1.94
18	48.85	d	3.326	1.94, 0.98, 0.94
19	32.46	d	1.936	3.33, 0.99, 0.94
20	19.32	q	0.987	0.94, 1.94, 3.33
21	20.58	q	0.944	0.99, 1.94, 3.33

*няма ясна диференциация между позиции 20 и 21

Съединенията съгласно настоящето изобретение може да бъдат използвани за лечение на топлокръвни животни или бозайници, включително мишки, плъхове или хора, страдащи от заболявания като, но без да се ограничават до, хипертензия, конгесивно сърдечно увреждане, кардиална хипертрофия, бъбречно увреждане и/или цироза. Ефективно инхибиращо количество от АСЕ и NEP от съединението от Формула I е количеството, което е ефективно за инхибиране на АСЕ и NEP, водещо например до хипотензивен ефект.

Една фективна АСЕ и NEP инхибиторна доза на съединение от формула I може да бъде лесно определена с използването на конвенционални техники и чрез наблюдение на резултатите, получени при аналогични обстоятелства. При определяне на ефективната доза се имат предвид множество фактори, включително, но без да се ограничават до: вида на животното; размера на животното; възрастта и общото здравно състояние; специфичните заболявания; степента или силата на заболяването; отговора на отделния пациент; конкретното прилагано вещество, избрания режим на дозиране; и използването на съпътстващо лечение.

Ефективното АСЕ и NEP инхибиторно количество от съединение от формула I най- общо ще варира от около 0.01 милиграма за килограм

03/410/02/ПБ телесно тегло за ден (mg/kg/day) до около 20 mg/kg/day. Предпочита се дневна доза от около 0.1 mg/kg до около 10 mg/kg.

При ефективното лечение на пациент, съединенията от Формула I могат да бъдат прилагани под каквато и да е форма или начин, което прови съединението биологично достъпно в ефективни количества, включително орални или парентерални пътища. Например, съединението може да бъде приложено орално, субкутанно, интрамускулно, трансдермално, трансназално, ректално и по други начини. Оралното приложение обикновено се предпочита. Специалиста в областа може лесно да подбере подходящата форма на приложение в зависимост от болестното състояние, което трябва да се лекува, стадия на заболяването и други релевантни обстоятелства.

Лекарствени форми

Съединенията от Формула I могат да бъдат прилагани под формата на фармацевтични състави или медикаменти, които са направени чрез комбиниране на съединенията от Формула I с фармацевтично приемливи носители или добавки, пропорциите и природата на които са определени чрез избрания начин на приложение, и стандартната фармацевтична практика.

Настоящето изобретение предлага фармацевтични състави, включващи ефективно количество от съединение от Формула I в смес или в асоциация с един или повече фармацевтично приемливи носители или добавки.

Фармацевтичните състави или медикаменти се изготвят по начин, добре известен във фармацевтичната практика. Носителят може да бъде твърд, полу-твърд или течен материал, който да служи като среда или вехикулум

03/410/02/ПБ за активния инградиент. Подходящи носители или добавки са добре известни в областта. Фармацевтичният състав може да бъде адаптиран за орално или парентерално използване и може да бъде рилаган на пациента под формата на таблетки, капсули, супозиториуми, разтвори, суспенсии или други подобни. Подходящи фармацевтични носители и техники за получаване на лекарствените форми могат да бъдат намерени в стандартните текстове, като: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, Vol. 1 and 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA, включен в приложената литературна справка.

Фармацевтичните състави могат да бъдат прилагани орално, например, с инертен разтворител или с едлин носител. Те може да бъдат включени в желатинови капсули или компресирани в таблетки. За целите на оралното терапевтично приложение, съставите от Формула I могат да бъдат включени с добавки и да бъдат използвани под формата на таблетки, капсули, еликсири, суспенсии, сиропи, дъвки и др. Препаратите следва да съдържат най- малко 4% от съединението от Формула I, активния инградиент, но може да варира в зависимост от конкретната форма и за удобство може да бъде между 4% до 70% от теглото на единицата. Количеството на активния инградиент в състава е толкова, че да може да бъде получена единицата доза, подходяща за приложение.

Таблетките, праховете, капсулите и др. може да съдържат още и един или повече от следните аджуванти: свързващи вещества, като микрокристална целулоза, трагаканти или желатин, ексципиенти, като нишесте или лактоза, дезинтегриращи средства като алгинова киселина, Primogel® , царевично нишесте и др.; лубриканти, като магнезиев стеарат или Sterotex®; слизести вещества като колоидален силикон диоксид; и подслаждащи средства като захароза или захарин или овкусители, като мента, метилсалицилат или портокалов аромат. Когато дозиращата единица представлява капсула, тя може да съдържа, в допълнение към

03/410/02/ПБ ft»·· ·· ··· ft ft материали от горния тип, течен носител като полиетилен гликол или мазнина. Други дозиращи единици може да съдържат други различни материали, които модифицират тяхната физичната форма, като покрития.

Така, таблетки или прахове може да бъдат покрити със захар, шеллак или други покриващи средства. Сиропа може да съдържа, в допълнение към активния инградиент, захароза като подслаждащо средство и определени консерванти, оцветители, багрила и ароматизиращи средства. Използваните материали за получаване на тези различни състави следва да бъдат фармацевтично чисти и нетоксични в използваните количества.

За нуждите на парентералното приложение, съединенията от Формула I може да бъдат включени в разтвор или суспенсия. Препаратите трябва да съдържат най- малко 0.1% от съединението от изобретението, но може да варират между от 0.1 до около 50% от теглото им. Количеството на активното вещество, съдържащо се в такива състави е такова, че да може да бъде получена подходящата доза.

Разтворите или суспенсиите може да включват също един или повече от следните аджуванти: стерилни разтворители като вода за инжекции, солен разтвор, масла, полиетилен гликол, глицерин, пропилен гликол или други синтетични разтворители; антибактериални средства като бензил алкохол или метил парабен; антиоксиданти катош аскорбинова киселина или натриев бисулфит, хелатиращи средства като етилен диаминтетраоцетна киселина; буфери като ацетати, цитрати или фосфати и средства за регулиране на тонуса като натриев хлорид или декстроза. Парентералния препарат може да бъде включен в ампули, фунии за вливане или съдове за многократно дозиране, направени от стъкло или пластмаса.

Следва, разбира се да се знае, че съединенията от Формула I може да съществуват в различни изомерни конфигурации, включително

03/410/02/ПБ

структурна, като стереоизомери. Следва да се знае още, че настоящето изобретение включва съединенията от Формула I във всяка тяхна структурна или стереоизомерна конфигурация като индивидуални изомери и като смеси от изомери.

Биологични методи и резултати

Новите съединения от Формула I имат продължително, интензивно хипотензивно действие. Нещо повече, в пациенти със сърдечно увреждане, съединенията от Формула I повишават кардиалния отток, понижават налягането на левия вентрикулуарен край и повишават коронарния поток. Изключително мощната активност на съединенията съгласно Формула I е демострирано от фармакологичните данни, обобщени на Фигура 1.

Резултатите на Фигура 1 показват, че е налице значително подобрена редукция на средните стойности на артериалното налягане (MAP) при всяка от приложените дози в сравнение със същата орална доза на MDL 100 240.

Данните, получени от моделите на плъхове с конгесивно сърдечно заболяване показват също, че съединеията от Формула I имат значителни благоприятни въздействия върху сърдечните функции в сравнение с известни съединения. Например, в изследвания при които MDL 100 240 и MDL 107 688 са тествани в плъхове със сърдечно увреждане, е установена значителна ефективност когато MDL 107 688 е използван в доза, равняваща се на половината от MDL 100 240.

Claims

1. Съединение съгласно Формула I:

където

Ri е водород, -СН₂ОС(О)С(СНз)з, или ацилна група;

R₂ е водород; -СН₂О-С(О)С(СНз)з ; С1-С₄-алкил; арил, арил-( С_ГС₄алкил) или дифенилметил;

X е -(СН₂)_П където η е цяло число 0 или 1, -S-, или -0-

О

С—R4 или

-Nкъдето R3 е водород; СгСд-алкил; арил, арил-(С1-С₄-алкил) и R₄ е CF3, Ci-Сю-алкил, арил, или арил-(СгС₄-алкил);

Bi и В₂ всеки независимо са водород, хидрокси, или -OR5, където R₅е СгС₄-алкил или арил- (С1-С₄-алкил) или, където Bi и В₂ са прикрепени към съседни въглеродни атоми, Bi и В₂ могат да бъдат взети заедно със същите съседни въглеродни атоми за формиране на бензеново ядро или метилендиокси;

03/410/02/ПБ • « • · или техните фармацевтично приемливи соли или техните стереоизомери.

2. Съединение съгласно претенция 1, където и В₂ са водород.

3. Съединение съгласно претенция 2, където X е -(СН₂)_П и η е 1.

4. Съединение съгласно претенция 3, където Ri е ацетил или водород.

5. Съединение съгласно претенция 4, където съединението е [4S[4a,7a(S), 12Ьр]-7-[[2(Р)-ацетилтио-3-метил-1 -оксобутил]амино]1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксо-пиридо[2,1а][2] бензазепин-4карбоксилна киселина, дифенилметилов естер.

6. Съединение съгласно претенция 4, където съединението е [4S[4a,7a(S), 12Ьр]-7-[[2(8)-ацетилтио-3-метил-1 -оксобутил]амино]1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксо-пиридо[2,1а][2] бензазепин-4карбоксилна киселина, дифенилметилов естер.

7. Съединение съгласно претенция 4, където съединението е [4S[4a,7a(S), 12Ьр]-7-[[3-метил-1 -оксо-2(Р)-тиобутил]амино]-

1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксо-пиридо[2,1а][2] бензазепин-4карбоксилна киселина, дифенилметилов естер.

8. Съединение съгласно претенция 4, където съединението е [4S[4a,7a(S), 12Ьр]-7-[[3-метил-1 -оксо-2(8)-тиобутил]амино]1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксо-пиридо[2,1а][2] бензазепин-4карбоксилна киселина, дифенилметилов естер.

9. Съединение съгласно претенция 4, където R₂ е водород.

03/410/02/ПБ .............

··· ···· ··· ···· · ·· · · ·· ·· ··· ······ · · • ·· ·· · · · ·* ···· ·· ·· ·· ·· ··

10. Съединение съгласно претенция 9, където съединението е [4S[4a,7a(S), 12Ьр]-7-[[2(Н)-ацетилтио-3-метил-1-оксобутил]амино]Гг.ЗЛ.б.У.в.^Ь-октахидро-б-оксо-пиридор^а]^] бензазепин-4карбоксилна киселина.

11. Съединение съгласно претенция 9, където съединението е [4S[4а,7а(8),12Ьр]-7--[[2(8)-ацетилтио-3-метил-1-оксобутил]амино]1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксо-пиридо[2,1а][2] бензазепин-4карбоксилна киселина.

12. Съединение съгласно претенция 9, където съединението е [4S[4a,7a(S), 12Ьр]-7-[[3-метил-1 -оксо-2(Р)-тиобутил]амино]-

1 ,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-6-оксо-пиридо[2,1а][2] бензазепин-4карбоксилна киселина.

13. Съединение съгласно претенция 9, където съединението е [4S[4а,7а(8),12Ьр]-7--[[3-метил-1-оксо-2(8)-тиобутил]амино]-

1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октахидро-б-оксо-пиридо[2,1а][2] бензазепин-4карбоксилна киселина.

14. Метод за получаване на съединение от Формула I

03/410/02/ПБ • · • · · · където

Ri е водород, -СН2ОС(О)С(СНз)з, или ацилна група;

R₂ е водород; -СН₂О-С(О)С(СН₃)з ; СгС^алкил; арил, арил-( С7-С4алкил) или дифенилметил;

О

С—R4

-Nили където R₃ е водород; СгС₄-алкил; арил, арил-(С1-С₄-алкил) и R₄ е CF₃, СрСю-алкил, арил, или арил-(СгС₄-алкил);

Bi и В₂ всеки независимо са водород, хидрокси, или -0R₅, където R₅е С1-С₄-алкил или арил- (СгСм-алкил) или, където Β_Ί и В₂ са прикрепени към съседни въглеродни атоми, Bi и В₂ могат да бъдат взети заедно със същите съседни въглеродни атоми за формиране на бензеново ядро или метилендиокси;

Включващ етапите на взаимодействие на съединение от Формула II

03/410/02/ПБ • · ·· където Hal е халоген, ф

със съединение от формулата RiSH, където Ri е както е определен по рано, в присъствието на основа.

15. Метод за получаване на съединение от Формула II:

R₂ е водород; -СН₂О-С(О)С(СНз)з; СгСд-алкил; арил, арил-( С1-С4алкил) или дифенилметил;

03/410/02/ПБ

О

С—r4

-Nили където R₃ е водород; СгС₄-алкил; арил, арил-(С1-С4-алкил) и R4 е CF₃, Ci-Сю-алкил, арил, или арил-(С1-С4-алкил);

Bi и В₂ всеки независимо са водород, хидрокси, или -0R₅, където R₅е СгС₄-алкил или арил- (СгС₄-алкил) или, където Bi и В₂ са прикрепени към съседни въглеродни атоми, Bi и В₂ могат да бъдат взети заедно със същите съседни въглеродни атоми за формиране на бензеново ядро или метилендиокси;

включващ етапите на взаимодействие на съединение от Формула III където R_2i X, Βί и В₂ са както са описани по- рано, със съединение от

Формула IV

03/410/02/ПБ • · ·· където Hal е халоген.

16. Метод за лечение на кародиоваскуларно болестно състояние, включващо приложение на нуждаещ се пациент на терапевтично ефективен ангиотензин превръщащ ензим и инхибиращо неутралната ендопептидаза количество от съединение, съгласно ф претенция 1.

17. Метод съгласно претенция 16, където болестното състояние е хипертензия.

18. Метод съгласно претенция 16, където болестното състояние е конгестивно сърдечно увреждане.

19. Фармацевтичен състав, включващ едно или повече съединения, както са посочени в претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.

20. Метод за получаване на фармацевтичен състав, включващ етапа на комбиниране на едно или повече от съединенията, както са посочени в претенция 1 с фармацевтично приемлив носител.

····

1/1

ФИГ. 1

Редуциране на кръвното налягане в зависимост от дозата в SHR след орално приложение на MDL 107 688 и MDL100 240 телеметрични измервания