CH674935A5 - - Google Patents
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- CH674935A5 CH674935A5 CH2389/87A CH238987A CH674935A5 CH 674935 A5 CH674935 A5 CH 674935A5 CH 2389/87 A CH2389/87 A CH 2389/87A CH 238987 A CH238987 A CH 238987A CH 674935 A5 CH674935 A5 CH 674935A5
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Description
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CH 674 935 A5
Description
La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à base de sels de calcium, destinées spécialement à l'administration par voie orale.
On connaît de nombreuses formulations à base de sels de calcium pouvant être utilisées en thérapeutique pour le traitement des carences et déficits calciques et leurs manifestations. Pour un traitement acceptable et efficace, de telles formulations doivent cependant avoir une concentration importante en calcium élément afin de faciliter l'assimilation dans l'organisme d'une quantité suffisante de calcium. Par ailleurs, pour une calcithérapie à long terme, seule l'administration par voie orale peut être envisagée en pratique. Une formulation utilisée depuis longtemps et convenant pour la calcithérapie orale à fortes doses est celle constituée par un comprimé effervescent comprenant du gluconolactate de calcium (aussi connu comme lactogluconate de calcium et comme lactategluconate de calcium), du carbonate de calcium, du bicarbonate de sodium, de l'acide citrique et du saccharose. Avant 1, administration, le comprimé est dissous dans un verre d'eau, ce qui donne une boisson gazeuse. Pour le traitement ambulatoire de longue durée, une telle formulation peut présenter des inconvénients chez les patients sous régime hyposo-dé ou chez les diabétiques du fait de sa teneur en sodium et en saccharose. De plus, comme toute boisson gazeuse, une telle formulation peut entraîner des troubles digestifs ou gastriques.
Après de nombreuses recherches, la demanderesse a trouvé maintenant une composition avantageuse à base de sels de calcium qui est stable, exempte de sucre et exempte ou substantiellement exempte de sodium et qui non seulement permet un apport élevé d'ions calcium par dose unitaire, mais qui également se dissout facilement et rapidement dans l'eau. Une telle formulation peut être également formulée de manière à contenir aussi peu que possible d'excipients susceptibles de provoquer des effets secondaires.
Selon un aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique à base de sels de calcium, qui est stable, exempte de sucre et exempte ou substantiellement exempte de sodium, ladite composition comprenant un sel organique du calcium, du carbonate de calcium et un acide organique polycar-boxylique non aromatique.
La composition peut être préparée par un procédé selon lequel on mélange les constituants indiqués ci-dessus.
Les sels organiques du calcium appropriés pour être utilisés dans les compositions de l'invention, ont de préférence une teneur en ions calcium supérieure à 5 ou même supérieure à 10%. Les sels de calcium appropriés comprennent par exemple le glucoheptonate de calcium, l'ascorbate de calcium, le gluconate de calcium, le lactate de calcium, le gluconolactate de calcium, le citrate de calcium, le fumarate de calcium et le lévulinate de calcium. On utilise de préférence le sel de calcium de l'acide gluconique et/ou de l'acide lactique, en particulier le gluconate de calcium, le lactate de calcium ou le gluconolactate de calcium, plus préférablement le gluconolactate de calcium. Ces sels organiques du calcium sont connus; le gluconolactate de calcium peut être préparé par exemple de manière analogue à celle décrite dans le brevet américain n° 1 967 760. Le gluconolactate de calcium a une teneur en calcium comprise entre 12 et 13% en poids, par exemple 12,92% en poids.
L'acide organique polycarboxylique non aromatique utilisé dans les compositions de l'invention est de préférence un acide à bas poids moléculaire, contenant par exemple jusqu'à 6 atomes de carbone, avantageusement F acide fumarique ou un acide organique hydroxy polycarboxylique tel que F acide tartrique, l'acide malique ou l'acide citrique. L'acide organique polycarboxylique est de préférence l'acide citrique. L'acide est de préférence utilisé sous forme anhydre.
Les compositions de l'invention permettent un apport calcique élevé. Dans les compositions de l'invention, la quantité totale de sel organique du calcium et de carbonate de calcium est choisie de manière à fournir avantageusement d'environ 200 mg à environ 1000 mg d'ions calcium par dose unitaire, de préférence environ 500 mg. Le rapport pondéral du sel organique du calcium au carbonate de calcium est avantageusement compris entre 35:1 et 5:1, de préférence entre 25:1 et 8:1, et peut être par exemple d'environ 23:1 ou de 10:1.
Le rapport pondéral du carbonate de calcium à l'acide organique polycarboxylique est compris avantageusement entre 1:3 et 1:6, par exemple entre 1:3, 5 et 1:4, 5 et est de préférence d'environ 1:4.
Le pH de la solution aqueuse produite en dissolvant la composition de l'invention est avantageusement compris entre 3, 6 et 4, par exemple de 3,75 à 3,92, par exemple dans 100 ml d'eau.
Les compositions de l'invention contiennent de préférence un agent édulcorant autre qu'un sucre. Les agents édulcorants appropriés comprennent l'ester méthylique de la L-aspartyl-L-phénylalanine (connu sous la dénomination commune Aspartam), l'acide cyclamique ou son sel de calcium, ou de préférence un saccharinate, par exemple le saccharinate d'ammonium ou spécialement le saccharinate de calcium. Lorsque les compositions de l'invention contiennent un agent édulcorant, le rapport pondéral entre l'agent édulcorant et le carbonate de calcium est de préférence compris entre environ 1:5 et 1:20, en particulier entre 1:7,5 et 1:15.
Les compositions de l'invention peuvent contenir des aromatisants tels que des arômes citron, orange, pamplemousse, framboise, cassis, fraise ou abricot, de préférence un arôme citron.
Si on le désire, les compositions peuvent comprendre jusqu'à 0,2% en poids d'un agent d'écoulement, de préférence de la silice colloïdale connue par exemple sous la dénomination Aerosil.
Les compositions de l'invention peuvent être exemptes de sodium ou ne contenir, selon les excipients
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additionnels éventuellement présents, que des quantités négligeables de sodium. De préférence, de telles compositions sont dépourvues d'excipients contenant du sodium et sont totalement exemptes de sodium.
Les compositions de l'invention se présentent de préférence sous forme d'une poudre. Les compositions de l'invention sous forme d'une poudre, peuvent avoir une granulométrie comprise entre 20 et 1000 microns, de préférence comprise entre 50 et 750 microns; en particulier, au moins 80% de la poudre a une granulométrie comprise entre 60 et 500 microns. De telles poudres sont obtenues selon les méthodes connues, par exemple par simple mélange à sec des différents constituants, par exemple dans un mélangeur dit «à chute libre». Afin d'obtenir une bonne répartition du mélange, chaque constitutant peut être traité, par exemple tamisé, avant l'opération du mélange, de manière à obtenir une granulométrie moyenne identique ou voisine pour chacun des constituants. Avantageusement, les constituants entrant en faible quantité dans la composition finale, tels que l'agent édulcorant et l'aromatisant, sont dilués au préalable dans une partie de l'acide organique ou des sels de calcium avant d'être mélangés avec des autres constituants.
Une composition particulièrement préférée selon l'invention, est une composition exempte de sucre et exempte de sodium, comprenant du gluconolactate de calcium, du carbonate de calcium, de l'acide citrique, un agent édulcorant autre qu'un sucre, de préférence le saccharinate de calcium ou l'aspartam, éventuellement un aromatisant, de préférence dans les rapports pondéraux indiqués précédemment pour les différents constituants. Une telle composition se présente de préférence sous forme d'une poudre.
Les poudres obtenues présentent un bon écoulement. De façon surprenante, les compositions de l'invention se dissolvent bien et rapidement dans un verre d'eau, par exemple en l'espace d'une minute ou même de 30 secondes, alors que les comprimés effervescents connus mentionnés précédemment ne se dissolvent qu'en 3 minutes. Les compositions de l'invention se dissolvent après seulement une légère effervescence en donnant une solution non pétillante et sans dépôt sur les parois du verre. Elles possèdent un bonne tolérance gastrique et digestive.
Des essais cliniques réalisés avec les compositions de l'invention ont montré qu'elles sont bien tolérées et possèdent un goût très acceptable. Les ions calcium sont bien absorbés. Les compositions de l'invention évitent les effets désavantageux sur les hormones, par exemple PGH, la somatotropine C, CRGHP (précurseur de la calcitonine).
Les compositions de l'invention peuvent être utilisées en thérapeutique pour la calcithérapie orale, notamment à fortes doses par exemple pour satisfaire les besoins accrus en calcium en période de croissance, de grossesse et d'allaitement, pour le traitement des ostéoporoses, des ostéopathies, du rachitisme, de l'ostéomalacie, de la tétanie et de la tétanie fruste, et pour le traitement d'appoint dans le traitement des états allergiques. Grâce à l'absence de sodium et de sucre, les compositions de l'invention conviennent particulièrement bien aux patients sous régime hyposodé ou aux diabétiques. Du fait que les solutions obtenues ne sont pas gazeuses, les compositions de l'invention sont appropriées pour les traitements à long terme, par exemple pour le traitement de l'ostéoporose.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les compositions de l'invention sont présentées avantageusement sous forme de doses unitaires. La teneur en calcium par doses unitaire peut varier par exemple en fonction des besoins thérapeutiques et peut être comprise par exemple entre 200 et 1000 mg de calcium élément, par exemple 500 mg de calcium élément. De préférence, les compositions de l'invention sous forme de poudre sont conditionnées dans des sachets destinés à délivrer une dose unitaire, par exemple 500 mg de calcium élément. De préférence, de tels sachets sont constitués ou comprennent du papier, de l'aluminium et/ou du polyéthylène ou tout autre agent thermosoudable. Le papier est de préférence un papier de 30 à 60 g/m2, par exemple 40 g/m2. L'aluminium est de préférence une feuille d'aluminium de 9 à 25 microns d'épaisseur, par exemple 9 microns. Le polyéthylène est de préférence un polyéthylène de 20 à 50 g/m2, par exemple 25 g/m2. Le sachet est de préférence un complexe à 3 couches de feuilles de papier (à l'extérieur), d'aluminium et de polyéthylène.
De préférence, le poids de la composition sous forme de doses unitaires est d'environ 4 à 5 g. Par dose unitaire, la quantité d'acide est d'environ 0,6 à 0,7 g, par exemple 0,62 à 0,65 g, lorsqu'elle ne contient aucun aromatisant. Lorsqu'un aromatisant est présent, la quantité d'acide est de préférence comprise entre environ 0,85 et 1,5 g, par exemple entre 1,2 et 1,3 g. Le saccharinate d'ammonium et de calcium sont également connus comme sels d'ammonium et de calcium de la saccharine.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
Exemple 1
On prépare une poudre ayant la composition suivante:
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Teneur en grammes d'une dose unitaire Composition A
Gluconolactate de calcium 2.9401* Carbonate de calcium 0,30Û2' Acide citrique (anhydre) 1,220 Saccharinate d'ammonium 0,020 Arôme citron ou orange (poudre) 0,020
Total 4,500
1) correspond à 379,85 mg d'ions calcium 2* correspond à 120,12 mg d'ions calcium
Dans un mélangeur cubique de 140 litres, on mélange pendant 5 minutes 29,40 kg de gluconolactate de calcium, 3 kg de carbonate de calcium (tamisé sur tamis de 0,8 mm) et 12,2 kg d'acide citrique anhydre granulé (mélange I). A 1,6 kg de ce mélange, on ajoute 0,2 kg de saccharinate d'ammonium et 0,2 kg d'arôme citron ou orange et on mélange pendant 5 minutes (mélange II). On tamise les mélanges I et il au tamis de 1 mm et on les mélagne pendant 10 minutes, ce qui donne 45 kg de composition A.
Le mélange permet le remplissage de 10.000 sachets contenant chacun 4,5 g de la composition A indiquée ci-dessus et ayant une teneur en calcium élément d'environ 500 mg par sachet.
Exemple 2
Les compositions B à H suivantes peuvent être préparées de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1.
Teneur en grammes d'une dose unitaire
B
C
D
Gluconolactate de calcium
3,405
2,940
3,250
Carbonate de calcium
0,150
0,300
0,200
Acide citrique (anhydre)
0,625
1,215
0,880
Aspartam
-
0,025
-
Saccharinate d'ammonium
0,020
-
0,020
Arôme citron ou orange (poudre)
—
0,020
0,050
Total
4,200
4,500
4,400
Teneur en grammes d'une dose unitaire
E
F
Gluconolactate de calcium
3,405
2,940
Carbonate de calcium
0,150
0,300
Acide citrique (anhydre)
0,625
1,220
Saccharinate de calcium
0,020
0,020
Arôme citron ou orange (poudre)
-
0,020
Total
4,200
4,500
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Teneur en grammes d'une dose unitaire
G
H
Gluconolactate de calcium
2,940
3,405
Carbonate de calcium
0,300
0,150
Acide citrique (anhydre)
1,220
0,625
Aspartam
0,020
0,020
Arôme citron ou orange (poudre)
0,020
-
Total
4,500
4,200
Les compositions obtenues aux exemples 1 et 2 sont conditionnées dans des sachets formés à partir de complexes à trois feuilles comprenant du papier de 40 g/m2, de l'aluminium d'une épaisseur de 9 microns et du polyéthylène de 25 g/m2, à l'aide d'une machine permettant la formation et le remplissage des sachets (par exemple du type Wolkogon) délivrant 80 sachets (7 cm2) à la minute. Le scellage des sachets est effectué à chaud.
Les sachets scellés sont ensuite répartis par groupe de 6 dans des boîtes d'emballage en carton. Ils peuvent être conservés pendant une longue période sans qu'il en résulte une altération de la composition.
Pour l'utilisation, le sachet est ouvert et son contenu est dissous dans de l'eau ou, pour les compositions non aromatisées, dans toute autre boisson aqueuse, par exemple des orangeades ou des citrona-des, ou des jus de fruit. Avantageusement, on verse le contenu du sachet dans le récipient et on ajoute ensuite l'eau ou le liquide de dissolution, afin d'obtenir une dissolution rapide de la composition. La quantité de liquide à utiliser pour dissoudre le contenu d'un sachet peut varier selon le goût de l'utilisateur; pour obtenir une dissolution complète, le contenu de ces sachets sera avantageusement dissous dans une quantité de liquide supérieure à environ 30 ml (par exemple 70 à 80 ml), si nécessaire avec agitation.
Le contenu de ces sachets se dissout en 20 à 30 secondes en donnant une solution limpide exempte de dépôt et d'un goût agréable.
A titre d'exemple, on a indiqué ci-après les caractéristiques des compositions A et B préparées selon les indications des exemples précédents:
Composition A Composition B
Vitesse d'écoulement (100 g de poudre)
5 secondes
7 secondes
Volume de tassement (100 g de poudre)
Vo (volume versé)
144 ml
150 ml
Vio (volume tassé)
132 ml
140 ml
V500 (volume tassé)
114 ml
118ml
Vitesse de dissolution (100 ml)
< 1 min.
1 min pH de la solution {100 ml)
3,75
3,92
Granulométrie
Composition A
Composition B
inférieure à 63 microns
4,1%
4,3%
supérieure à 63 microns
15,5%
19,2%
supérieure à 100 microns
' 17,4%
22,8%
supérieure à 160 microns
17,2%
19,3%
supérieure à 250 microns
31%
27,6%
supérieure à 500 microns
14,65%
7,8%
Test de vitesse d'écoulement
On introduit 100 g de poudre dans un entonnoir normalisé et on mesure le temps nécessaire pour que la poudre s'écoule à travers l'entonnoir dans une éprouvette graduée. On considère qu'une poudre a de bonnes propriétés d'écoulement lorsqu'elle s'écoule en moins de 10 secondes.
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Test du volume de tassement
On mesure le volume de la poudre dans l'éprouvette graduée provenant du test de vitesse d'écoulement avant de la tasser (Vo) et après 10 tassements (V10) et 500 tassements (Vsoo). On considère que les poudres ont de bonnes propriétés d'écoulement lorsque la différence V10-V500 est inférieure à 25 ml.
Claims (14)
1. Composition pharmaceutique à base de sels de calcium, stable, exempte de sucre et exempte ou substantiellement exempte de sodium, caractérisée en ce qu'elle comprend un sel organique du calcium, du carbonate de calcium et un acide polycarboxylique organique non aromatique.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel organique de calcium est le gluconate de calcium, le lactate de calcium ou le gluconolactate de calcium.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le rapport pondéral du sel organique du calcium au carbonate de calcium est compris entre 35:1 et 5:1.
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la teneur totale d'ions calcium est d'environ 500 mg par dose unitaire.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'acide organique polycarboxylique non aromatique est l'acide citrique.
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le rapport pondéral du carbonate de calcium à l'acide organique polycarboxylique est compris entre 1:3 et 1:6.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient un édulcorant autre qu'un sucre.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'édulcorant est l'ester méthylique de la L-aspartyl-L-phénylalanine.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient un aromatisant.
10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une poudre.
11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la poudre se présente sous forme d'une dose unitaire ayant une teneur en calcium comprise entre 200 et 1000 mg d'ions calcium.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que la dose unitaire est conditionnée dans un sachet.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend du gluconolactate de calcium, du carbonate de calcium, de l'acide citrique et un édulcorant autre qu'un sucre.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une poudre.
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