CH650249A5 - Basische oximaether, solche enthaltende pharmazeutische praeparate und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents
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- CH650249A5 CH650249A5 CH5103/80A CH510380A CH650249A5 CH 650249 A5 CH650249 A5 CH 650249A5 CH 5103/80 A CH5103/80 A CH 5103/80A CH 510380 A CH510380 A CH 510380A CH 650249 A5 CH650249 A5 CH 650249A5
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue basische Oximäther einschliesslich ihrer Salze, quaternären Ammoniumverbindungen und optisch aktiven Isomere, solche enthaltende Arzneimittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Es ist bekannt, dass bestimmte basische 2-Aryl-substitu-ierte Cycloalkanooximäther lokalanästhetische und spasmo-lytische Eigenschaften besitzen (DOS 26 09 017).
Gegenstand der Erfindung sind basische Oximäther der allgemeinen Formel I
X R
(CH2)„ C=N-0-A-N<f (I)
V J ^Rl
C-R2
I
R3-CH
I
R4
worin
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R und R1 je Ci-6 Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden, welche 4-7 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls einen Ci-3 Alkyl-, Phenyl- oder Benzylsubstituenten tragen kann, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten oder beide zusammen eine Valenzbindung darstellen,
R4 Ci-io Alkyl oder C2-10 Alkenyl bedeutet,
n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist sowie ihre Salze, quaternären Ammoniumderivate und optisch aktiven Isomere. Dabei umfasst die Erfindung alle möglichen Stereoisomere der erfindungsgemässen Verbindungen und deren Gemische.
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen jene Derivate dar, in welchen R und R1 je eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pipe-razinyl-, N-Benzylpiperazinyl- oder N-Methylpiperazinyl-gruppe bilden,
R2 und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine Valenzbindung bilden,
R4 eine Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Heptyl- oder Vinylgruppe bedeutet,
A eine Äthylen-, Propylen- oder Isobutylengruppe darstellt, n für 4 steht.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate:
2-n-Butyl-1 -(2' -Dimethylaminoäthoxyimino)-cyclohexan; 2-n-Butyl-1 -(3 ' -dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan; 2-n-Butyl-1 -(2 ' -methyl-3 ' -dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan;
2-n-Butyl-1 -[3 ' -(4"-benzyl-piperazinyI)-propoxyimino]-cyclohexan;
2-Butyliden-1-[3 '-(4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan;
2-Butyliden-1 -[3 ' -(4"-benzyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan;
2-Pentyliden-1 -[3 ' -(4" -methyl-piperazinyI)-propoxyimino]-
cyclohexan;
2-Pentyliden-1 -[3 ' -(4" -benzyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan;
2-Allyl-1 -[3 ' -(4" -methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclo-s hexan;
2-Hexyliden-1 -[3 ' -(4" -methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan;
2-Oktyliden-1 -[3 ' -(4" -methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
10
Als «Alkyl» kommen geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen in Frage (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw.). Der Ausdruck «Alkenylgruppe» bezieht sich auf olefinisch ungesät-15 tigte Kohlenwasserstoffgruppen (z.B. Vinyl, Allyl usw.). Der Ausdruck «Alkylengruppe» betrifft geradkettige oder verzweigte zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z.B. Äthylen, Propylen, Butylen, Isobutylen usw.). Die durch die Symbole R und R1 und das benachbarte Stickstoffatom 20 gebildete heterocyclische Gruppe kann. z.B. eine Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl, N-Methyl-piperazinyl, N-Phenyl-piperazinyl, N-Benzyl-piperazinylgruppe usw. ^ein.
Beispiele für Salze der erfindungsgemässen Verbindungen 2s mit physiologisch brauchbaren Säuren sind solche mit Halogenwasserstoffen, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronen-säure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure; die Hydrochloride, Fumarate und Hydrogenfumarate haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
30 Beispiele für quaternäre Ammoniumverbindungen der erfindungsgemässen Verbindungen sind solche, welche mit einem Alkylhalogenid oder Methansulfonsäureester gebildet sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Her-35 Stellung von Oximäthern der allgemeinen Formel I, worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R und R1 je Ci-e Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden, welche 4-7 Kohlenstoff-40 atome und gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls einen Ci-3 Alkyl-, Phenyl- oder Benzylsubstituenten tragen kann, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten oder beide zusammen eine Valenzbin-45 dung darstellen, R4 Ci-io Alkyl oder C2-10 Alkenyl bedeutet, und n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist, und Salzen, quaternären Ammoniumverbindurigen und optisch aktiven Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
50
(CH2)n C=Y
V y
C-R2 R3-CH
I
R4
(II)
60 worin R2, R3, R4 und n die obige Bedeutung haben und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine =N-OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R
«s Z-A-N-
n\r'
(III)
(worin R, R1 und A die obige Bedeutung haben und Z für ein
650249
4
Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -O-NH2 steht) oder mit einem Salz davon in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene freie Base der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder eine quaternäre Ammonium Verbindung überführt oder erwünschtenfalls ein erhaltenes Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Base der allgemeinen Formel I oder ein anderes Säureadditionssalz oder eine quaternäre Ammoniumverbindung derselben überführt und/oder erwünschtenfalls eine als Racemat vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. das als Racemat vorliegende Salz oder die quaternäre Ammoniumverbindung derselben in deren bzw. dessen optische Antipode trennt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines Cycloalkanons mit einem aliphatischen Aldehyd oder einem Alkylhalogenid in an sich bekannter Weise hergestellt werden [Bull. Soc. Chim. Fr. 1967,830-6, Ree. Trav. Chim. Pays Bas 5,481-503 (1967); Helv. Chim. Acta 24,209 (1964)].
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, in welchen Z für die Gruppe H2N-O- steht, können nach der in J. Pharm. Sei. 58,138-140 (1969) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, in welchen Z Halogen bedeutet, sind bekannte Handelsprodukte.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird vorzugsweise in einem in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln durchgeführt. Als solche Lösungsmittel können z.B. Alkanole (vorteilhaft Äthanol), Pyridin, Alkylpyridine, Triäthylamin, Benzol und dessen Homologe (z.B. Toluol, Xylol, Kresol usw.), Äther (z.B. Tetrahydro-furan, Dibutyläther usw.), Dimethylformamid, Dimethylacet-amid oder Gemische der obigen Lösungsmittel verwendet werden.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können -in Abhängigkeit von der Bedeutung der Symbole Y und Z -vorteilhaft Alkalimetalle wie Natrium; Alkaliamide z.B. Natriumamid; Alkalimetallhydroxide z.B. Natriumhydroxid; oder organische Basen z.B. Pyridin, Pikolin, Triäthylamin usw. eingesetzt werden.
Die Temperatur der Umsetzung kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. Die obere Grenze der Temperatur ist durch den Siedepunkt des Reaktionsgemisches bestimmt. Man kann vorteilhaft zwischen 70°C und 130°C arbeiten. Die untere Grenze ist etwa 25°C.
Die so erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I können erwünschtenfalls in ihre mit organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung wird durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre quaternären Ammoniumderivate überführt werden. Die Herstellung dieser quaternären Ammoniumderivate erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, Dialkylsulfat oder Methansulfonsäureester oder einem anderen üblichen Quaternärisierungsmittel. Es ist vorteilhaft Alkylhalogenide oder Dialkylsulfate einzusetzen, welche Alkylgruppen mit 1-6, zweckmässig 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen haben, wie bereits erwähnt, wertvolle pharmakologische, insbesondere
Nicotinsterblichkeit hemmende, lokalanästhetische, analgetische und auch anti-hypertensive (hypotensive), MES (maximal Electroschock) hemmende tetracorkrampfhem-mende, ulkushemmende und motilitäthemmende Eigenschaften, wie es durch zahlreiche Versuche nachgewiesen wurde.
Die akute Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an männlichen und weiblichen weissen Mäusen (Stamm CFLP, Gewicht 18-24g) gemessen. Die Test-Verbindung wurde oral und intraperitoneal in einer Dosis von 20 ml/kg verabreicht. Nach der Behandlung wurden die Tiere 4 Tage lang beobachtet. Die Versuchsergebnisse wurden nach der graphischen Methode bestimmt und in der Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I
Verbindung des Beispiels Nr.
LD50 (mg/kg) i.p.
p.o.
1
135
580
3
100
430
4
110
400
5
240
1300
7
330
1600
8
230
1450
9
200
3000
10
160
1800
14
310
1600
15
200
3000
16
275
3000
Die Hemmung der Nikotinsterblichkeit wurde an weissen Mäusen nach der Methode von Stone [Stone, C. A. und Mitarbeiter: Arch. Intern. Pharmacodyn. 117 (1958) 419] bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt.
Tabellen
Verbindung des Beispiels Nr. EDso (p.o.) Therapeutischer Index (mg/kg) LDso-Wert EDso-Wert
7
155
10,0
15
190
16,0
16
150
17,6
14
70
22,0
9
150
20,0
Trihexylphenidyl
40
9,13
(Artane)
Die lokalanästhetische Wirkung wurde am Nervus ischia-dicus von Ratten nach der Methode von Truant und d'Amato [Truant, A.P. und Wiedling, S.: Acta Chirurgica Scand., 116, (1958) 351] untersucht, wobei als Vergleichssubstanz Diäthyl-amino-2,6-dimethylacetanilid (Lidocain) verwendet wurde. Es wurde die Zahl der eine charakteristische motorische Lähmung zeigenden Tiere und die Zeitdauer dieser Wirkung registriert. In der Tabelle III sind die auf Lidocain (mit dem ihm zugeordneten Wert von 1) bezogene relative Wirkung und die bei Verabreichung einer 0,25%igen Konzentration beobachtete Wirkungsdauer zusammengestellt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
650249
Tabelle III
Verbindung des Beispiels Nr.
EÖ50 % Konz.
Relative Wirksamkeit
Wirkungsdauer bei 0,25%iger Konzentration (Minuten)
4
0,15
1,13
31
9
0,25
0,76
64
Lidocain
0,19
1,00
24
Die analgetische Wirkung wurde an weissen Mäusen nach der Methode von Koster, R., Anderson M., de Beer, E J.: Fred. Proc. 18, (1959) 412 bestimmt. Die Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle IV zu entnehmen.
Tabelle IV
Verbindung des Beispiels Nr.
EDäo (p.o.) (mg/kg)
Therapeutischer Index
1
320
5
8
290
5
9
500
6
5
250
5,2
3
45
9
10
140
13,0
16
200
15,0
Die hypotensive Wirkung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen wurde an anästhetisierten Katzen geprüft. Die Verbindung des Beispieles 7 zeigte in Dosen von 3 und 5 mg/kg eine dauerhafte Blutdrucksenkung von 40 Hgmm. Diese Verbindung besitzt auch noradrenalinantagonisie-rende (i.v. EDso 2,3 mg/kg) und isoproterenolantagonisie-rende (i.v. EDso 2,5 mg/kg) Eigenschaften. Ausser der alpha und beta-rezeptorblockierenden Wirkung setzt diese Verbindung den Carotus Occlusionsreflex ab. Die obige Verbindung beeinflusst den orthostatischen Hypotension nicht. An wachen Ratten mit einem normalen Blutdruck rief die Verbindung des Beispieles 7 in einer oralen Dosis von 100 mg/kg eine Blutdrucksenkung von 13 Hgmm hervor.
Die obigen Versuchsergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise auch analgetische und hypotensive Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel oder einem pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz oder quaternären Ammoniumderivat davon zusammen mit geeigneten üblichen Träger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit biologisch wirksamen und/oder wirkungs-steigernden Mitteln.
Der Wirkstoff kann z.B. in Form von festen (z.B.
Tabletten, Dragées, Pillen, Suppositorien usw.) oder flüssigen (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.) Präparaten fertiggestellt werden. Die oral verabreichbaren Präparate können vorteilhaft etwa 1-500 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten.
Die Tabletten, Dragées, Kapseln können übliche pharmazeutische Träger- und/oder Zusatzmittel enthalten (z.B. Bindemittel wie Tragacanthgummi, Stärke, Gelatine, Dikalium-phosphat; Zersetzungsmittel wie Stärke, Alginsäure; Gleitmittel wie Magnesiumstearat; Süssstoffe wie Saccharose,
Laktose, Saccharin; geschmackverbessernde Mittel wie Pfeffer usw.).
Die injizierbaren pharmazeutischen Präparate (z.B. sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen) können Lösungs-5 mittel (z.B. Wasser, Äthanol, Polyole wie Glycerin, flüssige Polyäthylenglykole, Propylenglykol oder deren Mischungen, vegetabile Öle usw.) enthalten. Es werden in mehreren Fällen isotonische Lösungen (z.B. mit Hilfe von Zuckern oder Natriumchlorid) hergestellt. Die erfindungsgemässen pharmazeu-lo tischen Präparate können die in der pharmazeutischen Industrie übligen Träger, Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen ls Industrie durch Vermischen des Wirkstoffes mit geeigneten nicht-toxischen, festen und/oder flüssigen Trägern, Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch wirksamen Mitteln.
Die tägliche orale Dosis der Verbindungen der allge-20 meinen Formel I beträgt im allgemeinen etwa 1-100 mg. Diese Werte sind jedoch bloss informativen Charakters und die zu verabreichende Dosis kann im gegebenen Falle von der ärztlichen Verordnung entsprechend auch unter bzw.
über dem obigen Intervall liegen. Weitere Einzelheiten der 25 Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 2-n-Butyl-1-(2'-dimethyl-aminoethoxy-30 imino)-cyclohexan
Einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter ständigem Rühren eine Lösung von 16,9 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-cyclohexanon-oxim und 200 ml wasserfreiem Toluol zugegeben. Das Gemisch 35 wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und danach mit 11,8 g (0,11 Mol) 1 -Dimethylamino-2-chlor-äthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, danach mit Wasser gewaschen und mit einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure in 100 ml Wasser 40 (oder mit 0,11 Mol einer verdünnten wässrigen Salzsäure) extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung auf den pH-Wert von 10 alkali-siert. Die ausgeschiedene ölige Base wird mit Dichloräthan extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der 4s Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert. Ausbeute: 18,5 g (76,9%). Der Siedepunkt des erhaltenen mattgelben Öls beträgt 107-108°C/53,32 Pa. Das Hydrogenfu-marat schmilzt bei 68-69°C.
so Analyse auf die Formel C18H32N2O5:
Ber.%: C 60,65; Gef.%: C 60,17;
H 9,05; H 9,44;
N 7,36 N 7,40.
55
Beispiel 2
Herstellung von 2-n-Butyl-l-(2'-diäthyl-aminoäthoxy-imino)-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man anstatt l-Dimethylamino-2-chloräthan 14,9 g (0,11 Mol) so l-Diäthylamino-2-chloräthan verwendet. Ausbeute 19,3 g (72,1%). Der Siedepunkt des erhaltenen mattgelben Öls beträgt 114-115 °C/40,0 Pa. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 73-74,5°C.
65 Analyse auf die Formel C20H36N2O5:
Ber.%: C 62,47; Gef.%: C 62,30;
H 9,43; H 9,44;
N 7,28 N 7,31.
650 249
6
Beispiel 3
Herstellung von 2-n-Butyl-1 -(3' -dimethyl-aminopropoxy-imino)-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man anstatt l-Dimethylamino-2-chloräthan 13,3 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute 17 g (68,5%). Der Siedepunkt des erhaltenen mattgelben Öls beträgt 114-115 °C/40,0 Pa. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 73-75°C.
Analyse auf die Formel C19H34N2O5:
Ber.%: C 61,59; H 9,25; N 7,56 Gef.%: C 61,70; H 9,40; N 7,52.
Beispiel 4
Herstellung von 2-n-Butyl-1-(3'-dimethyl-amino-2'-methyl-propoxy-imino)-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man anstatt l-Dimethylamino-2-chlor-äthan 16,5 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-3-chlor-2-methyl-propan verwendet. Ausbeute 18,7 g (69,8%). Der Siedepunkt des erhaltenen mattgelben Öls beträgt 115-117 °C/26,66 Pa. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 120-121°C.
Analyse auf die Formel C20H35N2O5:
Ber.%: C 62,47; H 9,43; N 7,28 Gef.%: C 62,60; H 9,79; N 7,27.
Beispiel 5
Herstellung von 2-n-Butyl-1-[3'-(4"-benzyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan
Einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml wasserfreiem Toluol wird eine Lösung von 16,9 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-cyclohexanon-oxim und 100 ml wasserfreiem Toluol tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und danach wird eine Lösung von 27,8 g (0,11 Mol) l-(N-Benzyl-piperazinyl)-3-chlor-propan und 50 ml wasserfreiem Toluol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und mit einer Lösung von 35 g Weinsäure in 150 ml Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Ammoniumhydroxid auf den pH-Wert von 10 alkalisiert und mit Dichloräthan extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird die zurückgebliebene Base in das entsprechende Salz überführt. Ausbeute 27,5 g (71,6%). Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 200-202°C.
Analyse auf die Formel C32H42N3O9:
Ber.%: C 62,72; H 6,90; N 6,86 Gef.%: C 62,70; H 6,68; N 6,82.
Beispiel 6
Herstellung von 2-n-Butyl-1-[3'-(4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass man anstatt l-(N-Benzyl-piperazinyl)-3-chlor-propan 19,5 g (0,11 Mol) l-(N-Methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute 28,0 g (92,4%). Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 199-202°C.
Analyse auf die Formel C26H43N3O9:
Ber.%: C 57,64; H 8,00; N 7,75 Gef.%: C 57,46; H 8,10; N 7,74.
Beispiel 7
Herstellung von 2-n-Butyliden-1 -[3 ' -(4" -methyl-pipera-zinyl)-propoxy-imino]-cyclohexan
Aus 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 16,8 g (0,1 Mol) 2-Buty-liden-cyclohexanon-oxim wird in Toluol das Natriumsalz gebildet, welches mit 19,5 g (0,11 Mol) l-(N-Methyl-pipera-zinyl)-3-chlor-propan umgesetzt wird. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird in der, im Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt. Ausbeute 25,2 g (83,4%). Der Schmelzpunkt des erhaltenen Dihydrogenfumarates beträgt 195-197°C.
Analyse auf die Formel C26H41N3O9:
Ber.%: C 57,89; H 7,66; N 7,78 Gef.%: C 57,65; H 7,52; N 7,70.
Der Schmelzpunkt des Dihydrogentartarates beträgt 72-73°C.
Analyse auf die Formel C26H45N3OÌ3:
Ber.%: C 51,39; H 7,46; N 6,92 Gef.%: C 51,17; H 7,39; N 6,87.
Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids beträgt 184-186°C.
Analyse auf die Formel C18H35CI2N3O:
Ber.%: C 56,83; H 9,27; Cl 18,64; N 11,05 Gef.%: C 56,68; H 9,11; Cl 18,60; N 11,00.
Der Schmelzpunkt des 1,1,4-Trimethyl-4-[3 ' -(2" -buty-liden-1 " -cyclohexyliden)-oxy-propvl]-piperazinium-dijodids beträgt 269-27 PC.
Analyse auf die Formel C20H39N3OJ2:
Ber.%: C 40,62; H 6,64; N 7,11; J 42,92.
Gef.%: C 41,01; H 6,82; N 7,10; J 43,10.
Beispiel 8
Herstellung von 2-Butyliden-[3 ' -(4" -benzyl-piperazinyl)-propoxy-imino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 16,8 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-cyclohexanon-oxim und 27,8 g (0,11 Mol) l-(N-benzyl-piperazinyl)-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute 26,7 g (67,9%). Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 187-189°C.
Analyse auf die Formel C32H45N3O9:
Ber.%: C 62,42; H 7,36; N 7,82 Gef. %: C 62,30; H 7,50; N 6,78.
Beispiel 9
Herstellung von 2-Pentyliden-l -[3 ' -(4"-methyl-pipera-zinyl)-propoxy-imino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,2 g (0,1 Mol) 2-Pentyliden-cyclohexanon-oxim und 19,5 g (0,11 Mol) l-(N-methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute 25,8 g (79,5%). Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 193-195°C.
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Analyse auf die Formel C27H43N3O9:
Ber.%: C 58,49; H 7,82; N 7,59 Gef.%: C 58,30; H 7,68; N 7,61.
Beispiel 10
Herstellung von 2-Pentyliden-1-[3'-(4"-benzyl-pipera-zinyl)-propoxy-imino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 18,2 g (0,1 Mol) 2-Pentyliden-cyclohe-xanon-oxim verwendet. Ausbeute 25,3 g (63,6%).
Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 200-202°C.
Analyse auf die Formel C33H47N3O9:
Ber.%: C 62,93; H 7,52; N 6,67 Gef. %: C 62,79; H 7,48; N 6,70.
Beispiel 11
Herstellung von 2-Propyliden-l-[3-(4"-methyl-pipera-zinyl)-propoxy-imino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 15,4 g (0,1 Mol)2-Propyliden-cyclohexanon-oxim und 19,5 g (0,11 Mol) l-(N-methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute 24,2 g (82,5%).
Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 188-189°C.
Analyse auf die Formel C25H39N3O9:
Ber.%: C 57,14; H 7,48; N 7,95 Gef. %: C 56,85; H 7,25; N 7,80.
Beispiel 12
Herstellung von 2-Butyliden-l-[3'-(4"-methyl-pipera-zinyl)-propoxy-imino]-cycloheptan
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass man das Natriumsalz aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 18,2 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-cycloheptanon-oxim in Toluol bildet und das erhaltene Natriumsalz mit 19,5 g (0,11 Mol)
1-(N-methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan umsetzt. Ausbeute 29,5 g (89,1%).
Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 213-216°C.
Analyse auf die Formel C27H43N3O9:
Ber.%: C 58,57; H 7,82; N 7,59 Gef. %: C 58,25; H 7,56; N 7,38.
Beispiel 13
Herstellung von 2-Butyliden-l-(3'-dimethylamino-2'-meth,yl-propoxy-imino)-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 16,8 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-cyclohe-xanon-oxim und 16,5 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-3-chlor-
2-methyl-propan einsetzt.
Ausbeute 22,3 g (90,6%).
Der Schmelzpunkt des Hydrogenfumarates beträgt 134-136°C.
Analyse auf die Formel C20H34N2O5:
Beispiel 14
Herstellung von 2-Allyl-3'-(4'-methyl-piperazinyl)-pro-poxy-imino/-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass man das Natriumsalz aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 15,3 g (0,1 Mol) 2-Allyl-cyclohexanon-oxim in Toluol bildet und das erhaltene Natriumsalz mit 19,5 g (0,11 Mol) 1-(N-Methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan umsetzt.
Ausbeute 25,2 g (86,1%).
Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 192-195°C.
Analyse auf die Formel C25H38N3O9:
Ber.%: C 57,24; H 7,30; N 8,01 Gef.%: C 57,00; H 7,45; N 8,02.
Beispiel 15
Herstellung von 2-Hexyliden-l-[3'-(4"-methyl-pipera-zinyl)-propoxy-imino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 19,5 g (0,1 Mol) 2-Hexyliden-cyclohexanon-oxim und 19,5 g (0,11 Mol) l-(N-Methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan verwendet.
Ausbeute 28,8 g (86,1%)
Analyse auf die Formel C28H45N3O9:
Ber.%: C 59,24; H 7,99; N 7,40 Gef.%: C 59,01; H 8,02; N 7,36.
Beispiel 16
Herstellung von 2-Oktyliden-l-[3'-(4"-methyl-pipera-zinyl)-propoxyimino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, dass man 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 22,3 g (0,1 Mol) 2-Oktyliden-cyclohexanon-oxim in Toluol vermischt und das gebildete Natriumsalz mit 19,5 g(0,l 1 Mol) l-(N-methyl-piperazinyl)-3 -chlor-propan umsetzt.
Ausbeute 38,5 g (84,0%).
Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 200-203°C.
Analyse auf die Formel C30H49N3O9:
Ber.%: C 60,48; H 8,29; N 7,05 Gef.%: C 60,62; H 8,36; N 7,10.
Beispiel 17
Herstellung von 2-n-Butyl-(2'-diäthylaminoäthoxyimino)-cyclohexan
15,4 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-cyclohexanon und 22,61 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthoxyamin-dihydrochlorid werden in einem Gemisch von 150 ml wasserfreiem Äthanol und 74 ml wasserfreiem Pyridin einige Stunden lang zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 alkalisiert, die gebildete Base mit Dichloräthan extrahiert und das Extrakt eingeengt. Ausbeute 21,23 g (79,3%).
Siedepunkt: 114-115 °C/40,0 Pa - mattgelbes Öl. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 73-74°C.
Analyse auf die Formel C20H36N2O5:
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Ber.%: C 62,68; H 8,95; N 7,32 Gef. %: C 62,87; H 8,75; N 7,32.
Ber.%: C 62,47; H 9,43; N 7,28 Gef.%: C 62,30; H 9,44; N 7,31.
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Beispiel 18
Herstellung von 2-n-Butyl-1 -(2' -dimethylaminoäthoxy-imino)-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 15,4 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-cyclo-hexanon und 17,7 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthoxyamin-dihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 20,4 g (84,6%).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 68-69°C.
Beispiel 19
Herstellung von 2-n-Butyl-l-(3'-dimethylamino-2'-methyI-propoxy-imino)-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 15,4 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-cyclo-hexanon und 30,76 g (0,15 Mol) l-DimethyIamino-2-methyI-propoxy-amin-dihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 20,60 g (76,8%).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 120-121 °C.
Beispiel 20
Herstellung von 2-n-Butyl-1 -(3 ' -dimethyl-aminopropoxy-imino)-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 15,4 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-cyclo-hexanon und 21,0 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropo-xyamin-dihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 20,0 g (78,8%).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 73-75°C.
Beispiel 21
Herstellung von 2-n-Butyl-l-[3'-(4"-benzyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 15,4g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-cyclo-hexanon und 37,7 g (0,11 Mol) l-(Aminooxypropyl)-4-benzyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 28,9 g (75,6%).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 201-202°C.
Beispiel 22
Herstellung von 2-n-Butyl-1-[3'-(4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 15,4 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-cyclo-hexanon und 31,1 g (0,11 Mol) l-(Aminooxypropyl)-4-methyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 28,9 g (95,4%).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 211-213°C.
Beispiel 23
Herstellung von 2-Butyliden-1 -[3 ' -(4" -benzyl-pipera-zinyl)-propoxy-imino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 15,2 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-cyclohexanon und 37,7 g (0,11 Mol) l-(Aminooxypropyl)-4-benzyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 30,62 g (77,9%).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 187-189°C.
Beispiel 24
Herstellung von 2-Pentyliden-l-[3"-(4"-benzyl-pipera-zinyl)-propoxy-imino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 16,6 g (0,1 Mol) 2-Pentyliden-cyclohexanon und 37,7 g (0,11 Mol) 1 -(Aminooxypropyl)-4-benzyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 27,83 g (70%).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 200-202°C.
Beispiel 25
Herstellung von 2-Allyl-l-[3'-(4"-methyl-piperazinyl)-pro-poxy-imino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangsstoff 13,8 g (0,1 Mol) 2-Allyl-cyclohe-xanonund31,l g (0,11 Mol) l-(Aminooxypropyl)-4-methyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 22,68 g (77,5%).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 194-196°C.
Beispiel 26
Herstellung von 2-Butyliden-l-[3'-(4"-methyl-pipera-zinyI)-propoxyimino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangsstoff 15,2 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-cyclohexanonund31,l g (0,11 Mol) l-(Aminooxypropyl)-4-methyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 27,7 g (91,7%).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 197-198°C.
Beispiel 27
Herstellung von 2-Butyliden-1-[3'-(4"-methyl-pipera-zinyl)-propoxyimino]-cycloheptan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangsstoff 16,6 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-cycloheptanon und 31,1 g (0,11 Mol) l-(Aminooxypropyl)-4-methyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 28 g (84,5%).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 215-217°C.
Beispiel 28
Herstellung von 2-Pentyliden-1-[3'-(4"-methyl-pipera-zinyI)-propoxyimino]-cycIohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangsstoff 16,6 g (0,1 Mol) 2-Pentyliden-cyclohexanonund31,l g (0,11 Mol) l-(Aminooxypropyl)-4-methyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 28,4 g (87,5%).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 194-196°C.
Beispiel 29
Herstellung von 2-Propyliden-l-[3'-(4"-methyl-pipera-zinyl)-propoxyimino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangsstoff 13,8 g (0,1 Mol) 2-Propyliden-cyclohexanon und 31,1 g (0,11 Mol) l-(Aminooxypropyl)-4-methyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 22,99 g (78,4%).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 189-190°C.
Beispiel 30
Herstellung von 2-Butyliden-l-[3'-(4"-methyl-pipera-zinyl)-propoxyimino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangsstoff 16,8 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-cyclohexathionund31,l g (0,11 Mol) l-(Aminooxypropyl)-4-methyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet.
Ausbeute 21 g (70,3%).
Beispiel 31
Herstellung von 2-Butyliden-1-[3'-(4"-methyl-pipera-zinyl)-propoxyimino]-cyclohexan
Aus 6,9 g (0,3 g-Atom) Metallnatrium und 50 ml wasserfreiem Methanol wird eine Natriummethylat-Lösung hergestellt, welcher eine Lösung von 16,8 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-
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cyclohexanon-oxim und 150 ml wasserfreiem Methanol zugegeben werden. Nach Aufhören der Wasserstoffentwick-lung werden vorsichtig 27,5 g (0,11 Mol) 1 -(N-methyl-pipera-zinyl)-3-chlor-propan-dihydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden lang zum Sieden erhitzt, danach salzfrei gemacht und eingedampft.
Ausbeute 29,5 g (97,6%).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 196-198°C.
Beispiel 32
Herstellung von 2-Butyliden-1-[3'-(4"-methyl-pipera-zinyl)-propoxyimino]-cyclohexan
Einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Toluol und 30 ml wasserfreiem Dimethyl-formamid wird eine Lösung von 16,8 g (0,1 Mol) 2-Buty-liden-cyclohexanon-oxim in 150 ml wasserfreiem Toluol zugefügt. Das Gemisch wird bei 100°C 2 Stunden lang umgesetzt, wonach 19,5 g (0,11 Mol) l-(N-Methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei 100°C einige Stunden lang gehalten, danach zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt.
Ausbeute 26,2 g (86,7%).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 196-197°C.
Beispiel 33
Herstellung von 2-Allyl-l-[3'-(4"-methyl-piperazinyl)-pro-poxyimino]-cyclohexan
2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 15,3 g (0,1 Mol) 2-Allkyl-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) 1-(N-methyl-piperazinyl)-3-chlor-propan werden in Analogie zu Beispiel 32 umgesetzt, mit dem Unterschied, dass anstatt Dimethylformamid 30 ml wasserfreies Dimethylacetamid verwendet werden.
Ausbeute 26,2 g (88,4%).
Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates 194-196°C.
Beispiel 34
Herstellung von 2-Butyliden-l -[3' -dimethyl-amino-2' -methyl-propoxyimino]-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangsstoff 15,2 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-cyclohexanon und 22,6 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-2-methyl-3-aminooxy-propan-dihydrochlorid verwendet. Ausbeute 22,9 g (93%).
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarates 134-136°C Beispiel 35
Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung: Wirkstoff, z.B. 2-n-Butyl-l-(2'-dimethyl-amino-
äthoxyimino)-cyclohexan-hydrogenfumarat 25,0 mg
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 175 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Gesamtgewicht: 300 mg
Wirkstoffgehalt: 25 mg
Ein Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10-15%igen wässrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung nass granuliert und danach bei 40-45°C getrocknet. Die trok-kenen Granalien werden wiederholt gesiebt, mit dem Talk und dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten überführt.
Beispiel 36
Herstellung von Dragées folgender Zusammensetzung:
Wirkstoff, z.B. 2-Butyliden-l-[3'-(4"-methylpiperazinyl)-
propoxyimino]-cyclohexan-dihydrogenfumarat 25,0 mg
Maisstärke 245,0 mg
Gelatine 8,0 mg
Talk 18,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
Gesamtgewicht: 300,0 mg
Wirkstoffgehalt: 25,0 mg
Ein Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung gefeuchtet, gesiebt, granuliert und bei 40-45°C getrocknet. Die trockenen Granalien werden wiederholt gesiebt, mit dem Talk und dem Magnesiumstearat homogenisiert und zu Drageekernen gepresst.
Beispiel 37
Herstellung von Dragées folgender Zusammensetzung: Wirkstoff, z.B. 2-Oktyliden-l-[3'-(4"-methyl-piperazinyl)-
propoxy-imino]-cyclohexan-dihydrogenfumarat 50,0 mg
Milchzucker 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
Gesamtgewicht: 150,0 mg
Wirkstoffgehalt: 50,0 mg
Die Herstellung erfolgt nach der im Beispiel 37 beschriebenen Methode. Das Gewicht des Dragéekernes beträgt 150,0 mg. Diese Kerne werden in an sich bekannter Weise mit einer, aus Zucker und Talk bestehenden Schicht überzogen. Die fertigen Dragées werden mit einem nicht-toxischen Lebensmittelfarbstoff gefärbt und mit Bienenwachs poliert.
Beispiel 38
Herstellung von Kapseln folgender Zusamensetzung:
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 25,0 mg
Maisstärke 265,0 mg
Aerosil 6,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
Gesamtgewicht: 300,0 mg
Wirkstoffgehalt: 25,0 mg
Die obigen Komponenten werden homogenisiert und in Gelatinekapseln geeigneter Grösse gefüllt.
Beispiel 39
Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 50,0 mg
Laktose 90,0 mg
Aerosil 6,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
Gesamtgewicht: 150,0 mg
Wirkstoffgehalt: 50,0 mg
Die obigen Komponenten werden homogenisiert und in Gelatinekapseln geeigneter Grösse gefüllt.
Beispiel 40
Nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie werden Injektionslösungen hergestellt. Eine Ampulle enthält 25,0 g Wirkstoff der allgemeinen Formel I gelöst in 5 ml zweimal destilliertem Wasser.
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Claims (12)
- 650 249
- 2-Oktyliden-1 -[3 ' -(4" -methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Fumarate als Verbindungen nach Anspruch 1.2-Hexyliden-1 -[3' -(4" -methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan;2-Allyl-1 -[3 ' -(4" -methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclo-hexan;2-Pentyliden-1 -[3 ' -(4" -benzyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan;2-Pentyliden-1 -[3 ' -(4" -methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan;2-Butyliden-1 -[3 ' -(4" -benzyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan;2-Butyliden-1 -[3 ' -(4" -methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan;2-n-Butyl-1 -[3 ' -(4" -benzyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan;2-n-Butyl-1 -(3 ' -dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan; 2-n-Butyl-1 -(2' -methyl-3 ' -dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan;2. Oximäther nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Vinyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Heptyl bedeutet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Basische Oximäther der allgemeinen Formel(CH2)n,R=N-0-A-N:\-R'(I)-R2worinA eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,R und R1 je Ci-6 Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden, welche 4-7 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls einen Ci-3 Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl-Substituenten tragen kann, R4 Ci-io Alkyl oder C2-10 Alkenyl bedeutet,n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist R2 und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten oder beide zusammen eine Valenzbindung darstellen, sowie ihre Salze, quaternären Ammoniumverbindungen und optisch aktiven Isomere.
- 3650249einem der Ansprüche 1 bis 6, als Wirkstoff bzw. Wirkstoffe zusammen mit Träger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoffen.3. Oximäther nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass A Äthylen, Propylen oder Isobutylen bedeutet.
- 4. Oximäther nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass R und R1 je für Methyl oder Äthyl stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine N-Benzyl-piperazinyl-, N-Methyl-piperazinyl- oder Piperazinylgruppe bilden.
- 5. Oximäther nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass n für 4 steht.
- 6. 2-n-Butyl-l-(2'-Dimethylaminoäthoxyimino)-cyclo-hexan;
- 7. Verfahren zur Herstellung von Oximäthern der allgemeinen Formel IR(CH2)n C=N-0-A-N<^v. ^ \R1C-R2 !R3-CH R4(I)
- 8. Verfahren zur Herstellung einer quaternären Ammoniumverbindung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I55 nach Anspruch 7 herstellt und diese oder deren Salz in eine entsprechende quaternäre Ammonium verbindung überführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine als Racemat vorliegende Verbindung der Formel I, deren Salz oder quaternäre Ammoniumverbin-60 dung in die optischen Antipoden auftrennt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalialkoholat, vorteilhaft Natriummethylat, ein Alkalihydrid, vorteilhaft Natriumhydrid, ein Alkaliamid, vorteilhaft65 Natriumamid oder eine organische Base, vorteilhaft Pyridin, verwendet.10worinA eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,R und R1 je C1-6 Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem 15 benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden, welche 4-7 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls einen Ci-3 Alkyl-, Phenyl- oder Benzylsubstituenten tragen kann, 20 R2 und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten oder beide zusammen eine Valenzbindung darstellen,R4 Ci-10 Alkyl oder C2-10 Alkenyl bedeutet,n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist, und Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen 2s Formel II30(CH2)n C=Y C-R2IR3-CH(II)R43s worin R2, R3, R4 und n die obige Bedeutung haben und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine =N-OH- Gruppe bedeutet - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIR40 Z-A-N.\rj(III)worin R, R1 und A die obige Bedeutung haben und Z für ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -O-NH2 steht -45 oder mit einem Salz davon in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene freie Base der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz oder erwünschtenfalls ein erhaltenes Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Base der so allgemeinen Formel I oder ein anderes Säureadditionssalz überführt.
- 11. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach
- 12. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie biologisch wirksame und/ oder wirkungssteigernde Mittel enthalten.
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